JP2013522206A - 月経困難症の治療用組成物、その処置方法及びその治療用装置 - Google Patents

月経困難症の治療用組成物、その処置方法及びその治療用装置 Download PDF

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Abstract

対象の月経困難症を予防する及び／又は処置する或いはその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 2013522206

を投与する工程を含む、前記方法。

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、２０１０年３月８日出願の仮出願である米国出願番号６１／３１１，６７６号の優先権を主張するものであって、この開示内容はすべて参照として本出願に組み込まれる。
子宮収縮障害は深刻な健康上の問題である。月経困難症、痛みを伴う子宮収縮又は月経期中の筋けいれんは女性の性腺で発症する。子宮収縮障害の原因はほとんど分かっておらず、子宮収縮を抑えてこの疾患に伴う症状を予防する有効な治療も知られていない。
月経困難症は、原発性又は続発性である可能性があり、月経中に痛みを伴う子宮筋けいれんが発生することである。続発性月経困難症では痛みの原因となる明らかな骨盤内病変が存在するが、原発性月経困難症の原因は生化学的な平衡異常である。原発性月経困難症は思春期を過ぎた女性の５０パーセントに発症し、重篤な月経困難症では、長期欠席によって年間約７００万時間の労働時間又は数十億ドルの損失が出ると推定されている。
月経困難症の痛みは子宮で発生する。患者には通常は経口経路で鎮痛剤を全身投与するが、多くの女性ではうまく状態を和らげることができず、しかもこの投与は副作用によって制限されることも多い。この失敗は、子内宮の筋肉へ有効投与量の鎮痛剤を供給及び到達し損ねた結果であると考えられる。
例えばプロスタグランジン阻害剤、オキシトシン受容体遮断薬、β遮断薬、プロゲスチン（プロゲステロン）、一酸化窒素基質又は供与体等の様々な薬剤が子宮収縮を抑制するのに使用される。しかし、月経困難症を有効に簡単にしかも安全に処置する必要がある。
本明細書は、月経困難症等の子宮収縮障害を処置するための方法、組成物及び装置に関する。
一態様では、対象の月経困難症を予防する及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成しており、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
一態様では、対象の月経困難症を予防する及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｖの化合物：
Figure 2013522206
を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
別の態様では、対象の子宮収縮若しくは筋けいれんを予防する及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成しており、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
別の態様では、対象の子宮収縮若しくは筋けいれんを予防する及び／又は処置する或いはその症状を緩和するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｖの化合物：
Figure 2013522206
を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
ＭＮ−２２１、リトドリン塩酸塩およびイソプロテレノール重酒石酸塩の、妊娠ラットから摘出した子宮筋の自発的な収縮に対する効果を表している。データは１０試料の平均±標準誤差を表す。 子宮収縮へのＭＮ−２２１の抑制効果に対するＣＧＰ ２０７１２Ａの作用を表している。各点は１０試料の平均±標準誤差を表す。 子宮収縮へのＭＮ−２２１の抑制効果に対するＩＣＩ １１８，５５１の拮抗作用を表している。図３Ａ）濃度反応曲線：各点は１０試料の平均±標準誤差を表す。図３Ｂ）シルト（Schild）回帰：各点は８〜１０試料からの結果を表している（合計２８試料）。 子宮収縮へのＭＮ−２２１の抑制効果に対するＳＲ ５９２３０Ａの作用を表している。各点は１０〜１２試料の平均±標準誤差を表す。 ＭＮ−２２１、リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール重酒石酸塩の妊娠ラットから摘出した子宮筋のＰＧＦ2α誘発収縮に対する効果を表している。子宮収縮は、ＰＧＦ2αを５μｇ／ｍＬ添加して誘発した。各データ点は１０試料の平均±標準誤差を表す。 ＭＮ−２２１、リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール重酒石酸塩の妊娠ラットから摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対する効果を表している。子宮収縮は、オキシトシンを１ｍＵ／ｍＬ添加して誘発した。各データ点は１０試料の平均±標準誤差を表す。 ＭＮ−２２１の、麻酔をかけた妊娠ラットの子宮活動、心拍数及び血圧に対する効果を表している。 ＭＮ−２２１及び他のβ２アドレナリン受容体作動薬の、麻酔をかけた妊娠ラットの子宮活動（図８Ａ）、メス親の心拍数の増加（図８Ｂ）及びメス親の平均血圧（図８Ｃ）に対する効果を表している。 ＭＮ−２２１の、ヒツジのオキシトシン誘発子宮収縮に対する効果の代表的な記録を表している。 ＭＮ−２２１群と対照群との子宮内圧の経時変化の比較を表している。ＭＮ−２２１群は黒丸で、対照群は白丸で表し、アスタリスクは注入前の値に比べてｐ＜０．０５であることを表す。 本実験におけるＭＮ−２２１群と対照群との母体及び胎児の心拍数と血圧の経時変化の比較を表している。図１１Ａ：母体の心拍数、図１１Ｂ：退治の心拍数、図１１Ｃ：母体の最大血圧、図１１Ｄ：母体の最低血圧、図１１Ｅ：母体の平均血圧及び図１１Ｆ：胎児の平均血圧。ＭＮ−２２１群は黒丸及び黒三角で、対照群は白丸及び白三角で表し、アスタリスクは注入前の値に比べてｐ＜０．０５であることを表す。 ＭＮ−２２１群と対照群との母体の呼吸パラメータの経時変化の比較を表している。図１２Ａ：ｐＨ、図１２Ｂ：ＰCO2、図１２Ｃ：ＰO2及び図１２Ｄ：塩基過剰。ＭＮ−２２１群は黒丸で、そして対照群は白丸で表す。 ＭＮ−２２１群と対照群との胎児の呼吸パラメータの経時変化の比較を表している。図１３Ａ：ｐＨ、図１３Ｂ：ＰCO2、図１３Ｃ：ＰO2及び図１３Ｄ：塩基過剰。ＭＮ−２２１群は黒三角で、そして対照群は白三角で表す。 ＭＮ−２２１群と対照群との母体の代謝パラメータの経時変化の比較を表している。図１４Ａ：血中Ｎａ+濃度、図１４Ｂ：血中Ｋ+濃度、図１４Ｃ：血中Ｃｌ-濃度、図１４Ｄ：血中Ｃａ2+濃度、図１４Ｅ：血漿グルコース濃度、図１４Ｆ：血中乳酸塩濃度、図１４Ｇ：血漿インスリン濃度及び図１４Ｈ：血漿ＮＥＦＡ濃度。ＭＮ−２２１群は黒丸で表し、そして対照群は白丸で表す。アスタリスクは注入前の値に比べてｐ＜０．０５であることを表す。 ＭＮ−２２１群と対照群との胎児の代謝パラメータの経時変化の比較を表している。図１５Ａ：血中Ｎａ+濃度、図１５Ｂ：血中Ｋ+濃度、図１５Ｃ：血中Ｃｌ-濃度、図１５Ｄ：血中Ｃａ2+濃度、図１５Ｅ：血漿グルコース濃度、図１５Ｆ：血中乳酸塩濃度および図１５Ｇ：血漿インスリン濃度。ＭＮ−２２１群は黒三角で表し、そして対照群は白三角で表す。アスタリスクは注入前の値に比べてｐ＜０．０５であることを表す。 ＭＮ−２２１及び他のβ２アドレナリン受容体作動薬の、妊娠ウサギから摘出した子宮筋の自発収縮に対する効果を表している。 ＭＮ−２２１及び他のβ２アドレナリン受容体作動薬の、妊娠ウサギから摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対する効果を表している。
１．定義
本明細書で使用するとき及び添付の特許請求の範囲において、単数形（「a」、「an」及び「the」）は、文脈上明確に記載されていない限り複数の意味を含むことに留意すべきである。
特に定義されていない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも、本発明の属する当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を表すものとする。本明細書に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料はいずれも本発明の実施又は試験で使用してよいが、ここでは好ましい方法、装置および材料について説明する。本明細書で引用する全ての刊行物の内容はすべて参照として、本発明に関連して使用され得る刊行物中に記された方法論、試薬及び用具を説明及び開示する目的で本明細書に組み込まれる。ただし、前記先行発明を根拠として本発明がそのような開示内容に先行するものではないということを意味するものではない。
本発明の実施では、特に断りのない限り、当該技術分野の範囲内で常套の化学的手法、生化学的手法、分子生物学的手法、細胞生物学的手法、遺伝学的手法、免疫学的手法及び薬理学的手法が用いられる。このような技術は、文献に十分に説明されている。（例えば、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（A. R. Gennaro）編（１９９０年）、Reminton's Pharmaceutical Science、第１８版、マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Co.）、Ｓ．カラウィック（S. Colowick）ら編、Methods In Enzymology、アカデミック・プレス（Academic Press, Inc.）、Ｄ．Ｍ．ウィアー（D. M. Weir）及びＣ．Ｃ．ブラックウェル（C. C. Blackwell）編（１９８６年）、Handbook of Experimental Immunology, 第Ｉ〜ＩＶ巻、ブラックウェル・サイエンティフィック・パブリケーションズ（Blackwell Scientific Publications）、Ｔ．マニアチス（Maniatis, T.）ら編（１９８９）、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第２版、第Ｉ〜ＩＩＩ巻、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Cold Spring Harbor Laboratory Press）、Ｆ．Ｍ．オースベル（Ausubel, F. M.）ら編（１９９９年）Short Protocols in Molecular Biology、第４版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、リーム（Ream）ら編（１９９８年）Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course、アカデミック・プレス（Academic Press, Inc.）、ニュートン（Newton）及びグラハム（Graham）編（１９９７年）、ＰＣＲ （Introduction to Biotechniques Series)、第２版、シュプリンガー・フェルラーク（Springer Verlag）を参照のこと。）
「投与」又は「投与すること」とは、本発明で用いられる組成物等の薬物を、所望の効果が発揮される対象の適切な場所に又はインビトロに送達することを指す。非限定例としては、皮膚のターゲット領域又は近位領域への局所適用、経口適用、非経口適用、直接適用、或いはパッチ等の経皮投与が挙げられる。様々な物理的及び／又は機械的技法を利用して、投与後に組成物を持続放出又は即時放出させることもできる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、炭素原子数１〜６、特に炭素原子数１〜５、更には炭素原子数１〜３の一価の飽和ヒドロカルビル基を指す。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等のような基が挙げられる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」とは、炭素原子数１〜６、一部の実施形態では炭素原子数１〜３の二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。前記アルキレン基には、分枝及び直鎖のヒドロカルビル基が含まれる。例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等が挙げられる。
本明細書において、「化合物」とは、本発明で使用される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その代謝産物、そのプロドラッグ、その代謝産物の薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を指す。前記化合物には、当該化合物の立体異性体及び互変異性体が包含される。
「含む」とは、組成物及び方法が、記載された構成要素を包含するだけでなくそれ以外も包含することを意味するものとする。組成物及び方法を定義するのに使用される場合の「から本質的になること」とは、前記目的のための組み合わせにとって絶対必要な重要なもの以外の構成要素を排除することを意味する。したがって、本明細書に定義される構成要素から本質的になる組成物は、分離精製方法によって生じる微量汚染物質や、リン酸緩衝食塩水及び保存剤等の薬学的に許容可能な担体を除外するものではない。「からなること」とは、他成分の微量元素、及び本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程又は組成物を製造するため若しくは目標とする結果を得るための工程段階をそれ以上含まないことを意味する。前記転換語でそれぞれ定義される実施態様もまた本発明の範疇にある。
「有効量」又は「治療上有効な量」とは、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量、例えば対象の月経困難症の１つ以上の症状を軽減、改善、緩和又は除去するのに十分な量である。十分な治療効果は、一回の投与で生じる可能性もあり、１回の投与（又は１用量）では必ずしも生じない可能性もあり、そして一連の投与量を与えて初めて生じる場合もある。したがって、治療上有効な量は、１回以上の投与、１回以上の適用、又は１服以上の用量で与えてよい。
「複素環」又は「複素環式」とは、環内に炭素原子を３〜６個及び窒素若しくは酸素からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個有する単環又は多重縮合環を持つ飽和基或いは不飽和（だが芳香族ではない）基を指し、縮合環系の場合、結合点が複素環にあれば、１つ以上の環はアリールであっても又はヘテロアリールであってもよい。窒素環員原子は、場合により酸化されてＮ−酸化物誘導体を形成してもよい。複素環の例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「代謝産物」とは、本発明で使用される化合物が代謝された後に中間体又は生成物として産出される物質を指す。代謝産物の例としては、アミド部分から代謝される酸、置換アミド部分から代謝されるアミン、アルコキシ部分から代謝されるアルコール等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な代謝産物であるカルボン酸は、米国特許第６，１３６，８５２号に記載されており、この開示内容はすべて参照として本明細書に組み込まれる。
「対象」又は「患者」はメスの哺乳動物であって、ヒトも含まれる。診察又は処置を受けるヒト以外の動物としては、例えば、ラット、マウス等のネズミ科の動物、イヌ等のイヌ科の動物、ウサギ等のウサギ科の動物、家畜、競技用動物及びペットが挙げられる。
「薬学的に許容可能な担体」には、リン酸緩衝食塩水等の標準的な医薬担体、水、油／水又は水／油エマルション等のエマルション、及び様々な種類の湿潤剤のうちいずれかが含まれる。組成物は安定剤及び保存剤を更に含んでいてもよい。担体、安定剤及び助剤の例としては、マーティン（Martin）、Remington’s Pharm. Sci.、第５版（マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publ. Co.）、イーストン（１９７５年））を参照のこと。前記用語には、活性薬剤の制御放出だけでなく即時放出をも促進する担体が含まれる。
「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の薬学的に許容可能な塩を指し、前記塩は、当該技術分野において周知の様々な有機対イオン及び無機対イオンに由来するものである。分子が塩基性官能基を含有する場合、塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含む。分子が塩基性官能基を含有する場合、有機酸の塩又は無機酸の塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「プロドラッグ」とは、当該プロドラッグを対象に投与するときに活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を指す。化合物のプロドラッグは、結合が通常の操作で又はインビボでのいずれかで開裂されて親化合物となるような方法で化合物に含まれる官能基を修飾させることにより調製される。プロドラッグとしては、対象に投与されたと開裂して遊離ヒドロキシル基又はアミン基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシル基又はアミン基が結合している化合物類が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの例としては、ヒドロキシル官能基、特に式Ｉのフェニル環上のヒドロキシル基の酢酸エステル誘導体、蟻酸エステル誘導体、安息香酸エステル誘導体及びリン酸エステル誘導体、並びに本発明の化合物中のアミン官能基のアセチル誘導体及びベンゾイル誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
「処置すること」や「処置」等は、所望の薬理的な効果及び／又は生理的な効果を得ることを指す。前記効果は、病気若しくは障害又はその兆候若しくはその症状を完全に又は部分的に防ぐという点では予防的なものであってよく、並びに／或いは障害及び／又は障害に起因する副作用を部分的に又は完全に治癒するという点では治療的なものであってもよい。「処置」の例としては、病気にかかり易い可能性がある又は病気の恐れのある可能性があるが、病気であるとの診断を未だ受けていない対象が、病気を予防すること、病気を阻止する、すなわち発病を抑えること、並びに／又は月経困難症等の病気の症状を軽減する若しくは改善すること或いは病気の再発の可能性を軽減することが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に分かることだが、「処置」には、病変に関わりのある症状の全身性回復及び／又は症状発症の遅延を含んでいてもよい。
２．本発明の方法
一態様では、対象の月経困難症を予防する及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、本明細書に提示するような有効量の化合物を対象に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
月経困難症は、メスの対象の月経に伴う痛み又は不快感を指す疾患である。月経困難症は、原発性又は続発性に分類することができる。原発性月経困難症は、重症でしかも頻繁に起こる生理痛であり、これは激しく異常な子宮収縮が原因で生じる。続発性月経困難症は、痛みを伴う月経期であり、これは体内にある別の内科疾患が原因で生じる（例えば、骨盤感染症、子宮内膜症）。子宮内膜症は、子宮内膜組織のように見えかつそれらしく動く組織が子宮の外側に、通常は骨盤の内側の他の生殖器又は腹腔内に増殖していくことで、内出血、感染症及び骨盤通をもたらす疾患である。続発性月経困難症の別の考えられる原因としては、骨盤感染症（pelvic inflammatory disease、ＰＩＤ）、骨盤内鬱血症候群、骨盤内感染症、頸管狭窄、子宮筋腫、腺筋症、異常妊娠（すなわち、流産、子宮外妊娠）、及び骨盤腔内の感染、腫瘍又はポリープが挙げられるが、これらに限定されない。
月経困難症に似た症状を示す他の疾患又は内科的な疾患の一般症状としては、下腹部のけいれん、下腹部の痛み、腰痛、脚への放射痛、悪心、嘔吐、下痢、倦怠感、虚弱、失神及び頭痛等であるが、これらに限定されない。
本発明の組成物及び方法を用いて月経困難症を処置するための用量及びその療法は、年齢、健康全般及び病歴、疾病の程度、疾病の原因（原発性なのか、続発性なのか）、並びに特定の薬物、方法又は治療法に対する耐性によって決めてよい。
したがって、一部の実施形態では、対象の月経困難症を予防及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成しており、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
一部の実施形態では、対象の月経困難症を予防及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式ＩＩの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、そしてＹは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成している。）
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
一部の実施形態では、対象の月経困難症を予防及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式ＩＩＩの化合物：
Figure 2013522206
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
一部の実施形態では、対象の月経困難症を予防及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式ＩＶの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
又はその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
一部の実施形態では、対象の月経困難症を予防及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、対象に有効量の式Ｖの化合物：
Figure 2013522206
を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
一態様では、本発明は、月経困難症に苦しむ女性の処置方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、非ステロイド系抗炎症薬、抗プロスタグランジン薬、ＣＯＸ−２阻害薬、局所麻酔薬、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネル遮断薬、ロイコトリエン遮断薬、平滑筋機能抑制剤、血管拡張薬、及び運動障害性の筋収縮を抑制し得る薬物からなる群から選択される薬物を対象に投与する工程を更に含む。
本発明の方法で使用するのに好適な非ステロイド系抗炎症薬の非限定例としては、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、ブロムフェナク、フェナム酸、スリンダク、ナブメトン、ケトロラク及びナプロキセンが挙げられるが、これらに限定されない。局所麻酔薬の例としては、リドカイン、メピバカイン、エチドカイン、ブピバカイン、２−クロロプロカイン塩酸塩、プロカイン、及びテトラカイン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。カルシウムチャネル拮抗薬の例としては、ジルチアゼム、イスラピジン、ニモジピン、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン及びベプリジルが挙げられるが、これらに限定されない。カリウムチャネル遮断薬の例としては、ドフェチリド、Ｅ−４０３１、アルモカラント、セマチリド、アンバシリド、アジミリド、テジサミル、ＲＰ５８８６６、ソタロール、ピロキシカム及びイブチリドが挙げられるが、これらに限定されない。血管拡張薬は、子宮筋の筋けいれんを緩和すると考えられており、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド及び一硝酸イソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、セレコキシブ、メロキシカム及びフロスリドが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ並びにそれぞれの代謝産物、異性体及びプロドラッグに含まれるもの）を前述の薬物と併用することで相乗効果が得られる可能性もある。
一部の実施形態では、本発明で使用される化合物及び場合により前述の薬物を、本明細書に記載の生体適合性賦形剤と併用する。一部の実施形態では、本発明で使用される化合物は、投与されたときに対象の子宮筋内で化合物の治療上有効な量を得るのに十分な量で含まれている。一部の実施形態では、薬物は膣粘膜から吸収され、その結果、静脈道及びリンパ管を通って子宮へ伝わる。
本発明を実施する上で、対象は、月経が始まって痛みが出るまで処置の開始を待つ必要はない。本発明は、対象が月経の開始が近いと気付き次第、例えばその日のうちに又はその２日以内に化合物又は組成物を投与する工程を含む。本明細書に開示の方法は、運動障害性の子宮収縮過程の発生を防ぐものであって、収縮が既に始まっている時点での処置も含んでいる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、月経中の正常な子宮収縮及び出血を妨げずに月経困難症及びその運動障害性の子宮収縮を処置する可能性がある。月経困難症は、子宮収縮の振幅及び頻度が増大するにつれて不安定でしかも異常となる運動障害性の収縮を伴う。月経困難症には、限定されないが、順行性の収縮（胃底から子宮頸部の方へ）と、逆行性の収縮（子宮頸部から胃底まの方へ）と、非機能性の筋線維性収縮が含まれる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、運動障害性の子宮収縮に選択的に作用して、月経に必要な正常で規則正しい収縮を妨げずに月経困難症を処置する。月経血が凝固しないので、正常で規則正しい収縮は、放血を停止するのに役立つ。子宮収縮が生じなければ、患者は放血が止まらずに、出血に至ることがある。一部の実施形態では、本発明の化合物は、月経困難症の原因となる運動障害性の子宮収縮を阻止するが、子宮収縮を完全に止めるわけではない。
一部の実施形態では、本発明の組成物及び／又は装置或いは本発明で使用される組成物及び／又は装置は、月経が始まる数時間前又は月経の開始直後に適用して月経困難症を処置又は予防する。処置を必要に応じて数時間から６日間続けることで月経痛並びに悪心、倦怠感、下痢、腰痛及び頭痛等の症状を緩和し、また、それら予防する。
一部の実施形態では、本発明の化合物を対象に投与することで、有害な副作用が軽減される、軽くなる又は無くなる。一般的に、通常のβアドレナリン受容体作動薬の副作用には、動悸、末梢の振戦、心拍数の増加及び低血圧等の循環器系副作用、肺水腫及び低血糖症、既存の糖尿病及びケトアシドーシスの悪化、震え、神経過敏、心拍数の増加、動悸、めまい、頭痛、眠気、嘔吐、悪心、発汗、筋けいれん並びにＥＣＧの変化が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本発明の化合物を使用することで、前記副作用のうち１つ以上が軽減される又は無くなる。有害な副作用の軽減、軽微化又は欠如が、本発明の化合物を用いて得られる結果と他のβアドレナリン受容体作動薬を用いて得られる結果とを比較したときに特に明白であり得ると気付くことが重要であり、前記の他のβアドレナリン受容体作動薬としては、ＨＳＲ−８１、テルブタリン、リトドリン、イソプロテレノール又はそれらの薬学的に許容可能な塩のうち１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本明細書に記載の方法では、化合物を投与することで、対象における１つ以上の有害な副作用の発生率が低下する。一部の実施形態では、本発明の化合物を投与した場合の対象における１つ以上の有害な副作用の発生率は、テルブタリン、リトドリン又はメルアドリンを投与した場合に対象に認められるこのような発生率に比べて低い。一部の実施形態では、βアドレナリン受容体作動薬は、テルブタリン、リトドリン塩酸塩又はＨＳＲ−８１である。一部の実施形態では、本発明の化合物を投与することで、対象における１つ以上の有害な副作用の発生率がテルブタリンを添加した場合に比べて低下する。一部の実施形態では、本発明の化合物を投与した後の対象における心拍数の増加、平均血圧の降下又はこれら両者の発生率は、テルブタリンを投与した場合に対象に認められるこのような発症率に比べて低い。
本発明で使用される化合物による１つ以上の有害な副作用の軽減は、１０％超の軽減、２０％超の軽減、３０％超の軽減、４０％超の軽減、５０％超の軽減、６０％超の軽減、７０％超の軽減、８０％超の軽減、９０％超の軽減又は９９％超の軽減であるか、或いは有害な副作用を完全に軽減する。一部の実施形態では、１つ以上の有害な副作用に関する前記軽減は、他のβアドレナリン受容体作動薬の有害な副作用と比較したものである。一部の実施形態では、１つ以上の有害な副作用に関する前記軽減は、テルブタリンの副作用と比較したものである。
一般に、βアドレナリン受容体作動薬は短い半減期又は低い生体利用効率を弱点としている。一部の実施形態では、本発明で使用される化合物は、限定されないが例えばテルブタリン等の他のβアドレナリン受容体作動薬に比べて半減期が長い又は生体利用効率が高い。
３．本発明の実施に有用な化合物
本発明の方法、組成物及び装置で使用される化合物は次の通りである。
一態様では、前記化合物は式Ｉの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成しており、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
一態様では、前記化合物は式ＩＩの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、そしてＹは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成している。）
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
一態様では、前記化合物は式ＩＩＩの化合物：
Figure 2013522206
、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
一態様では、前記化合物は式ＩＶの化合物：
Figure 2013522206
（前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一態様では、前記化合物は式Ｖの化合物である。
Figure 2013522206
前記態様の一部の実施形態では、ＸはＣ1〜Ｃ3アルキレン基である。前記態様の一部の実施形態では、Ｘは−ＣＨ2−基である。
前記態様の一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素である。
前記態様の一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、ＲはそれぞれＣ1〜Ｃ6アルキルである。前記態様の一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、ＲはそれぞれＣ1〜Ｃ2アルキルである。前記態様の一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれメチルである。前記態様の一部の実施形態では、Ｙは−ＮＨＲであり、ここで、ＲはＣ1〜Ｃ2アルキルである。
前記態様の一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成している。
前記態様の一部の実施形態では、*はＲ構造中の炭素原子を表す。前記態様の一部の実施形態では、*は、Ｓ構造中の炭素原子を表す。前記態様の一部の実施形態では、*はＲ構造とＳ構造の混合物である炭素原子を表す。
前記態様の一部の実施形態では、ｎは１である。前記態様の一部の実施形態では、ｎは２である。
本発明の化合物は、非溶媒和状態のみならず、溶媒和状態で存在していてもよく、溶媒和状態には水和状態が含まれる。一般に本発明の目的では、水和状態等を含む溶媒和状態は、非溶媒状態と同等である。
一部の実施形態では、前記化合物はプロドラッグの形態であり、ここで、プロドラッグは、対象に投与されたときに開裂して遊離ヒドロキシル基又はアミン基をそれぞれ形成する基にヒドロキシル基又はアミン基が結合している化合物類からなる群から選択される。一部の実施形態では、プロドラッグは、ヒドロキシル官能基の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体、安息香酸エステル誘導体及びリン酸エステル誘導体、並びにアミン官能基のアセチル誘導体及びベンゾイル誘導体からなる群から選択される。
一部の実施形態では、前記化合物又はそのプロドラッグは、その薬学的に許容可能な塩の形態であり、前記その薬学的に許容可能な塩とは酸付加塩であって、前記酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される。一部の実施形態では、その薬学的に許容可能な塩は硫酸塩である。
一部の実施形態では、化合物はその代謝産物であって、前記代謝産物は本明細書に記載の通りである。一部の実施形態では、化合物は、前記化合物の代謝産物の薬学的に許容可能な塩であって、前記薬学的に許容可能な塩も本明細書に記載の通りである。
本明細書で使用される化合物は、当業者に既知の常套の合成化学を利用して合成されてよい。例えば、本発明で使用される化合物の合成及びその実験データは、米国特許第６，１３３，２６６号及び同第６，１３６，８５２号に記載されており、これらの内容はすべて参照として本明細書に組み込まれる。
４．医薬組成物、装置及び用量
一態様では、本発明で使用される化合物と薬学的に許容堪能な担体とを含む組成物が提供され、前記組成物は本発明での使用に好適なものである。本発明で使用される化合物は、薬学的に許容可能な液体、半流動体若しくは固体の有機又は無機担体等の従来の賦形剤と混合して投与されてよく、前記賦形剤は混合したときに活性な化合物と有害に反応しないものである。好適な薬学的に許容可能な担体とは、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及び脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬品は、滅菌されていてもよく、所望により助剤と混合してもよく、助剤は、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色剤、香料及び／又は芳香剤等であって、活性な化合物と有害に反応しないものである。
様々な送達系は、既知であり、そして本発明の化合物又は組成物を投与するのに使用してもよく、例えばリポソームカプセル、マイクロバブル、エマルション、微粒子、マイクロカプセル等が挙げられる。所望の用量は、一単位として投与してもよく、又は持続放出型で投与してもよい。
一部の実施形態では、組成物は、静脈内投与、筋内投与、経皮投与及び皮下投与等の非経口投与経路に好適な製剤として投与する。非経口適用の場合、特に好適なのは溶液であり、好ましくは油性溶液又は水溶液、並びに懸濁液、エマルション、又は座薬を包含する植込錠である。
関連する実施形態では、静脈内製剤は、水性送達系内に本発明で使用される化合物を約０．２０ｍｇ〜約２０ｍｇ、或いは約０．２０ｍｇ〜約１０ｍｇ、或いは約０．２０ｍｇ〜約５ｍｇ、或いは約０．２０ｍｇ〜約３ｍｇ、或いは約０．２０ｍｇ〜約２ｍｇ、或いは約０．２０ｍｇ〜約１ｍｇ含む。水性送達系は、約０．０２％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の酢酸塩緩衝液、リン酸緩衝液又はクエン酸塩緩衝液を含んでいてもよい。別の態様では、製剤のｐＨは約３．０〜約７．０である。関連態様では、静脈内投与製剤中の化合物の濃度は、約０．１５μモル／ｍＬ〜約０．２５μモル／ｍＬの範囲内である。
一部の実施形態では、対象には、本発明で有用な化合物を約３μｇ／患者１ｋｇ（又は患者一人当たり約２００μｇ）〜約６０μｇ／患者１ｋｇ（又は患者一人当たり当たり約４ｍｇ）の範囲の量で投与する。この用量は対象に、単回静脈内ボーラスとして静脈内投与されてもよく、又は単回静脈内ボーラスの後で最長２４時間、３６時間、４８時間若しくは７２時間の持続静注として静脈内投与されてもよく、又は最長２４時間、３６時間、４８時間若しくは７２時間の持続静注として静脈内投与されてもよい。前記用量は、４時間以上の間隔を空けて最長２４時間、３６時間、４８時間若しくは７２時間皮下投与又は静脈内投与されてもよい。一部の実施形態では、対象には、約４０μｇ／分で１５分間静脈内投与した後、約１３μｇ／分で約４５分間静脈内投与する。さらに別の実施形態では、対象は、救急治療室に入院している者である。
一部の実施形態では、静脈内投与製剤は、本発明で使用される化合物を含む凍結乾燥製剤から再構成する。別の実施形態では、凍結乾燥製剤は、炭水化物及び／又は多価アルコールを更に含む。炭水化物は、マンノース、リボース、トレハロース、マルトース、イノシトール、ラクトース等であってよい。多価アルコールは、ソルビトール、マンニトール等であってよい。
本発明の様々な態様及び実施形態の範疇の特定の実施形態では、化合物を点滴で投与する。一実施形態では、点滴は約３μｇ（μグラム又はμｇ）／分〜約６０μｇ／分、約６μｇ／分〜約３０μｇ／分、約１２μｇ／分〜約１５μｇ／分、約７μｇ／分〜約１８μｇ／分、約９μｇ／分、約１３μｇ／分及び約約１６μｇ／分の速度で行う。
前記化合物は、本発明の様々な態様及び実施形態により投与するための液体製剤として処方する。一部の実施形態では、液体製剤は、前記化合物を約３μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ及び約１５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの量で含む。別の実施形態では、液体製剤はデキストロースを更に含む。別の実施形態では、液体製剤は水性製剤である。別の実施形態では、液体製剤は、静脈内投与又は静脈点滴に好適である。
本発明の様々な態様及び実施形態では、前記化合物は単位用量２ｍｇの凍結乾燥製剤として使用される。約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の他の単位剤形も考えられる。一実施形態では、凍結乾燥製剤はラクトースを更に含む。
一態様では、本発明の組成物は局所的に送達される。局所投与には、経皮吸収パッチ又はイオン導入装置のような経皮投与法の使用が含まれていてよい。前記化合物及び組成物を局所適用するための剤形としては、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を、例えば保存料としての１％（重量／重量）若しくは２％（重量／重量）ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水及びソルビトール溶液と混合して、白色で滑らかで均質な不透明のクリーム又はローションを生成してもよい。また、組成物は、ポリエチレングリコール４００を含有していてもよい。これらを、例えば保存料としての２％（重量／重量）ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックス及びテノックス（tenox）ＩＩ（ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピルガラート、クエン酸、プロピレングリコール）と混合して軟膏を生成してもよい。
組成物はまた、例えば樹脂性架橋剤含有アクリル系ポリマー接着剤の１種に組成物を含浸させて不浸透性裏地に積層したもののような経皮システムを用いて局所的に適用してもよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、経皮吸収パッチの形態、例えば除放性経皮吸収パッチの形態で投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は５日間貼付型経皮吸収パッチの形態で投与される。
本発明の経皮吸収パッチには、例えば接着剤マトリックス、ポリマーマトリックス、リザーバパッチ、マトリックス又はモノリシックタイプの積層構造物等の任意の従来型を挙げることができ、一般には、１層以上の裏地層、接着剤、浸透促進剤、任意の速度制御膜及び適用前に剥がして接着剤を露出させる剥離ライナーを備えている。ポリマーマトリックス・パッチは、ポリマーマトリクス形成材料を更に含んでいる。
一部の実施形態では、経皮吸収パッチは、治療上有効な量の本発明の組成物及び場合により抗酸化物質を含んでいる。抗酸化物質の例としては、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、βカロチン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化酵素としては、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシターゼ等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化物質は、文献、例えばグッドマン（Goodman）及びギルマン（Gilman）、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第９版）、マグローヒル（McGraw-Hill）、１９９５年、及びＣＤ−ＲＯＭ版Merck Index、第１２版、バージョン１２：１、１９９６年に更に詳細に記載されている。
一部の実施形態では、組成物、経皮吸収パッチ又は送達装置は除放性組成であってよい。前記化合物を適用するのに適した生体適合性賦形剤の非限定例には、親油性担体又は親水性担体が含まれる。親油性担体の非限定例としては、飽和脂肪酸の半合成グリセリドが挙げられる。親水性担体の非限定例としては、平均分子量６０００のポリエチレングリコール、平均分子量１５００のポリエチレングリコール、平均分子量４００のポリエチレングリコール又はこれらの混合物が挙げられる。生体適合性賦形剤としては、アルギン酸塩、ペクチン又はセルロース誘導体等の粘膜接着剤を挙げることもできる。さらに、生体適合性賦形剤としては、胆汁塩等の浸透促進剤、有機溶媒、エトキシジグリコール又はエステル交換ストーンオイル（interesterified stone oil）を挙げることもできる。
本発明の一実施形態では、賦形剤は、約６０〜９０重量％の親油性担体と、約５〜２５重量％の粘膜接着剤と、約５〜２０重量％の浸透促進剤を含む。本発明の別の実施形態では、賦形剤は、約６０〜９０重量％の親水性担体と、約５〜２５重量％の粘膜接着剤と、約５〜２０重量％の浸透促進剤を含む。本発明の別の実施形態では、パッチ又は薬物送達装置は、標準的な無香料ローション製剤を含んでいる。別の実施形態では、生体適合性賦形剤としては、グリセリン、鉱油、ポリカルボフィル、カルボマー９３４Ｐ、水素添加パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸及び精製水を挙げることができる。
一部の実施形態では、経皮吸収パッチは、本発明で使用される化合物を約５〜５０００ｍｇ、或いは約５〜４０００ｍｇ、或いは約５〜３０００ｍｇ、或いは約５〜２０００ｍｇ、或いは約５〜１０００ｍｇ、或いは約５〜５００ｍｇ、或いは約５〜１００ｍｇ、或いは約５〜５０ｍｇ含有する。一部の実施形態では、経皮吸収パッチは、本発明で使用される除放性化合物を６日間にわたって、５日間にわたって、４日間にわたって、３日間にわたって、２日間にわたって又は１日中供給する。
永続投与には、単位剤形、例えばタルク及び／又は炭化水素担体若しくは結合剤等を有する錠剤、ドラジェ又はカプセルが特に適しており、担体は、好ましくはラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモデンプン、粒子状固体、例えば顆粒、並びに液体及び半液体、例えばシロップ及びエリキシル剤等であり、この場合、活性化合物は特異的な分解性コーティングで、例えばマイクロカプセル化や多重コーティング等により保護されている。特に錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、顆粒、懸濁液及び溶液は経口投与に適している。各単位用量、例えば大さじ各１杯の液体、各１錠の錠剤又はドラジェには、例えば５〜５０００ｍｇの各活性薬剤又は本発明で使用される化合物が含有されている。
一部実施形態では、薬学的に許容可能な担体は生体接着性担体である。一部の態様では、生体接着性担体は、架橋されて水に不溶性だが、水膨潤性を有するポリカルボン酸ポリマーである。架橋されたポリカルボン酸ポリマー製剤は、米国特許第４，６１５，６９７号（以降、「’６９７号特許」という）に概説されており、これは参照として本明細書に組み込まれる。一般に、このような製剤中のポリマーを構成するモノマーのうち少なくとも約８０パーセントが、少なくとも１個のカルボキシル官能基を含有している可能性がある。架橋剤は、このような量で含まれていると、前記系をターゲットである上皮表面に所望の投薬を実施するのに十分な時間接着させたままにできるほど十分な生体接着性を生じさせる可能性がある。この好ましい生体接着度は、架橋剤がポリマーの約０．１〜６．０重量％で含まれているときに得られる可能性があるが、適切な生体接着程度が得られるのであれば約１．０〜２．０重量％が最も好ましい。また、生体接着性は、接着調度を測定するのに利用される市販の表面張力計で測定してよい。
ポリマー製剤は、ポリマー中の架橋剤の量を変えることにより調整すると、本発明で使用される化合物の放出速度を制御することができる。好適な架橋剤としては、ジビニルグリコール、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び類似物質が挙げられる。このような製剤において使用するのに好ましいポリマーは、ポリカルボフィル（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）であり、これはオハイオ州クリーブランドのＢ．Ｆ．グッドリッチ・スペシャリティ・ポリマーズ（B.F. Goodrich Speciality Polymers）から商標名ＮＯＶＥＯＮ（登録商標）−Ｍ１として市販されている。米国薬局方１９９５年版、メリーランド州ロックヴィルの米国薬局方協会（United States Pharmacopeia Convention, Inc.）、１２４０〜４１頁には、ポリカルボフィルが、ジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸であると示されている。ポリカルボフィルは、膣保湿剤レプレンズ（登録商標）（ReplensR）の主成分である。それは、プロゲステロン（クリノン（登録商標）（CrinoneR））（米国特許第５，５４３，１５０号を参照）及びノノキシノール−９（アドバンテージ−Ｓ（Advantage-S））（米国特許第５，６６７，４９２号を参照）等の他の活性物質を含む組成物用の基質としても使用されている。このような薬物送達系製剤で使用してよい他の有用な生体接着性ポリマーは’６９７号特許に記載されている。例えば、これらとしては、例えば３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエンで架橋されたポリアクリル酸ポリマー、及び例えばジビニルベンゼンで架橋されたポリメタクリル酸ポリマーが挙げられる。
一般に、前記ポリマーは、その生体接着性を低下する可能性があるので、その塩の形態で使用されない場合がある。このような生体接着性ポリマーは、常套のフリーラジカル重合法によって過酸化ベンゾイルやアゾビスブチロニトリル等の開始剤を用いて調製されてよい。有用な生体接着剤の代表的な調製法は’６９７号特許に記載されている。
生体接着性製剤は、ゲル、クリーム、錠剤、ピル、カプセル、座薬、フィルムの形態、又は粘膜に接着して簡単に洗い流せない任意の他の薬学的に供用可能な形態であってよい。’６９７号特許には様々な製剤が更に記載されており、これは参照として本明細書に組み込まれる。
また、’６９７号特許に示唆されている添加物は、送達系の最大薬効又は所望の薬効のために或いは患者の痛みを和らげるために製剤中の架橋ポリマーと混合してもよい。このような添加物としては、例えば、潤滑剤、可塑剤、保存剤、ゲル形成剤、錠剤形成剤、ピル形成剤、座薬形成剤、フィルム形成剤、クリーム形成剤、崩壊剤、コーティング、結合剤、媒体、着色剤、味覚調整剤及び／又は賦香剤、保湿剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤及び類似物質が挙げられる。
本発明で使用される化合物又は他の任意の薬物は、混合物として又は別個の単位剤形として、それらを同時に又は互いに１日の異なる時間にのいずれかで投与してよい。化合物及び任意の薬物は、（活性物質を連続して送達する剤形で投与する場合を除き）好ましくは少なくとも１日１回投与され、更に好ましくは１日数回、例えば２〜６回に分けて投与される。通常の用量は、各活性薬剤約０．５〜１０００ｍｇである。
少ない投薬計画から開始して、効能が得られるまで用量を増加させてもよく、又は例えば危機的状況では、最初に高い投薬計画を使い、そして症状の緩和が得られたら用量を調節して減らしてもよい。
一部の実施形態では、本発明の方法は、薬学的に許容可能な非毒性担体中の、月経困難症を処置するために本発明で使用される化合物を入れた器具を、膣内に挿入する工程を含む。組成物は、薬物を膣粘膜から子宮へ経膣送達できる好適な伝達器具又は送達系と組み合わせる。薬物送達系の例としては、タンポン製品、膣リング、ペッサリー、錠剤、膣座剤、膣内スポンジ、生体接着性タブレット、生体接着性微粒子、クリーム、ローション、フォーム、軟膏、溶液及びゲルが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、それは、生体接着性粒子の溶液、ローション又は懸濁液を含有する液状薬物を含浸させた座薬壁部又はスポンジ或いは他の吸収性材料に施されたコーティングであってもよい。治療薬を子宮又は膣上皮に有効に送達できるあらゆる形態の薬物送達系が本発明の範囲に含まれるものとする。
一部の実施形態では、装置は、近位端と遠位端を有する、吸収力のある膣内タンポン製品である。遠位端には、化合物を膣の上皮組織に送達する手段が配置されている。装置は、近位端付近の子宮から放出された流体をタンポンへ優先的に運搬することで、流体が化合物と接触しないようにする手段も備えている。装置は、タンポンに用いられているような紐又はテープ、膣リング及びダイヤフラムのような、装置回収手段も有している。本発明の別の実施形態では、薬物送達装置は、膣座剤であってもよい。
一実施形態では、化合物及び任意の薬物は、化合物及び薬物の摂取を促進する微小球状である。微小粒子の直径は、１０〜１００ｐｍであり、デンプン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン又はデキストリンから調製され得る。
また、化合物は、クリーム、ローション、フォーム、ペースト、軟膏及びゲルに混入することもでき、これらはアプリケータを用いて膣に適用され得る。クリーム、ローション、フォーム、ペースト、軟膏及びゲル製剤中の薬剤の調製方法は文献から入手可能である。好適な系の例は、グリセロール、セラミド、鉱油、ワセリン、パラベン、香料及び水を含む標準的な無香料ローション製剤である。本発明の組成物で使用するのに適した非毒性の薬学的に許容可能な系は、医薬製剤分野の当業者には自明であり、また実例は、REMINGTON'S Pharmaceutical Sciences、第１９版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（A. R. Gennaro）ら、１９９５年に記載されている。好適な担体の選択は、例えば活性成分（単数／複数）がクリーム、ローション、フォーム、軟膏、ペースト、溶液又はゲルに処方されるのか、化合物表面に処方されるのかといった所望の特定の剤形の正確な特質によって決まる。
賦形剤は、医薬品又は他の錠剤の製造に用いられる不活性な又は非活性な物質であってもよく、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮助剤／カプセル化助剤、クリーム若しくはローション、潤滑剤、非経口剤、甘味剤若しくは香料、懸濁剤／ゲル化剤、又は湿式造粒剤として使用される任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、例えばカルボポール、ポビドン、キサンタンガム等が含まれ、コーティングとしては、例えば酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン等が含まれ、圧縮助剤／カプセル化助剤としては、例えば炭酸カルシウム、デキストロース、フルクロースｄｃ、ハニーｄｃ（honey dc）、ラクトース（無水物又は一水和物、場合によりアスパルテーム、セルロース又は微結晶性セルロースと組み合わせたもの）、デンプンｄｃ、スクロース等が挙げられ、崩壊剤としては、例えばクロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸ナトリウムデンプン等が挙げられ、クリーム及びローションとしては、例えばマルトデキストリン、カラギーナン等が挙げられ、潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアアリルナトリウム等が挙げられ、チュアブル錠用の材料としては、例えばテキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一価のもの、場合によりアスパルテーム又はセルロースと組み合わせたもの）等が挙げられ、非経口剤としては、例えばマンニトール、ポビドン等が挙げられ、可塑剤としては、例えばセバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタラート等が挙げられ、懸濁化剤／ゲル化剤としては、例えばカラギーナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンガム等が挙げられ、甘味料としては、例えばアスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃ等が挙げられ、そして湿式造粒剤としては、例えば炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース等が挙げられる。
本発明の様々な態様及び実施形態の範疇の特定の実施形態では、前記化合物は約２０００μｇ（又は２ｍｇ）、約１２００μｇ、約１０００μｇ、約８００μｇ、約６００μｇ、約４５０μｇ、約４００μｇ、約２５０μ及び約２００μｇ（又は０．２ｍｇ）の量で投与される。他の実施形態では、前記化合物は約２００μｇ〜約２０００μｇの量で投与される。
本発明の様々な態様及び実施形態の範疇の特定の実施形態では、前記化合物は、最長約６日間、最長約５日間、最長約４日間、最長約３日間、最長約２日間、最長約１日間、最長約８時間（ｈ）、最長約２ｈ、最長約１ｈ、最長約４５分間、最長約３０分間及び最長約１５分間投与される。前記化合物は、様々な投与速度で様々な時間にわたって投与されてよい。
特に明記しない限り、温度はいずれも摂氏で表す。また、本実施例等では、略語は次の意味を示す。
Figure 2013522206
以下の実施例は、本明細書に開示しかつ特許請求の範囲に記載する本発明の厳選された実施形態を例示するために挙げる。
本明細書に記載の実施例及び図面中の化合物ＭＮ−２２１とは、次の式の硫酸塩を指す。
（−）−ビス（２−[[（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル]オキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド）一硫酸塩
Figure 2013522206
ＭＮ−２２１は、文献に報告された方法に従って合成されてよい。例えば米国特許第６，１３３，２６６号を参照し、この開示内容はすべて本明細書に組み込まれる。
下記の研究では、妊娠した対象の子宮収縮を、月経前又は月経中に月経困難症を患うメス対象の子宮収縮を調べるためのモデルとして用いる。ＭＮ−２２１の平滑筋の収縮性に対する直接的な作用により、ＭＮ−２２１の投与が月経困難症にとって有効な処置であることが分かる。
以下の研究で使用する試験装置は、次のものである。張力変換器、４５１９６Ａ、力−置換トランスデューサ４５１９６Ａ、ＦＤピックアップ（Pick-up）ＳＢ−１Ｔ（力−置換トランスデューサ）、ＦＤピックアップ（Pick-up）ＴＢ−６１１Ｔ（力−置換トランスデューサ）、変換用増幅器１８２９（歪み圧力増幅器）、増幅器ケース７７４７、増幅器ケース７９０３、歪み圧力増幅器、ＡＰ−６０１Ｇ、増幅器ケース、ＲＭＰ−６００４、ペン書きレコーダ：ＲＥＣＴＩ−ＨＯＲＩＺ ８Ｋ１０（レクチグラフ（rectigraph））、ペン書きレコーダ：ＲＥＣＴＩ−ＨＯＲＩＺ ８Ｋ２０（レクチグラフ）、恒温槽：サーモマインダー（Thermominder）ＤＸ−１０、電子天秤ＰＧ３００１−Ｓ、電子上皿天秤ＭＣ２１０Ｓ、電子天秤１４１２ＭＰ８、薬物用冷蔵ショーケースＭＰＲ−１０１０Ｒ、医療用冷凍庫ＭＤＦ−Ｕ３３２、及び浄水装置オートシル（Autosil）ＷＧ−７５。
実施例１
妊娠ラットから摘出した子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の効果
本研究では、妊娠ラットから摘出した子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の効果を他のβアドレナリン受容体作動薬によるものと比較する。
材料
試験物質はＭＮ−２２１であり、対照物質はソルベイ製薬（Solvay Pharmaceuticals B.V.）から入手したリトドリン塩酸塩（（±）−エリスロ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−［２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−１−プロパノール塩酸塩）であり、実薬対照物質はシグマ（SIGMA）から入手したイソプロテレノール重酒石酸塩であった。本研究で用いた他の化学薬品は、ナカライテスク（nakarai tesque, Inc.）、大塚製薬工場（Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.）及び米山薬品工業（Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.）から入手した。
１３週齢（妊娠２１日目）のスプラーグドーリー（ＳＤ）系ラットは日本エスエルシー（Japan SLC, Inc.）から入手した。少なくとも１週間の検疫期間を設けた。検疫期間の開始時及び終了時に体重を測定して全身症状を観察した。動物はそれぞれ、検疫期間中、尾の付け根にマジックインクで動物番号を記入することで特定した。動物は１グループ５匹以下にしてケージに入れた。それらには食餌（ローデントダイエット（Rodent diet）ＣＥ−２固形フード、日本クレア（Clea Japan, Inc.））と水（穂高町の紫外線照射済み水道水）を自由に摂取させた。動物飼育室の温度及び湿度は一定に維持した（それぞれ２３℃±３℃及び５０±１０％）。１２時間点灯する（ａｍ８：００〜ｐｍ８：００まで）室内灯照明サイクルを用いた。
実験方法
１．試験群、薬物濃度及び試料数
Figure 2013522206
２．試験物質、対照物質及び実薬対照物質の調製
各物質を秤量して蒸留水に溶解させて１×１０-2ｍｏｌ／Ｌの濃度とした。各溶液は必要に応じて順に希釈し（１倍〜１０倍）、ＭＮ−２２１の場合は１×１０-8ｍｏｌ／Ｌまで、リトドリン塩酸塩の場合は１×１０-7ｍｏｌ／Ｌまで、そしてイソプロテレノール重酒石酸塩の場合は１×１０-9ｍｏｌ／Ｌまで希釈した。
３．栄養液の調製
ロッケ−リンガー（Locke-Rnger）溶液：次の物質を秤量して蒸留水に溶解することで１０Ｌを作製した。ＮａＣｌ ９０．０ｇ、ＫＣｌ ４．２ｇ、ＣａＣｌ2 ２．８５ｇ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ４．２５ｇ、グルコース ５．０ｇ及びＮａＨＣＯ3 ５．０ｇ。
４．実験操作
本研究の実験操作は、Ｔ．カワラバヤシら4の報告と同様にした。妊娠２１日目のＳＤ系ラットをそれぞれ失血死させた後、子宮を摘出し、胎盤と接着させないようにして縦走筋方向に最大８枚の子宮筋ストリップ（約４ｍｍ×１０ｍｍ）を作製した。
各子宮筋ストリップを、３７℃のロッケ−リンガー溶液１０ｍＬを入れたオルガンバス（organ bath）（Ｏ2９５％＋ＣＯ2５％のガスを通気したもの）に約１．０ｇのおもりを付けて懸垂した。筋肉の自発収縮の振幅及び頻度が安定してから蒸留水を加えた。５分後、試験物質、対照物質又は実薬対照物質を５分毎に累積添加した。子宮筋収縮力は、力−置換トランスデューサを介して歪み圧力増幅器に伝えて、レクチグラフ（rectigraph）で記録した
データ処理法
１．データ算出法
蒸留水添加後５分間の子宮収縮の合計を１００％とみなして、各濃度の試験物質、対照物質又は実薬対照物質に対する反応速度をそれぞれを加えた後の子宮収縮の合計から割り出した。振幅（張力）が０．２ｇ以下の可変点（ピーク）は解析から除外した。次のいずれかの現象を示す試料は、研究に使用しなかった又は解析から除外した。
除外した試料
１．前記物質のうち１種を加える前に５分で３回以上自発収縮しなかった試料。
２．二番目の濃度よりも前に５０％以上の抑制効果を示した試料（最初の濃度は抑制効果をほとんど発揮しないように設定したため）。
３．前記物質のうち１種を累積添加して得た収縮抑制曲線が５０％抑制ラインと３回以上交わる試料（ＥＣ50値を不明瞭にするため）。
４．各物質をその最高濃度で加えたときに５０％抑制を示さなかった試料（ＥＣ50値を計算することができなかったため）。
２．統計解析及び処理
マイクロソフト（Microsoft）（登録商標）エクセル２０００（Excel 2000）（マイクロソフト（Microsoft Corp.））を用いてデータをまとめて解析し、表及び図面を作製した。各試料について得た収縮反応曲線（Ｘ軸：添加した薬物の濃度の対数、Ｙ軸：反応速度）を用いて、子宮収縮を５０％抑制した（ＥＣ50）濃度の負の常用対数（ｐＤ2）を、５０％超及び５０％未満の２つの濃度をつなぐ直線から計算し、そしてＥＣ50に変換した。試験物質、対照物質又は実薬対照物質の溶液の各濃度並びにＥＣ50値及びｐＤ2値から収縮に関する平均値及びその標準誤差を計算して、小数点２ケタまで示した。
ウィンドウズ（Windows）(登録商標）版ＳＡＳシステム（SAS system）リリース８．２及びその関連ソフトであるＳＡＳ前臨床パッケージ（SAS Pre-clinical Package）、バージョン５．０（サス・インスティチュート（SAS Institute Inc.）製）を統計解析で用いた。グループ間でｐＤ2値及びＥＣ50値を比較するために、各値の分散をバートレット検定（Bartlett’s test）で調べた。分散が等しい場合は、パラメトリック版タッキー（Tukey）法による多重比較試験を行った。分散が同等でない場合は、ノンパラメトリック版タッキー（Tukey）法による多重比較試験を行った。いずれの場合も、双方で５％未満の確率水準は有意差を示すものと考えられた。そのため、パラメトリック版タッキー法による試験結果はｐＤ2値に用い、そしてノンパラメトリック版タッキー法による試験結果はＥＣ50値に用いた。
結果
ＭＮ−２２１は、妊娠ラットから摘出された子宮筋の自発収縮を濃度依存的に抑制した（図１）。ここで、前記物質のＥＣ50値及びｐＤ2値はそれぞれ、１．０１±０．２７ｎｍｏｌ／Ｌおよび９．１６±０．１４であった（表２）。リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール重酒石酸塩もまた自発収縮を濃度依存的に抑制した（図１）。リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール重酒石酸塩のＥＣ50（ｐＤ2）値はそれぞれ３９．８１±１３．２８ｎｍｏｌ／Ｌ（７．５９±０．１３）及び０．４２±０．１０ｎｍｏｌ／Ｌ（９．５２±０．１３）であった（表２）。妊娠ラットから摘出された子宮筋の自発収縮に対する抑制効果は次の順番で認められた。イソプロテレノール重酒石酸塩≧ＭＮ−２２１＞リトドリン塩酸塩。
Figure 2013522206
参照文献
１）Ｔ．カワラバヤシ、Ｍ．コバヤシ、Ｍ．アカハネ、Ｙ．アジサワ、ペプチド系及び非ペプチド系オキシトシン受容体遮断薬の、妊娠中のラットの放射性リガンド結合及び子宮収縮に対するインビトロ抑制効果とインビボ抑制効果の比較（Comparison of in vitro and in vivo inhibitory effects of peptide and nonpeptide oxytocin antagonists on radioligand binding and uterine contractility of rats during pregnancy）、Am J Obstet Gynecol（１９９６年）、第１７５巻、１３４８〜５５頁。
実施例２
ＭＮ−２２１及び様々なβアドレナリン受容体作動薬の、妊娠ラットから得た子宮筋の自発収縮に対する相互作用
本研究は、妊娠ラットから摘出した子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の抑制効果と、ＣＧＰ ２０７１２Ａ1（選択的β１アドレナリン受容体作動薬）、ＩＣＩ １１８，５５１2（選択的β２アドレナリン受容体作動薬）及びＳＲ ５９２３０Ａ3（選択的β３アドレナリン受容体作動薬）を含む様々なβアドレナリン受容体作動薬の効果との間の相互作用を調べることでＭＮ−２２１の作用機序を実証する。
材料
試験物質はＭＮ−２２１であった。本研究で用いた他の化学薬品は、ナカライテスク（nakarai tesque, Inc.）、シグマ（ＳＩＧＭＡ）、大塚製薬工場（Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.）及び米山薬品工業（Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.）から入手した。
１３週齢（妊娠２１日目）のスプラーグドーリー（ＳＤ）系ラットは日本エスエルシー（Japan SLC, Inc.）から入手した。少なくとも１週間の検疫期間を設けた。各動物の検疫期間の開始時及び終了時に体重を測定して全身症状を観察した。動物はそれぞれ、検疫期間中、尾の付け根にマジックインクで動物番号を記入することで特定した。動物は１グループ５匹以下にしてケージに入れた。それらには食餌（ローデントダイエット（Rodent diet）ＣＥ−２固形フード、日本クレア（Clea Japan, Inc.））と水（穂高町の紫外線照射済み水道水）を自由に摂取させた。動物飼育室の温度及び湿度は一定に維持した（それぞれ２３℃±３℃及び５０±１０％）。１２時間点灯する（ａｍ８：００〜ｐｍ８：００まで）室内灯照明サイクルを用いた
Figure 2013522206
２．試験物質の調製及び濃度
適当量のＭＮ−２２１を秤量し蒸留水に溶解して溶液を１×１０-2ｍｏｌ／Ｌで調製し、これを蒸留水で順に（１倍〜１０倍の割合で）希釈することで、必要に応じて１×１０-8ｍｏｌ／Ｌまでの溶液を調製した。次いで、ＭＮ−２２１を以下の濃度範囲で累積添加した。
Figure 2013522206
３．栄養液および他の溶液の調製
ロッケ−リンガー（Locke-Rnger）溶液：次の物質を秤量して蒸留水に溶解することで１０Ｌを作製した。ＮａＣｌ ９０．０ｇ、ＫＣｌ ４．２ｇ、ＣａＣｌ2 ２．８５ｇ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ２Ｏ ４．２５ｇ、グルコース ５．０ｇ及びＮａＨＣＯ3 ５．０ｇ。
ＣＧＰ ２０７１２Ａ溶液：ＣＧＰ ２０７１２Ａを秤量して蒸留水に溶解することで１×１０-3ｍｏｌ／Ｌの溶液を調製した。この溶液は貯蔵液として用い、凍結保存するためにいくつかに分けた。適当な分量を実験日に蒸留水で順に（１倍〜１０倍までの割合で）１×１０-7ｍｏｌ／Ｌまで希釈した。
ＩＣＩ １１８，５５１溶液：ＩＣＩ １１８，５５１を秤量して蒸留水に溶解することで１×１０-3ｍｏｌ／Ｌの溶液を調製した。この溶液は貯蔵液として用い、凍結保存するためにいくつかに分けた。適当な分量を実験日に蒸留水で順に（１倍〜１０倍までの割合で）１×１０-6ｍｏｌ／Ｌまで希釈した。
ＳＲ ５９２３０Ａ溶液：ＳＲ ５９２３０Ａを秤量してＤＭＳＯに溶解することで１×１０-3ｍｏｌ／Ｌの溶液を調製した。この溶液は貯蔵液として用い、凍結保存するためにいくつかに分けた。適当な分量を実験日に蒸留水で順に（１倍〜１０倍までの割合で）１×１０-6ｍｏｌ／Ｌまで希釈した。
４．実験操作
本研究の実験操作は、Ｔ．カワラバヤシら4の報告と同様にした。妊娠２１日目のＳＤ系ラットをそれぞれ失血死させた後、子宮を摘出し、胎盤と接着させないようにして縦走筋方向に８枚の子宮筋試料（約４ｍｍ×１０ｍｍ）を作製した。各子宮筋試料を、３７℃のロッケ−リンガー溶液１０ｍＬを入れたオルガンバス（organ bath）（Ｏ2９５％＋ＣＯ2５％のガスを通気したもの）に約１．０ｇのおもりを付けて懸垂した。懸垂した試料の自発収縮の振幅及び頻度が安定してから、前記槽に各作動薬又は蒸留水を加えて約１５分間前処理を行った。その後、ＭＮ−２２１の溶液（上述の３×１０-11〜１×１０-6ｍｏｌ／Ｌまでの濃度範囲のもの）を５分毎に累積添加した。各試料の収縮力を力−置換トランスデューサから歪み圧力増幅器へ出力して、レクチグラフ（rectigraph）で記録した。
データ処理
１．データ算出法
各濃度のＭＮ−２２１に対する反応速度は、ＭＮ−２２１添加後の５分間の子宮収縮の合計と、添加前の５分間の子宮収縮の合計との比として計算した。ここで、添加前の子宮収縮の合計を１００％とみなした。０．２ｇ以下の振幅（張力）を有する可変点（ピーク）はいずれも解析から除外した。次の基準を満たす試料は不採用にした又は解析から除外した。
除外した試料
１．ＭＮ−２２１を添加する前に５分で３回以上自発収縮しなかった試料。
２．３番目の濃度のＭＮ−２２１を添加する前に５０％以上の抑制効果を示した試料（前記薬物は、抑制効果がほとんど生じない開始濃度で添加されたため）。
３．ＭＮ−２２１を累積添加して得た収縮抑制曲線が５０％抑制ラインと３回以上交わる試料（そのことがＥＣ50値を不明瞭にするため）。
４．各物質をその最高濃度で加えても少なくとも５０％抑制しなかった試料（ＥＣ50値を計算することができなかったため）。
２．統計解析及び処理
マイクロソフト（Microsoft）（登録商標）エクセル２０００（Excel 2000）（マイクロソフト（Microsoft Corp.））は、データをまとめて又は計算して表及び図面を作製するのに用いた。試料毎に作製した収縮反応曲線（Ｘ軸：添加したＭＮ−２２１の濃度の対数、Ｙ軸：反応速度）を用いて、子宮収縮を５０％抑制した濃度（ＥＣ50）の負の常用対数（ｐＤ2）を、５０％超及び５０％未満の２つの濃度をつなぐ直線から計算し、そしてＥＣ50に変換した（単位：ｍｏｌ／Ｌ）。このＥＣ50値を用いて、作動薬を添加したときのＥＣ50（試料毎）と作動薬を添加していないときのＥＣ50（対照群全体の平均値）との濃度比（ＣＲ）及びＣＲ−１の常用対数（ｌｏｇ［ＣＲ−１］）を計算した。
次に、添加した作動薬の濃度をＸ軸（対数）に、そしてｌｏｇ（ＣＲ−１）をＹ軸にプロットすることで（シルト（Shcild）プロット）、Ｘ軸切片の値（ｐＡ2）と線の勾配を線形近似を利用して計算した（シルト（Shcild）回帰5）。勾配を、勾配１と統計的に比較した（対応ｔ検定：５％未満の確立が有意と考えられた）。ただし、作動薬を添加しても濃度反応曲線が右側へ明確にシフトしなかった場合はシルト回帰を行わないことにした。その結果、ＣＧＰ処置群及びＳＲ処置群では、濃度反応曲線の右側へのシフトが生じなかったため、シルト回帰は行わなかった。得られたデータ点毎に平均及び標準誤差を計算して、小数点２ケタまで（又は有効数字３ケタで）示した。
結果及び考察
ＭＮ−２２１は、妊娠ラットから摘出した子宮筋の自発収縮を濃度依存的に抑制し（図中、対照）、ＥＣ50（ｐＤ2）値は０．８４３±０．２２１ｎｍｏｌ／Ｌ（９．１７±０．０９）であった（表３）。選択的β1アドレナリン受容体作動薬であるＣＧＰ ２０７１２Ａは、１×１０-8ｍｏｌ／Ｌまでの濃度ではＭＮ−２２１の効果に明白な拮抗作用を示さなかった（図２）。同様に、選択的β3アドレナリン受容体作動薬であるＳＲ ５９２３０Ａも、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌまでの濃度ではＭＮ−２２１の効果に明白な拮抗作用を示さなかった（図４）。これらに対して、選択的β2アドレナリン受容体作動薬であるＩＣＩ １１８，５５１は、ＭＮ−２２１の子宮収縮への効果に対して濃度依存的な拮抗作用を示した（図３Ａ）。シルト回帰の結果からは、ＩＣＩ １１８，５５１の拮抗作用のｐＡ2は９．３０±０．１１であり、勾配は０．８７±０．２３であって、勾配１と有意差がないことが分かった（図３Ｂ）。
Figure 2013522206
ＩＣＩ １１８，５５１のみがＭＮ−２２１の子宮収縮への抑制効果と競合する拮抗作用を示したため、妊娠ラットから摘出した子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の抑制効果は、β２アドレナリン受容体を介して反応し得るものと考えられる。
参照文献
１）Ｄ．Ｊ．ドーリー（Dooley DJ）、Ｈ．ビッチガー（Bittiger H）、Ｎ．Ｃ．レイマン（Reymann NC）、ＣＧＰ ２０７１２Ａ：β１アドレナリン受容体及びβ２アドレナリン受容体の定量に有用なツール（ＣＧＰ ２０７12A: a useful tool for quantitating beta 1- and beta 2- adrenoceptors）、Eur J Pharmacol（１９８６年）第１３０巻、１３７〜９頁。
２）Ａ．Ｊ．ビリスキー（Bilski AJ）、Ｓ．Ｅ．ホリデー（Halliday SE）、Ｊ．Ｄ．フィッツジェラルド（Fitzgerald JD）、Ｊ．Ｌ．ウェール（Wale JL）、β２選択性アドレナリン受容体作動薬の薬理学（The pharmacyology of a beta 2-selective adrenoceptor antagonist）（ＩＣＩ １１８，５５１）、J Cardiovasc Pharmacol（１９８３年）、第５巻、４３０〜７頁。
３）Ｌ．マナラ（Manara L）、Ｄ．バドン（Badone D）、Ｍ．バローニ（Baroni M）、Ｇ．ボッカルディ（Boccardi G）、Ｒ．セッチ（Cecchi R）、Ｔ．クロッチ（Croci T）ら、第１の選択的β3受容体遮断薬であるアリールオキシプロパノールアミノテトラリンによるラット異型βアドレナリン受容体の機能的同定（Functional identification of rat atypical beta-adrenoceptors by the first beta 3-selective antagonists, aryloxypropanolaminotetralins）、Br J Pharmacol、１９９６年、第１１７巻、４３５〜４２頁。
４）Ｔ．カワラバヤシ、Ｍ．コバヤシ、Ｍ．アカハネ、Ｙ．アジサワ、ペプチド系及び非ペプチド系オキシトシン受容体遮断薬の、妊娠中のラットの放射性リガンド結合及び子宮収縮に対するインビトロ抑制効果とインビボ抑制効果の比較（Comparison of in vitro and in vivo inhibitory effects of peptide and nonpeptide oxytocin antagonists on radioligand binding and uterine contractility of rats during pregnancy）、Am J Obstet Gynecol（１９９６年）、第１７５巻、１３４８〜５５頁。
５）Ｏ．アランラクシャナ（Arunlakshana O）、Ｈ．Ｏ．シルト（Schild HO）、薬物受容体遮断薬の定量的利用法（Some quantitative uses of drug antagonists）、Br J Pharmacol、（１９５９年）、第１４巻、４８〜５８頁。
実施例３
妊娠ラットから摘出した子宮筋の薬物誘導収縮に対するＭＮ−２２１の効果
本研究では、妊娠ラットから摘出した子宮筋のプロスタグランジン（ＰＧ）Ｆ2α誘導収縮及びオキシトシン誘導収縮に対するＭＮ−２２１の効果を、他のβアドレナリン受容体作動薬の効果と共に実証する。
材料
試験物質はＭＮ−２２１であり、対象物質はソルベイ製薬（Solvay Pharmaceuticals B.V.）から入手したリトドリン塩酸塩（（±）−エリスロ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−［２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−１−プロパノール塩酸塩）であり、そして実薬対照物質はシグマ（SIGMA）から入手したイソプロテレノール重酒石酸塩であった。本研究で用いた他の化学薬品は、ナカライテスク（nakarai tesque, Inc.）、シグマ（SIGMA）、あすか製薬（Teikoku Hormone MFG）、小野薬品工業（Ono Pharmaceutical Co., Ltd.）、大塚製薬工場（Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.）及び米山薬品工業（Yoneyama Yakuhin Kogyo Co., Ltd.）から入手した。
１３週齢（妊娠２１日目）のスプラーグドーリー（ＳＤ）系ラットは日本エスエルシー（Japan SLC, Inc.）から入手した。少なくとも３日間の検疫期間を設けた。検疫期間の開始時及び終了時に体重を測定して全身症状を観察した。動物はそれぞれ、検疫期間中、尾の付け根にマジックインクで動物番号を記入することで特定した。動物は１グループ５匹以下にしてケージに入れた。それらには食餌（ローデントダイエット（Rodent diet）ＣＥ−２固形フード、日本クレア（Clea Japan, Inc.））と水（穂高町の紫外線照射済み水道水）を自由に摂取させた。動物飼育室の温度及び湿度は一定に維持した（それぞれ２３℃±３℃及び５０±１０％）。１２時間点灯する（ａｍ８：００〜ｐｍ８：００まで）室内灯照明サイクルを用いた。
実験方法
１．試験群、薬物濃度及び試料数
１．１ ＰＧ Ｆ2α誘導収縮
Figure 2013522206
１．２ オキシトシン誘導収縮
Figure 2013522206
２．試験物質、対照物質及び実薬対照物質の溶液の調製
各物質を秤量して蒸留水に溶解させて１×１０-2ｍｏｌ／Ｌの濃度とした。各溶液は必要に応じて順に希釈し（１倍〜１０倍）、ＭＮ−２２１の場合は１×１０-8ｍｏｌ／Ｌまで、リトドリン塩酸塩の場合は１×１０-7ｍｏｌ／Ｌまで、そしてイソプロテレノール重酒石酸塩の場合は１×１０-9ｍｏｌ／Ｌまで希釈した
３．栄養液及び他の溶液の調製
改質ロッケ−リンガー（Locke-Rnger）溶液：次の物質を秤量して蒸留水に溶解することで１０Ｌを作製した。ＮａＣｌ ８８．０ｇ、ＫＣｌ ４．０ｇ、ＣａＣｌ2 ０．４ｇ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．３８ｇ、ＫＨ2ＰＯ4 ０．２ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２．０２ｇ、グルコース ５．０ｇ及びＮａＨＣＯ3 ４．０ｇ。
ＰＧ Ｆ 2 α溶液：プロスタルモン（登録商標）・Ｆ注射剤１０００（ProstarmonR・F Injection 1000）（２ｍＬアンプル中、ＰＧ Ｆ2αを２０００μｇ含有）は、必要に応じて、蒸留水で希釈して５００μｇ／ｍＬ溶液を調製した。
オキシトシン溶液：アトニン（登録商標）−Ｏ（AtoninR-O）（１ｍＬアンプル中、オキシトシンを５単位含有）５単位を、必要に応じて、蒸留水で希釈して１００ｍＵ／ｍＬ溶液を調製した。
ホルスコリン溶液：適当量のホルスコリンを秤量して、ＤＭＳＯに溶解して１×１０-2モル／ｍＬ溶液を調製して、使用するまで室温において暗所で貯蔵した。
４．実験操作
妊娠１７日目のＳＤ系ラットを失血死させた後、子宮を摘出し、胎盤と接着させないようにしながら縦走筋方向に最大８枚の子宮筋ストリップ（約４ｍｍ×１０ｍｍ）を作製した。各ストリップを、２６℃の改変ロッケ−リンガー溶液１０ｍＬを入れたオルガンバス（organ bath）（Ｏ2９５％＋ＣＯ2５％のガスを通気したもの）に約１．０ｇのおもりを付けて懸垂した。懸垂した試料の静的張力が安定してから、ＰＧ Ｆ2α ５μｇ／ｍＬ又はオキシトシン１ｍＵ／ｍＬを加えて収縮を誘発した。試料を少なくとも３０分間安置して頻度及び振幅が安定した周期的な収縮となったのを確かめてから、試験物質、対照物質又は実薬対照物質を５分毎に累積添加した。処置完了後、ホルスコリン１×１０-5ｍｏｌ／Ｌを加えて最大限の緩和を達成した。子宮試料の収縮力は、力−置換トランスデューサを介して歪み圧力増幅器に伝えて、レクチグラフ（rectigraph）で記録した。
データ処理法
１．データ算出法
処置前５分間の子宮収縮の合計を１００％とみなして、各濃度の試験物質、対象物質又は実薬対象物質の溶液に対する反応速度を、ＰＧ Ｆ2α誘発収縮及びオキシトシン誘発収縮の両者における処理後の子宮収縮の合計から計算した。その後、得られた反応速度を用いて、試料毎に濃度反応曲線を作成した。ホルスコリンの添加によって達成された最大限の緩和をベースラインとみなした。０．ｇ以下の振幅（張力）を有する可変点（ピーク）はいずれも解析から除外した。次のいずれかの現象を示す試料は、研究に使用しなかった又は解析から除外した。
除外した試料
１．試験物質での処置前に５分で３回以上のＰＧ Ｆ2α誘発収縮及びオキシトシン誘発収縮を生じなかった試料。
２．２番目の濃度の前に５０％以上の抑制効果を示した試料（最初の濃度は、抑制効果がほとんど生じないように設定されていたため）。
３．累積添加して得た収縮抑制曲線が５０％抑制ラインと３回以上交わる試料（明瞭なＥＣ50値が得られないため）。
４．各物質を最高濃度で加えたときに収縮を５０％以上抑制しなかった試料（試料毎のＥＣ50値が計算できなかったため）。
２．統計解析及び処理
マイクロソフト（Microsoft）（登録商標）エクセル２０００（Excel 2000）（マイクロソフト（Microsoft Corp.））を用いてデータをまとめて計算し、表及び図面を作製した。試料毎に作製した収縮反応曲線（Ｘ軸：添加した物質の濃度の常用対数、Ｙ軸：反応速度）を用いて、子宮収縮を５０％抑制した（ＥＣ50）濃度の負の常用対数（ｐＥＣ50）を、５０％超及び５０％未満の２つの濃度をつなぐ直線から計算し、そしてＥＣ50に変換した（単位：ｍｏｌ／Ｌ）。試験物質、対象物質及び実薬対照物質の溶液の各濃度における収縮並びにそれらのｐＥＣ50値及びＥＣ50値について平均値及びその標準誤差を求めた。ｐＥＣ50値の平均値及び標準誤差は小数点２桁で表し、ＥＣ50値の平均値及びその標準誤差は有効数字３桁で表した。
ウィンドウズ（Windows）(登録商標)版ＳＡＳシステム（SAS system）、リリース８．２（サス・インスティチュート（SAS Institute Inc.）及びその関連ソフトであるＳＡＳ前臨床パッケージ（SAS Pre-clinical Package）、バージョン５．０（サス・インスティチュート）を統計解析で用いた。グループ間で比較するために、分散をバートレット検定（Bartlett’s test）で調べた。分散が等しい場合は、パラメトリック版タッキー（Tukey）法による多重比較試験を行った。分散が同等でない場合は、ノンパラメトリック版タッキー（Tukey）法による多重比較試験を行った。いずれの場合も、双方で５％未満の確率水準は有意差を示すものと考えられた。そのため、パラメトリック版タッキー法による試験結果はＰＧ Ｆ2α誘発収縮のｐＥＣ50値に用い、そしてノンパラメトリック版タッキー法による試験結果は、ＰＧ Ｆ2α誘発収縮のＥＣ50値並びにオキシトシン誘発収縮のＥＣ50値及びｐＥＣ50値に用いた。
結果及び考察
ＭＮ−２２１は、妊娠ラットから摘出された子宮筋のＰＧ Ｆ2α誘発収縮を濃度依存的に抑制し（図５）、ＥＣ50値及びｐＥＣ50値はそれぞれ６６．４±１９．３ｎｍｏｌ／Ｌおよび７．２９±０．１０であった（表３）。リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール酒石酸塩もまた、妊娠ラットから摘出された子宮筋のＰＧ Ｆ2α誘発収縮を濃度依存的に抑制し（図５）、ＥＣ50（ｐＥＣ50）値はそれぞれ３４３０±７２０ｎｍｏｌ／Ｌ（５．５８±０．１１）及び５．１０±０．６３３ｎｍｏｌ／Ｌ（８．３２±０．０５）であった（表３）。子宮筋のＰＧ Ｆ2α誘発収縮に対するＭＮ−２２１の抑制効果の効力は、リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール重酒石酸塩のどちらの抑制効果の効力とも有意差があった。
Figure 2013522206
ＭＮ−２２１は、妊娠ラットから摘出された子宮筋のオキシトシン誘発収縮を濃度依存的に抑制し（図６）、ＥＣ50値及びｐＥＣ50値はそれぞれ、２．２５±０．４４０ｎｍｏｌ／Ｌおよび８．７３±０．０９であった（表４）。リトドリン塩酸塩及びイソプロテレノール重酒石酸塩もまた、妊娠ラットから摘出された子宮筋のオキシトシン誘発収縮を濃度依存的に抑制し、ＥＣ50（ｐＥＣ50）値はそれぞれ１３３±１６．８ｎｍｏｌ／Ｌ（６．９２±０．０７）及び０．５５６±０．０４１２ｎｍｏｌ／Ｌ（９．２７±０．０３）であった（表４）。オキシトシン誘発子宮収縮に対するＭＮ−２２１の抑制効果の効力は、リトドリン塩酸塩とは有意差があったが、イソプロテレノール重酒石酸塩とはそれほど差がなかった。
Figure 2013522206
妊娠ラットから摘出された子宮筋のＰＧ Ｆ2α誘発収縮に対する最も高い抑制効果は、イソプロテレロール重酒石酸塩を用いたときに認められ、次いでＭＮ−２２１そしてリトドリン塩酸塩と続いた。妊娠ラットから摘出された子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対して最も高い抑制効果も、イソプロテレロール重酒石酸塩を用いたときに認められ、次いでＭＮ−２２１そしてリトドリン塩酸塩と続いたが、前者２つの物質間にはほとんど差がなかった。
実施例４
麻酔した妊娠ラットの子宮活性に対するＭＮ−２２１の効果
本研究では、麻酔した妊娠ラットの子宮運動、メス親の心拍数の増加及びメス親の平均血圧の増加に対するＭＮ−２２１の効果と、他のβ２アドレナリン受容体作動薬の効果との比較を実証する。
１３週齢（妊娠２１日目）のスプラーグドーリー（ＳＤ）系ラットは日本エスエルシー（Japan SLC, Inc.）から入手した。試験物質であるＭＮ−２２１、リトドリン塩酸塩、メルアドリン酒石酸塩（ＨＳＲ−８１）及びテルブタリン硫酸塩（シグマ（SIGMA））をそれぞれ秤量して生理食塩水に溶解した。投与用量濃度を考慮して、生理食塩水を用いて更に希釈した。
ＭＮ−２２１は０．１μｇ／ｋｇ／分、０．３μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、３．０μｇ／ｋｇ／分及び１０．０μｇ／ｋｇ／分で投与した。
リトドリン塩酸塩は３．０μｇ／ｋｇ／分、１０．０μｇ／ｋｇ／分、３０．０μｇ／ｋｇ／分、１００．０μｇ／ｋｇ／分及び３００．０μｇ／ｋｇ／分で投与した。
メルアドリン酒石酸塩（ＨＳＲ−８１）は、０．３μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、３．０μｇ／ｋｇ／分、１０．０μｇ／ｋｇ／分及び３０．０μｇ／ｋｇ／分で投与した。
テルブタリン硫酸塩は０．３μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、３．０μｇ／ｋｇ／分、１０．０μｇ／ｋｇ／分及び３０．０μｇ／ｋｇ／分で投与した。
ラットは子宮に麻酔をして、バルーン法で実験を行った。メス親の子宮活性及び平均血圧は、圧力トランスデューサを通じて圧力増幅器から出力させた。心拍数に関しては、脈波をタコメータから出力させた。記録にはレクチグラフ（rectigraph）を用いた。試験物質、対照物質又は実薬対照物質は、１５分毎に投与量を徐々に増加させながら静脈内に累積投与した。
ＭＮ−２２１及び他のβ２アドレナリン受容体刺激薬は子宮運動を投与量依存的に抑制した（図７及び８Ａ、表１）。
Figure 2013522206
ＭＮ−２２１の効力はＨＳＲ−８１の約４倍であり、リトドリンの約４００倍であり、また、テルブタリンの約５．５倍であった。実験で使用したどのβ２アドレナリン受容体刺激薬も、メス親の心拍数を用量依存的に増加させ、メス親の平均血圧を用量依存的に低下させた（図８Ｂ及び８Ｃ）。しかし、心拍数の増加に対するＭＮ−２２１の効果は他の薬剤よりもかなり弱く、ＭＮ−２２１によるメス親の平均血圧の低下もかなり小さかった。したがって、本研究からは、対象への有害な副作用が、ＭＮ−２２１では、テルブテリン、リトドリン又はＨＳＲ−８１等の他のβアドレナリン受容体刺激薬に比べてごくわずかであるか又は全くないことが明らかである。
本研究からはまた、子宮活動を十分に抑制する投与量のＭＮ−２２１が、メス親の心拍数及び平均血圧に弱い作用を示すことも示され、この薬剤の臓器選択性が他のβアドレナリン受容体刺激薬よりも優れていることが分かる。
実施例５
妊娠ヒツジ及びその胎児のオキシトシン誘発子宮収縮、心臓血管系及び全身代謝に対するＭＮ−２２１の効果
本研究は、妊娠ヒツジ及びその胎児のオキシトシン誘発子宮収縮、心臓血管系及び全身代謝に対するＭＮ−２２１の効果を実証する。
体重７４〜８８ｋｇの妊娠１１８〜１２７日目のサフォーク（Suffolk）種ヒツジを三協ラボサービス（Sankyo Labo Service Co.）から入手した。
ＭＮ−２２１（０．００１μｇ／ｋｇ／分、０．００３μｇ／ｋｇ／分、０．０１μｇ／ｋｇ／分、０．０３μｇ／ｋｇ／分、０．１μｇ／ｋｇ／分及び０．３μｇ／ｋｇ／分）を秤量して生理食塩水に溶解した。妊娠１２３〜１２５日のヒツジにオキシトシン（１．０ｍＵ／ｋｇ／分）を注入して子宮収縮を誘発した。１時間後、ＭＮ−２２１群（Ｎ＝４）では、ＭＮ−２２１を投与量０．００１μｇ／ｋｇ／分で３０分から開始して３０分毎に段階的に０．３μｇ／ｋｇ／分まで増加させて３時間連続して注入した。対照群には、この代わりに食塩水を与えた（Ｎ＝４）。
ＭＮ−２２１は、０．０３μｇ／ｋｇ／分を超える投与量でオキシトシン誘発子宮収縮の９０％超を抑制した（図９及び１０）。次のパラメータでは２グループ間に有意差が認められた。母体の心拍数、最低血圧、平均血圧、塩基過剰、血中Ｋ+濃度、血中乳酸塩濃度、血漿グルコース濃度、血漿インスリン濃度、血漿非エステル化脂肪酸濃度、並びに胎児の血漿グルコース濃度及び血漿インスリン濃度（図１１、１２、１３、１４及び１５）。ＭＮ−２２１は０．０３μｇ／ｋｇ／分を超える投与量でオキシトシン誘発子宮収縮を大きく抑制するが、心臓血管系及び代謝への副作用が少ないことが分かった。
実施例６
妊娠ウサギから摘出した子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の効果
本研究では、妊娠ウサギから摘出した子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の効果を、他のβアドレナリン受容体作動薬と比較して実証する。２４週齢（妊娠２９日目）のニュージーランドホワイト（New Zealand White）系ウサギは北山ラベス（Kitayam Labes Co., Ltd.）から入手した。
試験物質であるＭＮ−２２１、リトドリン塩酸塩、メルアドリン酒石酸塩（ＨＳＲ−８１）、イソプロテレノール酒石酸塩（シグマ（SIGMA））及びテルブタリン硫酸塩（シグマ）をそれぞれ秤量して蒸留水に溶解した。投与用量濃度を考慮して、蒸留水を用いて更に希釈した。
ＭＮ−２２１は１０-10ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-10ｍｏｌ／Ｌ、１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6 ｍｏｌ／Ｌで投与した。
リトドリン塩酸塩は１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ、１０-5ｍｏｌ／Ｌで投与した。
メルアドリン酒石酸塩（ＨＳＲ−８１）は１０-10ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-10ｍｏｌ／Ｌ、１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌで投与した。
イソプロテレノール酒石酸塩は１０-10ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-10ｍｏｌ／Ｌ、１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌで投与した。
テルブタリン硫酸塩は１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ、１０ー5ｍｏｌ／Ｌで投与した。
妊娠ウサギの子宮筋を摘出して、オルガンバス（organ bath）法に基づいて実験を行った。子宮筋試験片を懸垂して自発収縮を安定化させてから、試験物質、対照物質又は実薬対照物質を投与量を徐々に増加させながら１０分毎に投与した。薬物投与前１０分間の子宮収縮の合計を１００％として薬物投与前後１０分間の子宮収縮の合計を比較することで、薬物の効力を調べた。
試験で使用したＭＮ−２２１及び他の全ての薬物が、摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対して抑制効果を示した。子宮筋の自発収縮に対するＭＮ−２２１の抑制効果はＨＳＲ−８１、リトドリン及びテルブタリンよりも明らかに強かった（図１６及び表１）。ＭＮ−２２１は、妊娠ウサギから摘出した子宮筋の自発収縮をβ２アドレナリン受容体を介して抑制したものと考えられる。
Figure 2013522206
実施例７
ＭＮ−２２１の、妊娠ウサギから摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対する効果
本研究では、妊娠ウサギから摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対するＭＮ−２２１の効果を、他のβアドレナリン受容体作動薬と比較して実証する。２４週齢（妊娠２９日目）のニュージーランドホワイト（New Zealand White）系ウサギは北山ラベス（Kitayam Labes Co., Ltd.）から入手した。
試験物質であるＭＮ−２２１、リトドリン塩酸塩、メルアドリン酒石酸塩（ＨＳＲ−８１）、イソプロテレノール酒石酸塩（シグマ（SIGMA））及びテルブタリン硫酸塩（シグマ）をそれぞれ秤量して蒸留水に溶解した。投与用量濃度を考慮して、蒸留水を用いて更に希釈した。
ＭＮ−２２１は１０-10ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-10ｍｏｌ／Ｌ、１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6 ｍｏｌ／Ｌで投与した。
リトドリン塩酸塩は１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ、１０-5ｍｏｌ／Ｌで投与した。
メルアドリン酒石酸塩（ＨＳＲ−８１）は１０-10ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-10ｍｏｌ／Ｌ、１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌで投与した。
イソプロテレノール酒石酸塩は１０-10ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-10ｍｏｌ／Ｌ、１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌで投与した。
テルブタリン硫酸塩は１０-9ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-9ｍｏｌ／Ｌ、１０-8ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-8ｍｏｌ／Ｌ、１０-7ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-7ｍｏｌ／Ｌ、１０-6ｍｏｌ／Ｌ、３×１０-6ｍｏｌ／Ｌ、１０-5ｍｏｌ／Ｌで投与した。
妊娠ウサギの子宮筋を摘出して、オルガンバス（organ bath）法に基づいて実験を行った。子宮筋試験片を懸垂してオキシトシン（１ｍＵ／ｍＬ）誘発収縮を安定化させてから、試験物質、対照物質又は実薬対照物質を投与量を徐々に増加させながら１０分毎に投与した。薬物投与前１０分間の子宮収縮を１００％として、薬物投与前後１０分間の子宮収縮の合計を比較することで薬物の効力を調べた。
試験で使用したＭＮ−２２１及び他の全ての薬物が、摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対して抑制効果を示した。子宮筋のオキシトシン誘発収縮に対するＭＮ−２２１の抑制効果は、ＨＳＲ−８１、リトドリン及びテルブタリンよりも明らかに強かった（図１７及び表１）。ＭＮ−２２１は、妊娠ウサギから摘出した子宮筋のオキシトシン誘発収縮をβ２アドレナリン受容体を介して抑制したものと考えられる。
Figure 2013522206
実施例８
原発性月経困難症の女性における子宮筋活動、子宮内血流及び下腹部痛に対するＭＮ−２２１の効果
１６歳〜３９歳までの女性群の子宮筋活動及び子宮内血流を記録する。全員に２５日〜３２日の規則的な月経周期がある。彼女らは日頃から生理痛に悩まされている。全員がその症状のために、非麻薬性鎮痛薬を用いても、月に１日〜３日間は仕事を休まなければならないほど生活に支障をきたしている。少なくとも生理第１日目には、強さは異なるものの全員に持続性の下腹部痛があり、また、彼女らの大部分は悪心及び嘔吐等の症状も訴えている。記録期間中の症状は、過去の月経期間中に経験したものと一致している。
調査前の月経周期中、女性は全員２相性基礎体温を記録し、血漿中のエストラジオール濃度及びプロゲステロン濃度は生理第１日目よりも黄体期の中盤の方が高い。記録は次のように取る。それぞれ生理開始から２４時間以内に開始して、３時間超続ける。
子宮筋活動は、マイクロトランスデューサカテーテルによって子宮内圧の変化として記録する。前記トランスデューサを増幅器と電位差計レコーダに接続する。子宮内血流は、高温サーミスタから周辺組織の血流量までの熱希釈測定に基づく方法で記録する。サーミスタは胃底の子宮内膜に接触させて配置されているので、記録は主に当該部位での血流量を示す。前記サーミスタ及び圧力トランスデューサを頚管から子宮に挿入する。受容体を、前記トランスデューサカテーテルの剛性とカテーテル周囲の滅菌ペーストを用いて膣内の適切な位置に置く。
患者には、記録期間中、性格の変化や生理痛の強さを含む全ての症状を報告してもらう。ＭＮ−２２１を０．３０ｍｇ、０．６０ｍｇ又は０．９０ｍｇの単回ボーラス静脈注射として与える。ＭＮ−２２１の投与前後に脈拍数及び動脈圧（聴診測定）を５分おきに記録する。
ＭＮ−２２１投与前の記録
各女性の子宮内圧の最大強度は２００〜３５０ｍｍＨｇの範囲である。子宮収縮期間、すなわち子宮内圧が基礎状態よりも高い時間は一般に１．５〜３分の範囲であり、また、子宮収縮は１時間に約２０回〜４０回の頻度で発生する。
子宮収縮期間中、子宮内圧に二重又は三重のピークが現れる。このピークは通常、一つ目が最も高い。マイクロトランスデューサが示す基礎状態は様々である。それは一般に５０ｍｍＨｇ〜７５ｍｍＨｇまでである。境界が明瞭な収縮期間中に必ず、局所的な子宮内血流量が低下する。しかし、最大子宮内圧の後には通常、最小流量が若干現れる。血流量の低下は、振幅が大きくかつ期間が長い子宮収縮中に最も明白となるが、高頻度の収縮中には弛緩期が現れない。
ＭＮ−２２１投与後の記録
子宮筋活動、局所的な子宮内血流及び痛みに関するＭＮ−２２１への反応は、定性的にはどの女性でも同様である。ＭＮ−２２１は、子宮収縮が薬物によって抑制されるか又は頻度及び振幅の低下とともに現れる場合に子宮活動を抑制する。さらに、前記収縮中には境界が明瞭な弛緩期も存在する。局所的な子宮内血流量は、一般に、薬物投与後に増大する。
患者は、ＭＮ−２２１の注射後又は点滴後１分以内に痛みが和らぐと報告している。血流に対する効果が最大に達し、しかも子宮活動が低下する又は無くなると、患者の痛みは完全に消える。
ＭＮ−２２１の効果は数時間続くが、その後、痛みは徐々に再発する。子宮筋収縮及びそれに関連する局所的な子宮内血流量の変化は、それらの元のパターンで再開する。全ての対象において、ＮＭ−２２１は実質上、心拍数、血圧、動悸頻度、震え及び／又は紅潮頻度を増大させない。
実施例９
原発性月経困難症の女性における激痛を緩和するためのＭＮ−２２１の経皮投与効果
本研究では、重度の原発性月経困難症の女性の下腹部痛に対するＭＮ−２２１の経皮投与効果を実証する。
本研究は、１５歳〜３９歳の女性において行う。彼女らは、未経産の者もいれば、出産経験のある者もいる。全員に２５日〜３２日の規則的な月経周期がある。彼女らは全員、１年超にわたって重度の月経困難症に悩まされている。どの女性も毎月１〜２日間生活に支障が出る。彼女らは、生理第１日目に様々な強さの持続性の下腹部痛に見舞われ、一部の女性では悪心及び嘔吐も伴う。
試験開始前に、前記女性全員に内容をよく説明して同意を得る。本研究は、二重盲検クロスオーバー試験として実施し、患者にはランダムに、１回の月経期中にＭＮ−２２１経皮吸収パッチを、そしてその次の月経期中に全く同じに見えるプラセボパッチを与える。患者は、それぞれの月経出血の終了とその間の月経困難症の症状を見極めてから病院に戻る。また、治療効果も評価して、効果なし、弱い、中程度、優れている、そして非常に優れている、と格付けする。本研究に参加した女性は全員、試験前の月経周期中に排卵の兆候（月経中期の体温上昇）がみられる。ＭＮ−２２１又はプラセボは、生理痛があるときに５日間経皮吸収パッチとして与える。ＭＮ−２２１は約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で与える。月経による失血量を、患者が使用した生理用ナプキン全てのヘモグロビン含有量から計算して担当部門に伝える。
ＭＮ−２２１は、プラセボに比べて、女性の苦痛軽減に対して肯定的な反応を示す。その差は統計的に有意である。ＭＮ−２２１経皮吸収パッチは、全月経周期を通して生理痛を和らげる。どの対象においても、ＭＮ−２２１は心拍数の増加、血圧上昇、動悸頻度の増大、震え及び／又は紅潮頻度の増大を実質上生じさせない。
本発明を前記実施形態と合わせて説明してきたが、前記説明及び実施例は、本発明の範囲を例示するものであって、それを限定するものではないと理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点及び変更は、本発明に係る技術分野の当業者には自明であろう。

Claims (21)

  1. 対象の月経困難症を予防する及び／又は処置する或いはその症状を緩和するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｉの化合物：
    Figure 2013522206
     （前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成しており、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
    、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、前記方法。
  2. 化合物が式ＩＩの化合物：
    Figure 2013522206
     （前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン基であり、そしてＹは−Ｎ（Ｒ）2であり、ここで、Ｒはそれぞれ水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択されるか、又は２個のＲがそれらと結合している窒素と合わさって、場合により酸素原子を含有する３員〜７員の複素環を形成している。）
    、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物が式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2013522206
     、その代謝産物、そのプロドラッグ又はこれらいずれかの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記代謝産物が、式ＩＶの化合物：
    Figure 2013522206
     （前記式中、ｎは１又は２から選択される整数であり、ＸはＣ1〜Ｃ6アルキレン
    基であり、そして*はＲ構造、Ｓ構造又はこれらの混合物である炭素原子を表す。）
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  5. 対象の月経困難症を予防する及び／若しくは処置する又はその症状を緩和するための方法であって、前記対象に有効量の式Ｖの化合物：
    Figure 2013522206
     を投与する工程を含む、前記方法。
  6. 前記対象がメスの哺乳動物である、請求項１又は５に記載の方法。
  7. 非ステロイド系抗炎症薬、抗プロスタグランジン薬、プロスタグランジン阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬、局所麻酔薬、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネル遮断薬、ロイコトリエン遮断薬、平滑筋機能抑制剤、血管拡張薬及び運動障害性の筋収縮を抑制し得る薬物から成る群から選択される薬物を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項１又は５に記載の方法。
  8. 前記薬物が、前記組成物と同時に又はそれに続いて投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記投与が経口投与である、請求項１又は５に記載の方法。
  10. 前記化合物が錠剤、カプセル、ゲル又は溶液の形態である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記投与が、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、経皮投与（percutaneous）又は皮下投与から選択される非経口投与である、請求項１又は５に記載の方法。
  12. 前記投与が経皮投与（transdermal）である、請求項１又は５に記載の方法。
  13. 前記プロドラッグが、対象に投与されたときに開裂して遊離ヒドロキシル基又はアミン基をそれぞれ形成する基にヒドロキシル基又はアミン基が結合している化合物類から選択される、請求項１又は５に記載の方法。
  14. 前記プロドラッグが、ヒドロキシル官能基の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体、安息香酸エステル誘導体及びリン酸エステル誘導体、並びにアミン官能基のアセチル誘導体及びベンゾイル誘導体からなる群から選択される、請求項１又は５に記載の方法。
  15. 前記薬学的に許容可能な塩が酸付加塩であって、前記酸が塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸から選択される、請求項１又は５に記載の方法。
  16. 前記化合物が、薬学的に許容可能な担体を含む組成物に含まれている、請求項１又は５に記載の方法。
  17. 前記化合物が、１日当たり体重１キログラムにつき約０．０００１〜５００ｍｇの投与量で投与される、請求項１又は５に記載の方法。
  18. 前記化合物の投与によって、前記対象における１つ以上の有害な副作用の発生率が低下する、請求項１又は５に記載の方法。
  19. 前記対象における１つ以上の有害な副作用の発生率が、テルブタリン、リトドリン又はメルアドリンを投与した対象に認められるこのような発生率に比べて低い、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記１つ以上の有害な副作用が、動悸、末梢の振戦、高心拍数、低血圧、肺水腫、低血糖、既存の糖尿病の悪化、既存のケトアシドーシスの悪化、震え、神経過敏、心拍数の増加、めまい、頭痛、眠気、嘔吐、むかつき、発汗、筋けいれん及び心電図（electrocardiogram：ＥＣＧ）の変化から選択される、請求項１８に記載の方法。
  21. 対象における心拍数の増加、平均血圧の降下又はこれら両方の発症率が、テルブタリンを投与した対象に認められるこのような発症率に比べて低い、請求項１８に記載の方法。
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