KR20100113075A - 비스테로이드성 항염증제의 경피 투여를 통한 생리통의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 일차 및 이차 생리통을 포함한 생리통을 겪는 환자를 치료하기 위해 제공되는 방법과 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 유효량의 비스테로이드성 항염증제를 환자에 경피 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 경피 NSAID 제제와 상기 방법 실행시 용도를 발견하는 상기 제제를 포함하는 키트가 제공된다.

Description

비스테로이드성 항염증제의 경피 투여를 통한 생리통의 치료 방법{TREATMENT OF DYSMENORRHEA VIA TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS}

관련 출원에 대한 상호 참조

35 U.S.C. §119(e)에 따라, 이 출원은 2008년 5월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 61/055,061호의 출원일에 대한 우선권을 주장하고, 상기 출원은 그 기재 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

본 출원은, 비스테로이드성 항염증제의 경피 투여를 통한 생리통의 치료 방법에 관한 것이다.

급성, 만성 또는 재발성 통증은 직접 및 간접 비용 두 가지 모두에서 매년 수십억 달러의 비용이 드는 사망률 및 장애발생률의 주요 원인이다. 여성에게서, 골반 통증은 치료가 필요한 가장 일반적인 유형의 통증이다.

골반 통증이 있는 환자의 진단 및 치료시, 생리통 또는 통증성 월경의 급성 및 만성 통증과 재발성 증상을 구별하는 것이 중요하다.

생리통의 발생은 일반적으로 평가하기가 어렵지만, 여성의 10 내지 15%가 이들이 월 기준으로 직장, 학교 및 집에서 시간을 손실하는 결과로서 충분한 무능력을 겪고 있는 것으로 평가된다. 생리통은 일차 또는 이차 생리통으로 분류할 수 있다. 일차 생리통은 자궁 프로스타글란딘 F2a의 증가, 프로스타글란딘에 대한 증가된 감수성 또는 두 가지 모두로 인해 발생하고, 더 어린 환자 중에서 보다 일반적이다. 이차 생리통은 자궁, 난관, 난소 또는 골반 복막염에 작용하는 확인 가능한 병리학적 또는 의원성 질환(iatrogenic condition)에 대해 이차적이며, 보다 고령의 환자 중에서 더욱 일반적이다.

골반 통증을 겪는 환자의 치료에 사용하기 위해 다양한 치료제가 개발되었다. 아스피린, 아세타미노펜 및 NSAID(예를 들어, 이부프로펜 및 나프로신)과 같은 많은 제제의 경구 투여는 소화불량, 위장 출혈 및 궤양 및 간 및 신장 손상과 같은 부작용을 가질 수 있다. 칼슘 길항물질(니페디핀) 또는 진경제(이속수프린, 파파베린, 리토드린)과 같은 약제는 자궁 활동을 억제할 수 있지만, 이들의 부작용 때문에, 이들 제제는 제한된 임상적 유용성을 갖는다.

일차 및 이차 생리통 두 가지 모두를 포함하는 생리통을 겪는 환자를 치료하기 위한 방법과 조성물이 제공된다. 본 발명의 일면은 유효량의 비스테로이드성 항염증제를 환자에게 경피 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 경피 NSAID 제제와 본 방법의 실행시 용도를 발견하는 상기 제제를 포함하는 키트가 제공된다.

정의

본 발명을 설명하고 청구하는 데에 있어서, 하기에 기재된 정의에 따라 하기의 전문 용어가 사용될 것이다.

본원에 사용되는 바와 같은 "활성제(active agent)", "약리학적 활성제(pharmacologically active agent)" 또는 "약제(drug)"라는 용어는, 생물(사람 또는 동물)에 투여되는 경우에 국소 및/또는 전신 작용에 의해 바람직한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 물질의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 본원에서 활성제는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS) 및 이들의 약리학적으로 허용될 수 있는 염, 염기, 에스테르, 아미드, 유도체 또는 전구약물이다.

"치료(treatment)"라는 것은 최소한 환자를 괴롭히는 병리학적 질환과 관련된 증상의 개선을 의미하고, 여기에서 개선은 넓은 의미에서 최소한 통증의 정도 또는 다른 관련된 부작용과 같은 치료되는 병리학적 질환과 관련된 파라미터, 예를 들어 증상의 정도의 감소를 의미하기 위해 사용된다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지한다는 의미에서 예방적일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 이 질환에 기인한 불리한 영향에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 의미에서 치료적일 수 있다. 용어가 본원에 사용되는 바와 같은 환자를 "치료"하는 본 방법은, 질병에 걸리기 쉬운 개체의 질병 및/또는 증상(예를 들어, 골반 통증)의 예방 및 임상적 증상을 갖는 개체에서 질병 또는 증상의 치료 두 가지 모두를 포함한다.

"통증의 감소"는 당분야에 공지되어 있고 하기에 기술되는 바와 같은 통증 평가 도구에 의해 평가하여 환자에 의해 경험되는 통증의 수준 또는 심각도의 감소를 의미한다. 예를 들어, "50% 이상의 통증 감소"는 하기에 기술되는 바와 같은 적합한 통증 평가 방법 중 어느 하나에 의해 평가하여 환자가 환자에 의해 경험되는 통증의 초기 수준의 절반 미만인 통증의 수준 또는 심각도를 경험하고/하거나 보고함을 의미한다.

"치료적으로 유효한(therapeutically effective)" 또는 "유효량(effective amount)"은 바람직한 치료 효과를 제공하기 위해 환자에게 주어지는 활성제(예를 들어, 비스테로이드성 항염증제)의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. 유효량은 골반 통증의 감소 또는 중단을 위해 충분한 투여량일 것이다. 유효량은 환자의 연령 및 육체적 상태, 치료되는 통증의 심각도, 치료되는 임의의 근원 질환의 특성, 치료의 기간, 임의의 병행 치료의 특성, 존재하는 경우에 사용되는 약제학적으로 허용될 수 있는 담체 및 당업자들의 지식 및 전문 기술 내에 있는 유사한 요인에 따라 변할 것이다.

"경피적(transdermal)" 약제 전달은 약제가 피부 조직을 통해 환자의 혈류 내로 통과되어 치료 효과를 제공하도록 개체의 피부 표면에 약제(즉, 활성제)를 투여하는 것을 의미한다.

활성제 조성물이 전달되는 부위를 의미하는 피부의 "부위(area)"는 피부가 각화된 피부인 경우에 온전한 비파괴 생체의 지정된 부위를 의미한다. 피부의 주어진 부위는 2㎠ 내지 100㎠와 같은 1㎠ 내지 200㎠일 수 있으며, 4㎠ 내지 50㎠를 포함한다. 용어 "체표면(body surface)"은 피부 조직, 및 특히 각화된 피부를 의미하기 위해 사용된다.

본원에 사용되는 바와 같이 "단위 투여량(unit dose)" 또는 "단위 제형(unit dosage form)"은 사람 환자에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 분별 단위를 의미하며, 각각의 단위는 약제학적으로 허용될 수 있는 희석제, 담체 또는 부형제와 관련하여 바람직한 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 계산되는 예정된 양의 약제(즉, 약리학적 제제)를 함유한다. 본 발명의 약리학적 제제의 단위 제형에 대한 명세는 예를 들어 사용되는 약리학적 제제(들) 및 달성하려는 효과, 환자에서 특정 약리학적 제제(들)과 관련된 약역학, 등에 의존한다.

"약제학적으로 허용될 수 있는 담체"는 약제학적으로 허용될 수 있는 담체가 하나 이상의 약리학적 제제의 생물학적 또는 치료적 유효 활성을 제거하지 않으면서 약리학적 제제(들)과 조합될 수 있고 과도하게 불리한 부작용(예를 들어, 독성, 자극 또는 알레르기성 반응) 없이 본원에 제공되는 바와 같이 환자에 사용하기에 적합하다는 점에서, 하나 이상의 약리학적 제제와 양립할 수 있는 조성물의 담체, 희석제, 부형제 등 및 본 활성제 조성물의 다른 임의적 성분과 같은 성분을 의미한다. 부작용은 이들의 위험이 약제학적 제제에 의해 제공되는 이점보다 높은 경우에 "과도하다".

본 출원은, 비스테로이드성 항염증제의 경피 투여를 통헤 생리통을 치료하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.

상세한 설명

일차 및 이차 생리통 두 가지 모두를 포함하는 생리통을 겪는 환자의 치료를 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 본 발명의 일면은 유효량의 비스테로이드성 항염증제를 환자에게 경피 투여하는 것을 포함한다. 또한, 경피 NSAID 제제와 본 방법의 실행시 용도를 발견하는 상기 제제를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명이 상세히 기술되기 전에, 본 발명이 기술되는 특정 실시예에 제한되지 않고, 물론 그 자체로 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용되는 전문 용어는 특정 실시예를 기술하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 단지 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 제한될 것이므로, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.

일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상기 범위의 상한과 하한 사이, 상기 범위에서 임의의 다른 지정되거나 중간에 들어가는 값 사이에서, 문맥이 다른 식으로 분명하게 지정하기 않으면, 상기 하한의 1/10까지 각각의 사이 값(intervening value)이 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 적은 범위의 상한과 하한은, 지정된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라, 더 적은 범위에서 독립적으로 포함되고, 또한 본 발명 내에 포함된다. 지정된 범위가 하나 또는 두 개의 한계를 포함하면, 포함된 한계 중 하나 또는 두 개를 배제하는 범위가 본 발명에 또한 포함된다.

특정 범위는 본원에서 용어 "약"에 의해 전제되는 수치 값으로 제공된다. 용어 "약"은 본원에서, 이것이 전제하는 실제 수뿐만 아니라, 용어가 전제하는 수 근처이거나 대략적으로 그 수인 수에 대한 문자적 지지를 제공하기 위해 사용된다. 수가 특정하게 열거된 수 근처이거나 대략적으로 그 수인지 결정하는 데에 있어서, 근처 또는 대략적으로 열거되지 않은 수는 이것이 존재하는 문맥에서 특정하게 열거된 수의 실질적 등가물을 제공하는 수일 수 있다.

다른 식으로 지정되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 및 시험에 또한 사용될 수도 있지만, 예시적 방법 및 재료가 기술된다.

본 명세서에 인용되는 모든 공보 및 특허는, 각각의 개별적 공보 또는 특허가 본원에 참고문헌으로 인용되도록 특정하게 그리로 개별적으로 제시되는 것 처럼 참고문헌으로 인용되고, 어떠한 공보가 인용되는 지와 관련하여 방법 및/또는 재료를 기술하고 설명하도록 참고문헌으로 인용된다. 임의의 공보의 인용은 출원일 이전에 이의 발표를 위한 것이며, 본 발명이 종래의 발명에 비추어 이러한 공보에 앞서도록 부여된다는 입장으로서 구성되지 않아야 한다. 추가로, 제공되는 공고일은 독립적으로 확인하는 것이 필요할 수 있는 실제 공고일과 구별될 수 있다.

본원 및 첨부된 특허청구의 범위에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 다른 식으로 지정하지 않는 한, 복수를 포함함이 유의된다. 추가로, 특허청구의 범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 초안될 수 있음이 유의된다. 그 자체로, 상기 지정은 특허청구의 범위 요소의 인용과 관련하여 "단독으로", "단지" 등과 같은 배타적 전문 용어의 사용 및 "음성적" 제한의 사용에 대한 선행 기준으로서 역할을 하도록 의도된다.

일부 화학 구조를 묘사하는 데에 통상적인 바와 같이, 하이드리도 기 (hydrido group)의 일부가 명료함을 위해 묘사 구조로부터 생략되지만, 예를 들어 묘사 구조에서 탄소의 원자가 결합을 완전히 채우는 것이 필요한 경우에 존재하는 것으로 이해되어야 함이 유의되어야 한다.

본 명세서를 읽을 때에 당업자들에게 명백해지는 바와 같이, 본원에 기술되고 예시되는 개별 실시예는 각각 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않으면서 나머지 여러 가지 실시예 중 어느 하나의 특징과 쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 개별적 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 열거된 방법은 열거된 경우의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.

방법

상기에 요약된 바와 같이, 생리통이 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명에 의해 치료되는 환자는 일반적으로, 포유동물 환자, 더욱 상세하게는 암 포유동물 환자, 예를 들어 여성 환자이다. 본 발명의 방법에 의해 치료되는 생리통은 예를 들어 하기에 더 상세히 기술되는 바와 같이 일차 및 이차 생리통 두 가지 모두를 포함한다.

본 발명의 방법의 일면은 상기 생리통이 있는 상기 환자를 치료하기 위해 유효량의 NSAID를 상기 환자에게 투여하기에 충분한 방식으로 경피 비스테로이드성 항염증제 조성물 (경피 NSAID 조성물)을 환자의 피부 부위에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에서, 경피 NSAID 조성물(이의 실시예는 아래에 보다 상세히 기술된다)는 환자의 각화된 피부 부위와 같은 환자의 피부 부위에 도포된다.

피부 부위에 대한 조성물의 도포 후에, 국소적 조성물은 유효량의 NSAID를 환자에게 투여하기에 충분한 기간 (즉, 시간) 동안 피부 부위에서 유지된다. 특정 실시예에서, 국소 제형은 1 내지 2일을 포함하여 12시간 내지 3일과 같은 6시간 내지 7일의 시간 동안 피부 부위에서 유지된다.

환자에 대한 경피 NSAID 조성물의 도포 후에, 환자는 비치료 대조군과 비교하여 골반 통증을 포함하는 통증의 통계적으로 현저한 감소를 경험할 것이다. 본 발명의 방법에 따르는 통증의 평가는 통증 반응 지수 (PRI) 및 현재 통증 지수 (PPI), 시각적 아날로그 스케일 (VAS), 수치 스케일, 분류 스케일, 통증면 스케일 등을 포함할 수 있는 맥길 통증 질문표 (McGiII Pain Questionnaire (MPQ))와 같은 평가 도구를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다. 당분야에 공지된 바와 같은 유사한 통증 평가 도구와 검사가 또한 사용될 수 있다. 골반 통증 평가 이외에, 평가는 또한 일부 실시예에서, 예를 들어 요통, 멀미 등과 같은 관련된 증상의 존재 및 심각도 또는 세기의 평가를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 통증 평가는 또한 혈압과 같은 생리학적 파라미터의 측정 또는 센서를 사용하여 생리학적 피라미터 등을 측정하는 것과 같은, 당분야에 공지된 바와 같은 객관적 측정을 포함할 수 있다.

환자에 의해 경험되는 통증의 정도를 평가하는 데에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 통증 경감의 개시 시간, 통증 감소의 정도 및 통증 경감의 기간이 평가될 수 있다. 예를 들어, 환자에 의해 경험되는 통증의 수준은 15분, 30분, 60분, 120분 등과 같이, 본 조성물의 투여 후뿐만 아니라, 본 조성물의 투여 전에 평가될 수 있다.

표적 증상(들), 예를 들어 골반 통증이 경피 조성물의 제거 후에 재발하는 경우, 새로운 경피 조성물이 도포될 수 있다. 이 과정은 필요하고 바람직함에 따라 반복되어 표적 생리통 질환의 치료, 예를 들어 통증 경감을 달성할 수 있다.

일부 실시예에서, 본 방법에 사용되는 비스테로이드성 항염증제의 침투는 조절 방출 제형이며, 환자는 조성물의 도포 후 일정 시간 동안 통증의 경감을 경험한다. 일부 실시예에서, 조성물은 빠르게 흡수되고 조절 방출되는 제형을 조합시키는 활성제의 제형을 포함한다.

본 발명의 조성물이 도포되는 피부 부위는 피부 부위에 대한 조성물의 도포가 환자에 대한 NSAID 활성제의 충분한 투여를 결과하여 환자가 표적 생리통 질환에 대해 치료되도록 되는 한, 변할 수 있다. 특정 실시예에서, 피부 부위는, 몸통 피부 부위, 예를 들어, 등, 가슴, 복부 등이고, 여기에서 특정 실시예에서 피부 부위는 복부 피부 부위이다.

피부 부위에 도포되는 조성물의 양은 변할 수 있다. 예를 들어, 국소 도포가 복부에 도포되는 패치, 용액, 젤, 로션, 크림, 포움 또는 에어로졸인 경우, 패치의 형태로 도포되는 조성물에 의해 덮어지는 면적은 환자의 복부 피부 부위와 같은 피부 부위 중 4 내지 50㎠를 포함하여 2 내지 100㎠와 같은 1 내지 200㎠을 덮을 수 있다. 바람직한 경우, 조성물은 여기에 임의 도포된 커버링을 포함할 수 있다. 편리하게는, 조성물은 단위 투여 포맷으로 제공될 수 있다.

환자에 대한 경피 NSAID 조성물은 표적 생리통 질환에 대해 환자를 치료하기 위해 환자에게 충분한 NSAID(들)의 치료 효과를 결과한다.

일부 실시예에서, 환자는 표적 생리통 질환(예를 들어, 골반 통증)의 증상을 치료하기 위해 월경의 개시시에 또는 증상의 개시시에 본 조성물이 도포될 수 있다. 다른 실시예에서, 환자는 증상(예를 들어, 골반 통증)이 발생하는 것을 방지하기 위해 월경의 개시 전 또는 증상의 개시 전에 본 조성물이 도포될 수 있다. 특정 실시예에서, 환자는 월경이 시작될 때를 계산하고 결정하며, 월경의 개시 전 일정 시간, 예를 들어 월경 개시 전 1일 이상과 같이 월경 개시 전 2일 이상에 피부 부위에 경피 NSAID 조성물이 도포될 것이다.

특정 실시예에서, 본 발명의 방법은 표적 생리통 질환의 존재에 대해 환자를 진단하는 것을 포함한다. 사용되는 진단 프로토콜은 변할 수 있다. 특정 실시예에서, 진단 프로토콜은 완전한 이력 및 육체적 시험뿐만 아니라, 혈액 시험, 요분석, 영상화 시험 및 일부 경우에는 복강경 검사와 같은 진단 및/또는 치료 시술을 포함한다. 환자의 평가는 치료 전 및 후에 통증의 시간, 성질 및 심각도를 결정하는 것을 포함한다. 생리통 질환의 표적 시스템이 골반 통증과 같은 통증인 경우, 골반 통증은 예를 들어 월경 동안 악화되는 급성, 만성 및/또는 재발성, 즉 일차 및 이차 생리통의 증상이다. 본 발명의 방법 및 조성물은 일차 및 이차 생리통 두 가지 모두를 갖는 골반 통증의 치료를 위해 사용될 수 있다.

일차 생리통은 더 어린 환자 중에서 더 공통적인 반면, 이차 생리통은 보다 고령의 환자 중에서 더 공통적이다. 증거는 일차 생리통이 자궁 프로스타글란딘 F2a의 증가, 프로스타글란딘에 대한 증가된 감수성 또는 두 가지 모두로 인해 발생함을 제시한다. 이차 생리통은 자궁, 난관, 난소 또는 골반 복막염에 작용하는 식별성 병리학적 또는 의원성 질환에 의해 유발되거나 이에 대해 이차적이다. 통증은 이들 과정이 골반 구조 내 또는 둘레를 변경시키거나, 혈류를 변화 또는 제한하거나 골반 복막염의 자극을 유발하는 경우에 결과된다. 이들 과정은 불쾌감을 발생시키는 월경의 정상 생리와 조합하여 작용할 수 있거나, 독립적으로 이들의 증상이 월경 동안 현저해지면서 작용할 수 있다. 증상이 월경 기간 사이에 발생하는 경우, 이들 과정은 만성 골반 통증의 근원을 결과할 수 있다.

이차 생리통과 만성 통증의 병인은 자궁내 또는 자궁외인 것으로 넓게 분류될 수 있다. 골반 내장에 영향을 줄 수 있고 급성 통증을 유발시킬 수 있는 대부분의 임의의 과정은 만성 통증 또는 이차 생리통의 근원일 수 있다. 가능한 자궁내 병인은 선근증, 근종, 용종, 자궁내 피임 기구(IUCD), 감염, 및 협착증과 같은 양성 질환을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 가능한 자궁외 병인은 자궁내막증, 양성 및 악성 종양, 시스트, 다양한 병인, 유착, "심인성" 통증으로 진단된 환자로부터의 염증 또는 감염, 및 골반 울혈 증후군을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

선근종은 근육계의 확산 과성장이 또한 종종 동반되는, 자궁 근육계 내로의 자궁내막의 양성 침입을 특징으로 하는 질환이다. 상기 질환은 자궁 절개 시편의 25% 내지 40% 내에서 보고된다. 극도로, 자궁은 약간 확대되고 일반적으로 대칭일 것이다. 산통 생리통 및 월경 과다가 선근종을 갖는 환자에 대해 가장 빈번히 존재하는 징후이다. 선근종에서 발견되는 통증은 종종 직장 또는 천골로 언급된다. 자궁내막증은 케이스의 약 15% 내에서 공존하는 것으로 여겨진다. 선근종의 최종 진단은 현미경 하에 이루어져야 한다.

근종 또는 자궁 섬유양이 가장 빈번히 발생하는 사람 종양이며, 30세 이상의 여성의 20%, 및 40세 이상의 여성의 30%에서 발생하는 것으로 보고된다. 이들 종양은 매우 작게 내지는 중량이 100 파운드를 넘도록 크기가 변할 수 있다. 이들 종양은 자궁, 경부 또는 넓은 인대의 임의의 부분에서 발견될 수 있지만, 이차 생리통의 병인인 것으로 여겨지는 대부분의 것은 자궁 및 자궁강의 변형을 유발하는 것이다. 통증은 정상 자궁 근 활동의 파괴로부터 또는 변경된 자궁내 압력으로부터 발생하는 것으로 여겨진다. 섬유양의 진단은 일반적으로 확대되고 변형된 자궁의 육체적 시험 소견을 기준으로 이루어질 것이다.

용종은 생리통에 대한 드문 병인이지만, 자궁강 내의 육경성 용종은 월경 통증의 근원일 수 있다. 증후성인 것으로 충분히 큰 경우, 이들 성장은 일반적으로 경부를 통한 자궁 확대 또는 탈출로 인해 검출될 수 있을 것이다.

이차 생리통에 대한 공통적인 의원성 병인은 자궁내 피임 기구 (IUCD)이다. IUCD의 존재는 특히 어린이를 갖지 않은 여성에게서 통증성일 수 있는 자궁 활동의 증가를 유발시킬 수 있다.

감염 및 이의 예후는 이차 생리통 또는 만성 골반 통증을 유발시킬 수 있다. 활성 감염이 존재하는 경우, 이는 가장 종종 급성 방식으로 존재할 것이며, 상술된 바와 같이 진단될 것이다. 감염으로부터의 흉터 및 복강내 유착은 골반 내장의 제한된 운동 및 통증을 유도할 수 있다. 통증은 단지 월경, 성교, 장운동 또는 육체적 활동 동안 경험될 수 있거나, 이는 특징상 일정하고 만성일 수 있다. 진단은 특히 통증성 골반 시험, 부속기의 비대화 및 골반 내장의 제한된 운동과 조합된 반복된 에피소드의 골반 감염의 병력으로 이루어질 수 있다.

경부 협착증과 같은 질 및 경부의 양성 질환은 월경 또는 다른 골반 통증의 드문 근원이다. 경 시험으로의 경부의 검사는 병변의 존재를 나타낼 수 있다. 경부 협착증은 프로브의 사용에 의해 평가될 수 있다.

골반 통증의 자궁외 병인은 정상 자궁 내부 라이닝과 유사한 조직이 자궁 외측의 다양한 위치에서 일탈적으로 발생하는 질환인 자궁내막증을 포함한다. 자궁내막 삽입물이 발견되는 주된 위치는 난소; 자궁 인대; 자궁질격벽; 골반복막염, 관, 직장, S자 결장 및 방광; 및 배꼽 및 질과 같은 더 먼 위치이다. 자궁내막 삽입물은 핀헤드의 크기로부터 수 센티미터의 큰 골반 매스로 변할 수 있다. 자궁내막증은 30세 내지 40세 백인 여성에게서 가장 공통적이다. 환자의 약 8-10%는 급성 증상이 존재할 것이며, 대부분은 등 및 직장으로 언급되는 통증을 갖는 심각한 생리통이 존재한다. 만성 골반 염증 질환을 갖는 환자와 같이 다른 식으로 임상적으로 존재하는 환자에게서 자궁천골 부위에서의 소결절의 존재는 자궁내막증의 가능성을 증가시킨다.

자궁 또는 부속기 구조에서 발생하거나 이로 분포되는 양성 또는 악성인 종양은 생리통 또는 골반 통증의 병인일 수 있다. 골반 시험에서 매스의 존재는 의사가 종양의 가능성을 고려하는 것을 조장해야 한다.

만성 염증은 만성 골반 통증 및 생리통에 대한 근원일 수 있다. 이는 염증의 활성 효과로 인해, 또는 과거 감염으로부터의 흉터로 인해 발생할 수 있다. 종래의 염증 과정 또는 외과적 중재로부터 발생하는 유착은 만성 골반 통증 또는 생리통에 대한 근원일 수 있다. 환자의 병력은 이러한 가능한 병인을 평가하는 데에 도움을 줄 수 있다.

만성 골반 통증이 있는 환자의 약 5-10%에서, 확정 병인은 확인될 수 없다. 일부 경우에, 이들 환자는 "심인성" 생리통 또는 만성 골반 통증으로 진단된다. 이들 환자에서, 통증 자체는 질환이 될 수 있다. 단지 다른 육체적 병인이 제거된 후에, 상기 진단이 이루어질 수 있다.

골반 울혈 증후군은 다리에서 정맥류성 정맥과 유사한 난소 및 골반 정맥류성 정맥의 존재하에 발견될 수 있다. 부가적으로, 복벽, 방광, 직장, S자 결장, 및 골반의 골격 요소는 모두 급성 또는 만성 골반 통증에 대한 잠재적 근원일 수 있다. 이들 부위는 각각 골반 통증의 징후를 갖는 환자의 병력 및 유체적 평가 두 가지 모두에 포함되어야 한다.

상술된 질환은 이차 생리통의 진단에서 고려하게 되는 가능한 병인이다. 환자를 평가하는 데에 있어서, 예를 들어, 통증과 조합된 무거운 월경 흐름의 징후는 가능한 선근종, 근종 또는 용종을 제시한다. 골반 중량의 징후 또는 복부 외형의 변화는 복강 내 신생물의 가능성을 증가시켜야 한다. 열, 오한 및 권태는 염증성 과정을 제시해야 한다. 불임증의 공존하는 징후는 자궁내막증이 가능성이 있음을 제시할 수 있다.

일차 생리통의 발생은 10대 후반 내지 20대 초반의 여성에게서 가장 높다. 진정한 일차 생리통이 어린 여성의 초기 3개월 내지 6개월 월경 주기 동안 발생하는 것이 공통적이지 않다. 발생은 연령에 따라 감소하지만, 40대 여성도 영향받을 수 있다. 가임은 발생에 영향을 주는 것으로 보이지 않는다.

일차 생리통의 통증은 종종 이차 생리통이 경험하는 통증보다 크다. 통증 이외에, 이들 환자는 종종 허약성 구역, 구토, 설사 및 증후성 혈관수축을 경험한다. 일차 생리통을 겪는 여성에 대해, 이들의 생활의 현저한 파괴의 근원일 수 있다. 통증은 대표적으로 월경의 발생 직전 또는 후에 시작되고, 약 48 내지 72시간 동안 지속된다. 통증은 종종 월경의 제 1일 또는 제 2일에 가장 심하다.

증거는 일차 생리통이 자궁 프로스타글란딘 F2a의 증가, 프로스타글란딘에 대한 증가된 감수성 또는 이들 모두로 인해 발생함을 제시한다. 프로스타글란딘 F2a는 잠재적 자궁 근육 자극제이다. 프로스타글란딘 F2a의 증가된 수준은 자궁 수축 활동, 허혈 및 통증을 유도한다. 프로스타글란딘 F2a는 또한 종종 경험되는 구역, 구토 및 설사를 유도하는 위장관의 평활근의 잠재적 자극제이다.

프로스타글란딘은 세포벽에서 공통적으로 발견되는 지방산의 유도체이다. 자궁에서 프로스타글란딘 생성은 프로게스테론의 영향 하에 증가하여, 월경의 시작시에 또는 직후에 피크에 달하게 된다. 월경이 시작되면, 생성되는 프로스타글란딘은 탈락 자궁내막으로부터 방출된다. 그외에, 자궁내막 세포의 괴사는 합성 과정에 대한 증가된 기질을 제공한다. 2가지 주된 프로스타글란딘, 즉 프로스타글란딘 F2a 및 프로스타글란딘 E2가 자궁에서 생성된다. 프로스타글란딘 F2a는 잠재적 평활근 자극제 및 혈관수축제이다. 프로스타글란딘 E2는 잠재적 혈관확장제 및 혈소판 산해제이다. 프로스타글란딘 E2는 일차 월경 과다의 원인으로서 제시되었다.

생리통이 있는 환자의 자궁 수축력의 증가는 현저해질 수 있다. 정상 월경 동안, 50 내지 80 mmHg의 압력을 발생하고 15 내지 30초 동안 지속되는 수축은 공통적이지 않다. 이들은 일반적으로 10분 내에 1 내지 4회 수축의 빈도수로 발생한다. 자궁에서 정상 휴지 압력은 일반적으로 5 내지 15 mmHg이다. 그러나, 생리통이 있는 여성에서, 수축은 400 mmHg을 초과하여 최고 압력에 도달하고 90초 보다 길게 지속될 수 있다. 수축은 또한 수축 사이에 15초 미만으로 더 빈번할 수 있다. 자궁에서 기저 압력은 종종 80 내지 100 mmHg 만큼 높을 수 있다. 상기 규모 및 지속기간의 압력은 현저한 허혈을 유발할 수 있다. 통증의 지각을 발생시키는 실제 메카니즘은 공지되어 있지 않다. 최근의 연구는 통증과 통증 경감 사이의 강한 상관관계, 및 자궁 작용의 파라미터, 수축의 최대 압력, 빈도수 및 질, 압력 변동율, 및 자궁 수축 사이의 "휴지"의 질을 보여준다.

일차 생리통이 있는 환자는 일반적으로 월경의 첫 번째 1 내지 3일에 발생하는 반복되는 매월 경련성 하부 복부 통증의 징후가 존재한다. 통증은 등 둘레의 이를 통해 복사되는 치골상방 부위에 확산하여 위치한다. 노동형 통증은 "피할 수 없는 것"으로 기술되며, 환자는 종종 이들의 설명을 예시하기 위해 주먹 개방 및 폐쇄를 사용할 것이다. 상기 통증은 종종 중간 내지 심한 구역이 동반된다. 구토 및/또는 설사는 드물지 않다. 환자는 종종 경감을 얻기 위한 노력으로 태위 내로 굽어진다. 많은 환자는 이들의 불쾌함을 감소시키기 위한 노력으로 가열 패드 또는 열수병을 사용하는 것으로 보고될 것이다.

육체적 시험은 일반적으로 생리통 또는 만성 골반 통증의 징후를 갖는 대부분의 환자에서 진단에 대한 단서, 그렇지 않으면 진단 자체를 제공할 것이다. 자궁의 비대칭 또는 불규칙 확장의 존재는 근종 또는 다른 종양을 제시해야 한다. 자궁의 대칭적 확장은 종종 선종의 경우에, 그리고 경우에 따라 자궁내 용종이 존재하는 경우에 존재한다. 자궁의 후방 맹관(posterior cul-de-sac) 및 제한된 운동에서 통증 결절의 존재는 자궁내막증을 제시하는 것이다. 자궁의 제한된 운동은 또한 유착으로부터의 골반 흉터 또는 염증의 경우에 발견된다. 염증성 과정은 종종 부속기 구조의 비대화를 유발시킨다. 이러한 비대화는 육체적 시험에서 뚜렷할 수 있다. 일차 생리통이 있는 환자의 육체적 시험은 정상적이어야 한다. 자궁 또는 부속기의 뚜렷한 이상성은 없어야 한다. 검경 및 복부 시험은 유사하게 정상적이어야 한다. 환자가 실제 증상이 있는 동안 검사를 받으면, 흔히 창백하고 "충격을 받은(shocky)" 것으로 밝혀졌다. 그러나, 일차 생리통의 진단은 다른 가능한 병인을 골고루 평가하고 제거하는 것 없이 이루어지지 않아야 한다.

이차 생리통 또는 만성 골반 통증이 있는 환자의 실험실 평가는 과도한 혈액 손실에 대해 평가하기 위해 헤마토크리트와 같은 혈액 시험을 포함할 수 있다. 침강율은 만성 염증성 과정을 확인하는 데에 도움을 줄 수 있다. X-선, CT, MRI 등에 의한 환자의 방사선 평가는 위장관 또는 요로로부터와 같이 통증의 부인과 및 비-부인과 근원의 존재를 검출하는 데에 도움을 줄 수 있다. 골반의 초음파 시험은 예를 들어, 근종, 부속기 및 다른 종양의 존재 및 정도를 입증하거나, 자궁내 IUCD를 위치시킬 수 있다. 골반 통증의 많은 경우에, 골반 기관의 복강경 시험이 부가적 진단 정보 및/또는 치료를 위해 필요하다. 일차 생리통이 있는 환자에서, 실험실 및/또는 영상화 시험은 일반적으로 정상적이며, 일차적으로 이차 생리통의 병인을 배제시키는 데에 유용하다.

일차 또는 이차 생리통이 진단되고 동통의 임의의 치료성 병인이 평가되고 치료되면, 생리통과 관련된 통증은 예를 들어 상술된 바와 같이 비스테로이드성 항염증 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다.

본 방법에 사용되는 경피 조성물은 경피 조성물 중에 존재하는 활성제로서 비스테로이드성 항염증제를 포함할 것이다. 일부 실시예에서, 2가지 이상의 상이한 비스테로이드성 항염증제가 본 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 플루비프로펜)이 경피 조성물 중에 존재하는 유일한 활성제이다. 예를 들어, 경피 조성물은, 국소 제형으로 투여될 경우에, 유효량의 비스테로이드성 항염증제가 투과 증강제(즉, 증가된 피부 투과성을 제공하기 위한 제제)와 같은 부가적 제제를 필요로 하지 않으면서 혈류에 도달할 정도로 피부 표면을 관통할 수 있는 비스테로이드성 항염증제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 경피 조성물은 투과 증강제 (예를 들어, 수산화물 방출제와 같은 친수성 제제, 지방 알코올, 지방 에테르 또는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤과 같은 폴리올의 지방산 에스테르를 포함하는 지방산 에스테르와 같은 친유성 증강제 또는 공-증강제, 또는 친수성 성분과 친유성 성분 두 가지 모두로 이루어지는 투과 증강제) 없이 비스테로이드성 항염증제를 포함할 수 있다.

일부 실시예에서, 경피 조성물은 접착제 조성물(예를 들어, 실시예 I에서와 같은 접착제 매스) 중에 존재하는 유일한 활성제로서 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 플루비프로펜)을 포함할 수 있다. 접착제 조성물 중의 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 플루비프로펜)은 추가로 폴리에틸렌테레프탈레이트 막과 같은 막 상에 분포될 수 있으며, 추가로 뒷층(예를 들어, 폴리에스테르 직포 또는 부직포)을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 경피 조성물은 본질적으로 뒷층 상에 추가로 위치하는 막 상에 분포되는 접착제 조성물 중의 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 플루비프로펜)으로 구성될 수 있다. 본 방법에 사용되는 비스테로이드성 항염증제는, 국소 제형으로 투여되는 경우에, 유효량의 비스테로이드성 항염증제가 혈류에 도달하여 환자의 골반 통증의 감소를 결과할 정도로 피부 표면을 관통할 수 있는 비스테로이드성 항염증제일 것이다.

임의의 적절한 비스테로이드성 항염증 조성물은 하기의 표 1에 나타낸 바와 같이 비스테로이드성 항염증제의 예시적인 종류에 기술된 것과 같이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.

비스테로이드성 항염증제의 예시적인 종류

약제

카르복실산염

실리실산:

아세틸살리실산

디플루니살

살리신산염

인돌아세트산:

디클로페낙 칼륨

디클로페낙 나트륨

에토돌락

인도메타신

케토롤락 트로메타민

술린닥

톨메틴

프로피온산:

페노프로펜 칼슘

플루비프로펜

이부프로펜*

케토프로펜

나프록센 나트륨*

나프록센*

페남산염:

메클로페남산 나트륨*

메페남산*

에놀산

피라졸론

옥시펜부타존

페닐부타존

나부메톤

셀레콕시브

레페콕시브*

옥식캄

피옥식캄

멜로식캄

* FDA가 일차 생리통에 대해 승인함

문헌[Smith RP: Gynecology in Primary Care. Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, 1996, p. 399]로부터 변형됨.

각각 표 1에 나타낸 바와 같은 아군을 갖는 2가지 광범위한 종류의 NSAID 화합물이 있다. 에놀산 유형의 약제는 주로 프로스타글란딘 합성의 타입 II 억제제인 것으로 보인다. 이들 제제는 PGE2 및 PGF2a의 생성에서 이소머라아제/리덕타아제 단계의 억제를 통해 작용한다. 에놀산 그룹에서 가장 빈번히 사용되는 제제는 페닐부타존 및 피록시캄이다. 이들 제제 중에는 반감기, 부작용 등에 대한 차이가 있다.

카르복실산염은 생리통을 포함하는 통증 경감을 위한 가장 공통적으로 사용되는 제제이다. 주요 그룹 내에는, 개별적 특징을 갖는 4가지 종류의 화합물이 있다. 살리실산 및 에스테르는 효소에 대한 이들의 아세틸기의 공여에 의해 시클로옥시다아제를 억제하는 것으로 보인다. 증가된 가능성이 아세트산 그룹에서 관찰된다. 술린닥 (클리노리)는 활성이 되기 전에 황화물 형태로 환원을 일으켜야 하며, 상기 그룹 중의 약제의 대부분은 항염증제 및 진통제로서 효과적이다. 수가지 연구에서, 인도메타신은 생리통을 치료하는 데에 있어서 유용성을 입증하였지만, 경구 투여에 의한 보통의 부작용은 생리통을 치료하기 위해 상기 및 상기 종류 중 대부분의 다른 약제의 사용을 제한하였다.

생리통에 가장 공통적으로 사용되는 약제로는 2가지 종류, 즉 아릴알카노산 (프로피온산 유도체) 및 안트라닐산 (페남산염)으로부터 유래된다. 이부프로펜 (모트린, 루펜) 및 나프록센 (나프로신, 아나프록스)가 두 가지 모두 생리통에 공통으로 사용된다. 상기 종류의 다른 약제 (베녹사프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜)은 통증 경감 또는 관절염 치료를 위해 사용되어 왔다. 이부프로펜은 생리통에서 연구하려는 상기 종류의 첫 번째 약제이며, 후속 주제 연구에서 효능을 나타내었다. 나프록센 및 나프록센 나트륨의 주제 연구는 자궁내 장치의 존재하에서도 생리통에서 우수한 통증 경감을 나타내었다. 상기 국가에서, 메펜남산 (폰스텔)은 생리통에 대해 승인되고, 메클로페남산염 (메클로멘)의 사용을 지지하는 임상 연구는 널리 진행중이다. 새로운 생체내 연구는 메클로페남산염이 5-리폭시게나아제의 활성을 억제함을 입증하였다.

본 발명의 방법 및 조성물에 상기 기술되거나 표 1에 기재된 비스테로이드성 항염증제 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 조성물의 비스테로이드성 항염증제는 카르복실산염 또는 에놀산 화합물일 수 있다. 카르복실산염 화합물은 살리실산, 인돌아세트산, 피로피온산 및 페남산염을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 에놀산 화합물은 피라졸론 및 옥시캄을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 화합물은 케토프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부티부펜, 펜부펜 및 티아프로펜산과 같은 프로피온산 유도체; 아세틸살리실산; 아파존; 디클로페낙; 디펜피라미드; 디플루니살; 에토돌락; 플루페남산; 인도메타신; 케토롤락; 메클로페남산염; 메페남산; 나부메톤; 페닐부타존; 피록시캄; 살리실산; 술린닥; 톨메틴; 및 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

일부 실시예에서, 조성물은 하나 이상의 비스테로이드성 항염증제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 다른 유도체와 같은 이러한 NSAID의 약제학적으로 허용될 수 있는 유사체가 또한 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 비스테로이드성 항염증제는 유리 염기로서 조성물 중에 존재하여 피부 표면을 통한 제제의 관통을 조장한다.

본 조성물 중에 존재하는 비스테로이드성 항염증제의 양은 본 방법에 따라 국소적으로 투여되는 경우에 유효량의 제제를 제공하기 위해 충분할 것이다. 경피 제형 중에 존재하는 비스테로이드성 항염증제의 정확한 양은 사용되는 특정 제제에 의존할 것이며, 1 내지 10% (w/w)를 포함하고, 1 내지 5% (w/w)를 포함하여 0.5 내지 20% (w/w)와 같은 0.1 내지 50% (w/w)일 수 있다.

일부 실시예에서, 본 조성물의 제형은 활성제, 즉 비스테로이드성 항염증 활성제가 환자의 전신 순환계 내로 피부 표면을 교차하여 빠르게 흡수될 정도의 빠른 흡수 제형이다. 일부 실시예에서, 본 조성물의 제형은 활성제, 즉 비스테로이드성 항염증 활성제가 시간에 따라 특정 속도(들)로 방출될 정도의 조절 방출 제형이다.

일부 실시예에서, 본 조성물의 제형은 비스테로이드성 항염증 활성제가 환자의 전신 순환계 내로 피부 표면을 교차하여 빠르게 흡수되고 활성제가 또한 시간에 따라 특정 속도(들)로 방출될 정도의 빠른 흡수 제형과 조절 방출 제형의 조합물이다.

국소적 비스테로이드성 항염증제 조성물은 패치, 크림, 로션, 포움, 연고, 페이스트, 용액, 젤, 에멀션, 현탁액, 도포 스틱, 젤리, 페인트, 분말, 에어로졸 스프레이의 형태를 가질 수 있거나, 리포좀, 미셸 또는 미소구체로 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 방법은 약제 전달 장치의 사용, 또는 예를 들어 활성제 조성물의 육체적 관통을 증가시키기 위한 이온영동 또는 음성영동 (초음파의 사용)과 같은 전기영동 기술과 같은 피부 투과를 육체적으로 증강시키기 위한 방법을 수반할 수 있다. 일부 실시예에서, 국소 제형으로 투여되는 경우, 경피 조성물은 약제 전달 장치 또는 피부 투과를 육체적으로 증강시키기 위한 방법을 필요로 하지 않으면서 유효량의 비스테로이드성 항염증제가 혈류에 도달할 정도로 피부 표면을 관통할 수 있다. 특정 실시예에서는, 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 6,645,520;, 6,503,532; 5,302,395; 5,262,165; 5,248,501; 5,232,702; 5,230,896; 5,227,169; 5,212,199; 5,202,125; 5,173,302; 5,154,922; 5,139,786; 5,122,383; 5,023,252; 4,978,532; 5,324,521; 5,306,503; 5,302,395; 5,296,230; 5,286,491; 5,252,334; 5,248,501; 5,230,896; 5,227,169; 5,212,199; 5,202,125; 5,173,302; 5,171,576; 5,139,786; 5,133,972; 5,122,383; 5,120,546; 5,118,509; 5,077,054; 5,066,494; 5,049,387; 5,028,435; 5,023,252; 5,000,956; 4,911,916; 4,898,734; 4,883,669; 4,882,377; 4,840,796; 4,818,540; 4,814,173; 4,806,341; 4,789,547; 4,786,277; 4,702,732; 4,690,683; 4,627,429 및 4,585,452에 기술된 것과 동일하거나 유사한 경피 패치 또는 필름 시스템을 통해 하나 이상의 약리학적 제제가 투여될 수 있다.

중요한 실시예는 일정 기간 동안 수용자의 표피와 친밀히 접촉하여 유지되도록 개조된 불연속 패치 또는 필름 또는 플래스터 또는 "접착제 매스" 등의 형태로 약리학적 제형을 포함한다. 예를 들어, 이러한 경피 패치는 하나 이상의 약리학적 제제(들)을 보유하는 접착제 매트릭스 층, 예를 들어, 중합체 층 또는 "저장기 층"을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 접착제 매트릭스 층은 예를 들어 아크릴형, 합성 고무형 및 천연 고무형 재료를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 중합체 접착제와 같은 의료용으로 사용하기 위해 적합한 접착제를 포함한다. 일부 실시예에서, 플래스터 또는 접착제 매스 형태의 약리제 제제는 폴리에틸렌테리프탈산염(PET) 필름과 같은 필름 상에 분포될 수 있다. 상기 실시예에서, 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 접착제 조성물은 50 내지 300 ㎛ 또는 70 내지 250 ㎛과 같이 30 내지 400 ㎛의 두께를 가질 수 있다.

일부 실시예에서, 접착제는 40 중량% 이상의 양으로 존재하는 알킬(메트)아크릴레이트의 공중합체이다. 일부 실시예에서, 하나 또는 2가지 이상의 유형의 알킬(메트) 아크릴레이트와 하나 또는 2가지 유형의 공중합된 단량체의 공중합체가 사용되며, 일부 실시예에서, 하나 또는 2가지 이상의 유형의 알킬(메트)아크릴레이트의 공중합체는 약 50 부피% 내지 약 98 부피%의 양으로 존재하고, 하나 또는 2가지 유형의 공중합된 단량체는 약 2 부피% 내지 약 50 부피%의 양으로 존재한다. 적합한 알킬(메트) 아크릴레이트는 예를 들어 알킬기 중의 탄소수가 2 내지 18개 또는 4 내지 12개인, 일차 내지 삼차 알코올의 에스테르를 포함한다. 일부 실시예에서는, 아크릴산 또는 메타크릴산이 사용된다. 적합한 공중합된 단량체는 일반적으로 공중합 반응에 참여하는 하나 이상의 불포화 이중 결합, 또는 측쇄 상에 작용기를 갖는 단량체를 갖는다. 작용기는 예를 들어 (메트) 아크릴산, 이타콘산 및 말레산과 같은 카르복실기; 스티렌 술폰산, 술포프로필 (메트) 아크릴레이트 및 알릴술폰산과 같은 술폭실기; (메트) 히드록시에틸 아크릴레이트 및 (메트) 히드록시프로필 아크릴레이트와 같은 히드록실기; 아미노에틸 (메트) 아크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 (메트) 아크릴레이트와 같은 아미노기; (메트) 아크릴아미드, 디메틸 (메트) 아크릴아미드, N-부틸 아크릴아미드와 같은 아미드기; 및 메톡시에틸 (메트) 아크릴레이트, 메톡시에틸렌 글리콜 (메트) 아크릴레이트 및 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (메트) 아크릴레이트와 같은 알콕시기를 포함한다. 공중합을 위해 적합한 다른 단량체는 N-비닐-2-피롤리돈, 메틸 비닐 피롤리돈, (메트) 아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 피리딘, 비닐 피페리돈, 비닐 피리미딘, 비닐 피페라딘, 비닐 피라진, 비닐 피롤, 비닐 이미다졸, 비닐 카프로락탐, 비닐 옥사졸 및 비닐 모르폴린을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 아크릴형 접착제는 아크릴산 - 옥틸아크릴레이트 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트 - 비닐 피롤리돈 공중합체 용액; 2-메톡시에틸 아크릴레이트 - 비닐 아세테이트 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트 - 2-에틸헥실 메타크릴레이트 - 도데실 메타크릴레이트 공중합체; 및 메틸 아크릴레이트 - 2-에틸헥실 아크릴레이트 공중합체 수지 에멀션을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

합성 고무 접착제가 또한 주목된다. 적합한 합성 고무형 접착제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무 및 실리콘 고무를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 접착제는 일부 실시예에서 한가지 유형의 합성 고무를 포함할 것이다. 다른 실시예에서, 접착제는 2가지 이상의 유형의 합성 고무를 포함할 것이다. 일부 실시예에서, 합성 고무형 접착제 또는 천연 고무형 접착제는 낮은 접착성을 가질 것이다. 이들 실시예에서, 하나 이상의 접착 증강제가 접착성을 증강시키기 위해 첨가될 것이다. 적합한 접착 증강제는 폴리테르펜 수지형, 석유 수지형, 로진형, 로진 에스테르형 및 지용성 페놀을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

매트릭스 층은 폴리에스테르 직포 또는 부직포와 같은 지지체 또는 뒷층과 작동적으로 연관될 수 있다. 패치는 또한 분리적 비-약제 함유 접착제 층 및/또는 보호성 피막을 포함할 수 있다. 패치 또는 유사한 제형에 대해, 제형은 임의의 편리한 형태를 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 제형은 원형 또는 난형 형태를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 패치는 바람직한 형태로 절단될 수 있다. 특정 실시예에서, 제형은 어두운 색 또는 흑색 뒷층 재료를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 활성제는 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 6,346,271 및 5,897,271에 기술된 것과 같이 젤의 형태를 가질 수 있다. 경피 투여에 적합한 약리제 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있으며, 약리학적 제제 화합물의 임의적으로 완충된 수용액의 형태를 가질 수 있다. 적합한 제형은 시트르산염 또는 비스/트리스 완충제 (pH 6) 또는 에타놀/물을 포함하고, 적합한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 조성물의 비스테로이드성 항염증제는 하나 이상의 부가적 활성제, 예를 들어, 다른 약리학적 활성제와 함께 동시 투여될 수 있다. 따라서, 본 조성물은 비스테로이드성 항염증제 이외에, 임의적으로 질환, 예를 들어, 골반 통증, 생리통의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 제제는 단독으로 투여되거나, 다른 약리학적 활성 화합물과의 적합한 결합물 및 조성물 중에서 또는 이와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "함께 투여된다"는 것은 관찰되는 결과가 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제 (하나 이상의 다른 약리학적 제제를 포함함)이 동시에 투여될 경우에 달성되는 결과와 구별될 수 없도록 충분히 근접한 시간에 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제 (하나 이상의 다른 약리학적 제제를 포함함)이 투여된다는 것을 의미한다. 약리학적 제제 및 하나 이상의 다른 보조제는 동시에 (즉, 병류로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제를 투여 전에 혼합시키거나 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제를 동시에 투여함으로써 수행될 수 있다. 이러한 투여는 상이한 해부학적 부위에서 이루어질 수 있다. 표현 "병류 투여", "조합물 중에서의 투여", "동시 투여" 또는 "동시에 투여됨"은 또한 호환적으로 사용될 수 있으며, 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제가 동시에 또는 서로에 대해 직후에 투여됨을 의미한다. 후자의 경우에, 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제는 발생되는 결과가 상승적이고/거나 하나 이상의 약리학적 제제와 하나 이상의 다른 보조제가 동시에 투여되는 경우에 달성되는 결과와 구별할 수 없을 정도록 충분히 근접한 시간에 투여된다. 대안적으로, 약리학적 제제는 보조제의 투여와 분리되어 투여될 수 있으며, 이는 상승적 효과 또는 별도의 효과를 결과할 수 있다. 본원에 사용되는 방법 및 부형제는 단순히 예시적이며, 제한은 아니다.

본 조성물은 또한 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 또는 용해제, 현탁제, 분산제, 방부제, 동물 및 식물성 지방, 오일 또는 왁스, 안정화제, 농조화제, 젤화제, 완충제 또는 접착제와 같은 국소적, 경피 또는 경점막 (transmucosal) 제형 및 전달 장치의 임의의 다른 필요한 성분을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용될 수 있는 성분의 비제한적 예는 인산염 완충 식염수, 물, 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션과 같은 에멀션, 마이크로에멀션 및 다양한 유형의 습윤제와 같은 표준 약제학적 담체 중 임의의 것을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 적합한 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 담체는 약제학적 제형 분야의 당업자에게 명백해질 것이며, 그 예는 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19.sup.th Edition, A. R. Gennaro, ed., 1995]에 기술되어 있다. 적합한 담체의 선택은 바람직한 특정 제형의 실제 특성, 예를 들어 활성 성분(들)이 활성 성분(들)뿐만 아니라, 크림, 로션, 포움, 연고, 페이스트, 용액 또는 젤로 제형화되는 지의 여부에 의존할 것이다.

실용성

본 발명의 방법은 일차 및 이차 생리통을 포함하는 생리통의 치료시 그 용도가 발견되었다. 앞에서 검토된 바와 같이, 치료는 통증, 예를 들어 골반 통증과 같은 표적 생리통 질환의 하나 이상의 증상의 완화를 의미한다.

일부 실시예에서, 방법은 8년 이상 또는 10년 이상 등과 같이 5년 이상 동안 보통의 생리통의 병력을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 방법은 8년 이상 또는 10년 이상 등과 같이 5년 이상 동안 심각한 생리통의 병력을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 일면에서, 방법은 다른 방법에 의한 치료에 대해 저항성인 보통의 또는 심각한 생리통의 병력을 갖는 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 다른 방법에 의한 치료에 대한 저항성은 다른 치료 방법에 의해 골반 통증 또는 경련통 등과 같은 생리통과 관련된 증상의 현저한 완화를 경험하지 않은 일차 또는 이차 생리통이 있는 환자를 의미한다. 상술된 바와 같이, 보통의 또는 심각한 생리통은 일차 생리통일 수 있거나, 이차 생리통일 수 있다.

방법은 환자에 대해 월경이 시작될 때를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 월경 기간이 시작될 때를 결정하는 방법은 달력 및 특정 환자에 대한 월경 기간의 알려진 길이에 근거한 시작일의 계산을 포함할 수 있으며, 또한 월경 전 수분 보유 또는 호르몬 변동에 의해 유발될 수 있는 두통, 팽만감, 구역, 유방 불쾌의 발현의 평가를 포함할 수 있다.

방법은 월경 기간의 시작 전에 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 월경의 시작 전, 예를 들어, 월경 기간의 시작 1일 전 또는 월경 기간의 시작 전 2일의 기간 동안 피부 부위에 경피 플루비프로펜 조성물(예를 들어, 플루비프로펜 경피 테이프)를 도포하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 월경 기간 중에 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상 또는 5일 이상과 같은 월경 기간 중인 기간 동안 피부 부위에 경피 플루비프로펜 조성물(예를 들어, 플루비프로펜 경피 테이프)를 도포하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 방법은 월경 기간의 시작 전의 기간 동안 피부 부위에 경피 플루비프로펜 조성물을 도포하고 월경 기간 중인 기간 동안 치료를 계속하는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시예에서, 방법은 보통의 또는 심각한 생리통을 겪는 환자의 피부 부위에 생리통을 겪는 환자를 치료하는데 충분한 방식으로 3% 플루비프로펜 경피 조성물을 도포하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 환자가 하루에 63㎎의 플루비프로펜의 총 투여량을 수용할 정도로, 보통의 또는 심각한 생리통을 겪는 환자의 피부 부위에 3% 플루비프로펜 경피 조성물을 도포하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 플루비프로펜 경피 조성물은 플루비프로펜 경피 테이프이다.

방법은 추가로 보통의 또는 심각한 생리통의 병력을 갖는 환자를 생리통 증상의 통증 세기가 감소될 정도로 경피 플루비프로펜 조성물과 같은 유효량의 경피 조성물로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 방법은 보통의 또는 심각한 생리통의 병력을 갖는 환자를 골반 통증의 통증 세기가 감소될 정도로 경피 플루비프로펜 조성물과 같은 유효량의 경피 조성물로 치료하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 환자는 본 방법에 의한 치료 전에 월경 기간 중에 환자가 경험한 골반 통증의 정도와 비교하여 골반 통증과 같은 통증의 현저한 감소를 경험할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 생리통을 겪는 환자를 치료하기 위해 유효량의 플루비프로펜을 국소적으로 투여하기에 충분한 방식으로 경피 플루비프로펜 조성물을 피부 부위에 도포하는 것은 환자에 의해 경험되는 골반 통증의 수준 또는 심각도의 "양호한" 또는 "탁월한" 감소와 같은 통증의 현저한 감소를 제공할 수 있다. 다른 실시예에서, 생리통을 겪는 환자를 치료하기 위해 유효량의 플루비프로펜을 국소적으로 투여하기에 충분한 방식으로 경피 플루비프로펜 조성물을 피부 부위에 도포하는 것은 환자에 의해 경험되는 가장 심각한 골반 통증의 심각도의 "양호한" 또는 "탁월한" 감소와 같은 통증의 현저한 감소를 제공할 수 있다.

그 자체로, 본 조성물은 일차 또는 이차 생리통에서 용도가 발견되었다. 따라서, 본 발명은 일차 및 이차 생리통을 포함하는 생리통의 치료를 위한 신규한 매우 효과적인 수단을 제공한다.

키트

또한, 본 방법의 실행시 용도가 발견된 키트가 제공되고, 상기 키트는 최소한 상술된 바와 같이 경피 비스테로이드성 항염증제 조성물을 포함한다. 키트 중 상기 활성제 조성물은 상술된 바와 같이 포장 내에 존재할 수 있다. 키트는 단일 도포(예를 들어, 단위 투여량 또는 단일 투여량) 또는 다중 도포에 적합한 양으로 경피 비스테로이드성 항염증제 성분을 포함할 수 있다. 조성물이 1회 이상의 도포에 충분한 양으로 키트 중 존재하는 경우, 상술된 바와 같이, 단일 투여를 위한 경피 비스테로이드성 항염증제 조성물의 양을 각각 함유하는 다중 포장이 제공될 수 있다.

상기 키트는 또한 환자에게 비스테로이드성 항염증제를 전달하는 방법에 조성물의 사용 방법에 관한 지시를 포함할 수 있다. 지시는 투여 시간표 등에 대한 정보 및/또는 포장된 조성물을 사용하는 방식을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 키트는 특정 질환, 예를 들어, 일차 생리통을 치료하기 위해 조성물을 사용하는 방식에 대한 지시를 포함할 수 있다. 지시는 적합한 기록 매체에 기록될 수 있다. 예를 들어, 지시는 종이 또는 플라스틱 등과 같은 기판 상에 인쇄될 수 있다. 그 자체로, 지시는 키트 또는 이의 성분의 용기의 라벨링 (즉, 포장 또는 준포장과 관련) 등에서 포장 삽입체로서 키트 중에 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 지시는 적합한 컴퓨터 판독 저장 매체, CD-ROM, 디스켓 등에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로 존재한다.

하기 실시예는 당업자들에게 본 발명을 만들고 사용하는 방식의 완전한 설명 및 기술을 제공하기 위한 것이며, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하도록 의도되지도 않고, 하기의 실험이 수행되는 모든 또는 유일한 실험임을 나타내도록 의도되지도 않는다. 사용되는 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 다른 식으로 제시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근의 압력이다.

실험

I, 플루비프로펜 테이프

A. 제제

성분	함량(㎎/패치)	함량(부피%)
활성 성분
플루비프로펜	31.5	3.0
부형제
스티렌/이소프렌/스티렌 블록 공중합체	168.00	16.0
수소화된 로진 글리세롤 에스테르	441.00	42.0
폴리부텐	52.50	5.00
디부틸히드록시톨루엔	21.00	2.00
액체 파라핀	336.00	32.00
전체	1050.00	100.00
직포
폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 필름

B. 제조

상기 제제에 따르는 국소 플래스터 조성물 제조시, 스티렌/이소프렌/스티렌 블록 공중합체, 수소화된 로진 글리세롤 에스테르, 폴리부텐, 디부틸히드록시톨루엔 및 액체 파라핀을 가열하에 용융시켰다. 그 다음, 플루비프로펜을 상기 접착제에 첨가하고, 교반하에 혼합시켜서 플래스터용 접착제 매스를 제조하였다. 이와 같이 제조한 접착제 매스를 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 상에 전개시켜서 50 내지 300 ㎛의 두께를 갖는 접착제 층을 생성시켰다. 얻어진 접착제 층을 뒷층인 폴리에스테르 직포 또는 부직포에 적층시킨 후, 생성된 물품을 바람직한 크기 및 형태로 절단하여 바람직한 플루비프로펜 플래스터 조성물을 생성시켰다.

II. 생리통의 치료에서의 프루비프로펜 플래스터

A. 프로토콜

월경 통증을 치료하고 예방하는 데에 있어서의 상기 I에 기술된 바와 같이 제조한 플루비프로펜 플래스터 제제의 이용성 및 효능을 보통의 또는 심각한 생리통이 있는 6명의 여성에서 입증하였다. 연령이 24 내지 36세이고 8 내지 25년 동안의 보통의 또는 심각한 생리통의 병력을 갖는 6명의 여성을 월경 기간의 시작 전 1~2일 전과 시작 후 2~5일 동안 FTD (3% 플루비프로펜, 매일 63㎎)으로 치료하였다.

B. 결과

환자 번호	연령	생리통의 년수	이전 생리통의 심각도	환자의 전체적 평가	가장 심각한 통증
051003	39	26	보통	양호	심각
051004	31	20	보통	양호	보통
051006	28	9	심각	양호	보통
051007	35	23	심각	양호	보통
051008	36	24	심각	탁월	가벼움
051010	24	10	보통	양호	보통

상기 표에 나타낸 바와 같이, 한명의 여성은 "탁월한" 결과를 보고하였고, 5명의 여성은 "양호한" 결과를 보고하였다. 이들 여성 중 3명은 심각한 생리통의 오랜 병력을 가졌지만, 플루비프로펜 플래스터 제형에 의한 치료를 수용하면서 단지 가볍거나 보통의 통증으로서 보고되었다.

본 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예에 의해 어느 정도 상세히 기재되었지만, 본 발명의 설명에 비추어, 첨부된 특허청구의 범위의 사상과 범위에서 벗어나지 않으면서 특정 변동 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백해진다.

따라서, 상기는 발명의 원리를 단순히 예시하는 것이다. 당업자는 본원에 명백하게 기술되거나 나타내지 않았더라도 본 발명의 원리를 구현하고 사상과 범위에 포함된 여러 구성을 생각할 수 있을 것이다. 또한, 모든 실시예와 본원에 인용된 조건부 언어는 기본적으로 발명자에 의해 기술을 진전시키는데 기여하는 본 발명의 원리와 개념을 이해하는데 도움을 주도록 의도되고, 상기 특정하게 인용된 실시예와 조건에 대한 제한 없이 구성하기 위한 것이다. 또한, 특정한 예와, 발명의 원리, 일면 및 실시예를 인용하는 본원의 지정은 이들의 구조 및 기능적 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 이러한 등가물은 현재 공지된 등가물과 개발될 등가물 모두를 포함하고, 즉 구조와 무관하게 동일한 기능을 수행하는 임의의 요소가 개발되는 것으로 의도되다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 나타내고 기술된 예시적인 실시예에 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위와 사상은 첨부된 특허청구 범위에 의해 구현된다.

Claims (13)

1. 생리통을 겪는 환자를 치료하기 위한 방법으로서,
   생리통을 겪는 환자를 치료하기 위해 유효량의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 상기 환자에게 국소 투여하는데 충분한 방식으로 경피 비스테로이드성 항염증제 조성물을 상기 환자의 피부 부위에 도포하는 단계를
   포함하는, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 여성인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 방법은 상기 여성을 생리통을 겪는 것으로 진단하는 단계를 더 포함하는, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
4. 제 2항에 있어서, 상기 치료 방법은 상기 생리통의 통증 세기를 감소시키는 단계를 포함하는, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 0.1 내지 50%(w/w)의 양으로 상기 조성물에 존재하는, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 플루비프로펜(flurbiprofen)인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 상기 경피 조성물은 패치인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 패치는 상기 NSAID를 포함하는 접착제 매트릭스를 포함하는, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
9. 제 8항에 있어서, 상기 접착제 매트릭스는 합성 고무를 포함하는, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
10. 제 9항에 있어서, 상기 합성 고무는 SIS인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
11. 제 1항에 있어서, 상기 피부 부위는 복부 피부 부위(abdomen skin site)인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
12. 제 1항에 있어서, 상기 생리통은 일차 생리통인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.
13. 제 1항에 있어서, 상기 생리통은 이차 생리통인, 생리통을 겪는 환자를 치료하는 방법.