TW201136581A - Compositions, methods, and devices for the treatment of dysmenorrhea - Google Patents

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201136581 六、發明說明： 【潑^明戶斤屬之_挂_彳标4員域^】 相關專利申請案之交叉引述 此申請案主張3/8/2010提申之臨時申請案US申請案 61/311，676之優先權，其係以其之全體併入本文中以作為參 考資料。 發明領域 本發明係有關於用於經痛的治療之組成物、方法及裝置。 【先前技術3 發明背景 子宮收縮性障礙為顯著的健康問題。經痛，疼痛的子 宮收縮或痙攣在月經期的整個期間，影響生殖的婦女。子 宮收縮性障礙的病因學為大部分未知的以及抑制子宮收縮 性之有效的治療法和預防與此等的疾病有關聯的症狀為未 知的。 經痛’其可以為原發性或繼發性的，為發生疼痛的子 宫痙攣在月經的整個期間。於續發性經痛，有一導致疼痛 的可見的骨盆損傷，而生物化學的不平衡為原發性經痛的 原因。原發性經痛影響50百分比之青春期後的婦女，以及 在嚴重的痛經(dysmenorrheics)之中的曠工估計已經花費了 母年大約數百萬浪費掉的工作時間或無數的美元。 經痛的疼痛係發源自子宮内的。大體而言經由口服的 途徑至病人之止痛的藥物之系統性的投藥可能無法成功地 緩減許多的婦女之病況以及投藥可能頻繁地被副作用所限 201136581 制的。此失敗據信為沒有做到遞送以及達成一有效的劑量 位準之止痛劑至子宮内的肌肉之結果。 有各種各樣的製劑使用來抑制子宮收縮，例如，前列 腺素抑制劑、催產素拮抗劑、β-激動劑、黃體素（黃體酮）、 一氧化氮受質或供體。然而，對於有效的、簡單的，以及 安全的治療經痛存在一需求。 【發明内容】 發明概要 本文中所揭示的為用於治療子宮收縮性障礙，例如， 經痛，的方法、組成物，以及裝置。 於一個態樣中，提供了一種用於一主體内的經痛之預 防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至該 主體一有效量的式I的一化合物： ΗΟ、 CH2)n

OH 〇/X\C〇Y Η

I 其中 n為選自於1或2的整數； X為一 CrC6伸烷基； Y為-N(R)2，其中各個R係分別地選自於氫或CrQ烷 基，或是2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選 201136581 擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環；以及 *代表於一R組態、一S組態，或其等之一混合之一碳原 子， 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一個態樣中，提供了一種用於一主體内的經痛之預 防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至該 主體一有效量的式V的一化合物：

OH CH3

.h2so4 V。 於另一個態樣中，提供了 一種用於一主體内的經痛之 預防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至 該主體一有效量的式I的一化合物： HO\ CH2)n

八 c〇Y

H

OH

I 5 201136581 其中 η為選自於1或2的整數； X為一 CrC6伸烷基； Y為-N(R)2，其中各個R係分別地選自於氫或CrC6烷 基，或是2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選 擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環；以及 *代表於一R組態、一S組態，或其等之一混合之一碳原 子， 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於另一個態樣中，提供了一種用於一主體内的子宮收 縮或痙攣或是改良其之一症狀的方法，其包含投藥至該主 體一有效量的式V的一化合物：

OH

OH

.h2so4 V。 圖式簡單說明 第1圖闡釋MN-221、利妥特靈（ritodrine)鹽酸鹽，以及 異丙腎上腺素酒石酸氫鹽（isoproterenol bitartrate)對於從懷 孕的大鼠所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之作用；資料 201136581 代表ίο個樣本的平均±標準誤差； 第2圖闡釋CGP 20712A對於MN-221對子宮收縮的抑制 作用之作用；各點代表10個樣本的平均土標準誤差； 第3圖闡釋ICI 118,551對於MN-221對子宮收縮的抑制 作用之拮抗作用；第3A圖）濃度反應曲線：各點代表1〇個樣 本的平均土標準誤差；第3B圖）希爾德回歸（schiid regression):各點代表8至10個樣本的結果(總數28個樣本）； 第4圖闡釋SR 59230A對於MN-221對子宮收縮的抑制 作用之作用；各點代表10至12個樣本的平均士標準誤差； 第5圖闡釋MN-221、利妥特靈鹽酸鹽，以及異丙腎上 腺素酒石酸氫鹽對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之 PGFh-誘發的收縮之作用；子宮收縮係用添加5㈣灿的⑽ F2c(予以誘發，各負料點指示出1 〇個樣本的平均±標準誤差； 第6圖闡釋出MN-221、利妥特靈鹽酸鹽，以及異丙腎 上腺素酒石酸虱鹽對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之 催產素-誘發的收縮之作用·，子宮收縮係用添加丨mU/mL的催 產素予以誘發；各資料點指示出10個樣本的平均±標準誤差； 第7圖闡釋MN-221對於經麻醉的懷孕大鼠之子宫活 性、心跳率，以及血壓的作用； 第8圖蘭釋丽-221及其他腎上腺素受體激動劑 對於經麻醉的懷孕大鼠之子宫活性（第8八圖）、母畜的心跳 率之增高（第8BBI)，以及母畜的平均血壓（第叱圖）的作用； 第9圖關釋MN-221對於綿羊體内之催產素-誘發的子宮 收縮之作用的代表性記錄； 201136581 第10圖闡釋介於MN-221組與對照組之間的子宮内壓 隨著時間的變化之比較；MN-221組係表示為閉口圓；對照 組係表示為開口圓；星號’當與輸注前數值相比P<0.05 ; 第11圖闡釋在實驗的整個期間介於MN-221組與對照 組之間的母親與胎兒的心跳率及血壓隨著時間的變化之比 較；第11A圖：母親的心跳率；第11B圖：胎兒的心跳率； 第11C圖：母親的收縮壓；第11D圖：母親的舒張壓；第11E 圖：母親的平均血壓；以及第11F圖：胎兒的平均血壓； MN-221組係表示為閉口圓&三角形；對照組係表示為開口 圓&三角形；星號，當與輸注前數值相比P<〇.〇5 ; 第12圖闡釋介於MN-221組與對照組之間的母親的呼 吸參數隨著時間的變化之比較；第12A圖：PH ;第12B圖： Pc〇2 ;第12C圖：p02 ;以及第12D圖：驗過剩；MN-221組 係表示為閉口圓，以及對照組係表示為開口圓； 第13圖闡釋介於MN_221組與對照組之間的胎兒的呼 吸參數隨著時間的變化之比較；第13A圖：ρϊ1，第13B圖： PC02，第13C圖：P〇2，以及第13D圖：鹼過剩；MN 22m 係表示為閉口三角形以及對照組係表示為開口三角形； 第Μ圖闡釋介於MN_221組與對照組之間的母親的代 謝參數隨著時間的變化之比較；第14A圖：血液的Na+;第 14B，：血液的κ+ ;第14C圖：血液的;第如圖：血液 的Ca2+1l4_ :血襞葡萄糖；第14F圖：血液的乳酸鹽； 第14G圖：血漿胰島素；以及第14H圖：血漿nefa的位準； MN-221組係表示為閉σ圓以及對照組絲示為開口圓；星 201136581 號i ’當與輸注前數值相比P<〇.〇5 ; 第15圖闡釋介於MN-221組與對照組之間的胪兒 謝參數隨著時間的變化之比較；第15A圖：血液的Na+ . ^ 15B圖：血液的κ+ ;第15C圖：血液的cr ; 2+ 不圖·血液 的。；第15E圖：血漿葡萄糖；第15F圖：血液的乳酸鹽丨 以及第15〇圖：血聚騰$素；MN-221組係表示為閉口 ： 形以及對照組係㈣為開口三角形；线，當與輸注= 值相比P<0.05; 第關闡釋·221及其他的阶腎上腺素受體激動劑對 於從懷孕的兔子所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之作用I 第17圖闡釋出河1^_221及其他的p2_腎上腺素受體激動 劑對於從懷孕的兔子所單離的子宮肌肉之催產素 收縮之作用。 ' V 的

C "^方包方式;J 較佳實施例之詳細說明 1.定義 必須注意到當使用於本文中，以及於附隨的申請專禾 範圍中，單數形式「一（a)」、「一（an)」，以及「 H ' 久遠」包括考 數的參考，除非上下文清楚地指定用別的方法。 除非以其他方式定義，本文中所使用的所有的技術， 和科學術語具有本發明所屬之技藝中具有通常技雜的 人所通常瞭解的相同的意義。縱然相似於或均等於本 所說明的該等之任何的方法與材料可以使用於本發日 施或測試中，但較佳的方法、裝置，以及__^= 201136581 明的。本文中所引用之全部的刊物為了敘述及揭示刊物中 報告之有關於本發明可以使用的方法學、試劑，和工具的 目的，係以其等之全體併入本文中以作為參考資料。本文 中無一事要被詮釋為承認本發明不享有使此揭示提前發 生，由於在前的發明。 本發明的實施會使用，除非以其他方式指示出，化學、 生物化學、分子生物學、細胞生物學、遺傳學、免疫學， 以及藥理學之慣用的方法，在本技藝的技藝範圍内。此等 的技術係充分地解釋於文獻中。（參見，例如，Gennaro, A.R.， ed. (1990) Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.， Mack Publishing Co·; Colowick;，S·等人，eds.，Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir, and C.C. Blackwell, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis，T.等人，eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual，第 2版，Vols. I-III，Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel，F_ M.等人，eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology，第 4版，John Wiley & Sons; Ream等人，eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlag) 0 一 “投藥（administration)”或“投藥（administering)”，係提 及一藥物治療，例如依據本發明使用的組成物，的遞送至 10 201136581 主體之-適㈣位置或是活體外，該處達成所欲的作用。 非限制性的實例包括局部的、口服的、非經腸的、直接的塗 敷至皮膚上的目標區域或近側區域，或是通過皮膚塗敷，例 如一貼片。各種各樣的物理及/或機械技術為可得到的以容 許在投藥之後該組成物的持續的釋放或立即的釋放。 一 “CVC6烷基”係提及飽和的單價烴基（hydr〇carbyl groups)，其具有由丨至6個碳原子，更特別地從丨至5個碳原 子，以及還更特別地1至3個碳原子。此術語係由以下基團 作為例子，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基'正丁基、 三級丁基、正戊基，及類似物。 一 Ci-C6伸烧基係提及具有由1至6個碳原子之二價飽 和的脂肪族烴基以及，於一些具體例中，由丨至3個碳原子 之二價飽和的脂肪族烴基。伸烷基包括支鏈及直鏈烴基。 實例包括甲烯基(-CH2-)、伸乙基、伸丙基、2_甲基伸丙基 (2-methypropylene) ' 伸戊基(pentylene)，及類似物。 本文中的一“化合物，’係提及依據本發明使用的一化合 物、其之一藥學上可接受的鹽、其之一代謝物、其之一前 藥、其之代謝物之藥學上可接受的鹽，或其之前藥之藥學 上可接文的鹽。邊等化合物包括該等化合物之立體異構的 形式以及互變異構的形式。 包含係打算意指組成物與方法包括所詳述的元件， 但是不把其餘的排除在外。當使用“基本上由…所組成的” 來界定組成物與方法時，應該意指排除任何基本的顯著性 之其他的元件至該組合為了陳述的目的。因而，基本上由 201136581 如本文中所界定的元件所組成之一組成物不會把微量污染 物排除在單離與純化的方法以及藥學上可接受的載劑之 外，例如磷酸鹽緩衝食鹽水、防腐劑及類似物。“由…所組 成的，，應該意指把不只其他的成分的微量元件以及用於投 藥此發明的組成物或方法步驟之實質的方法步驟排除在外 以產生一組成物或達成一預期的結果。由此等轉換用語之 各個所界定之具體例係在此發明的範疇之内。 一“有效量”或一“治療有效量”為足夠造成有益的或所 欲的結果之一量，例如，減輕、改良、緩和或消除於該主 體内之經痛的一或更多個功能不良。完全的治療作用可以 發生以一劑量；可以不必要經由投藥一劑量（dose)(或劑量 (dosage))而發生；以及可以只發生在投藥一系列的劑量之 後。因而，一治療有效量可以以一或更多個投藥、塗敷或 劑量予以投藥。 —雜環(heterocycle)” 或“雜環(heterocyclic)，，係提及一 飽和的或未飽和的(但不是芳香族)基團，其具有一單一環或 多重的縮合環，從3至6個碳原子，以及從丨至4個選自於氮 或氧所構成的群組之雜原子在該環之内其中，於該铜環系 統内’該等環的-或更多者可以為絲或雜芳基，作有條 ，是附著的點係在㈣環。該料環料可叫擇性地被 軋化以提供N-氧化物的衍生物。雜環之實例包括，但是不 限於：四氫吖唉、吡咯、咪唑 ' 吡唑、 此定、吡0井、嘧》定、 〇合畊，等等。 一“代謝物’’係提及任何的物質，其係產生為—中間物 12 201136581 或一產物在依據本發明所使用的化合物之新陳代謝之後。 代謝物之實例包括，但是不限於：從醯胺部分代謝的酸、 從經取代的醯胺部分代謝的胺基、從烷氧基部分代謝的 醇，及類似物。一羧酸，一代謝物之代表物，係說明於us 專利第6,136,852號之中，其之揭示係以其之全體併入本文 中以作為參考資料。 一“主體”或“病人”係一雌性哺乳動物，包括人類。接 受診斷或治療之非人類動物包括，舉例而言，鼠類（例如， 大鼠），小鼠，犬類（例如，狗），兔類（例如，兔），家畜，運 動的動物，及寵物。 一“藥學上可接受的載劑”包含標準的藥學載劑之任一 者，例如，填酸鹽緩衝食鹽水溶液、水，和乳劑，例如油/ 水或水/油乳劑，以及各種各樣類型的潤濕劑。該等組成物 亦可以包括安定劑與防腐劑。關於載劑、安定劑和佐劑之 實例，參見Martin, Remington’s Pharm. Sci.，15th Ed. (Mack Publ. Co.，Easton (1975))。該術語包括促進活性劑之經控制 的釋放以及立即的釋放之載劑。 一“藥學上可接受的鹽”係提及一化合物之藥學上可接 受的鹽，該等鹽係由本技藝中熟知的各種各樣的有機，和 無機的相對離子所衍生的。當該分子含有一鹼性的官能性 時，鹽包括，僅作為實例，納、鉀、妈、鎮、銨、四烧銨， 及類似物。當該分子含有一鹼性的官能性時，有機酸或無 機酸的鹽類包括，例如：鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬 酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、葡萄糖酸、反丁稀 13 201136581 二酸'丁二酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、曱續酸，等等的 鹽類。 一“前藥’’，當使用於本文中，係提及任何的共價結合 的載劑，當此前藥被投藥至一主體時，其釋放活性母藥於 活體内。一化合物的前藥係藉由修飾存在於該等化合物中 的官能基之此一方式予以製備使得鍵被分裂開，不論是以 例行的操作或於活體内’成母體化合物。前藥包括，值是 不限於，其中羥基或胺基係結合至任何的基團以至於，去 被投藥至一主體時’各別地分裂開以形成一游離的經基咬 胺基，基團之化合物。前藥之實例包括，但是不限於：辦 基官能基，尤其於式I的苯環上之羥基，的醋酸酯、甲醆s旨、 苯曱酸酯及磷酸酯衍生物，以及於本發明的化合物及類似 物中的胺基官能基之乙醯基以及苯甲醯基衍生物。 “治療(treating)”、“治療(treatment)”及類似物係提及獲 得一所欲的藥理學的及/或生理學的作用。作用可以為預防 的，就完全地或部分地預防一疾病或障礙或是其等之症候 或症狀方面來說，及/或可以為治療的，就一障礙及/或可歸 因於該障礙之不利的作用之部分的或完全的治癒方面來 說。“治療”之實例包括但是不限於：預防一疾病不發生於 一主體内，該主體可以為先有一疾病傾向的或處於一疾病 的風險中，但是尚未被診斷為具有其；抑制一疾病，換言 之，阻止其之發展；及/或緩減或改良疾病的症狀或減低該 疾病復發的可能性，例如經痛。如同該等熟悉此藝者了解 到的，“治療”可以包括與病理學有關聯的症狀之系統性的 14 201136581 改良及/或症狀的開始之延遲。 2.本發明的方法 於一個態樣中，提供了一種用於一主體内的經痛之預 防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至該 主體的一有效量的一化合物，如本文中所提供的。 經痛為提及於雌性的主體内之月經有關聯的疼痛或不 舒適之一病況。經痛可以分類為原發性或繼發性的。原發 性經痛為一嚴重且頻繁的月經痙攣，由嚴重且不正常的子 宮收縮所引起的。續發性經痛為由身體内存在的另一個醫 療病況(例如，骨盆發炎症、子宮内膜異位)所引起的疼痛的 月經期。子宮内膜異位為一病況，其中似乎且作用像是子 宮内膜的組織之組織變成移植於子宮的外部，典型地於骨 盆内部或於腹腔中的其他的生殖器官之上，導致内流血、 感染，以及骨盆疼痛。續發性經痛之其他可能的原因包括， 但是不限於，骨盆發炎症(PID)、骨盆鬱血症候群、骨盆感 染、子宮頸狹窄、子宫纖維瘤、腺性肌症、不正常的懷孕（換 言之，流產、異位的），以及於骨盆腔内之感染、腫瘤，或 息肉。 經痛之普通的症狀類似於其他的病況或醫療問題之症 狀，例如，但是不限於，下腹部内之痙攣；下腹部内之疼 痛；下背痛；疼痛輻射下腿；噁心；嘔吐；腹瀉；疲勞； 虛弱，昏厥，以及頭痛。 供用於使用本發明的組成物與方法之治療經痛的劑量 與攝生法可以取決於年齡、全面的健康，和醫療史；病況 15 201136581 的程度；病況的原因（原發性或繼發性的）；以及特定的藥物 治療、程序，或是治療法之财受性。 因此，於一些具體例中，提供了一種用於一主體内的 經痛之預防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含 投藥至該主體一有效量的式I的一化合物： CH2)n

其中 η為選自於1或2的整數； X為一 CrC6伸烷基； Y為-N(R)2，其中各個R係分別地選自於氫或CrC6烧 基，或是2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選 擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環；以及 *代表於一R組態、一S組態，或其等之一混合之一碳原 子， 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一些具體例中，提供了一種用於一主體内的經痛之 預防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至 該主體一有效量的式II的一化合物： 16 201136581

其中 η為選自於1或2的整數； X為一CrC6伸烷基；以及 Y為-N(R)2，其中各個R係分別地選自於氫或CrC6烧 基，或是2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選 擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環； 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一些具體例中，提供了一種用於一主體内的經痛之 預防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至 該主體一有效量的式ΙΠ的一化合物：

OH

con(ch3)2 III 17 201136581 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一些具體例中，提供了一種用於一主體内的經痛之 預防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至 該主體一有效量的式IV的一代謝物： HO\ (CH2)n

其中 η為選自於1或2的整數； X為一CrC6伸烷基；以及 *代表於一R組態、一S組態，或其等之一混合之一碳原 子， 或其之藥學上可接受的鹽。 於一些具體例中，提供了一種用於一主體内的經痛之 預防及/或治療或其之一症狀之改良的方法，其包含投藥至 該主體一有效量的式V的一化合物： 18 201136581

.h2so4 V。 於一個態樣中，本發明提供了一種用於治療受經痛之 苦的人類女性之方法。 於二具體例中’本文中所提供的方法進-步包含投 藥選自於以下所構成的群組之藥物至該主體：非類固醇 類抗發«、抗前列腺素、cox_2抑制劑、局部麻醉劑、 好通道阻斷劑、峡道阻_、自三烯阻咖、平滑肌抑 制劑、血笞舒張劑’以&能夠抑制運動p章礙(办也狀⑽肌 肉收縮的藥物。 適合供使用於本發明的方法之非類固醇類抗發炎藥的 非限制性貫例包括，但是不限於：阿斯匹靈、伊布洛芬 (ibuprofen)、叫丨哚美辛（ind〇methacin)、保泰松 (phenylbutazone)、>臭分酸(bromfenac)、芬那酸(fenamate)、 舒林酸（sulindac)、萘丁美酮（naburnetone)、酮卩各酸 (ketorolac) ’以及萘普生（naproxen)。局部麻醉劑之實例包 括’但是不限於：利多卡因（lidocaine)、甲0底卡因 (mepivacaine)、依替杜卡因（etid〇Caine)、布比卡因 (bupivacaine)、2-氯普魯卡因鹽酸鹽（2_chl〇roprocaine 19 201136581 hydrochloride)、普魯卡因（procaine)，以及四卡因鹽酸鹽 (tetracaine hydrochloride)。#5通道阻斷劑之實例包括，但是 不限於：地爾硫卓（diltiazem)、尼卡地平（israpidine)、尼莫 地平（nimodipine)、非洛地平（felodipine)、微拉帕米 (verapamil)、硝苯地平（nifedipine)、尼卡地平（nicardipine)， 以及苄普地爾（bepridil)。鉀通道阻斷劑之實例包括，但是 不限於：多非利特（dofetilide)、E-4031、阿莫藍特 (almokalant)、司美利特（sematilide)、氨巴利特（anibasilide)、 阿及利特（azimilide)、替地沙米（tedisamil)、RP58866、索他 洛爾（sotalol)、〇比羅西康（piroxicam)，以及伊布利特 (lbutilide)。血管舒張劑，其等據信要緩減子宮肌肉之肌肉 痙摯，包括，但是不限於：硝化甘油、二硝酸異山梨醇酯 及單硝酸異山梨醇酯^ COX-2抑制劑之實例包括，但是不 限於：苯噁洛芬(celecoxib)、美洛昔康（md〇xicam)以及氟舒 胺(flosulide)。一協同的作用可以藉由使用依據本發明使用 的化合物（例如，式I、π、m、Iv、v所包含的該等，以及 其等之各個的代謝物、同分異構物，和前藥）與以上所詳述 的藥物之一組合予以達成。 於一些具體例中，依據本發明所使用的化合物及選擇 性地以上所詳㈣藥物係組合以本文中所提供的—生物相 容性賦形劑。於-些㈣财，依據本發明所使用的化合 物係以足夠在開始投藥後於該主體的子宮的肌肉内達到一 治療有效量的化合物之-量存在。於—些具體例中，該藥 物為可通觸道的祕吸㈣及從而㈣靜脈管與淋巴管 20 201136581 傳送至子宮。 ;實知本發明’―主體不需要等待直到月經的開始以 及心生疼痛為止才開始治療。本發明包含該主體—了解到 她接近月經的開始，舉例而言在1天或2天之内，立即投藥 該化合物或該組成物。本文中所揭示的方法預防運動障礙 收縮的如不發生，包括-旦㈣已_始便治療其等。 於些具體例中’本文中所提供的組成物可以治療經 痛、及、之運動障礙收縮，而不干擾月經的整個期間之正 吊的收縮m。經錢涉及運_礙㈣，其等為無規 律且不正常的伴隨收縮的振幅與解的增高。經痛包括， 在沒有限制的情況下，順行性㈣(基底至子宮頸）、 逆行性 收縮(子呂頌至基底），以及非功能性肌纖維顫動。於一些具 體例中，本發明的組成物係藉由對於運動障礙收縮之選擇 性作用而不防礙月經必需之正常的、規律化的收縮來治療 經痛。當月經的血液不凝結成塊，正常的、規律化的收縮對 停止流血為有幫助的。設若沒有收縮，那麼病人可能不會停 止流血以及可能會出血。於一些具體例中，本發明的化合物 干擾引起經痛的運動障礙收縮，而不完全地停止收縮。 於一些具體例中’本發明的組成物及/或裝置或是依據 本發明所使用的組成物及/或裝置係施用在月經的開始之 前數個小時或恰好在月經的開始之後俾以治療或預防經 痛。治療會延續幾個小時高至6天，依需要，來減輕以及預 防疼痛的月經與症狀，例如，噁心、疲勞、腹瀉、下背痛， 及頭痛。 21 201136581 於一些具體例中，投藥如本發明之化合物至主體導致 減少的、可以忽略的副作用，或是沒有不利的副作用。典 型地，普通的β_腎上腺素激動劑之副作用包括，但是不限 於，心血管的，例如心悸、周圍的震顫、高心跳率，和低 血壓，肺水腫與低血糖症；早已存在的糖尿病與酮酸症之 加重·’震顫；神經質；增加的心跳率；心悸；眩暈；頭痛； 曰眠’呕吐，。惡心；發汗；肌肉座擎；以及變化。於 t具體例中’依據本發明之化合物的使用減少了或消除 以上提到的副作狀-或更多者。重要的是注意到此等減 少的、可以忽略的副仙’歧沒有抑關作用可以為 尤其π楚的’ §比較制依據本發明之化合物的結果與使 用，、他的β腎上腺素激動劑（包括但不限於耶Μ卜特布他 林(t—e)、利妥特靈、異丙腎上腺素咖卿_〇1)， 或其之藥學上可接受的鹽之-或更多者)的結果時。 因此，於本文中所提供的方法中，該等化合物之投藥 減>、了於該主體内之-或更多個不㈣副仙之發生率。 例中’於該主體内之不利的副作用之-或更多 = 生率的數量係用如本發明之化合物的投藥而減少 於触特布他林、利妥特靈，或驗 的會已經觀察到的此等發生率的數量比較時。於 =腺素激動劑為特布一 ^ 盥馱鹽，或HSR-81。於一此罝 物的投藥減少了於該主體内 如本發明之-化合 發生率，當與特布他林比較多個不利的副作用的 、於一些具體例中，在投藥 22 201136581 如本發明之化合物之後而增加的心跳率'平均血壓的減 少，或是2者於該主體内之發生率的數量為減少的，與於投 藥特布他林的該主體内會已經觀察到的此等發生率的數量 比較時。 藉由依據本發明所使用的化合物之不利的副作用之一 或更多者的減少係多於1〇〇/。的減少；或任擇地多於2〇%的減 少；或任擇地多於30%的減少；或任擇地多於40%的減少； 或任擇地多於50%的減少；或任擇地多於6〇%的減少；或任 擇地多於70〇/〇的減少；或任擇地多於8〇%的減少；或任擇地 多於90%的減少；或任擇地多於99%的減少；或任擇地不利 的副作用之完全的減少。於一些具體例中，於不利的副作 用之或更多者之以上所詳述的減少係如同相比於其他的 β-腎上腺素激動劑之不利的副作用。於一些具體例中，於 不利的Μ作用之-或更多者之以上所詳述的減少係如同相 比於特布他林之不利的副作用。 典型地’ β-腎上腺素激動劑受短的半生期或低的生物 可利用I·生之困擾於一些具體例中，依據本發明所使用的化 口物’、有#x長的半生期或較高的生物可利用性，當與其他的 β腎上腺素激動劑比較時，例如，但不限於，特布他林。 3·於實施本發明有用的化合物 使用於本心明的方法、組成物以及裝置中的化合物 係如下。 於一個態樣中1化合物係含有<1: 23 201136581 HO\ CH2)n

H

OH 其中 n為選自於1或2的整數； X為一 CrC6伸烷基； Y為-N(R)2，其中各個R係分別地選自於氫或CrC6烷 基，或是2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選 擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環；以及 *代表於一R組態、一S組態，或其等之一混合之一碳原 子， 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一個態樣中，該化合物係含有式II : H0\ (CH2)n

II

X、c〇Y

OH 其中 24 201136581 η為選自於1或2的整數； X為一CrC6伸烷基；以及 Y為-N(R)2，其中各個R係分別地選自於氫或CrCe烷 基，或是2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選 擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環； 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一個態樣中，該化合物係含有式III:

OH

HO ο CON(CH3)2

OH

III 其之一代謝物、其之一前藥，或前述的任一者之藥學 上可接受的鹽。 於一個態樣中，該代謝物係含有式IV : HO\ (CH2)n Η

OH

IV 25 201136581 其中 η為選自於I或2的整數； X為一CrC6伸烷基；以及 *代表於一 R組態、一 S組態，或其等之一混合之一碳原 子， 或其之藥學上可接受的鹽。 於一些具體例中，該化合物係含有式V :

OH

OH

.h2so4 V。 於以上詳述的態樣之一些具體例中，X為一crc3伸烷 基。於以上詳述的態樣之一些具體例中，X為-CH2-基團。 於以上詳述的態樣之一些具體例中，Y為-N(R)2，其中 各個R為氫。 於以上詳述的態樣之一些具體例中，Y為-N(R)2,其中 各個尺為心-仏烷基。於以上詳述的態樣之一些具體例中，Y 為-N(R)2，其中各個R為CrC2烷基。於以上詳述的態樣之 一些具體例中，Y為-N(R)2，其中各個R為甲基。於以上詳 述的態樣之一些具體例中，Y為-NHR，其中R為CrQ烷基。 於以上詳述的態樣之一些具體例中，Y為-N(R)2，其中 26 201136581 2個R與結合至該處的氮連結在一起以形成一個選擇性地含 有一氧原子之3員至7員的雜環系環。 於以上詳述的態樣之一些具體例中，*代表於R組態之 一碳原子。於以上詳述的態樣之一些具體例中，*代表於S 組態之一碳原子。於以上詳述的態樣之一些具體例中，*代 表於R組態及S組態之混合之一礙原子。 於以上詳述的態樣之一些具體例中，η為1。於以上詳 述的態樣之一些具體例中，η為2。 本發明之化合物可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式 存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化形式，包括水合 形式及類似物係均等於未溶劑化形式為了本發明的目的。 於一些具體例中，該化合物係以一前藥的形式，其中 該前藥係選自於以下所構成的群組：其中羥基或胺基係結 合至一基團其，當投藥至一主體時，各別地分裂開以形成 一游離的羥基或胺基之化合物。於一些具體例中，該前藥 係選自於以下所構成的群組：羥基官能基的醋酸酯、曱酸 酯、苯曱酸酯及磷酸酯衍生物，以及胺基官能基的乙醯基 及苯甲醯基衍生物。 於一些具體例中，該化合物或其之前藥係以其之藥學 上可接受的鹽的形式，其中其之該藥學上可接受的鹽為一 酸加成鹽，其中該酸係選自於以下所構成的群組：鹽酸、 硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋 果酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗壞血酸、順丁 烯二酸，以及曱磺酸。於一些具體例中，其之該藥學上可 27 201136581 接受的鹽為硫酸。 於一些具體例中，該化合物為其之一代謝物，該處代 謝物係如本文中所說明的。於一些具體例中，該化合物為 該化合物的代謝物之一藥學上可接受的鹽，該處藥學上可 接受的鹽係如本文中所說明的。 依據本發明使用的化合物可以使用一熟悉此藝者所知 道之例行的合成化學予以合成。舉例而言，依據本發明使 用的化合物之合成以及其等之實驗資料係說明於us專利第 6，133,266號及US專利第6，136,852號之中，其等係以其等之 全體併入本文中以作為參考資料。 4.藥學組成物、裝置及劑量 於一個態樣中，提供了一組成物，其包含依據本發明 使用的一化合物以及一藥學上可接受的載劑，其中該組成 物係適合依據本發明之使用。依據本發明所使用的化合物 可以摻合以慣用的賦形劑予以投藥，例如，藥學可接受的 液體、半液體或固體有機的或無機的載劑，其等不會有害 地和與之摻合的活性化合物反應。適合的藥學上可接受的 載劑包括但是不限於：水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二 醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏 的石蠟、香料油、脂肪酸單甘油酯以及二甘油酯、新戊四 醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮，等等。 藥學製劑可以予以滅菌以及設若希望可以與輔助劑混 合，例如，潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、 影響渗透壓之鹽、緩衝液、著色劑、調味劑，及/或芳香物 28 201136581 類似物’其等*會有害地與料活性化合物反應。 種各樣的遞送系統為已知的以及可以使用來投藥依 據本㈣之化合物或組成物，包括，舉例而言，包封於脂質 微/包、礼劑、微粒、微膠囊及類似物之内。所要求的劑 里可以為—單—單元或以—持續的釋放形式予以投藥。 於-些具體例中，該組成物係被投藥為適合用於非經 腸的途狀投藥的—配方，例如：靜脈内的、肌肉内的、 ’二皮的’以及皮下的投藥°關於非經腸的應用，特別適合 的為/合液，較佳地含油溶液或水溶液，以及懸浮液、乳劑， 或植入物，包括检劑。 於一相關的具體例中’該靜脈内配方包含大概0.20 mg 至大約20 mg;或任擇地大約0.20 mg至大約1〇 mg;或任擇 地大約0.20 mg至大約5 mg ;或任擇地大約0 2〇 mg至大約3 mg’或任擇地大約0.20 mg至大約2 mg;或任擇地大約〇.2〇 mg至大約1 mg ;之依據本發明所使用的化合物於一含水遞 送系統内。含水遞送系統可以包含大約0.02%至大約0.5% (w/v)的醋酸鹽、磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液。於另一個態樣 中，該配方具有大約3·〇至大約7.0的pH。於一相關的態樣 中，於該靜脈内配方中之化合物的濃度落在大約0.15 μπιοΙ/mL· 至大約 0.25pmol/mL 的範圍。 於一些具體例中，該主體係被投藥於大約3 pg/kg病人 (或是每個病人大約200 Pg)至大約60 Pg/kg病人（或是每個 病人大約4 mg)的挑圍的量之依據本發明之有用的化合 物。劑量可以被靜脈内地投藥為一單一彈丸式注射（bolus 29 201136581 injection)至該主體，或是為單一彈丸式注射接著恒量輸液 歷時高至24、36、48，或72小時，或是為一恒量輸液歷時 高至24、36、48，或是72小時。該劑量可以予以皮下或靜 脈内投藥以不少於4小時的間隔以及歷時高至24、36、48， 或是72小時。於一些具體例中，該主體係以大約40 pg/min 予以靜脈内投藥歷時15分鐘以及接而以大約13 pg/min大約 45分鐘。於再另一個具體例中，該等主體為已經許可進入 一急診室的該等。 於一些具體例中，該靜脈内配方係由一包含依據本發 明所使用的化合物之經冷凍乾燥的藥物產物所重新構成。 於另一個具體例中，該經冷凍乾燥的藥物產物進一步包含 碳水化合物及/或多元醇。碳水化合物可以為甘露糖、核 糖、繭蜜糖、麥芽糖、肌醇、乳糖，或類似物。多元醇可 以為山梨糖醇、甘露糖醇，或類似物。 於本發明之各種的態樣與具體例中之某些具體例中， 該化合物係經由輸注予以投藥。於一個具體例中，該輸注 係以大約3 pg (pgm或pg)/分鐘至大約60 pg/min ;大約6 pg/ 分鐘至大約30 pg/分鐘；大約12 gg/分鐘至大約15 pg/分 鐘；大約7 pg/分鐘至大約18 pg/分鐘；大約9 pg/分鐘；大 約13 pg/分鐘；以及大約16 pg/分鐘的速率予以執行。 該化合物係依據本發明之各種的態樣與具體例予以配 方為用於投藥的一液體配方。於一些具體例中，該液體配 方包含有以大約3 pg/mL至大約60 pg/mL，大約6 pg/mL至 大約30 pg/mL，以及大約12 pg/mL至大約30 pg/mL，以及 30 201136581 大約15 pg/mL至大約20 pg/mL的一量之該化合物。於另一 個具體例中，該液體配方進一步包含右旋糖。於另一個具 體例中，該液體配方為一含水配方。於另一個具體例中， 該液體配方係適合供用於靜脈内的注射或是輸注。 於本發明之各種的態樣與具體例中，該化合物係使用 為2 mg，單位劑量，床乾的藥物產物。於大約0.2 mg至大 約20 mg的範圍之其他的單位劑量形式亦預期。於一個具體 例中，床乾的藥物產物進一步包含乳糖。 於一個態樣中，本發明的組成物係予以局部地遞送。 局部的投藥可以涉及通過皮膚的投藥之使用，例如，通過 皮膚的貼片或離子電滲裝置。供用於該等化合物與組成物 之局部的投藥之劑量形式可以包括：乳膏、喷霧、洗劑、 凝膠、軟膏，及類似物。於此等劑量形式中，本發明的組 成物可以與，舉例而言，苯甲醇1%或2%(wt/wt)作為一防腐 劑、乳化蝶、甘油、十六酸異丙醋、乳酸、純化水及山梨 糖醇溶液予以混合以形成白色的、平滑的、均質的、不透 明的乳膏或是洗劑。此外，該等組成物可以含有聚乙二醇 400。其等可以與，舉例而言，苯曱醇2%(wt/wt)作為防腐 劑、白色的石蠘脂、乳化蝶，以及tenox II(丁基經基曱氧苯、 五倍子酸丙酯、檸檬酸、丙二醇）予以混合以形成軟膏。 該等組成物亦可以使用一通過皮膚的系統予以局部地 塗敷，例如，一丙烯酸-為主的聚合物之黏合劑的一者，其 具有浸潰以該組成物的一有樹脂的交聯劑且層合至一不透 性的背襯。於一些具體例中，本發明的組成物係以一通過 31 201136581 皮膚的貼片之形式予以投藥，例如，以持續釋放之通過皮 膚的貼片的形式。於一些具體例中，本發明的組成物係以5 天之通過皮膚的貼片形式予以投藥。 本發明之通過皮膚的貼片可以包括任何慣用的形式， 例如，舉例而言，黏合基質、聚合基質、貯器貼片、基質 或單石型層合結構，以及大體而言包含有一或更多個背襯 層、黏合劑、穿透增進劑、選擇性的速率控制膜以及釋放 襯墊’其係在塗敷之前被移除以暴露黏合劑。聚合基質的 貼片亦包含一聚合基質形成材料。 於一些具體例中，該等通過皮膚的貼片包含有一治療 有效量之本發明的組成物以及選擇性地一抗氧化劑。抗氧 化劑之實例包括，但是不限於：聯胺肼化合物、麩胺基硫、 維生素C、維生素E、半胱胺酸、N-乙醯基-半胱胺酸、β_ 胡蘿蔔素、泛醌、泛醇(ubiquinol)-l〇、生育酚、輔酶q，及 類似物。適合的抗氧化劑酵素包括，但是不限於：超氧化 物歧化酶、觸酶、麩胺基硫過氧化酶，及類似物。適合的 抗氧化劑係更元整地說明於文獻之中，例如於G〇〇dman and

Gilman ’ The Pharmacological Basis of Therapeutics (第 9 版），McGraw-Hill，1995 ;以及 the Merck Index on CD-ROM，第 12版，版本 12:1，1996)之中。 於一些具體例中，該組成物、通過皮膚的貼片，或是 遞送裝置可以為一經控制的釋放組成物。一供用於塗敷該 化合物之適合的生物相容性賦形劑之非限制性實例包括一 親脂性的載劑或一親水性的載劑。一親脂性的載劑之非限 32 201136581 制性實例包括飽和的脂肪酸之半合成甘油酯。一親水性的 載劑之非限制性實例包括具有6000的平均分子量之聚乙二 醇，具有1500的平均分子量之聚乙二醇，具有400的平均分 子量之聚乙二醇或其等之混合物。生物相容性賦形劑亦可 以包括一粘膜黏合劑’例如，海藻酸鹽、果膠，或是纖維 素衍生物。生物相容性賦形劑亦可以包括一穿透增進劑， 例如膽鹽、有機的溶劑、乙氧基二甘醇，或是交酯化石油 (interesterifled stone oil)。 於本發明的一具體例中，賦形劑包含介於大約60至 90%之間以重量計的親脂性的載劑，介於大約5至25%之間 的粘膜黏合劑，以及介於大約5至20%之間的穿透增進劑。 於本發明的另一個具體例中，賦形劑包含介於大約60至 90%之間以重量計的親水性的載劑，介於大約5至25°/。之間 的粘膜黏合劑，以及介於大約5至20%之間的穿透增進劑。 於本發明的另一個具體例中，貼片或藥物遞送裝置包含一 標準的無香料洗劑配方。於另一個具體例中，生物相容性 賦形劑可以包括甘油、礦物油、聚卡波非(polycarbophil)、 卡波姆(carbomer)934P、氫化棕櫚油、甘油酯、氫氧化鈉、 山梨酸，以及純化水。 於一些具體例中，通過皮膚的貼片含有，大約5-5000 mg ;或任擇地大約5-4000 mg ;或任擇地大約5-3000 mg ; 或任擇地大約5-2000 mg;或任擇地大約5-1000 mg;或任擇 地大約5-500 mg;或任擇地大約5-100 mg;或任擇地大約 5-50 mg，之依據本發明所使用之化合物。於一些具體例 33 201136581 中通過皮膚的貼片投藥依據本發明所使用的化合物之持 續的釋放持續6天；或5天；或4天；或3天丨或2天；或】天 的期間。 關於腸的應用，特別適合的為單元劑量形式，例如， 旋d糖衣錠或膠囊’其等具有滑石及/或碳水化合物的載 劑或是黏結劑賴㈣，載馳佳地為乳糖及/或玉米殿粉 及/或馬铃_粉；顆粒狀固體，例如，祕；以及液體與 半液體，例如，«無劑或類似物，其中該活性化合物 係用差別可降解的塗料予以保護的，例如，藉由微膠囊化、 多重塗層，等等。適合用於σ服的投藥為，尤其，錠劑、 糖衣錠、膠囊、藥片、顆粒、懸浮液與溶液。各單位劑量， 例如，各湯匙的液體或各㈣，妓糖雜含有，舉例而言， 5 5〇〇0 mg的各活性齊丨或是依據本發明所使用的化合物。 於一些具體例中，藥學上可接受的载劑為一生物黏合 的載劑。於-些態樣中’生物黏合的载劑為—經交聯之水 不溶性但是水練性錢«合物。經㈣的乡減聚合 物配方’大體而言係說明於u.s. Pat.第4,615 697號（在下 “’697專利，，)之中，其係併入本文中以作為參考資料。一般 而言’於此-配方内之聚合物的單體之至少大約8〇百分比 可以含有至少Η峨基的官能性。交聯劑可以以此一量存在 以致提供足_生_著以允許料屬_著至標的上 皮的表面歷時足_時間以允許所欲的給藥發生。此較佳 的生物黏著位準可以達到，當交聯劑如大削]至6〇的重 量百分比之聚合物存在時，且大約以幻轉重量百分比為 34 201136581 最佳的，只要適當的位準之生物黏著發生。生物黏著亦可 以藉由使用來測量黏合強度的商業上可得到的表面張力計 予以測量。 聚合物配方可以藉由使該聚合物内之交聯劑的量不同 予以調節以控制依據本發明所使用的化合物之釋放的速 率。適合的交聯劑包括二乙烯乙二醇、二乙烯苯、Ν,Ν—二 烯丙基丙烯醯胺、3,4-二羥基-1，5-己二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯及相似的製劑。供使用於此一配方内之一較佳的聚 合物為聚卡波非U.S.P.，其係屬於商標名n〇VEON®-M1之 商業上可從 B.F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland，Ohio得到的。美國藥典，第 B95版，United States Pharmacopeial Convention，Inc·，Rockville，Md.，於第 1240-41頁’指示出聚卡波非為與二乙烯乙二醇交聯的一聚 丙稀酸。聚卡波非為陰道潤膚膏Replens®内之一主要的成 分。其亦已經被使用為具有其他的活性物質之組成物的基 料，例如黃體酮(Crinone®)(參見U.S. Pat·第5,543，150號）以 及壬苯醇醚(Nonoxynol)-9 (Advantage-S)(參見U.S. Pat.第 5,667,492號）。可以使用於此一藥物遞送系統配方之其他有 用的生物黏合劑聚合物係提及於，697專利之中。舉例而言， 此等包括與，舉例而言’ 3,4-二羥基_ι，5-己二烯交聯的聚丙 烯酸聚合物，以及與，舉例而言，二乙烯苯交聯的聚甲基 丙烯酸聚合物。 典型地’此等聚合物可以不以其等之鹽形式來使用，因 為此會減少其等之生物黏合劑的能力。此等的生物黏合劑聚 35 201136581 σ物可以藉由使用起始劑(例如過氧化苯甲醯基、偶氮雔異 丁腈’及類似物)之慣用的自由基聚合作用的技術予以;備 的。有㈣生物黏合劑之例雜製備係提供於，697專利中。 生物黏合劑配方可以以-凝膠、乳膏、_、藥片、膠 囊、栓劑、相的形式’或是會黏附至鋪且不會容易地沖 走之任何其他的藥學可接受的形式。不同的配方係進一步說 明於’697專利之中，其係併入本文中以作為參考資料。 此外，於’697專利中所教示的添加劑可以予以混合以交 聯聚合物於該配方内為了該遞送系統之最大的或所欲的效 能或是為了病人的舒適。此等的添加劑包括，舉例而言， 潤滑劑、塑化劑、防腐劑、凝膠形成劑、錠劑形成劑、藥 片形成劑、栓劑形成劑、薄臈形成劑、乳膏形成劑、分解 劑、塗料 '黏結劑、媒介物、著色劑、味覺及/或氣味控制 劑、濕湖劑、黏度控制劑、pH-調節劑，以及相似的製劑。 依據本發明所使用的化合物或其他的選擇性藥物可以 予以投藥為一摻合物或為一分開的單位劑量形式，不論隨 其同時地或在整天的期間之彼此不同的時間。該化合物及 選擇性藥物較佳地每日予以投藥至少一次（除非以連續不 斷地遞送該活性劑之劑量形式予以投藥）以及更偏好每曰 數次，例如，以2至6個分次劑量。典型的劑量為大約〇.5至 1000 mg的各活性劑。 一較低的劑量攝生法可以予以起始以及可以增高劑量 直到達成一正向的作用為止或是最初可以使用一較高的劑 量攝生法，例如，於一危機的情況下，以及當從症狀緩解 36 201136581 達成時將劑量調節向下。 於一些具體例中，本發明的方法包含有陰道内的插入 包含依據本發明所使用之用於治療經痛的一化合物的一裝 置於一藥學可接受的、非毒性的載劑内。該組成物係組合 以一適合的遞送裝置或系統，其容許通過陰道的黏膜之經 陰道的遞送該藥物至子宮。藥物遞送系統之實例包括，但 是不限於：一棉塞裝置、陰道環、子宮托、錠劑、陰道栓 劑、陰道海綿、生物黏合劑疑劑、生物黏合劑微粒、乳膏、 洗劑、泡沫、軟膏、溶液以及凝膠。任擇地，其可以為一 栓劑壁上之一塗料或是浸潰以含有生物黏合劑顆粒之溶 液、洗劑，或懸浮液的一液體藥物的一海綿或是其他的吸 收材料。會有效地遞送該治療劑至子宮或陰道的上皮之任 何形式的藥物遞送系統係打算包括在此發明的範疇之内。 於一些具體例中，該裝置為具有一近端與一遠端之一 吸收的陰道棉塞裝置。座落於遠端的為供用於遞送該化合 物至陰道的上皮之一構件。該裝置亦包括一構件，其係供 用於優先地運送流體離開子宮靠近棉塞的近端以及由此預 防該流體與該化合物的接觸。該裝置也具有供用於取回該 裝置之一構件，例如如同使用於棉塞、陰道環以及膜片之 一線或帶子。於本發明的另一個具體例中，該藥物遞送裝 置可以為一陰道栓劑。 於一些具體例中，該化合物及一選擇性藥物係以一微 球體的形式用於提升該化合物及該藥物之攝取。微粒具有 10-100 pm的直徑以及可以由澱粉、明膠、白蛋白、膠原蛋 37 201136581 白，或是聚葡萄醣來製備。 該化合物亦可以結合至乳膏、洗劑、泡泳、糊劑、軟 膏，和凝膠内，其等可以使用一塗抹器予以塗敷至陰道。 用於製備乳膏、洗劑、泡沫、糊劑、軟膏以及凝膠類型的 藥劑之方法於文獻中處處都可以找到。一適合的系統之實 例為一標準的無香料洗劑配方，其含有甘油、腦醯胺、礦 物油、石蠛脂、對經苯甲酸自旨（parabens)、香料以及水。供 使用於本發明的組成物之適合的非毒性的藥學可接受的系 統對熟悉藥學配方技藝之該等會是明顯的以及實例係說明 於REMINGTON'S Pharmaceutical Sciences，第 19版，A. R. Gennaro，ed· ，1995之中。適合的載劑之選擇會取決於所 欲的特定的劑量形式之確切的本質，例如，是否（該等）該活 性成分要配方成一乳膏、洗劑、泡珠、軟膏、糊劑、溶液， 或是凝膠，以及取決於該化合物。 賦形劑可以為一使用於生產藥學的產物或其他的錠劑 之惰性的物質或不活性物質，包括而無限制，使用作為一 黏結劑、分解劑、塗料、壓縮/包封助劑、乳膏或洗劑、潤 滑劑、注射劑、增甜劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑，或是溼 式造粒劑之任何的物質。黏結劑包括，例如，卡波莫 (carbopol)、聚普維酮(povidone)、三仙膠，等等；塗料包括， 例如，醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、吉蘭膠(gellan gum)、麥芽糊精，等等；壓縮/包封助劑包括，例如，碳酸 1弓、右旋糖、果糖dc、蜂蜜dc、乳糖(無水物或一水合物； 選擇性地組合以阿斯巴甜、纖維素，或是微晶纖維素）、澱 38 201136581 杯dc、蔗糖’等等；分解劑包括’例如，交聯羧曱基纖維 素鈉、吉蘭膠、經基乙酸澱粉鈉，等等；乳膏與洗劑包括， 例如’麥芽糊精、鹿角菜膠㈣打咽⑽打），等等；潤滑劑包 括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉，等 等，可呕嚼收劑之材料包括，例如，右旋糖、果糖如、 乳糖（水合物’選擇性地組合以阿斯巴甜或纖維素），等 等，注射劑包括’例如，甘露糖醇、聚普維酮，等等；塑 化劑包括’例如，癸二酸二丁醋、聚醋酸乙稀鄰笨二甲酸 醋，等等；懸浮劑/膠凝劑包括，例如，鹿角菜膠、經基乙 酸殿粉納、三仙膠，等等；增甜劑包括，例如，阿斯巴甜、 右旋糖、«de、山梨鱗m料；以及渔式造 粒劑包括’例如，碳酸約、麥芽糊精、微晶纖維素，等等。 於本發明之各種的態樣與具體例中之某些具體例中， 該化合物係以大約2000叹(或2 mg)，大約12〇〇眙，大約 1000 ，大約800 pg ’大約600叫，大約45〇咫，大約400 pg，大約250 ，以及大約2〇〇叫（或〇 2 m幻的量予以投 藥。於其他的具體例中，該化合物係以大約2〇〇吨至大約 2〇00 pg的量予以投藥。 於本發明之各種的恕樣與具體例中之某些具體例中， 該化合物係予以投藥歷時高至大約6天，高至大約5天，高 至大約4天，高至大約3天，高至大約2天，高至大約1天， 高至大約8小時(h) ’高至大約2 h，高至大約1 h，高至大約 45 min ;高至大約3〇 min ’以及高至大約15 min的時間期 間。該化合物可以以各種各樣的投藥速率予以投藥，歷時 39 201136581 各種各樣的時間期間。 除非以其他方式陳述，全部的溫度係以攝氏度數。並 且，於此等實施例及在別處，縮寫具有下列的意義：

CaCl2 = 氣化鈣 g = 克 Kg 二 公斤 KC1 = 氣化鉀 KH2P〇4 磷酸二氫鉀 L = 公升 mg = 毫克 pg 微克 MgCl2 = 氣化鎂 min = 分鐘 mm = 毫米 mL = 毫升 nmol = 奈米莫耳 NaCl = 氯化鈉 NaHC03 = 碳酸氫鈉 Na2HP04 = 磷酸氫二鈉 提供下列的實施例來闡明如本文中所揭示且主張的本 發明之挑選出來的具體例。 實施例 於本文中所提供的實施例及圖示中之化合物 MN-221，係提及下式的硫酸鹽： (-)-雙(2-{[(Μ)-2-({(2/?)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(2-羥基乙 基）苯基]乙基}胺基)-1，2,3,4-四氫萘-7-基]氧基}-；\^-二甲 基-乙醯胺）一硫酸鹽。 40 201136581

MN-221可以依據文獻中所報告的方法予以合成。參 見’例如’ US專利第6，133,266號，其係以其之全體併入本 文中以作為參考資料。 在以下提供的研究使用懷孕的主體之子宮收縮作為在 月經之前或在月經的期間受經痛之苦的雌性主體之子宮收 縮的研究之模式。由於ΜΝ-221對於平滑肌的收縮性之直接 的作用’ ΜΝ-221的投藥證明是經痛之有效的治療法。 在以下的研究中所使用的測試設備為：張力轉換器， 45196Α，力位移轉換器45196Α，FD Pick-up SB-1T(力位移 轉換器），FD Pick-up TB-611T(力位移轉換器），增幅單元用 於轉換1829(應變壓力增幅器），增幅器箱7747，增幅器箱 7903，應變壓力增幅器，AP-601G ;增幅器箱，RMP-6004 ; 筆寫入式記錄器：RECTI-HORIZ 8K10 (Rectigraph)，筆寫 入式記錄器：RECTI-HORIZ 8K20 (Rectigraph)，恆溫室： Thermominder DX-10，電子天平PG3001-S，秤盤電子天平 MC210S，電子天平1412MP8,藥物之冷凍櫃：MPR-1010R， 醫療的冷凍箱，MDF-U332，以及水純化系統：Autostil WG-75。 41 201136581 實施例1 MN-221對於從懷孕的大鼠所單離的子宮的肌肉之自發性 收縮之作用 此研究比較了 MN-221對於從懷孕的大鼠所單離的子 宮的肌肉之自發性收縮的作用以及其他的β-腎上腺素受體 激動劑對於從懷孕的大鼠所單離的子宮的肌肉之自發性收 縮的作用。 材料 測試物質為ΜΝ-221 ;對照物質為從Solvay Pharmaceuticals B.V•獲得的利妥特靈鹽酸鹽（(±)_赤藻 1-(p-羥苯基)-2-[2-(p-羥苯基）乙基胺基]_丨_丙醇鹽 酸鹽）；以及陽性對照物質為從SIGMA獲得的異丙腎上腺素 酒石酸氫鹽。研究中使用之其他的化學品係從Nacalai

Tesque，Inc_ ; Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc_ ;以及 Yoneyama Yakuhin Kogyo Co·，Ltd獲得。 大鼠的來源，史普拉格多雷（Sprague Dawley)(SD)品 系’ 13週大(懷孕的21天），為Japan SLC，Inc。設定至少1 週的檢疫時期。體重係予以測量以及普遍的病況係在檢疫 時期的開始與結束來觀察。各個動物係在檢疫時期的整個 期間藉由用神奇墨水於尾根寫下一動物的號碼予以鑑定。 動物係以5隻或更少隻為一組養在籠子中。允許其等隨意吃 飼料（齧齒目動物食物CE-2固體食物；Clea Japan，Inc.)以及喝 水(Hotaka-cho之紫外線輻射的自來水)。動物房的溫度與溼度 係維持恆定(各別地23°C 土 3。(：及50± 10%)。使用了用室内燈 42 201136581 為開啟歷時12小時(從8:〇〇 am至8:〇〇 pm)的照明週期。 實驗方法 1·測試組、藥物的濃度，以及樣本的數目 表1 測試組 藥物的濃度 (最終的濃度：niol/L) 樣本岛~~ 數目 MN_221 組 ΐχΐ〇·Ιϋ、3χ10·ιυ、lxl〇—y、3χ1(Γ9、 __1χ10·8、3xl0_8、1χ1〇'7 10 利妥特靈鹽酸鹽組 lxlP、3xl〇-y、lxl(Ta、3χ1〇·κ、1x10"、 3χ10·7、lxlO-6 10 異丙腎上腺素酒石 酸氫鹽組 lxl〇.u、3χ1〇-π、1χ10·ιυ、3χ10.ιυ、lxl〇.y、 3χ10'9 ' lxlO'8 10 2.測試、對照 ’和陽性對照物質之製備 各個物質係予以稱重以及溶解於蒸餾水之内以具有1 X 10_2 mol/L的濃度。各溶液係依照要求予以系列地稀釋（1 至 10)成 1 X l〇-8m〇l/L就MN-221而言 ’ 1 X l〇_7m〇l/L就利妥 特靈鹽酸鹽而言，以及成1 x l〇-9mol/L就異丙腎上腺素酒 石酸氫鹽而言。 3. 營養液之製備 洛克-林格氏溶液：下列的物質係予以稱重以及溶解於 蒸餾水之内以成為10 L : 9〇 〇 g的NaC卜4 2 g的KC1 、2.85 g 的CaCl2、4.25g的MgCl2. 6H2〇、5 〇g的葡萄糖，以及5〇g 的 NaHC03。 4. 實驗操作 此研九的貫驗操作係如同由T, Kawarabayashi等人1所報 告的。在各個SD·品系大鼠於第21天懷孕之後被放血至死 亡’ 3子s係予以單離以製備於縱肌的方向上之高至8個子 口肌層長條(大約4 mm X 1Gmm)，且對胎盤的附著為避免的。 43 201136581 各個子宫肌層長條係於37°C予以懸浮於一含有10 mL 的洛克-林格氏溶液之器官浴槽中（用95% 02 + 5% C02氣體 予以通氣），伴隨大約1.0 g之負載。在肌肉自發性的收縮之 振幅與頻率變得穩定之後，添加蒸餾水。5分鐘後，測試、 對照，或是陽性對照物質係以5分鐘的間隔予以累計地添 加。子宫肌層收縮力係通過一個力位移轉換器予以遞送至 一個應變壓力增幅器以及係於Rectigraph上予以記錄。 資料處理方法 1.資料計算方法 將在添加蒸餾水之後的5分鐘的整個期間之子宮收縮 的總數視為100%，對各個濃度的測試、對照，或陽性對照 物質之反應率係從添加各個之後的子宮收縮的總數來計 算。具0.2 g或較低的振幅（張力）之可變點（峰）係從分析移 除。顯示出下列事件的任一者之樣本不使用於該研究或是 從分析予以移除。 排除在外的樣本 1. 在添加該等物質的一者之前於5分鐘内不會自發性 地收縮3次或更多次之樣本。 2. 在第2個濃度之前顯示出計5 0 %抑制作用或更高的抑 制作用之樣本（因為第1個濃度被設定以便幾乎不發揮抑制 的作用）。 3. 藉由累計的添加該等物質的一者所獲得的收縮抑制 曲線越過50%抑制線3次或更多次之樣本（因為其造成EC50 值不清楚）。 44 201136581 4.當各個物質係以其之最高的濃度予以添加時’未顯 示出50%抑制的樣本（因為不可能計算出ec5〇值）。 2.統計分析及處理

Microsoft® Excel 2000 (Microsoft Corp.)係使用來總結 和分析 > 料以及製備表格和圖示。使用各個樣本所獲得的 一濃度反應曲線(X軸：所添加的藥物濃度之log值，γ軸： 反應率），抑制子宮收縮50%^¾)的濃度之負i〇g值(pD2)係 由連接在5 0 %之上的及在5 0 %之下的2個濃度之直線來計 算，以及轉變成EC5〇。計算各個濃度的測試、對照，和陽 性對照物質溶液的收縮之平均值和其之標準誤差以及EC5〇 和pD2值，以及提出至兩個小數位數。

Windows之SAS系統，Release 8.2，以及其之關聯的軟 體 ’ SAS Pre-clinical Package，版本5.0(SAS Institute Inc·)， 係使用於統計分析。關於pD2和EC5〇值之群組之間的比較， 各個值的變異數係用巴勒測試(Bartlett’s test)來檢查。當變 異數相等時’參數塔基(Tukey)多重比較測試係予以執行。 當變異數不相等時，非參數塔基多重比較測試係予以執 行。於任一事例中，2側之少於5%的機率位準被視為指示 出顯著的差異。結果，參數塔基測試的結果係使用於pD2 值，以及非參數塔基測試的該等係用於EC5G值。 結果 MN-221以濃度依賴性方式抑制從懷孕的大鼠所單離 的子宮肌肉之自發性的收縮（第1圖）。該物質的EC5〇及pD2 值各別地為1.01 ± 0.27 rnnol/L及9.16 ± 0.14(表2)。利妥特靈 45 201136581

鹽酸鹽與異丙腎上腺素酒石酸氫鹽亦以濃度依賴性方式抑 制自發性的收縮（第〖圖）。利妥特靈鹽酸鹽與異丙腎上腺素 酒石酸氫鹽之EC5〇(pD2)值各別地為39 81 士 n 28 nm〇1/L (7·59 ± 0.13)與0.42 ± 〇.10 nmol/L (9.52 ± 0.13)(表2)。對於 從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之抑制的 作用係以下列的次序觀察到：異丙腎上腺素酒石酸氫鹽^ MN-221>利妥特靈鹽酸鹽。 表2 : β-腎上腺素受體激動劑對於從懷孕的大鼠所單離的子 宮肌肉之自發性的收縮之抑制作用 化合物 樣本數目 pD2 EC50 (nmol/L) MN-221 10 9.16 ±0.14* 1.01 ±0.27* 利妥特靈鹽酸鹽 10 7.59±0·13# 39.81 ±13.28# 異丙腎上腺素酒石酸氫鹽 10 9.52 ±0.13 0.42 ±〇.1〇 資料代表平均±標準誤差。 ^^<0.05 :指示出當與利妥特靈鹽酸鹽相比之顯著的差異(塔基多重比較測試） #Ρ<0·05 :指示出當與異丙腎上腺素酒石酸氫鹽相比之顯著的差異(塔基多重比較測試)。 參考文獻 1) Kawarabayashi T, Kobayashi M, Akahane M, Ajisawa Y. Comparison of in vitro and in vivo inhibitory effects of peptide and nonpeptide oxytocin antagonists on radioligand binding and uterine contractility of rats during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 1348-55. 實施例2 MN-221與各種各樣的P-腎上腺素受體受體拮抗劑對於來 自懷孕的大鼠之子宮肌肉的自發性的收縮之交互作用 此研究展現出MN-221的作用機轉，其係藉由檢查介於 46 201136581 MN-221對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之自發性的 收縮之抑制作用和各種各樣的β-腎上腺素受體拮抗劑（包括 CGP 20712Α1(選擇性βΐ-腎上腺素受體拮抗劑）、ICI 118,5512(選擇性β2-腎上腺素受體拮抗劑），和SR 5 923 0A3 (選擇性β3 -腎上腺素受體拮抗劑）)的作用之間的交 互作用。 材料 測試物質為ΜΝ-221。研究中使用的其他的化學品係從 Nacalai Tesque, Inc., SIGMA; Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.;以及 Y〇neyama Yakuhin K〇gy〇 c〇，Ltd 獲得的。 大鼠的來源，史普拉格多雷（SD)品系，13週大(懷孕21 天），為Japan SLC，lnce設定至少丨週的檢疫時期。體重係 予以測量以及普遍的病況係在檢疫時期的開始與結束來觀 察。各個動物係在檢疫時期的整個期間藉由用神奇墨水於 尾根寫下一動物的號碼予以鑑定。動物係以5隻或更少隻為 組養在籠子中。允許其等隨意吃飼料（齧齒目動物食物 2固體食物，Clea Japan，Inc )以及喝水(H〇taka-cho之紫 外線輪射的自來朴動物房的溫度麟度係維持丨i定(各別 地23C ±3°C及5〇± 1〇%)。使用了用室内燈為開啟歷時12 J時（攸8:00 am至8:〇〇 pm)的照明週期。 實驗方法 L測試組、藥物的濃度，以及樣本的數目 47 201136581 表1 測試組 治療的物質 治療的濃度 (最务的〉展度） 樣本的數目 對照 蒸餾水 - 10 CGP -9.0 CGP20712A 1 X 10'9 mol/L 10 CGP -8.5 CGP20712A 3 X 10—9 mol/L 10 CGP-8.0 CGP20712A 1 χ 10—8 mol/L 10 ICI-8.5 ICI 118,551 3 χ 10—9 mol/L 10 ICI -8.0 ICI 118,551 1 χ 10'8 mol/L 10 ICI -7.5 ICI 118,551 3 χ ΙΟ'8 mol/L 10 SR-8.5 SR 59230A 3 χ 10-9 mol/L 10 SR-8.0 SR 59230A 1 χ 10'8 mol/L 10 SR-7.5 SR 59230A 3 χ 10'8 mol/L 12 2.測試的物質之製備及濃度 適當數量的MN-221係予以稱重以及溶解於蒸餾水之 内以製備1 xl〇_2mol/L之一溶液，其係用蒸餾水予以連續地 稀釋（以1至10的比例）以依照要求製備高至1 X 1(T8 mol/L的 溶液。繼而，MN-221係以下列的濃度範圍累計地添加。 表2 測試組 MN-221的濃度(最終的濃度：mol/L) 對照 3χ10_η、1χ10_|ϋ、3χ10·ι()、1χ10_9、3χ10_9、1χ1(Τ8、3χ10·8 CGP (表示全部的 CGP 組） 3χ10·η、lxl(Tm、3xl0—1()、1χ10_9、3χ1(Τ9、1χ1(Τ8、3χ1(Χ8 ICI-8.5 1χ10·10、3χ10·10、1χ10·9、3χ10.9、1χ10·8、3χ10·8、ΙχΙΟ·7、 ICI -8.0 3χ10_1()、ΙχΙΟ·9、3χ10_9、1χ10_8、3χ10_8、ΙχΙΟ·7、3χ10·7 ICI -7.5 1χ1〇-9、3χ10_9、ΙχΙΟ·8、3χ1〇-8、1χ10_7、3χ10·7、ΙχΙΟ·6 SR (表示全部的 SR組） 3χ10.π、1χ1(Τ10、3χ1〇-10、ΙχΙΟ·9、3χ10-9、ΙχΙΟ·8、3χ10·8 3.營養液與其他的溶液之製備 洛克-林格氏溶液：下列的物質係予以稱重以及溶解於 蒸餾水之内以成為10 L : 90.0 g的NaC卜4.2 g的Κα、2.85 g 48 201136581 的CaCl2、4.25 g的MgCl2 · 6 H20、5.0 g的葡萄糖，以及5 〇 g 的 NaHC03。 CGP20712A溶液：CGP 20712A係予以稱的以及溶解於 蒸顧水之的以製備1 X 10-3 m〇l/L的一溶液。此溶液係使用 為一儲備溶液以及劃分成數個部分用於極冷保藏。一適當 的部分係於貫驗的日子用蒸顧水予以連續地稀釋（以1至i 〇 的比例）至 1 X 10_7mol/L。 ICI 118,551溶液.ICI 118,551係予以稱重以及溶解於蔡 條水之内以製備1 X 10_3 mol/L的一溶液。此溶液係使用為 一儲備溶液以及劃分成數個部分用於極冷保藏。一適當的 部分係於實驗的日子用蒸餾水予以連續地稀釋（以丨至1〇的 比例）至 1 X 10-6mol/L。 SR 59230A溶液.SR 59230A係予以稱重以及溶解於 DMSO之内以製備1 X 1〇_3 m〇i/L的一溶液。此溶液係使用為 一儲備溶液以及劃分成數個部分用於極冷保藏。一適當的 部分係於貫驗的日子用蒸餾水予以連續地稀釋（以丨至⑺的 比例）至 1 X 1〇-6 mol/L。 4.實驗操作 此研究的實驗操作係如同由T. Kawarabayashi等人4所 報告的。在各個SD-品系大鼠於第21天懷孕之後被放血至死 亡，子宮係予以單離以製備於縱肌的方向上之高至8個子宮 肌層長條（大約4 mm X 1〇 mm)，且對胎盤的附著為避免 的。各個子宫肌層長條係、於3Γ(：予以懸浮於一含有

10 mL 的洛克-林格氏溶液之器官浴槽中（用95% 〇2 + 5% c〇2氣體 49 201136581 予以通氣）’伴隨大約ι·ο g之負載。在懸浮的樣本之自發性 的收縮之振幅與頻率變得穩定之後，添加各個拮抗劑或蒸 館水至該浴槽以預處理其等歷時大約15分鐘。隨後， MN-221的一溶液（於如以上所說明的3 χ 1〇-ιι至1 χ ι〇-6 mol/L之濃度範圍）係以5分鐘的間隔予以累計地添加。各個 樣本之收縮力係通過一個力位移轉換器予以輸出至一個應 變壓力增幅器以及用Rectigraph上予以記錄。 資料處理 1·資料計算方法 對各個濃度的MN_221之一反應率係計算為在添加其 之後5分鐘之子宮收縮的總數對添加其之前的5分鐘之子宮 收縮的總數之比率：在添加其之前的子宮收縮的總數被視 為100%。具〇·2 g或較低的振幅（張力）之任何的可變點（岭) 係從分析移除。符合下列準則的任一者之樣本被去除或是 從分析予以移除。 排除在外的樣本 L在添加MN-221之前於5分鐘内不會自發性地收縮至 少3次之樣本。 2. 在添加第3個濃度的MN-221之前顯示出5〇%或更高 的抑制作用之樣本（因為該藥物係以幾乎不具有抑制作用 之開始濃度來添加）。 3. 藉由累計的添加祕221所獲得的收縮抑制曲線越 過鄕抑制線3次或更多次之樣本（因為其造成此祕不清 50 201136581 4.樣本未被抑制至少50%，即使當MN-221以其之最高 的濃度予以添加時（因為不可能計算出£(：：5〇值）。 2.統計分析及處理

MiCroso_ Excd 2〇〇〇(Micr〇s〇ft c〇rp )係使用來總結 或計算資料以及製備圖示和表格。使用各個樣本製備的濃 度反應曲線(X軸：所添加的ΜΝ-221濃度之對數值，γ軸： 反應率），抑制50%(EC5Q)的子宮收縮之濃度之負對數值(pD2) 係由連接在50%之上的及在5〇%之下的最接近的2個濃度之 直線來計算’以及接而轉變成EC5。(單位：mGl/L)。此EC5〇 值係使用來計算當添加—拮抗劑時（關於各個樣本的）對於 當沒有添加拮㈣時（整個制組的平均值)之E c 。的濃度 比（CR)以及CR-1的對數值（i〇g [CR1])。

繼而’將拮抗劑之添加的濃度繪製於χ軸(對數值）以及 log (CR-1)繪製於γ轴（希爾德圖）以計算χ_軸的截距的值 (PA2)以及使用線性近似(希爾德回歸5)來計算線的斜率。斜 率係統計上相比於1的斜率（成對t檢定；少於5%的機率位準 視為顯著的）。然而’當以添加拮抗劑而濃度反應曲線沒有 顯然地移位至右輕，決定料行希_回歸。結果，CGP 與SR治餘沒有執行希爾仙歸，因為濃度反應曲線沒有 明顯的位移至右邊。計算職得的各資料狀平均及標準 誤差以及表示至兩個小數位數（或幻個有效的數位）。 結果與討論 MN 2 21濃度依賴性地抑制從懷孕的大鼠所單離的子 ㈣肉之自發㈣_⑽示中的對照），且0·843 ±0·221 51 201136581 nmol/L (9.17 ± 0.09)的EC5〇(pD2)值（表3)。CGP 20712A，一 選擇性β,-腎上腺素受體拮抗劑，以高至1 x 10-8m〇1/L的濃 度對於MN-221的作用不具有明顯的拮抗作用（第2圖）。同樣 地，SR 59230A，一選擇性β3-腎上腺素受體拮抗劑，以高 至3 X 10_8 m〇i/L的濃度對於ΜΝ-221的作用不具有明顯的 拮抗作用（第4圖）。對比之下，1(：1 118,551，一選擇性β2-腎 上腺素受體拮抗劑，對於ΜΝ-221對子宮收縮之抑制作用具 有濃度依賴性、拮抗作用（第3Α圖）。希爾德回歸的結果顯 示出ICI 118,551之拮抗作用具有9.30 ± 0.11的ΡΑ2值以及 0.87 ± 0.23的斜率，其不是顯著地不同於丨的斜率（第3Β圖）。 表3 :各種各樣的Ρ-腎上腺素受體拮抗劑對於ΜΝ-221對從 懷孕的大氟所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之抑 制作用的作用 測試組 樣本的數目 pD2 EC50 (nmol/L) 對照組（用蒸傲水處理） 10 9.17 ±0.09 0.843 ± 0.221 CGP20712A1 ~ mol/L治療級 10 8.94 ±0.06 1.25 ±0.148 CLrrzU/lzAi X JQ'9 mol/L治療組 10 9.16±0·14 1.05 ±0.278 CGP 20712A 1 x 1〇^— mol/L治療組 10 9·16±0·11 0.868 ±0.150 mol/L治療|且 10 8.53 ±0.15 4.60 ± 1.26 ICI 118,551 1 χ ίο1?~~ mol/L治療組 10 7.78 ±0.12 23.1 ±6.39 ICI 118,551 3 χ ίο1?~~ mol/L治療組 10 7.54 ±0.19 50.9 ± 12.7 SR 5923DA 3 x l〇：9 mol/L治療組 10 9.02 ±0.10 1.24 ±0.338 SR 59230A 1 χ~ΐ〇^— mol/L治療組 10 9.35 ±0.19 1.54 ± 1.08 SR 59230A3 x mol/L治療組 12 8.97 ±0.15 1.79 ±0.499 各資料指示出一平均土標準誤差。 52 201136581 因只有ICI118,551具有對於MN-221對子宮收縮的抑制 作用之競爭性的拮抗作用，預期到MN-221對於從懷孕的大 鼠所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之抑制的作用可以為 經由β2-腎上腺素受體的一反應。 參考文獻 1) Dooley DJ, Bittiger H, Reymann NC. CGP 20712A: a useful tool for quantitating beta 1- and beta 2- adrenoceptors. Eur J Pharmacol 1986; 130:137-9. 2) Bilski AJ, Halliday SE, Fitzgerald JD, Wale JL. The pharmacyology of a beta 2-selective adrenoceptor antagonist (ICI l\S,551). J Cardiovasc Pharmacol 1983; 5: 430-7. 3) Manara L, Badone D, Baroni M, Boccardi G, Cecchi R, Croci T，等人 Functional identification of rat atypical beta-adrenoceptors by the first beta 3-selective antagonists, aryloxypropanolaminotetralins. Br J Pharmacol 1996; 117: 435-42. 4) Kawarabayashi T, Kobayashi M, Akahane M, Ajisawa Y. Comparison of in vitro and in vivo inhibitory effects peptide and nonpeptide oxytocin antagonists on radioligand binding and uterine contractility of rats during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 1348-55. 5) Arunlakshana O, Schild HO. Some quantitative uses of drug antagonists. Br J Pharmacol 1959; 14: 48-58. 53 201136581 實施例3 MN-221對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之藥物_誘發 的收縮之作用 此研究展現出MN-221對於從懷孕的大鼠所單離的子 宮肌肉之前列腺素(PG) FSa-及催產素-誘發的收縮之作用， 和其他的β-腎上腺素受體激動劑之作用一起。 材料 測试物質為MN-221 ;對照物質為從s〇lvay Pharmaceuticals B.V.獲得的利妥特靈鹽酸鹽（(士;)_赤藻小(p_ 羥苯基)-2-[2-(p-羥苯基）乙基胺基]_丨_丙醇鹽酸鹽）；以及陽 性對照物質為從SIGMA獲得的異丙腎上腺素酒石酸氫鹽。 研九中使用之其他的化學品係從Nacalai Tesque，Inc.; SIGMA , Teikoku Hormone MFG ； Ono Pharmaceutical Co. 5

Ltd. ; Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc_ ;以及 Yoneyama Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.獲得的。 大鼠的來源，史普拉格多雷(SD)品系，13週大(懷孕21 天）’為Japan SLC，Inc。設定至少3天的檢疫時期。體重係 予以測量以及普遍的病況係在檢疫時期的開始與結束來觀 察。各個動物係在檢疫時期的整個期間藉由用神奇墨水於 尾根寫下一動物的號碼予以鑑定。動物係以5隻或更少隻為 一組養在籠子中。允許其等隨意吃飼料（齧齒目動物食物 CE-2固體食物；Ciea Japan，Inc )以及喝水(H〇taka ch〇之紫 外線輻射的自來水)。動物房的溫度與溼度係維持恆定(各別 地23°C ± 3t：及50 ± 10%)。使用了用室内燈為開啟歷時12 54 201136581 小時(從8:00 am至8:00 pm)的照明週期。 實驗方法 1·測試組、濃度，以及樣本的數目 1.1 PG F2a-誘發的收縮 表1 測試組 藥物的濃度 (最終的濃度：m〇i/L) 樣本的 數目 MN-221 組 lxl〇-y ' 3xl0'y '"T^TO"8 ' 3χ10'8 ' 1x10^ 3χ10'7 ' lxlO'6 10 利妥特靈鹽酸鹽組 1χ10'8 > 3χ10'8 ' 1><1〇_/ ' 3χ1〇 ' ' ΙχΙΟ'^Τ-3χ10'6 ' ΙχΙΟ'5 10 異丙腎上腺素酒石 酸氫鹽組 1χ1〇'ιυ ' 3χ10'ιυ ' 1x10 y ' 3xl0'y ' 1x10^ 3χ10'8 ' lxlO'7 10 1.2催產素-誘項 卜的收縮 表2 測試組 樂物的濃度 - (最终的濃度：mol/L) 樣本的 數目 10 MN-221 組 1χ1〇-|υ、3χ10·|ϋ、1χ1(Γ、3xl〇·9了 3χ1〇·8 > lxlO*7 利妥特靈鹽酸鹽組 ΙχΙΟ、、3χ1(Γ、1χ1〇_δ、~~ 3χ10·7、ΙχΙΟ·6 10 異丙腎上腺素酒石 酸氫鹽組 ΙχΙΟ]1、3χ1〇-丨1、ΙχΙΟ-^Τ^ί^τγ^^ 3χ10'9 ' 1χΐ〇-8 υ 10 2.測試、對照，和陽性對照物質溶液之製備 各個物質係予以稱重以及溶解於蒸餾水之内以具有丄 X 1〇·2则丨/L的濃度。各溶液係依照要求予以系列地稀和 至 X HT8m〇1/L 就 __221 而言，i χ 1〇-7m〇l/L 就利妥 特靈鹽酸鹽而言’以及成1 χ 1〇·9 m〇i/L就異丙腎上腺素酒 石酸鼠鹽而言。 3·營養液與其他的溶液之製備 經修飾的洛克-林格氏溶液·.下列的物質係予以稱重以 及溶解於蒸餾水之内以成為1〇L:88.〇 g&Naa、4〇 g的 55 201136581 Κα、0·4 g的CaCl2、0.38 g的MgCl2.6H20、〇.2 g的ΚΗ2Ρ04、 2.02 g的Na2HP04 . 12H20、5.0 g的葡萄糖，以及4 〇 g的 NaHC03。 PG F2a>谷液.Prostarmon® · F Injection 1000(含有 2000 pg的PG卩〜於之mL-安瓿中）係用蒸餾水予以稀釋以製備5〇〇 pg/mL的溶液，依照要求。 催產素溶液：5單位的Atonin®-〇 (含有5單位的催產素 於1 mL-安瓿中）係用蒸餾水予以稀釋以製備1〇〇 mU/mL的 溶液，依照要求。 福斯高林(Forskolin)溶液：一適當量的福斯高林係予以 稱重以及溶解於DMSO之内以製備丨X丨〇·2 m〇i/L的溶液，其 係在使用之前儲存在陰暗處於室溫。 4.實驗操作 在各個SD-品系大鼠於第17天懷孕之後被放血至死 亡，子宮係予以單離以製備於縱肌的方向上之每動物高至8 個子吕肌層長條(大約4 mm X 1〇 mm)，同時避免對胎盤的 附著。各個長條係於26t予以懸浮於-含有1〇mL的經修飾 的洛克-林格氏溶液之器官浴槽中（用9 5 % 〇 2 + 5 % c 〇 2氣體 予以通氣）’伴隨大約丨.〇 g之負載。在懸浮的樣本之靜張力 的變得穩定之後’添加5 pg/mL的卩叫⑷mU/mL的催產 素來誘發收縮。在允許該樣本靜置至少3〇分鐘以確定f〇r頻 率與振幅之穩定的節律收縮之後，測試、對照，或是陽性 對照物質溶液係以5分鐘的間隔予卩累計地添加。在治療完 成之後，添加1 X 1〇·5 m〇l/L的福斯高林以獲得最大的鬆 56 201136581 弛。子宫樣本之收縮力係通過一個力位移轉換器予以遞送 至一個應變壓力增幅器以及於Rectigraph上予以記錄。 資料處理方法 1·資料計算方法 將在治療之前的5分鐘之子宮收縮的總數視為1 〇 〇 %， 對各個濃度的測試、對照，或是陽性對照物質溶液之反應 率係從PG ?2«及催產素所誘發的收縮二者之治療之後的子 呂收縮的總數來計算。繼而，所獲得的反應率係使用來製 備各個樣本的一濃度反應曲線。藉由添加福斯高林所獲得 之最大的鬆弛被視為一基線。具〇· g或較低的振幅（張力）之 可變點（峰)係從分析移除。顯示出下列事件的任一者之樣本 不使用於該研究或是從分析予以移除。 排除樣本在外的 1 _在測试物質的治療之前於5分鐘内不會產生pGF2a或 催產素-誘發的收縮至少3次之樣本。 2.在第2個濃度之前顯示出計5〇%或更高的抑制作用 之樣本（因為第1個濃度被設定以便幾乎不發揮抑制的作 用）〇 3. 藉由累6十的治療所獲得的收縮抑制曲線越過50%抑 制線3次或更多次之樣本（因絲法獲得清楚的％。值）。 4. 當各個溶液係以其之最高的濃度予以添加時，未抑 制至少50%&收縮之樣本（因為不可能計算出此一樣本的 ec5〇值）。 57 201136581 2 統計分析及處理

Microsoft® Excel 2000(Microsoft Coip.)係使用來總结 和計算資料以及製備表格和圖示。使用各個樣本製備的濃 度反應曲線(X軸：所添加的物質濃度之log值，γ軸：反應 率），抑制子宮收縮50%(EC5〇)的濃度之負log值(pEC5〇)係由 連接恰好在50%之上的及在50%之下的2個濃度之直線來計 算’以及接而轉變成Ε(：5〇(單位：mol/L)。計算各個濃度的 測試、對照，和陽性對照物質溶液的收縮之平均值和其之 標準誤差以及其等之PEC%和ECm值：pEC5〇值之平均和標 準誤差係表達至兩個小數位數，以及EC^值之該等為3個有 效的數位。

Windows之SAS系統，Release 8.2(SAS Institute Inc.)， 以及其之關聯的軟體，SAS Pre-clinical Package，版本5.0 (SAS Institute Inc.)，係使用於統計分析。關於群組之間的 比較，變異數係用巴勒測試來檢查。當變異數相等時，參 數塔基多重比較測試係予以執行。當變異數不相等時，非 參數塔基多重比較測試係予以執行。於任一事例中，2側之 J於5 %的機率位準被視為指不出顯著的差異。結果，參數 塔基測試的結果係使用於PG F2a-誘發的收縮之pEC5Q值，以 及非參數塔基測試的該等係用於PG F2a-誘發的收縮之EC50 值和用於催產素-誘發的收縮之pEC50值。 結果與討論 MN-221以濃度依賴性方式抑制從懷孕的大鼠所單離 的子宮肌肉之PG -誘發的收縮（第5圖），具有各別66.4 士 58 201136581 19.3 nmol/L與7·29± 0.10之EC50與pEC50值（表3)。利妥特靈 鹽酸鹽以及異丙腎上腺素酒石酸鹽亦以濃度依賴性方式抑 制從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之PG ρ2α_誘發的收縮 (第 5圖）’各別具有3430 ± 720 nmol/L (5.58 ± 0.11)與5·1〇 土 0.633 nmol/L (8.32 士 0.05)的EC50(pEC50)值(表3)。MN-221 對於PG F^-誘發的子宮收縮之抑制作用的效力係顯著地不同 於利妥特靈鹽酸鹽及異丙腎上腺素酒石酸氫鹽二者之效力。 表3 : β-腎上腺素受體激動劑對於從懷孕的大鼠所單離的子 宮肌肉之PGF2a-誘發的收縮之抑制作用 化合物 pECso ECs〇 (nmol/L) MN-221 組 7.29 ± 0.10* > # 66_4 士 19.3*，# 利妥特靈鹽酸鹽組 5.58±0.11# 3430 ± 720# 異丙腎上腺素酒石酸氫鹽組 8.32 ±0.05 5.10 ±0.633 子宮收縮係用添力〇5 pg/mL的PG F2a予以誘發。 資料代表10個樣本的平均±標準誤差》 : ¥示出與利妥特靈鹽酸鹽之顯著的差異(塔基多重比較測試） #P<0.05 ·扎不出與異丙腎上腺素酒石酸氮鹽之顯著的差異(塔基多重比較測試） MN-221以濃度依賴性方式抑制從懷孕的大鼠所單離 的子宮肌肉之催產素-誘發的收縮（第6圖），具有各別2.25 土 0.440 nmol/L與8.73 ± 0.09之EC50 與pEC50值（表4)。利妥特 靈鹽酸鹽以及異丙腎上腺素酒石酸氫鹽亦以濃度依賴性方 式抑制從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之催產素_誘發的 收縮，各別具有 133 ± 16.8 nmol/L (6.92 ± 0.07)與0.556 土 0.0412 nmol/L (9.27 ± 〇.〇3)的EC50(pEC50)值（表4)。MN-221 對於催產素-誘發的子宮收縮之抑制作用的效力係顯著地 不同於利妥特靈鹽酸鹽的效力，但是沒有與異丙腎上腺素 酒石酸氫鹽的效力不同。 59 201136581 表4: β-腎上腺素受韹激動劑對於從懷孕的大鼠所單離的子 宮肌肉之催產素-誘發的收縮之抑制作用 化合物 pECso EC50 (nmol/L) MN-221 組 8.73 ± 0.09* 2.25 ± 0.440* 利妥特靈鹽酸鹽組 6.92 ± 0.07# 133 ± 16.8# 異丙腎上腺素酒石酸氫鹽組 9.27 ±0.03 0.556 ±0.0412 子宮收縮係用添加丨mU/mL的催產素予以誘發。 資料代表丨0個樣本的平均±標準誤差。 *P<0.05 :指示出與利妥特靈鹽酸鹽之顯著的差異(塔基多重比較測試） #P<0.05 :指示出與異丙腎上腺素酒石酸氫鹽之顯著的差異(塔基多重比較測試） 對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之PG F2cr誘發的 收縮之最高的抑制作用係於異丙腎上腺素酒石酸氫鹽觀察 到，接著MN-221以及接而利妥特靈鹽酸鹽。對於從懷孕的 大鼠所單離的子宮肌肉之催產素-誘發的收縮之最高的抑 制作用係於異丙腎上腺素酒石酸氫鹽觀察到，接著Mn_22 1 以及接而利妥特靈鹽酸鹽，且於在前的2物質之間沒有顯著 的差異。 實施例4 MN-221對於經麻醉的懷孕大鼠之子宫活性的作用 此研究展現出MN-221與其他的β2_腎上腺素受體激動 2於經麻醉的懷孕大鼠之子宫運動性、母畜的心跳率之 ^円以及母畜的平均血壓之作用的比較。 大鼠的來源，史普拉格多雷(SD)品系，13週大(懷孕的 21天），為Japan SLC，Inc•。測試的物質，圓,；利妥 =鹽酸鹽1錢美盧君（服你以及硫酸特布他林 1帥a) ’係各別地予以稱重以及溶解於生理食鹽水之内。 進—步的_係考慮投_劑量濃度錢用生理食鹽水予 60 201136581 以執行。 以及 10.0 Kg/kg/min MN-221係以 〇 j、0 3、} 〇、3 〇 予以給藥。 利妥特靈鹽酸鹽係以3.0、1〇 0、30 0、1〇〇 〇,以及3〇〇 〇 pg/kg/min予以給藥。 酒石酸美盧君（HSR-81)係以〇.3、1.0、3.0、10.0,以及 30.0 pg/kg/min予以給藥。 硫酸特布他林係以〇.3、1 〇、3 〇、1〇〇，以及3〇〇 pg/kg/min予以給藥。 大鼠係用胺甲酸乙酯予以麻醉，以及實驗係以氣球方 法為基礎來貫施。母畜的子宫活性及平均血壓係經由一個 壓力轉換器而導往一個壓力增幅器。至於心跳率，將脈波 導往轉速計。使用Recti-graphs來記錄。測試物質、對照物 質，或;I：祕對照物f縣15分鐘靜脈0且帛計地予以投 藥，同時逐漸地增高劑量。 MN 221與其他的β2_腎上腺素受體刺激劑劑量依賴性 地抑制子宫運動性（第7與8Α圖，表i) 表1:各孕種大各，4?⑽ 藥物 MN-221 ^ - 利妥特靈 - HSR-81 ^^ 特布他林 >30值 0.13 S1.45 * M^g/kg/min 力為HSR_81的大概4倍，利妥特靈的大概 61 201136581 4〇〇倍以及特布他林的大概5祕。實驗中所使用之全部的 β2-腎上腺素文體刺激劑，劑量依賴性地’增加母畜的心跳 率以及降低母畜的平均血壓（第8B與8C圖）。然而，Μν_22ι 增高心跳率的作用係顯著地比其他的製劑之任一者的作用 為更弱的以及經由ΜΝ-221之母畜的平均血壓之減少也為 顯著小的。因而，此研究展現aMN_221導致可以忽略的副 作用或沒有不利的副作用於主體内，當與其他的β腎上腺 素受體刺激劑，例如特布他林、利妥特靈或H s R _ 8丨比較時。 該研究亦展現出以足夠抑制子宫活性的劑量之 MN-221對於母畜的心跳率及平均血壓具有弱的作用，顯示 出該製劑於器官的選擇性係優於其他的β_腎上腺素受體刺 激劑。 實施例5 ΜΝ-221對於懷孕的綿羊與其等之胎兒的催產素_誘發的子 宮收縮、心血管系統，以及一般的新陳代謝之作用 此研究展現出ΜΝ-221對於懷孕的綿羊與其等之胎兒 的催產素-誘發的子宮收縮、心血管系統，以及一般的新陳 代謝之作用。 綿羊的來源，Suffolk品系，74-88 kg體重，懷孕118·127 天，為 Sankyo Labo Service Co·。 ΜΝ·221(0·0(Η、0.003、0.(H、0.03、0.1 及〇·3 Hg/kg/min) 係予以稱重以及溶解於生理食鹽水之内。於懷孕123-125 天，綿羊係予以輸注催產素（1.0 mU/kg/min)來誘發子宮收 縮。一小時後，MN-221係予以輸注歷時3個連續不斷的小 62 201136581 時，開始以0.001 pg/kg/min的一劑量歷時30 min以及每30 min逐步的增高至〇.3 pg/kg/min於MN-221組(N=4)。對照卻 接受食鹽水(N=4)。 MN-221以越過0.03 pg/kg/min的劑量抑制催產素-誘發 的子宮收縮多於90% (第9 & 10圖）。介於2組之間的顯著的 差異係於下列的參數發現：母親的心跳率、舒張壓、平均 血壓、鹼過剩、血液的K+、血液的乳酸鹽、血漿葡萄糖、 ▲漿胰島素、血漿非酯化脂肪酸的位準，以及胎兒的血聚 葡萄糖和血漿胰島素的位準（第11、12、13、14 & 15圖）。 MN-221以越過〇.〇3 pg/kg/min的劑量顯著地抑制催產素-誘 發的子宮收縮以及顯示出減少了的心血管副作用和代謝的 副作用。 實施例6 MN-221對於經單離的懷孕兔子之子宮肌肉之自發性的收 缩之作用 此研究展現出MN_221對於經單離的懷孕兔子之子宮 肌肉的自發性的收縮之作用，當與其他的β-腎上腺素受體 激動劑比較時。兔子的來源，紐西蘭白色品系，24週大(懷 孕 29天）’為Kitayama Labes Co. Ltd.。 測試的物質，MN-221 ;利妥特靈鹽酸鹽；酒石酸美盧 君(hsr_81);異丙腎上腺素酒石酸鹽(Sigma);以及硫酸特 布他林(Sigma) ’係各別料祕重以及溶解於蒸館水之 内H的稀釋係考慮投_劑量濃度使用勒水予以 63 201136581 MN 221係以 IQ-10、3 χ 1〇-1〇、1〇-9、3 χ ι〇-9、ι〇-8、3 x 10 10 、3 x l〇·7、1(T6 mol/L予以給藥。 利女特靈鹽酸鹽係以ίο·9」X l〇-9、1〇-8、3 x 1〇-8、1〇-7、 3 X 1〇7、10' 3 χ 1〇-6、1〇.5m〇1/L予以給藥。 酒石酸美盧君(HSR-81)係以10_丨°、3 x 10-丨。、10_9、3 x 3 X 10 、1〇_7、3 χ 1〇-7、1〇-6m〇1/L予以給藥。 異丙腎上腺素酒石酸鹽係以1〇-10、3 χ 1〇·ι〇、1〇-9、3 χ 1〇 3 Χ 10·8、10·7、3 χ 10·7、l(T6mol/L予以給藥。 石爪I特布他林係以1〇_9、3 X 10·9、10-8、3 X 1〇-8、1〇-7、 3xl〇、1〇6、3><1〇.6、1〇.、。1几予以給藥。 —、*孕的兔子之子宮肌肉係予以單離以及實驗係以器 官冷槽的方法為基礎來實施。在子宮_的樣本予以懸浮 以及自發&的收縮被穩定之後，測試物質、對照物質或陽 ^對*、、、物質係每10 min予以投藥，而逐漸地增高劑量。藥 物的效能係藉由比較在投藥藥物之前和之後歷時臉之 子宮收縮的總數予以評估，定義前者為1〇〇%。 >於賴中所使用的MN_221與全部其他的藥物展現出 對U早料子宫肌肉之似素，發的㈣之抑制作 :::r:對杬子宮肌肉之自發性的收縮之抑制作用顯然 Η ▲、利妥特靈及特布他林之抑制作用為更強大的 (第卿七料受體而抑制 經早離的1¾孕兔子之子宮肌肉之自發性的收縮。 64 201136581 表1 :=-登1與其他的p2_腎上腺素受體 =值所單離的子宮肌肉之自發性收缩== 藥物 N MN-221 8 8.72 利妥特靈鹽酸鹽 8 6.87 + 〇 l2 HSR-8T~ 異丙腎上腺素酒石酸鹽 8 8.69 + 0.17 硫酸特布他林 7 7.05— 實施例7 MN-221對於經單離的懷孕兔子之子宮肌肉的催產素誘發 的收縮之作用 此研究展現出MN-221對於經單離的懷孕兔子之子宮 肌肉的催產素-誘發的收縮之作用，當與其他的卜腎上腺素 受體激動劑比較時。兔子的來源，紐西蘭白色品系，“週 大(懷孕 29天），為Kitayama Labes Co. Ltd.。 測試的物質，MN-221 ;利妥特靈鹽酸鹽；酒石酸美盧 君(HSR-81);異丙腎上腺素酒石酸鹽(Sigma);以及硫酸特布 他林(Sigma)，係各別地予以稱重以及溶解於蒸铜水之内。進 一步的稀釋係考慮投藥的劑量濃度使用蒸餾水來執行。 MN-221 係以 ίο.1❶、3 X ΙΟ·10、ΙΟ·9、3 x 1〇-9、1〇.8、3 x 10·8、10·7、3 X 1〇_7 ' i〇-6mol/L予以給藥。 利妥特靈鹽酸鹽係以 10·9、3 X 10_9、1〇-8、3 X 1〇-8、1〇-7、 3 X 10-7、10-6、3 X 10-6、1〇-5 mol/L予以給藥。 酒石酸美盧君(HSR-81)係以1〇“〇、3 X 1〇-丨。、1〇-9、3 X 10·9、10_8、3 X 1〇·8、1〇·7、3 X 1〇-7、10’6 mol/L予以給藥。 65 201136581 異丙腎上腺素酒石酸鹽係以1〇-ιο、 ΙΟ·10、1〇' 10 9、10·8、3 X 1〇·8、1〇·7、3 X 1〇·7 硫酸特布他林係以1(T9、3 X 10. 3Χ10-7、10-6、3 χ1〇_6、1〇-5 _几予以給藥 懷孕的兔子之子宮肌肉係予以單離， 官浴槽的方法為基礎來實施。在子宮肌肉的樣本^ 10·6 1〇-? mol/L 予 、3 X ι〇- 以给藥 、1〇·7 以及實驗係以器 以懸浮 以及催產素（1 mU/mL)-誘發的收縮被穩定之後， 質、對照物質或陽性對照物質係每1〇 min予以投藥列4物 漸地增高劑量。藥物的效能補由比較在投藥藥^之:逐 之後歷時lOmin之子宮收縮的總數予以評估，—刖和 100。/。。 別者為 於測試中所使用的MN-221與全部其他的藥物展現出 對抗經單離的子宮肌肉之催產素-誘發的收縮之抑 用。匪-221對抗子宮肌肉之催產素-誘發的收縮之抑制作用 顯然地比HSR-81、利妥特靈及特布他林之抑制作用為更強 大的（第17圖&表1)。預期到MN-221通過β2-腎上腺素受體而 抑制經單離的懷孕兔子之子宮肌肉之催產素_誘發的收縮。 表1 . ΜΝ-221與其他的β2-腎上腺素受體激動劑對於從懷孕 的兔子所單離的子宮肌肉之催產素-誘發的收 制作用的？02值 藥物 Ν PD2值 ΜΝ-221 8 8.60 + 0.09 利妥特靈鹽酸鹽 8 7_" ±0.09 HSR-81 8 8^2 + 0.21 異丙腎上腺素酒石酸鹽 8 8-53+ 0.21 硫酸特布他林 8 7.39 + 0.19 66 201136581 實施例8 MN-221對於具有原發性經痛的婦女之子宫肌層活性、子宮 血流，以及下腹痛之作用 子宫肌層活性與子宮的血流係於〆組16至3 9歲的婦女 中予以記錄。全體具有25至32天之規則的週期。其等規律 地受月經的疼痛之苦。該病況使全體如此地失去能力以至 於其等必須放棄工作1至3天1個月，即使其等使用非麻醉性 止痛劑。至少在第一個月經日的期間，全體具有連續的下 腹痛，下腹痛在強度上不同；其等之多數亦抱怨症狀，例 如噁心及嘔吐。在記錄的整個期間之症狀符合在以前的月 經期間所經歷的該等。 在調查前的月經週期中，全部的婦女均具有雙相基礎 體溫記錄，以及血漿雌二醇和黃體酮濃度，其等係於黃體 期的中間係比第-個月經日為更高的。作記錄；各個開始 在月經的開始之24小時之内持續多於3小時。 子宫肌層活性係經由—微轉換料管料記錄為子宮 内壓的變化。該轉換器係連接至一增幅器及一電仇記錄 器。子宮的血流係藉由—以測量由-加熱的熱阻器至周圍 的組織中之血流的熱稀釋為主的技術予以記錄。熱晴 被放置與基底的子宮及，結果，記錄主要地及 映於該處的錢。熱阻器與㈣轉換器係通過頸管而^ 至子宮之内。受體係藉由轉換器導管的剛性而維持在⑹ 的位置以及藉由使用無菌的糊劑在導管附近於陰道内s 病人被要求要報告在記錄的整個期間之全部的症狀 67 201136581 包括月經疼痛的特性與強度之改變。MN-221係被提供為 0.30 mg、0.60 mg，或是0.90 mg之一單—彈丸式靜脈内注 射。在投藥MN-221之前和之後，脈搏率與動脈的血壓（係藉 由聽診予以測量）係以5分鐘的間隔來登記。 在投藥MN-221之前的記錄 於不同的婦女之子宮内壓之最大的強度係於2〇〇與35〇 mm Hg之間變化。收縮的持續期間’即當子宮内壓比基礎 狀態（basal tone)更高時的時間，大體而言於15與3分鐘之間 變化，以及收縮係以每小時大約20至40次的頻率發生。 在收縮的整個期間，看鍵子宮内壓之雙重波峰或多重 波峰。第一個波峰通常地為最高的。經由微轉換器所提供 之基礎狀態會變化。大體而言介於50 mm Hg-75 mm Hg之 間。在分界良好的收縮的整個期間：局部的子宮血流不變 地減少。然而，最小的流動通常有點在最大的子宮内壓之 後發生。血流的減少在高振幅及長的持續期間之收縮的整 個期間為最明顯的，以及在頻繁的收縮而於其等之間沒有 鬆弛時期的時間。 在投藥MN-221之後的記錄 對MN-221的反應在子宫肌層活性、局部的子宮血节， 以及疼痛方面於全部的婦女從品f上為相同的。咖如減 少子宫肌層活性，該處子宮收縮不是由該藥物所抑制就是 以較低的頻率與振幅出現。再者，於收縮之間有分界1 = 的鬆弛時期。局部的子宮血流大體而言在給予該藥物之 增高。 、之< 68 201136581 病人報告在MN-221的注射之後，或是在MN-221的輸 注之後一分鐘之内的疼痛緩解。當達到對血流之最大的作 用時以及當子宫肌層活性減少或廢除時，病人完全地沒有 疼痛。 MN-221的作用持續很少數的小時；繼而疼痛漸漸地回 復。子宫肌層收縮以及於局部的子宮血流之有關聯的變異 重新開始其等之原始的模式。於全部的主體中，MN-221實 質上於心跳率、血壓、心悸、震顫，及/或潮紅沒有引起增高。 實施例9 MN-221之通過皮膚的投藥用於減輕具有原發性經痛的婦 女之嚴重的疼痛之作用 此研究調查了 MN-221之通過皮膚的投藥對於具有嚴 重的原發性經痛之婦女的下腹痛之作用。 該研究係於15-39歲的婦女中實施。其等之一些為從未 生育過的以及一些為經產的。全體具有規則的25-32天週 期。其等有全部受嚴重的經痛之苦歷時多於一年。全部的 婦女每個月為1-2天無能力的。在第一個月經日的期間，其 等具有不同嚴重性的連續的下腹痛以及於一些的婦女中其 係伴隨噁心及嘔吐。 全部的婦女在試驗開始之前被告知以及給與其等之同 意。該研究係執行為雙盲交叉試驗，其中病人係以隨機的 次序給與MN-221通過皮膚的貼片在一月經期的整個期間 以及完全相同的外表之安慰劑的貼片在下一時期的整個期 間。病人在各個月經的結束之後回到醫院以及其等之痛經 69 201136581 症狀係予以評定。治療的作用亦被評定以及分等級為無、 弱的，和中度的，超越好的（over to good)以及非常好的。 於該研究中之全部的婦女具有排卵症候-中期的溫度上升_ 在试驗前的月經週期。MN-221或安慰劑係給與為5天的通 過皮膚的貼片在月經疼痛的整個期間。MN-221係予以投藥 為以大約0.02 mg/kg至1 _5 mg/Kg的一範圍之一劑量。月經 血損失的體積係從病人所使用的且遞送至部門的全部的衛 生棉之血紅素含量來計算。 MN-221給與一正向的反應伴隨緩解於婦女中，當與安 慰劑比較時。差異為統計上顯著的。MN-221通過皮膚的貼 片提供緩解給月經來潮的婦女持續其等之月經週期。於全 部的主體中，MN-221實質上於心跳率、血壓、心悸、震顫， 及/或潮紅沒有引起增高。 要了解到縱然本發明已經結合以上的具體例來說明， 前述的說明與實施例係打算闡明以及不限制本發明的範 疇。在本發明的範疇内之其他的態樣、優點以及修飾對本 發明所屬之該等熟悉此藝者會是明顯的。 C圖式簡單說明】 第1圖闡釋MN-221、利妥特靈（ritodrine)鹽酸鹽，以及 異丙腎上腺素酒石酸氫鹽（isoproterenol bitartrate)對於從懷 孕的大鼠所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之作用；資料 代表10個樣本的平均±標準誤差； 第2圖闡釋CGP 20712A對於MN-221對子宮收縮的抑制 作用之作用；各點代表1〇個樣本的平均士標準誤差； 70 201136581 第3圖闡釋ICI 118,551對於MN_221對子宮收縮的抑制 作用之拮抗作用；第3A圖）濃度反應曲線：各點代表1〇個樣 本的平均士標準誤差；第3B圖）希爾德回歸（SchUd regression):各點代表8至10個樣本的結果(總數28個樣本）； 第4圖闡釋SR 59230A對於MN-221對子宮收縮的抑制 作用之作用；各點代表10至12個樣本的平均±標準誤差；

苐5圖闡釋MN-221、利妥特靈鹽酸鹽，以及異丙腎上 腺素酒石酸氫鹽對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之 PGFy誘發的收縮之作用；子宮收縮係用添加5 pg/mL的pG 以誘發，各資料點指示出1 〇個樣本的平均土標準誤差； 第6圖闡釋出MN-221、利妥特靈鹽酸鹽，以及異丙腎 上腺素酒石酸氫鹽對於從懷孕的大鼠所單離的子宮肌肉之 催產素誘發的收縮之作帛；子宮收縮係帛添加丨mU/mL的催 產素予以誘發，各資料點指示出1〇個樣本的平均土標準誤差； 第7圖闡釋MN-221對於經麻醉的懷孕大鼠之子宫活 性、心跳率，以及血壓的作用； 第8圖闡釋MN-221及其他的β2_腎上腺素受體激動劑 對於經麻醉的懷孕大鼠之子宫活性（第8八圖）、母畜的心跳 率之增尚（第紐圖），以及母畜的平均也壓（第此圖）的作用； 第9圖闡釋ΜΝ-221對於綿羊體内之催產素誘發的子宮 收縮之作用的代表性記錄； 第10圖闡釋介於ΜΝ-221組與對照組之間的子宮内壓 隨著時_變化之比較；ΜΝ-221組係表示為閉口圓；對照 組係表示為開口圓；星號，當與輪注前數值相比ρ<〇〇5 ; 71 201136581 第11圖闡釋在實驗的整個期間介於MN - 2 21組與對照 組之間的母親與胎兒的心跳率及血壓隨著時間的變化之比 較；第11A圖：母親的心跳率；第11B圖：胎兒的心跳率； 第11C圖：母親的收縮壓；第UD圖：母親的舒張壓；第11E 圖：母親的平均血壓；以及第11F圖：胎兒的平均血壓； MN-221組係表示為閉口圓&三角形；對照組係表示為開口 圓&三角形；星號，當與輸注前數值相比P<〇.〇5 ; 第12圖闡釋介於MN-221組與對照組之間的母親的呼 吸參數隨著時間的變化之比較；第12A圖：pH ;第12B圖： PC02 ;第12C圖：P02 ;以及第12D圖：鹼過剩；MN-221組 係表示為閉口圆，以及對照組係表示為開口圓； 第13圖闡釋介於MN-221組與對照組之間的胎兒的呼 吸參數隨著時間的變化之比較；第13 A圖：pH，第13B圖： pc〇2，第13C圖：P02，以及第13D圖：鹼過剩；MN-221組 係表示為閉口三角形以及對照組係表示為開口三角形； 第14圖闡釋介於MN-221組與對照組之間的母親的代 謝參數隨著時間的變化之比較；第14A圖：血液的Na+ ;第 14B圖.血液的κ+ ;第14C圖：血液的cr ;第14D圖：血液 的Ca2+;第14E圖：血漿葡萄糖；第14F圖：血液的乳酸鹽； 第14G圖.血漿胰島素；以及第14H圖：血漿NEFA的位準； MN-221組係表示為閉口圓以及對照組係表示為開口圓；星 號；’當與輪注前數值相比P<〇.〇5 ; 第15圖闡釋介mMN_22 1組與對照組之間的胎兒的代 謝參數隨著時間的變化之比較；第15A圖：血液的他+;第 72 201136581 15B圖：血液的Κ+ ;第15C圖：血液的Cl·;第15D圖：血液 的Ca2+ ;第15E圖：血漿葡萄糖；第15F圖：血液的乳酸鹽； 以及第15G圖：血漿胰島素；MN-221組係表示為閉口三角 形以及對照組係表示為開口三角形；星號，當與輸注前數 值相比P<0.05 ; 第16圖闡釋MN-221及其他的β2-腎上腺素受體激動劑對 於從懷孕的兔子所單離的子宮肌肉之自發性的收縮之作用； 第Π圖闡釋出MN-221及其他的β2-腎上腺素受體激動 劑對於從懷孕的兔子所單離的子宮肌肉之催產素-誘發的 收縮之作用。 【主要元件符號說明】 (無） 73

Claims (1)

1. 201136581 七、申請專利範圍： 1. 一種式I的化合物、其代謝物、其前藥，或前述的任一 者之藥學上可接受的鹽於製造一藥物之用途，該藥物係 用於一個體内的經痛之預防及/或治療或是其症狀的改 善： HO\ (CH2)n H OH 其中 n為選自於1或2的整數； 乂為(^-(：6伸烷基； Y為-N(R)2，其中各個R係獨立地選自於氫或CrC6 烷基，或是2個R與結合至其的氮連結在一起以形成一個 選擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環；以及 *代表於R組態、S組態，或其等之混合之碳原子。 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係具有式 II ： 74 201136581

   x\c〇Y 其中 η為選自於1或2的整數； X為CrC6伸烷基；以及 Y為-N(R)2，其中各個R係獨立地選自於氫或CrC6 烷基，或是2個R與結合至其的氮連結在一起以形成一個 選擇性地含有一氧原子之3員至7員的雜環系環； 其之代謝物、其之前藥，或前述的任一者之藥學上 可接受的鹽。 3.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係具有式III :

   III 其之代謝物、其之前藥，或前述的任一者之藥學上 可接受的鹽。 75 201136581 4.如申請專利範圍第1項之用途，其中該代謝物係具有式 IV ： HO\ CH2)n

   OH IV 其中 n為選自於1或2的整數； 乂為(：1-(：6伸烷基；以及 *代表於R組態、S組態，或其等之混合之碳原子， 或是其之藥學上可接受的鹽。 5. —種式V的化合物於製造一藥物之用途，該藥物係用於一 個體内的經痛之預防及/或治療或是其症狀的改善： 0Η ΗΟ CHa

   H2S〇4 V。 6.如申請專利範圍第1或5項之用途，其中該個體為一雌性 哺乳動物。 76 201136581 7·如申請專利範圍第1或5項之田、A 的群組之藥物係待進— ⑨，—選自於以下所構成 發炎藥、抗前列腺素、^腺藥^該個體：非類固醇類抗 局部麻醉劑，道阻斷劑==、cox-2抑制劑、 斷劑、平滑肌抑制劑、.㈣舒Y阻斷劑、白三烯阻 障礙(dyskinetic)肌肉收縮的藥物。乂及此夠抑制運動 8. 如申請專利_第7項之用途，Μ 或相繼地與該化合物投藥。 ^物係待附隨地 9. 如申請專利範圍第丨或5項之 服地投藥。 一中4化合物係待口 Π).如申請專利範圍第9項之用途，其中該化合 劑、膠囊、凝膠或溶液的形式。 糸以—錠 如申請專利範圍第丨或5項之用途，其中㈣ 經腸地投藥，非經腸係選自於靜脈内的、^係待非 脈間的、經皮的，或是皮下的。 的、動 12.如申清專利範圍第丨或5項之用途，其中該化八 過皮膚地投藥。 σ ^待通 13·如申請專利範圍第1或5項之職，其巾該前藥 $货、選自於 以下所構成的群組：其中羥基或胺基係結合至一、 其，當投藥至一個體時，分別地分裂開以形成〜土團 經基或胺基之化合物。 離的 14.如申請專利範圍第丨或5項之用途，其中該 $1系選自於 以下所構成的群組：羥基官能基的醋酸酯、甲醆酯— 甲酸酯及磷酸酯衍生物，以及胺基官能基的 G蜒基及苯 77 201136581 甲醯基衍生物。 15. 如申請專利範圍第1或5項之用途，其中該藥學上可接受 的鹽為一酸加成鹽，其中該酸係選自於以下所構成的群 組：鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、 水楊酸、蘋果酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗 壞血酸、順丁稀二酸，以及甲石黃酸。 16. 如申請專利範圍第1或5項之用途，其中該化合物係於包 含一藥學上可接受的載劑之一組成物之内。 17. 如申請專利範圍第1或5項之用途，其中該化合物係以每 天每公斤的體重大約0.0001至大約500 mg的劑量予以 投藥。 18. 如申請專利範圍第1或5項之用途，其中該化合物的投藥減 少了於該個體内的一或更多個不利的副作用之發生率。 19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中於該個體内的該一 或更多不利的副作用之發生率的數量與投藥特布他林 (terbutaline)、利妥特靈（ritodrine)，或美盧君(meluadrine) 的個體内已經觀察到的此等發生率的數量比較時是減 少的。 20. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該一或更多個不利 的副作用係選自於心悸；周圍的震顫；高心跳率；低血 壓；肺水腫；低血糖症；早已存在的糖尿病之加重；早 已存在的酮酸症之加重；震顫；神經質；增加的心跳率； 眩暈；頭痛；嗜眠；嘔吐；噁心；發汗；肌肉痙攣；以 及心電圖（ECG)變化。 78 201136581 21.如申請專利範圍第18項之用途，其中於該個體内增加的 心跳率、平均血壓的減少，或是二者之發生率的數量與 投藥特布他林的個體内已經觀察到的此等發生率的數 量比較時是減少的。 79