CN1196880A - 胶囊包被的生物活性组合物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将生物活性化合物释放到它将显示其生物学效果的位点并且借助于含有生物活性化合物的颗粒的理化特性而控制生物活性化合物释放的方法。该方法特别适用于农业用的化学药品和医用药物化合物的释放。

Description

胶囊包被的生物活性组合物的应用
本发明涉及用于将生物活性化合物释放到它将显示其生物学效果的位点并且借助于含有生物活性化合物的颗粒的理化特性而控制生物活性化合物释放的方法。该方法特别适用于农业用的化学药品和医用药物组合物的释放。
在利用生物活性化合物时遇到的主要困难之一是如何以尽可能有效的方式将所述化合物释放到其作用位点。已经发现有效的一种方法是将化合物囊包于另一种物质内，所述物质具有保护所述化合物的作用，然后将囊包的化合物释放到其作用位点。但是，用胶囊包被生物活性化合物产生了两个主要问题。首先，许多化合物与常规的胶囊包被过程不相容。第二，对从包被物质中释放化合物进行控制是困难的，经常是不可能的。不能控制可能是许多不同的因素例如包被物质的化学特性或胶囊的颗粒大小发生变化引起的。
美国专利申请系列号08/704,316，1996年9月19日递交，公开了用于在含水基质中形成含有液态晶体晶畴的颗粒的方法，其中所述颗粒比由常规方法形成的颗粒具有更窄的颗粒大小分布。对所述颗粒检查发现，它包括含有被聚合物外壳包围的液态晶体的核。液态晶体可以被许多不同的物质替代，包括生物活性化合物。我们已经发现通过对用于构成核和聚合物外壳的成份进行加工，如公开于系列号08/704,316的方法能够用于产生胶囊包被的生物活性化合物，其中可以控制生物活性化合物的释放。由于获得了控制的释放，可以改善生物活性化合物的效果。另外，正确构建的胶囊包被的生物活性物质的应用允许生物活性化合物以不同于以前所述的方式释放到其作用位点。除了这些益处以外，胶囊包被经常导致降低了生物活性化合物的不令人满意的特性，例如过量的挥发性，制剂的不稳定性，植物毒性，与人接触等等。
本发明是一种用于将生物活性物质施用的方法，包括：将包括聚合物和生物活性物质的聚合物胶囊包被的生物活性物质释放到靶或靶位点，其中：
i)聚合物胶囊包被的生物活性物质的颗粒大小在0.1-15微米的范围内；
ii)聚合物胶囊包被的生物活性物质的颗粒大小分布为1.0-1.5；和
iii)在环境条件下，生物活性物质不可渗透聚合物外壳并且至少是在靶位点时对生物活性物质而言是部分可渗透的。
术语“施用”是指将一定量的生物活性物质提供给靶或靶位点。术语“生物活性物质”是指当所述物质与活生物体上或内的靶位点接触时引起产生生物学活性的一种或多种有机化合物。生物活性物质的例子包括例如人和兽用药物，消毒剂，杀虫剂，生物杀伤剂，海用防污剂等等。术语“释放”是指将聚合物囊包的生物活性物质与靶或靶位点内接触，以便当生物活性物质被释放时，引起产生生物学作用。术语“靶”是指引起生物活性物质产生其作用的目标或位点。靶可以包括例如完整的生物体例如毛虫，真菌细胞或杂草；组织或器官例如细胞壁，植物根或动物血管系统；酶例如胆碱酯酶，或生物学过程例如光合成，神经传导，基因复制或转录，或细胞的活性迁移。术语“靶位点”是指靶存在的环境或其中可以释放生物活性化合物以便它随后与靶接触的环境。所述靶位点的例子包括，如果靶是留居于土壤的害虫例如真菌，则其例可为土壤；动物的胃，如果靶是生物学过程，其中生物活性化合物通过胃吸收以到达其作用位点，则动物的胃为靶位点；如果靶是咬食叶片的害虫，靶位点则是叶片。术语“环境条件”是指其中制备，存储或应用聚合物胶囊包被的生物活性物质的环境条件。为了本发明的目的，环境条件是指生物活性物质在其中的释放将是不合乎需要的任何条件。术语“不可渗透”是指在环境条件下，仅最小程度地或没有从所述颗粒释放出生物活性物质。为了方便，它是指聚合物胶囊包被的生物活性物质的制剂，其被认为在储存和迁移的条件下是稳定的。
生物活性物质可以是用于胶囊包被的生物活性物质过程的任何有机化合物，在使聚合物肿胀的条件下它是液态的。优选的是，生物活性物质具有低水溶解性，就是说，低于50份/百万(ppm)。该物质也可以是通常在室温下是固态的物质的溶液。例子包括农药例如生物杀伤剂，除草剂，杀霉菌剂，农用杀虫剂和杀真菌剂；肥料；海用防污剂；药物活性药剂；等等。根据本发明，用于该方式中的有机液体可以是纯的液体，混合物，或固体或液体品种溶于有机溶剂中的溶液。
本发明的重要的方面是，胶囊包被的生物活性化合物的颗粒是均一大小的颗粒，并且在0.1-15微米的范围内，优选的是0.25-3微米的范围内。均一的颗粒导致生物活性化合物从胶囊包被的物质持续地和均一地释放。进一步导致产生可预测的和持续的生物学效果。用于本发明的颗粒大小分布(PD)是从平均重量大小dw，和平均数量大小dn，由下列通式计算的：
          PD＝(dw)/(dn)
          dn＝∑nidi/∑ni
          dw＝∑nididi/∑nidi
其中ni是具有颗粒大小di的晶域的数量。为了本发明目的，颗粒大小分布是从1.0-1.5。优选的是，在1.0-1.3的范围内。更优选的是，颗粒大小分布是从1.0-1.1；最优选的是在1.0-1.01的范围内。
所形成的聚合物均一地分布到整个颗粒，或可以以分离的相存在。分离的相以一种或多种聚合区域存在，或以一个或多个外壳存在。如本文所述，“外壳”是指包围生物活性化合物的分离层。一个或多个外壳可以在生物学活性化合物周围形成。
用于本发明的胶囊包被技术的主要优点是易于对聚合物进行修饰以给颗粒提供变化的特性。因此，从颗粒释放生物活性化合物可以用各种各样的方式进行控制，因此，生物活性化合物的释放是精确的。对于农药的情况，利用本发明可以克服许多困难。例如由于农药的物理或毒理特性，使其难于在某些方面加以应用。如果农药是易挥发的，则要求高速度地应用维持于有效的剂量。但是，如下文中列举的，胶囊包被可以降低挥发造成的损失，并基本上不降低农药的效果。对于对皮肤有毒的生物活性化合物，通过阻止皮肤的吸收，胶囊包被能够降低使用这样的物质带来的危险。因为当用胶囊包被时，毒性物质不再直接与皮肤接触。
另一种可选的方法，聚合物特性的变化能够提供应用位点受控制的颗粒。降低聚合物的温度计转变温度(Tg)能够导致产生胶囊包被的生物活性化合物，其中聚合物是柔软的和粘性的。通过提高聚合物的单体单位的相对比例，例如乙烯醇，乙烯乙酸盐，丙烯酸丁酯，较长链丙烯酸等等。优选的是，为了获得柔软的，粘性的聚合物，聚合物的Tg应该是低于环境温度，所述环境是指应用生物活性物质的环境。更优选的是，所述聚合物应该具有低于50℃的Tg。Tg和环境温度的差异较大时导致产生较柔软的，较粘的颗粒。粘性颗粒尤其是优选的，例如当将农药应用到叶片表面时。所述颗粒将粘附到叶片并且抵抗雨水的冲洗。另一种可选的方法，通过使聚合物变硬，通过应用较高的Tg单体例如，异丁烯酸，异丁烯酸甲酯，苯乙烯等等，颗粒不再是有粘性的。这导致颗粒不易于粘附到叶片的表面。当使大多数生物活性物质到达土壤是令人满意时，这种情况是理想的。
除了颗粒的柔软度变化以外，本领域技术人员将会认识到可以利用吸附到聚合物的官能基团改变生物活性物质的释放。例如，通过掺入含有酸功能的单体，例如异丁烯酸，获得了当与碱性环境接触时将会释放生物活性物质的聚合物。这种应用的一个例子是将农药应用到碱性土壤。利用具有酸功能的高Tg聚合物，将会允许将颗粒应用到叶片。由于聚合物不是粘性的，易于从叶片上冲洗到土壤。因为土壤是碱性的，农药被释放。以类似的方式，将农用杀虫剂包被于柔软的，粘性的具有酸功能的聚合物中。在这种情况下，颗粒将会粘附到叶片。当所述叶片随后被毛虫消耗时，毛虫有碱性肠道，杀虫剂被释放。
用于本发明组合物的农药的例子包括一种或多种：(1)杀真菌剂例如，(a)硝基酚衍生物例如敌螨香，乐杀螨，和2-伸-丁基-4，6-二硝基苯异丙基碳酸酯；(b)杂环结构例如克菌丹，灭菌丹，果绿定，二噻农，克杀螨，苯菌灵，噻苯咪唑，乙烯菌核剂，二氯苯基甲乙基二氧咪唑烷羧酰胺，二甲菌核剂，氯苯氧基二甲乙基三唑乙醇，triadimefon，双苯三唑醇，fluoroimide，嘧菌醇，环己酰亚胺，乙菌定，吗菌定，烯酰吗啉，thifluzamide，和灭螨蜢；(c)混杂的卤代的杀真菌剂例如：四氯对醌，二氯萘醌，chloroneb，杀草畏，氯硝胺，和聚二氯硝基苯；(d)杀真菌的抗菌素例如：灰黄霉素，春雷霉素和链霉素；(e)混杂的杀真菌剂例如：二苯基砜，十二烷胍，乙烯二异硫氰酸硫化物，甲氧基，1-硫氰基-2，4-二硝基苯，1-苯基灭鼠特，托布津和霜脲氰；以及酰基丙氨酸例如，呋霜灵，酯菌胺，甲呋酰胺，苯霜灵，和恶霜灵；氟啶胺，fiumetover，苯基苯甲酰胺衍生物例如EP 578586中公开的那些，氨基酸衍生物例如EP 550788中公开的缬氨酸衍生物，甲氧基丙烯酸例如甲基(E)-2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧)苯基)-3-甲氧基丙烯酸；苯并(1，2，3)噻重氮-7-硫代羧酸S-甲酯：霜霉威；抑霉唑；多菌灵；腈菌唑；苯腈唑；十三吗啉；吡唑灵；氯苯嘧啶；拌种咯；和pyrimethanil；(2)除草剂，例如，(a)羧酸衍生物，包括苯甲酸和其盐；苯氧基和苯基取代的羧酸和其盐；三氯乙酸和其盐；(b)氨基甲酸衍生物，包括乙基N，N-二(正苯基)硫醇氨基甲酸和拿草特；(c)取代的尿，(d)取代的三嗪，(e)二苯基醚衍生物例如oxyfluorfen和乙酸氟草醚，(f)酰基苯胺例如敌稗，(g)氧苯氧基除草剂，(h)尿嘧啶，(i)腈，和(j)其它有机除草剂例如氟硫草定和thiazopyr；和(3)杀虫剂，包括乙酰甲胺磷，洋灭威，α-氯氰菊酯，甲基谷硫磷，氟氯菊酯，乐杀螨，噻嗪酮，西维因，杀螨威，巴丹，毒死稗，甲基chlorpyrifos，四螨嗪，氟氯氰菊酯，三环锡，氯氰菊酯，  苯醚氰菊酯，deltamethrin，内吸磷，内吸磷-S-甲基，内吸磷-O-甲基，内吸磷-S，内吸磷-S-甲基增效砜，田乐磷-O，田乐磷-S，氯亚磷，二嗪农，开乐散，百治磷，diflubenzuron，乐果，敌满香，硫丹，因毒磷，高氰戊菊酯，杀虫丹，乙硫磷，益果，灭克磷，etrimfos，fenamiphos，抗满唑，六苯丁锡氧，杀螟松，双氧威，丰索磷，倍硫磷，高氰戊菊酯，氟螨脲，氟虫脲，氟胺氰菊酯，地虫磷，丁苯硫磷，呋线威，噻螨酮，isazophos，isofenphos，异恶唑磷，甲胺磷，杀扑磷，灭虫威，灭多虫，甲氧基fenozide，甲基硝基硫磷酯，速灭磷，自克威，久效磷，烟碱，氧化乐果，草氨酰，parathion，苄氯菊酯，甲拌磷，伏杀磷，phosmet，磷胺，pirimicarb，pirimiphos-乙基，profenpfos，promecarb，propargite，pyridaben，resmethrin，rotenone，tebufenozide，temephos，TEPP，terbufos，硫双灭多威，甲基立枯磷，triazamate，triazophos，vamidothion。
能够用于本发明的组合物中的药物制剂的例子包括下列的一种或多种：AIDS化疗剂，氨基酸衍生物，止痛药，麻醉剂，肛门直肠用产品，抗酸剂和排气药，抗生素，抗凝血药，解毒药，抗纤维蛋白溶解的药剂，抗组胺药，消炎药，抗肿瘤药，抗寄生虫药，抗原生动物药，退热药，防腐剂，镇痉药和抗胆碱能药，抗病毒剂，食欲抑制剂，关节炎用药，生物应答修饰剂，骨代谢调节剂，肠道排空药，心血管药剂，中枢神经系统刺激剂，大脑代谢增强剂，溶耵聍剂，胆碱酯酶抑制剂，感冒和咳嗽药剂，集落刺激因子，避孕药，细胞保护剂，牙用药剂，除臭剂，皮肤病用药，脱毒剂，糖尿病用药，诊断剂，腹泻用药，多巴胺受体刺激剂，电解质，酶和消化药，麦角药剂，受精药剂，纤维增补剂，抗真菌药剂，半乳糖胺抑制剂，胃酸分泌抑制剂，胃肠的prokinetic药剂，促性腺激素抑制剂，头发生长刺激剂，补血药，血液流变剂，止血药，组胺H2受体拮抗剂，激素，促血糖增高药剂，促血清脂质减少，免疫抑制剂，轻泻药，制麻风病，白血病除去法辅助剂，肺表面活性剂，偏头痛药剂，粘液溶解药，肌肉松弛药拮抗剂，肌肉松弛药，麻醉拮抗剂，鼻用喷雾药，恶心药剂核苷类似物，营养增补剂，骨质疏松症药剂，催产药，副交感阻止药，类副交感药，帕金森综合症药剂，青霉素佐剂，磷脂，血小板抑制剂，紫质症药剂，前列腺素类似物，前列腺素，质子泵抑制剂，瘙痒药剂，亲精神用药，喹啉，呼吸刺激剂，唾液刺激剂，盐替代品，致硬化用药，皮肤伤口药剂，戒烟辅助剂，磺胺，抗交感神经药，血栓溶解剂，图雷特综合症药剂，震颤药剂，结核病药剂，促尿酸用药，泌尿道用药，子宫收缩剂，子宫精神松弛药，阴道用药，眩晕用药，维生素D类似物，维生素和医用成象对比剂。
本发明还涉及一种以上类型的颗粒的混合物。因此，可以使用具有不同的生物活性物质的颗粒，具有两种或多种不同生物活性物质的混合物的颗粒的混合物，不同的聚合物组合物，不同的生物活性物质与聚合物的比例，和不同的大小以获得各种各样的生物学效果。这些效果是由不同的释放速率或不同颗粒的靶产生的。所述混合物可以是将独立制备的颗粒混合或通过使用种子的乳液的不同特性，在相同的时间制备不同的颗粒的结果。通过适当地改变颗粒的特性，特别是聚合物的特性，能够获得生物活性化合物的释放特性的较大变化。在某些情况下，释放将会是慢的，并且持续一段时间。其它情况下，在释放之后不久或在释放后的预定时间内，则是快的。
常规聚合物胶囊包被制备方法导致产生颗粒的形状和大小的宽范围分布。在美国专利申请系列号08/704,316公开的制备方法提供了具有非常窄的颗粒大小分布的颗粒。相反，由常规技术制备的颗粒具有高于或相等于1.5的颗粒大小分布。因此，美国专利申请系列号08/704,316公开的制备方法是用于生产本发明的聚合物囊包被的生物活性化合物的优选的方法。
本发明的均一颗粒可以是以分散于含水相的小滴的形式存在，然后转变为聚合物包被的颗粒，其中生物学活性化合物形成了由一个或多个聚合物外壳包围的核心。然后将所形成的颗粒干燥以形成包括由一个或多个聚合物外壳包围的单个颗粒的粉末。另一种可选的方法，可将所形成的颗粒用于产生浓缩悬浮液。
为了利用美国专利申请系列号08/704,316公开的方法制备本发明的颗粒，将生物活性物质的含水乳液与种子颗粒的含水乳液合并。另一种可选的方法，可以用另一种液体物质替代所述生物活性物质或与之结合使用。液体物质可以是有机物，无机物或其混合物。另外，液体物质可以含有溶解的，部分溶解的固体物质。有机应该是指基本上由氢和碳原子组成。有机物也可以掺入其它的原子例如氧，硫，氮和卤和其同位素。无机物应该是指基本上由本文描述的有机物中不包括的其它原子组成。无机物也可以来源于前体物质，前体物质本身可以是或不是无机物。优选的是，以足以引起两种乳液开始混合的速率机械搅拌该合并的乳液，所述搅拌不要太剧烈，以致于剪切强度不会引起聚结或部分破坏。种子颗粒吸胀液体物质，形成小滴。液体物质在环境温度下不一定要是液态，但是在种子吸胀聚合物的温度下它应该是液态。在首次吸胀完成之后，非强制性地，通过加入单体，小滴可以进一步吸胀，然后单体聚合。
在本发明的优选的实施方案中，使用液态形式的生物活性物质，或生物活性物质的溶液。可以使用两种或多种生物活性物质的混合物。
在含水乳液中，从一种或多种乙烯基不饱和单体制备种子颗粒。乳液聚合技术是本领域内技术人员已知的。例如，在美国专利3,037,952和2,790,736中公开的乳液聚合技术。乳液聚合理论和实践，D.C.Blackley，应用科学出版社，伦敦(1975)也公开了乳液聚合技术。在乳液聚合方法中，通常使用表面活性剂，根据表面活性剂的量和类型可部分决定形成的种子的大小。为了本发明的目的，令人满意的是形成具有颗粒直径为约50纳米-约1微米的范围内的颗粒，优选的是用颗粒直径为约150纳米-约500纳米范围内的颗粒，更优选的是约200纳米的种子(Wu等人，美国专利5,237,004；参见例如实施例1，5和6)。由形成含有的生物活性化合物的颗粒所预期的靶颗粒大小可以决定形成种子颗粒的预期的颗粒大小。通过非乳化过程能够获得较大的种子直径，高达约5微米，从而将乳液衍生的种子吸胀单体并且聚合。根据所使用的表面活性剂类型，可以用浓度为从约0.1重量百分数-约5重量百分数的表面活性剂(基于单体和生物学活性化合物的总重量)制备有用的大小范围的颗粒。当使用非离子表面活性剂时，优选的是使用高达约10重量百分数的表面活性剂。用于本发明的有用的表面活性剂的例子包括非离子表面活性剂，例如十二烷硫酸钠，二辛基硫代琥珀酸钠，聚氧化乙烯十二烷醚硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠；和非离子表面活性剂例如，脂肪族甘油酯，聚氧化乙烯脂肪族酯，聚氧化乙烯醇醚；和硬脂酸-甘油酯。
在本申请中，使用下列简写：
MMA    异丁烯酸甲酯
MAA    异丁烯酸
EA     丙烯酸乙酯
HEMA   异丁烯酸羟基乙酯
Sty    苯乙烯
NaDDBS 十二烷基苯磺酸钠
DOSS   辛基硫代琥珀酸钠(也称作为二-2-乙基己基
       硫代琥珀酸钠)
t-BPO  过辛酸叔丁酯
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   醇
MDC    二氯甲烷(CH2Cl2)
SEM    扫描电子显微镜或扫描电子显微技术
PVOH   聚(乙烯醇)
DI     去离子
种子颗粒包括聚合物链。通过在预种子乳液存在下聚合作用可以形成种子颗粒。预种子乳液是聚合颗粒的乳液，并且也可以采用本领域内技术人员已知的含水乳液方法形成。可以将预种子聚合物交联。如本领域内技术人员已知的，通过使用聚乙烯化的不饱和的单体例如聚乙烯化的不饱和的丙烯酸和异丁烯酸或聚乙烯化的不饱和的芳香族单体例如二乙烯苯可以实现交联。用作为用于形成预种子乳液的交联剂的聚乙烯化的不饱和的单体例子包括丙烯基异丁烯酸(ALMA)；二环戊烯基丙烯酸和异丁烯酸；环氧丙基异丁烯酸酯；环氧丙基丙烯酸酯；新戊基甘油一二环戊烯基醚的丙烯酸和异丁烯酸酯，含有环氧基的丙烯酸和异丁烯酸；二乙烯苯和二环戊烯基氧乙基丙烯酸和异丁烯酸。
用于形成种子和预种子颗粒的乙烯基不饱和单体包括乙烯芳香族单体例如苯乙烯，α-甲基苯乙烯，乙烯基甲苯，乙烯基蒽；乙基乙烯基苯和乙烯基萘。非芳香族乙烯基单体，例如乙烯乙酸酯，水解的乙烯乙酸酯，氯乙烯，丙烯腈，异丁烯酸和异丁烯酸的烷基酯或酰胺(例如丙烯酸甲酯，异丁烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，异丁烯酸丁酯，甲基异丁烯酰胺和二甲基氨基丙基异丁烯酰胺)也可以用于形成本发明的种子颗粒，除了含有羧酸的低分子量聚合物，具有低于约10,000的分子量的那些包括在本发明的范围内。异丁烯酸的表示方式是包括异丁烯酸和丙烯酸；同样的表示方式用于例如异丁烯酸甲酯，异丁烯酸乙酯等等。卤代的芳香族单体也是有用的，例如五氟苯基异丁烯酸酯；和卤代的非芳香族单体例如卤代烷基丙烯酸酯和异丁烯酸酯也是有用的。当在合适的条件下例如UV辐射使用时，含有可交联的官能基团的单体也可以用于形成种子和预种子颗粒。所述物质包括羟基-异丁烯酸氧-丙基2-苯甲酰基苯甲酸酯。在形成本发明的种子和预种子颗粒中也可以制备共聚物例如从上述提到的单体的混合物制备的共聚物。
任意地，可以在单体中加入链转移剂例如硫醇，聚硫醇和聚卤素化合物以便减轻分子量。特定的例子包括烷基硫醇例如t-十二烷基硫醇和己二醇；醇例如异丙醇，异丁醇，十二烷醇，和t-辛醇；和卤代的化合物例如四氯化碳，四氯乙烯，和三氯溴乙烷。对于形成种子颗粒，所需的链转移剂的量可以从约5％-约20％，尽管基于所需的分子量可以需要约20％的量。通常，聚合物链具有低于约200,000，优选的是低于约100,000，最优选的是约200-约10,000的分子量。由于其固有的吸胀能力，较低的分子量是优选的。
基于混合物中种子的最终所需的浓度，和液态晶域的所需的最后大小测定种子乳液中种子的量。种子颗粒的乳液高达约50％的种子颗粒的重量，并且没有最低的理论限制。
对于形成含有生物活性物质的小滴，使用化合物的乳液。生物活性物质的乳液可以含有1％-95％重量，优选的是10％-70％，最优选的是20％-50％重量的生物活性物质。生物活性物质的乳液与种子颗粒的含水的乳液合并。加入的次序不是关键的。
为了确保生物活性物质将会掺入到种子，非强制性地，使用迁移剂。迁移剂也称作为共溶剂，可以是选自于溶剂和单体的一种或多种物质。共溶剂也可以是包括一种或多种溶剂和一种或多种单体的混合物。优选的是，合适的共溶剂与水不能混和的或微混和的，例如在水中溶解性低于20％，并且应该可作为生物活性化合物的溶剂。可以使用共溶剂的混合物。
在本发明方法中用作为迁移剂物质的溶剂的例子是：C1-C12烷基酯例如乙酸乙酯；卤代的C1-C12链烷例如二氯甲烷；C1-C12烷基醚例如乙醚；环烷基醚例如2，5-二甲基四氢呋喃和2，2，5，5-四甲基四氢呋喃；C1-C12酮例如2-己酮；C1-C12烷醇例如1-戊醇，和烷基苯例如混合的二甲苯。如果在聚合之前通过蒸发去除，则乙酸乙酯是优选的溶剂。否则，优选的是使用单体或高沸溶剂例如混合的烷基苯。用作为本发明的方法的迁移物质的单体的例子是C1-C20丙烯酸酯和异丁烯酸酯；卤代的C1-C20丙烯酸酯和异丁烯酸酯；芳基丙烯酸酯和异丁烯酸酯；卤代的芳基丙烯酸酯和异丁烯酸酯；羟基乙基丙烯酸酯和异丁烯酸酯；羟基丙基异丁烯酸酯；羟基丙基丙烯酸酯；乙烯醚；乙烯卤化物；和乙烯叉卤化物。如果使用单体，根据非强制性的聚合物外壳的所需的组分决定单体组成，如下文所述。根据生物活性物质的迁移特性决定优选的单体。
另一种可选的情况，迁移物质可以是具有疏水腔的大分子有机化合物。“具有疏水腔的大分子有机化合物”是聚合物分子，通常是圆筒状的或近似圆筒状的，通常具有亲水的外部，但是具有疏水的内部。在含水的环境中这些化合物可以用于迁移疏水物质。用于本发明方法的所述化合物包括环糊精和其衍生物；具有疏水腔的环寡聚糖，例如环旋覆花醇己糖，环旋覆花醇庚糖，和环旋覆花醇辛糖；calyxarenes；和cavitands；环糊精是优选的化合物。根据环糊精和环糊精衍生物在含水基质中的溶解性和由迁移剂和生物活性化合物的结合形成的种类的溶解性来选择用于本发明的环糊精和其衍生物。用于本发明的方法的合适的环糊精包括：α-环糊精，β-环糊精，和γ-环糊精。优选的环糊精衍生物是甲基取代的β-环糊精。
所使用的非强制性迁移剂的量部分由迁移剂的组分决定的。如果迁移剂是环糊精，环糊精与生物活性化合物的重量比是在约1∶1000-约10∶100的范围内，通常是从约1∶100-约5∶100，更通常的是约2∶100的范围内。例如由类似于所需的迁移比例决定最低限制值。由所要求的含水系统的稳定性决定最高限制值。如果迁移剂是溶剂或单体，迁移剂与生物活性物质的比例几乎不是关键的，这将取决于所需的颗粒的形态。可将单体用作为迁移剂。所使用的单体的量将由外壳所需的硬度决定的，并且由是否用其它的单体用于形成外壳决定的。
除了生物活性物质和迁移剂，在含水基质中可以存在一种或多种单体。如果已经以单体用作为迁移剂则单体已经存在。另一种可选的情况，可以加入例如含水乳液形式的一种或多种单体。用于该步骤的单体包括上文列出的乙烯化的不饱和单体。所使用的单体的总量为单体和生物活性物质总量的5％-95％重量，优选的是10％-50％重量，最优选的是15％-35％的范围内。在该范围内的总量的单体包括用于形成种子的单体，非强制性地用作为共溶剂的单体，和用于下文将讨论的随后的聚合反应的单体。根据单体聚合的效率，也称为转变率，可以调整单体的量。
在生物活性物质和迁移剂存在下，一种或多种单体可以发生聚合。通过含水悬浮液，乳液或分散体系的聚合反应可以实现单体的聚合。这些方法是本领域内技术人员已知的。聚合反应可以间歇，半间歇，连续，或半连续地反应。优选的是，以半间歇反应方式进行聚合反应。本发明不仅限制于游离基团的聚合反应。也可以使用其它形式的聚合反应，例如聚缩合反应(参见美国专利3,577,515)。
用于聚合反应的单体的例子包括苯乙烯，α-甲基苯乙烯，乙烯甲苯，乙基乙烯苯和乙烯萘，乙烯蒽，乙烯乙酸酯，水解的乙烯乙酸酯，乙烯卤化物，乙烯叉卤化物，丙烯酰和异丁烯酰功能的硅烷和硅氧烷，乙烯硅烷和硅氧烷，卤代的芳香族单体，丙烯腈，丙烯酸，异丁烯酸，丙烯酸的C1-C20烷基酯；丙烯酸的卤代的C1-C20烷基酯，异丁烯酸的C1-C20烷基酯，异丁烯酸的卤代的C1-C20烷基酯，丙烯酸的C1-C20烷基酰胺，丙烯酸和异丁烯酸的卤代的C1-C20烷基酰胺，异丁烯酸的C1-C20烷基酰胺，和马来酸和其酯，半酯，酰胺，半酰胺，和酸酐。在美国专利3,577,515中提供了合适的聚缩合单体，参见7和8栏。卤代的芳香族单体包括具有直接结合到环上的卤取代的芳香环，或存在结合到环上的烷基基团，例如三氟甲基基团。卤代的芳香族单体的例子包括五氟苯基丙烯酸酯和五氟苯基异丁烯酸酯。
可以使用一种或多种单体的聚合反应以形成包围生物活性物质的聚合外壳。利用含有一种或多种官能基团的单体可以形成包围生物活性物质的聚合物外壳，所述官能基团可以被转变为离子成份。另一种可选的情况，利用不含有离子成份的单体，可以形成包围生物活性物质的聚合物外壳。
含有可以被转变为离子部分的官能基团的单体包括可水解的酯和酸酐，含有羧酸部分的单体和含有胺部分的单体。含有羧酸部分的单体的例子包括丙烯酸，异丁烯酸，(异丁烯酰氧基)丙酸，衣康酸，柠康酸，丁烯酸，马来酸，马来酸酐，延胡索酸，马来酸一甲酯，延胡索酸一甲酯，柠康酸一甲酯，和异丁烯酸和丙烯酸的混合物。含有低于约10,000分子量的低分子量寡聚体的可聚合的羧酸的使用也在本发明的范围内。含有胺部分的单体的例子包括2-氨基乙基异丁烯酸酯，N-异丁烯氧哌啶，二甲基氨基乙基异叔丁烯酸酯，乙烯吡啶，2-(二甲基氨基)乙基(异丁烯酸)丙烯酸酯，2-(叔丁基氨基)乙基(异丁烯酸)丙烯酸酯，3-(二甲基氨基)丙基异丁烯酰胺，2-(二甲基氨基)乙基酯异丁烯酸酯和2-(二甲基氨基)乙基异丁烯酰胺。优选的单体是具有酸部分和pKa为3或更高的单体，例如异丁烯酸和异丁烯酸和丙烯酸的混合物。最优选地是异丁烯酸。
相对于存在的总单体，转变为离子部分的单体的量为单体总量的0-至多达约70％，优选的是至多40％，更优选的是15％-35％。但是，含有可转变的官能基团的单体的量不限制于50％，因为转变的量可以低于100％的有效的可转变的官能基团。
不含有可转变为离子部分的官能基团，但是也适用于形成本发明方法的聚合物外壳，并且可以存在于含水基质中的其它单体包括羟基和二羟基烷基丙烯酸酯和异丁烯酸酯，例如羟基乙基丙烯酸酯，羟基乙基异丁烯酸酯，羟基丙基异丁烯酸酯，羟基丙基丙烯酸酯。当使用时，其优选的量为所有单体的总量的1％-30％，最优选地是10％-20％。
在形成的聚合物中，生物活性物质的溶解性可以影响为了形成均-硬度的分离的外壳而应用具有可转变为离子成份的官能基团的需求。
也可以使用具有官能基团的单体，所述官能基团提供了对紫外线(UV)辐射的稳定性。当生物活性物质对UV辐射不稳定时，所述单体特别优选。所述单体的例子包括可聚合的受阻的胺。其它类型的UV稳定性单体是4-异丁烯酰氧-2-羟基二苯酮。
通过酸碱反应，或使所述官能基团水解可以将官能基团转变为离子部分。例如，为了实施酸碱反应，当使用酸功能单体时，可以加入碱，当已经使用了碱功能单体时可以加入酸。酸或碱的量取决于官能基团和取决于所需离子化的程度。所使用的碱包括胺例如氨气，和有机胺例如甲胺，三乙胺，哌啶，吡啶，一，二，和三烷基胺；芳香胺，苯胺，氨基萘，其它芳香胺；和氢氧化物例如氢氧化钠。有用的酸包括C1-C12脂肪族和芳香族-羧酸，二羧酸，和相应的酸酐和其混合物。特定的例子包括苯甲酸，甲苯甲酸，p-氯苯甲酸，o-乙酰氧苯甲酸，壬二酸，葵二酸，辛酸，环己烷羧酸，十二烷酸，和一丁基酞酸。无机酸例如盐酸，硫酸，和磷酸也可以使用。还可以使用磺酸例如对二甲苯磺酸和甲磺酸，和膦酸。
例如，当使用含有一羧酸功能的单体时，通常基本上达到完全离子化，可以加入氨气。加入的氨气的量至少是与一羧酸功能单体摩尔等当量，优选的是约1.5摩尔当量。通常，当使用含有胺官能基团的单体时为了获得完全离子化，可以加入乙酸。所加入的乙酸的量至少是一摩尔当量，优选的是1.5摩尔当量。
在形成外壳的过程的最后步骤，非强制性地实施官能基团向离子部分的转变。用于制备颗粒的整个过程可以概括如下。将生物活性化合物，引发剂和单体的溶液乳化，并且加入到种子的乳液中。在由种子吸胀生物学活性化合物，引发剂和单体之后，并且已经形成均一的小滴之后，然后将混合物加热到聚合温度，以便单体/引发剂的结合。另一种可选的方法，加热和吸胀可以同时进行。当聚合反应完成之后，加入酸或碱。
聚合反应之后将聚合的外壳交联以便形成外壳聚合物，优选的是在官能基团转变为离子成份之后。在加入或不加入催化剂或其它交联剂的情况下通过基团双键或官能基团的反应可以完成交联。用于交联预种子聚合物的上述交联剂也可用于交联聚合的外壳。特别是，如果将例如乙酰基乙酰氧基乙基异丁烯酸的单体用于形成聚合的外壳，随后的反应将戊二醛或其它的醛用于交联聚合的外壳。其它的交联方法包括加入双官能分子，它可以用作为交联剂例如乙烯亚胺，碳化二亚胺，和二异硫氰酸。本领域内技术人员已知的金属盐交联方法也可以使用。进一步可以使用含有用作为光引发剂的成份的单体。将含有这些成份的聚合物链应用到本领域内技术人员已知的光硬化方法以获得自由基的交联。
例如，如果将含有环氧基的单体用于形成外壳聚合物，可以利用碱以实现交联。由于外壳形成的结果存在碱，或可以加入碱。在外壳形成之后存在的游离的或复合形式的碱的量通常是足以实现交联。但是可以加入其它的碱以获得较大程度的交联。通常，不需要整摩尔当量。所需要的碱的量称作为“催化的量”，是指仅需要促进反应所需要的碱的量，因为在反应中没有消耗碱。
借助于残留双键的交联需要在例如非强制性地存在光敏剂的情况下UV辐射，或加入自由基引发剂的诱导反应。依赖于自由基的反应的其它交联剂(它是例如热引发)包括多官能丙烯酸酯和异丁烯酸酯。特定的例子是异丁烯酸烯丙酯和1，1，1-三羟甲基丙烷三异丁烯酸酯。当单体之一本身是光引发剂时，能够在以前制备的惰性聚合物链上产生自由基，导致与其它类似活性的链的反应以获得交联。
一个以上的外壳的形成可以通过在多于一个步骤聚合来完成。优选的是在中和之后各个步骤的聚合物的亲水性是不同的。亲水性是指聚合物与水相的亲和性。在中和后足够不同的亲水性的聚合物形成分离的邻接的外壳或表示组分梯度的相互贯通的外壳。聚合物阶段的中和反应是优选的实施方案，并且不是必需的。通过在各个阶段使用不同的单体，或通过使用相同的单体但比例不同，可以获得亲水性的不同。通过将具有反应性足够不同的单体同时聚合也可以获得一个以上的外壳的形成，这些单体不会一起反应以形成随机的共聚物。
非强制性地，可以加入其它单体或其混合物并且在形成一个或多个外壳之后聚合。在含有一个或多个外壳的颗粒上或内聚合其它的单体。这形成了另一个外部聚合外壳，适用于控制这样的特性如：颗粒的结构的整体性和柔软性；在生物活性物质和聚合物壁之间的界面的固定力；膜的形成和粘附，与叶片表面的结合，和在植物和动物中与维管系统和组织的相容性。在加入其它单体之前，同时，或之后可以加入引发剂。优选的是选定的其它单体的组分使当聚合时，其它的单体形成邻接到现存的外壳的外层并且通过水结合到其它表面。
非强制性地，在形成之后可以是聚合的外壳功能化。例如如果官能基团存在于最里面的外壳的内部表面或最外层外壳的外部表面，在所需的表面可以形成衍生物。使其产生功能的反应的例子包括酯化，盐的形成，复合，聚合，和取代反应。利用本领域内技术人员已知的方法可以实现所述反应。在例如美国专利4,283,499中讨论了聚合物的功能化。
在本发明方法中非强制性地的其它步骤是去除迁移剂。实现去除步骤的方式取决于迁移剂的组成。如果已经将具有疏水腔的大分子有机化合物例如β-环糊精或甲基化的β-环糊精用作为迁移剂，通过加入去复合剂可以从颗粒中将它去除。去复合剂是与具有疏水腔的大分子化合物具有亲和性的物质。可以在许多单体存在的聚合之前或聚合之后加入去复合剂。如果通过在大分子化合物和生物学活性化合物存在下乳液聚合而已经使单体聚合，去复合可以在聚合物形成之前自动出现，通常不必要进一步的去复合。一旦已经实施去复合，大分子的有机化合物可以仍然保留于水相。非强制性地，通过例如过滤将它从水相去除。也可以通过离心或沉淀，随后滗去将颗粒从水相分离。合适的去复合剂包括常规的表面活性剂，例如非离子，阴离子和阳离子表面活性剂。其它合适的去复合剂包括有机溶剂例如乙醇。所使用的去复合剂的量优选的是每摩尔的具有疏水腔的大分子有机化合物为1-10摩尔的去复合剂以获得完全的去复合。
如果将包括单体和溶剂的有机化合物用作为迁移剂，也可以将它去除。优选的是在聚合之前去除有机化合物，但不是必要的。通过蒸发可以去除有机化合物。如果颗粒内含有的液态晶域的成份进一步包括溶于液体的固体，可以通过蒸发或其它方式从颗粒去除液体，留下有或没有其它空间的被聚合物外壳包围的固体。
在去除水相之后可以分离粉末形式的颗粒。将分离的颗粒重新悬浮于水相或无水液体，形成浓缩的悬浮液。在分离之后，可以按照需要形成具有两种或多种大小的颗粒的混合物。如果将要在同时释放或应用两种或多种不相容的生物活性物质这是特别优选的。通过将分离的颗粒合并或优选的是通过将颗粒的分散体系合并可以形成混合物。另一种可选的方法，通过利用具有不同颗粒大小的种子颗粒，实施如上所述的初步吸胀可以获得颗粒大小的混合物。通过利用产生具有所需的颗粒大小的分离批量的颗粒，并且将不同的大小的颗粒以所需的比例合并在一起也可以形成选定大小的颗粒的混合物。这提供了分离的颗粒大小的混合物，以便排除特定的颗粒。可以将相同的或不同的大小的，和具有不同的种子或外壳组成，或吸胀了不同的物质的颗粒结合。
实施例
除草剂生物活性物质的挥发性的降低实施例1
用聚(丙烯酸酯/苯乙烯)胶囊包被氟硫草定
1.打开振荡水浴并且设定于85℃。
2.在250毫升的反应罐中将18.753克的氟硫草定(S，S’-二甲基2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-三氟甲基-3，5-哌啶二硫代碳酸酯溶于6.28克的苯二酸二异癸酯和50.00克的乙酸乙酯。
3.将31.75克的去离子水，12.403克的2％的DOSS水溶液和2.97克的50.8％甲基β环糊精溶液加入到步骤2#制备的有机混合物中。
4.在Omni国际模型GLH均化器中以10000-12000的RPM将步骤3#制备的混合物均化90秒，使其静止60秒，再均化90秒。
5.将13.45克的29.2％的种子乳液(聚合物乳液(29.2％聚合物重量，0.562微米大小的颗粒，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))和25.80克的去离子水加入到步骤4#中制备的均化的乳液。将反应罐倒置10次以混合。将250毫升的反应罐置于85℃的振荡水浴，以便吸胀120分钟。
6.将吸胀的种子颗粒置于75℃水浴，用氮气喷雾吸胀的样品直到去除55.73克的挥发物，吸胀的种子没有乙酸乙酯。
7.在2盎司的小瓶中将17.0克的单体混合物(2.5％MAA/20％HEMA/45.15％的MMA/32.35％ STY)，0.595克的过辛酸叔丁酯(tBPO)，2.805克的2％ DOSS溶液加入到13.6克的去离子水中。将单体混合物均化。将单体乳液加热到50℃。
8.将70.23克的稀释的去离子水加热到50℃。
9.将步骤6#的吸胀的种子颗粒冷却到约50℃，加入步骤7#的25.13克的热单体乳液和步骤8#的70.23克的热水以制备聚合物预成品。
10.将步骤9#的聚合物预成品置于85℃的振荡水浴1小时，然后将水浴温度提高到95℃并且再保持1小时。
11.过滤和冷却产物分散体系。
获得的胶囊包被的生物活性化合物具有相对硬的外壳和具有约1微米大小的非常均一分散的颗粒(通过扫描电子显微镜，SEM)。实施例2
用聚(丙烯酸酯/苯乙烯)胶囊包被氟硫草定
1.打开振荡水浴并且设定于85℃。
2.在250毫升的反应罐中将18.753克的氟硫草定加入到6.256克的烷基苯的溶剂(AromaticTM200溶剂，Exxon公司)，加热到55℃以使混合物溶解。
3.将81.95克的去离子水，12.48克的2％的DOSS溶液和2.96克的50.8％甲基β环糊精溶液加入到步骤2#制备的有机混合物中。在均化之前将所有成分加热到55℃。
4.以10000-12000的RPM将步骤3#制备的温热的混合物均化90秒，使其静止60秒，再均化90秒。在预加热到55℃的水浴中均化。
5.将预温热到约55℃的39.48克的29.2％的种子乳液(聚合物乳液(29.2％聚合物总量，0.562微米大小的颗粒，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))加入到步骤4#中制备的均化的乳液。将反应罐倒置10次以混合。将250毫升的反应罐置于85℃的振荡水浴，以便吸胀124分钟。
6.将吸胀的种子颗粒置于55℃水浴，用氮气喷雾吸胀的样品直到吸胀的种子分散液温度为55℃。
7.在2盎司的小瓶中将17.07克的单体混合物(2.5％ MAA/20％HEMA/45.15％的MMA/32.35％ STY)，0.596克的过辛酸叔丁酯(tBPO)，2.818克的2％ DOSS溶液加入到13.615克的去离子水。将单体混合物均化。将单体乳液加热到50℃。
8.将19.15克的去离子水的稀释液加热到55℃。
9.当步骤#6的吸胀的种子颗粒是55℃，加入步骤#7的33.192克的热单体乳液和步骤#8的19.15克的热水以制备聚合物预成品。
10.将步骤#9的聚合物预成品置于85℃的振荡水浴1小时，然后将水浴温度提高到95℃并且再保持1小时。
11.过滤和冷却产物分散液。
由于烷基苯溶剂使聚合物变软，获得的颗粒具有非常软的外壳，颗粒大小是约0.5微米，由SEM检测是相对单一分散的。实施例3
用聚(丙烯酸酯/苯乙烯)胶囊包被氟硫草定
1.打开振荡水浴并且定于85℃。
2.在250毫升的反应罐中将18.81克的氟硫草定加入到6.26克的烷基苯基溶剂(AromaticTM200溶剂，Exxon公司中)，加热到55℃以使混合物溶解。
3.将81.933克的去离子水，12.463克的2％的DOSS溶液(DOSS，75％溶于乙醇)和2.946克的50.8％甲基β环糊精溶液加入到步骤#2制备的有机混合物中。在均化之前将所有成分加热到55℃。
4.以10000-12000的RPM将步骤#3制备的温热的混合物均化90秒，使其静止60秒，再均化90秒。在预加热到55℃的水浴中均化。
5.将预温热到约55℃的39.477克的10.0％的种子乳液(聚合物乳液(10.0％聚合物重量，0.562微米大小的颗粒，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))加入到步骤#4中制备的均化的乳液。将反应罐倒置10次以混合。将250毫升的反应罐置于85℃的振荡水浴，以便吸胀120分钟。
6.将吸胀的种子颗粒置于55℃水浴，用氮气喷雾吸胀的样品直到吸胀的种子分散体系在55℃。
7.在2盎司的小瓶中将17.014克的单体混合物(2.5％ MAA/20％HEMA/45.15％的MMA/32.35％ STY)，0.598克的过辛酸叔丁酯(tBPO)，2.810克的2％ DOSS溶液加入到13.161克的去离子水。将单体混合物均化。将单体乳液加热到50℃。
8.将17.143克稀释用的去离子水加热到55℃。
9.当步骤#6的吸胀的种子颗粒是55℃，加入步骤#7的24.632克的热单体乳液和步骤#8的17.143克的热水以制备聚合物预成品。
10.将步骤#9的聚合物预成品置于85℃的振荡水浴1小时，然后将水浴温度提高到95℃并且再保持1小时。
11.过滤和冷却产物分散体系。
由该方法生产的颗粒具有相对软的外壳和由SEM检测具有约1微米的大小的非常均一分散的颗粒。实施例4
用聚(丙烯酸酯/苯乙烯)胶囊包被氟硫草定
1.打开振荡水浴并且设定于55℃。
2.在250毫升的反应罐中将17.924克的氟硫草定加入到5.982克的烷基苯基的溶剂，加热到55℃以使混合物溶解。
3.将13.20克单体混合物(2.5MAA/20HEMA/45.15MMA/32.35STY)，和0.465克的tBPO预热到55℃，加入到步骤#2制备的有机混合物中。
4.将8.001克的去离子水，6.609克的2％的DOSS溶液和1.553克的52.5％甲基β环糊精溶液预热到55℃，加入到步骤#3制备的有机混合物中。在均化之前将所有成分加热到55℃。
5.在Omni国际模型GLH均化器中以10000-12000的RPM将步骤#4制备的温热的混合物均化90秒，使其静止60秒，再均化90秒。在预加热到55℃的水浴中均化。
6.将预温热到约55℃的29.132克的10.0％的种子乳液(聚合物乳液10.0％聚合物重量，0.562微米的颗粒大小，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))加入到步骤#4中制备的均化的乳液。将反应罐倒置10次以混合。将250毫升的反应罐置于55℃的振荡水浴，以便吸胀95分钟。
7.将117.212克稀释用的去离子水加热到55℃。
8.将步骤#7的117.212克的热水加入到步骤#6的吸胀的种子颗粒以制备聚合物预成品。
9.将步骤#8的聚合物预成品置于70℃的振荡水浴30分钟，然后将水浴温度提高到85℃并且再保持1小时，然后将水浴温度提高到95℃并且再保持1小时。
10.过滤和冷却产物分散体系。
该方法称作为“一步法”。结果是，由SEM观察到颗粒不是大小均一的颗粒。另外，一些氟硫草定没有被包被。
然后将各个实施例的一部分置于到显微镜的载玻片上，在30℃和50％的相对湿度下，保持不同的时间期间之后，估测残留于载玻片上的氟硫草定的量。估测结果列于下表。
       载玻片上挥发性检测结果
残留于载玻片上的氟硫草定％与喷雾后时间的关系小时 实施例1   实施例2   实施例3   实施例4    1EC       25WP0    100.00％  100.00％  100.00％  100.00％  100.00％  100.00％3                                                      78.46％6                                            65.06％   91.39％9                                                      56.73％12   101.12％  70.81％   86.02％   89.53％   37.07％   76.05％24   96.97％   57.09％   85.51％   87.32％   17.17％   46.97％48   91.39％   44.34％   75.01％   76.12％             9.09％72   89.75％   39.67％   72.37％   72.89％             2.73％96   87.89％   41.11％   68.71％   76.32％
1EC--商品氟硫草定制剂，Dimension1E可乳化的除草剂浓缩液，Rohm and Hass公司。
25WP--通过将氟硫草定(27％，Rohm and Hass公司)，Hi-Sil载体(5％，PPG)，Barden Clay(61％，J.M.Huber公司)，PolyfonH分散剂(5％，Westvaco Polychemicals)，和StepanolME表面活性剂(2％，Stepan公司)(所有都是重量％)混合，随后锤击，然后空气中研磨，制备25％的氟硫草定可湿性粉剂。
这些数据表明与两种不同的非胶囊包被的氟硫草定制剂相比，通过将生物活性物质(氟硫草定)用胶囊包被大大地降低了由于挥发性造成的损失。
为了证实即使通过胶囊包被降低了由于挥发性造成的损失，生物活性物质仍然是有效的，实施例1-4的效力与1EC制剂相当。在各个测试中，将样品悬浮于水中，并且以特定的应用速率直接应用到土壤。对于“没有延滞期”的实施例，在应用之后立即种植马糖。对于“延滞7天”的实施例，在应用之后7天种植马糖，然后稍微用其它的土壤覆盖。
马糖对照1
处理后21天
播种2    实施例1   实施例2  实施例3  实施例4   1EC
没有延滞期  80        94       80       75      98
延滞7天     63        58       51       70      66
1＝对于19，38，75和150克/Ha的应用速率的对照的平均百分数。
2＝没有延滞期-在同一天应用除草剂和种植马糖，延滞7天-在温室应用除草剂7天处理，然后将马糖种植在上面。
比较实施例-用聚脲胶囊包被氟硫草定
该过程类似于美国专利4,280,833和4,417,916(Monsanto公司)公开的方法。
1.在步骤#7的均化处理前夜，在一个4盎司反应罐中，在搅拌的同时，向252.0克的去离子水中加入4.20克的聚(乙酸乙烯酯/乙烯醇)(AirvolTM205)。这是制备含水乳化剂和稳定剂的第一步骤。
2.在一个2盎司反应罐中将45.3克的氟硫草定加入到10.26克的二甲苯和2.40克的苯二甲酸二异癸酯中。在蒸汽浴中融化该混合物。
3.将步骤#2的有机混合物保持于约60℃，直到步骤#6。
4.在前一天，将溶于乙醇溶液的0.84克的DOSS(MonawetTMMO-70E)加入到步骤#1制备的溶液中。边搅拌边将它加热到50℃。
5.在一个2盎司反应罐中将0.91克的乙二胺和0.37克的三亚乙基四胺加入到54.45克的去离子水中。加盖并且振荡以便混合。将混合物转移到反应器的其它漏斗。
6.将4.89克的寡聚二苯基甲烷二异硫氰酸酯(MondurTMMRS)加入到步骤#3制备的60℃的有机混合物。涡旋混合。
7.在52℃的加热壁炉台上，将步骤4的50℃溶液和步骤#6的50℃有机混合物合并到1升的3颈的园底反应器，并且利用Janke &Kunkel IKA-Labortechnik Ultra-Turrax T25Sl均化器，以13,500rpm均化处理4分钟。
8.将均化器速度降低到8,740rpm并且继续均化3分钟。
9.在均化进行在6.5分钟的时间同时从其它漏斗滴加胺，去除均化器，插入平板涡轮以继续搅拌。
10.在胺加入之后，在50℃保持约11.5分钟，将设定点改变到35℃，并且保持35分钟，关闭加热壁炉台，降低加热壁炉台。
11.当反应器冷却到足够处理时，将分散体系倒入8盎司反应罐。
以类似于实施例1-4的方式对该实施例继续评估。采用SEM，该样品具有宽的颗粒大小分布。发现挥发性也显著降低，氟硫草定的损失几乎是不可检测的。但是，当用于评价抗马糖活性，该物质的活性平均仅为类似于实施例1-4的方式制备的样品的活性的15％。实施例5-用聚(丙烯酸酯/苯乙烯)胶囊包被氟硫草定
1.打开振荡水浴并且设定于85℃。
2.在250毫升的反应罐中将18.82克的氟硫草定溶于6.32克的苯二甲酯二异十二酯和50.00克的乙酸乙酯。
3.将31.75克的去离子水，12.54克的2％的DOSS水溶液和2.998克的50.8％甲基β环糊精溶液加入到步骤#2制备的有机混合物中。
4.在Omni国际模型GLH均化器中以10000-12000的RPM将步骤#3制备的混合物均化90秒，使其静止60秒，再均化90秒。
5.将13.47克的29.2％的种子乳液(聚合物乳液29.2％聚合物重量，0.562微米的颗粒大小，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))和25.816克的去离子水加入到步骤#4中制备的均化的乳液。将反应罐倒置10次以混合。将250毫升的反应罐置于85℃的振荡水浴，以便吸胀120分钟。
6.将吸胀的种子颗粒置于75℃水浴，用氮气喷雾吸胀的样品直到去除58.139克的挥发物，吸胀的种子没有乙酸乙酯。
7.在2盎司的小瓶中将17.0克的单体混合物(2.5％ MAA/20％HEMA/45.15％的MMA/32.35％STY)，0.667克的过辛酸叔丁酯(tBPO)，2.85克的2％ DOSS溶液加入到13.7克的去离子水。将单体混合物均化。将单体乳液加热到65℃。
8.将70.23克的稀释用的去离子水加热到50℃。
9.将步骤6#的吸胀的种子颗粒冷却到约65℃，加入步骤7#的24.82克的热单体乳液和步骤8#的72.81克的热水以制备聚合物预成品。
10.将步骤9#的聚合物预成品置于85℃的振荡水浴1小时，然后将水浴温度提高到95℃并且再保持1小时。
11.过滤和冷却产物分散体系。
获得的胶囊包被的生物活性化合物具有相对窄的颗粒大小分布(通过扫描电子显微镜，SEM)。颗粒与实施例1获得的颗粒相当。杀虫剂的胶囊包被和评估
实施例6-1H-吡唑-4-羧酸，3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-1-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-，甲基酯的包被。
1.在正加热的混合器中，将溶于烷基苯基的溶剂(Aromatic 200，Exxon公司)的1.85份的10％的1H-吡唑-4-羧酸，3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-1-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-，甲基酯，1.09份的单体溶液(75份的MMA，25份的MAA，和3.5份的t-BPO)，0.53份的DOSS(2％水溶液)，0.13份的甲基-β-环糊精(50.8％水溶液，Wacker公司)，和2.05份的去离子水以非常高的剪切速率乳化3分钟。
2.将0,98份的乳液(29.76％聚合物重量，0.562微米大小的颗粒，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))加入到该乳化混合物。然后将该乳化混合物在室温下缓慢搅拌1小时。
3.将上述50％是水的混合物稀释到79％重量为水。将该反应混合物加入到密封的压力管中，在85℃的热水浴中缓慢搅拌1小时，在95℃搅拌1小时。
4.将混合物冷却并且制成光学显微镜的样品。然后将该样品干燥并且由SEM检查。观察到约1.25微米直径的均一大小的颗粒。
实施例7 1H-吡唑-4-羧酸，3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-1-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-，甲基酯(较高的酸外壳)的胶囊包被
1.在正加热的混合器中，将溶于烷基苯基的溶剂的2.11份的10％的1H-比唑-4-羧酸，3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-1-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-，甲基酯，0.828份的单体溶液(55份的MMA，45份的MAA，和3.5份的t-BPO)，0.53份的DOSS(2％水溶液)，0.13份的甲基-β-环糊精(50.8％水溶液，Wacker公司)，和2.04份的去离子水以非常高的剪切速率乳化3分钟。
2.将0.98份的乳液(29.76％聚合物重量，0.562微米大小的颗粒，聚(丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))加入到该乳化混合物。然后将该乳化混合物在室温下缓慢搅拌1小时。
3.将上述50％是水的混合物稀释到79％重量为水。将该反应混合物加入到密封的压力管，在85℃的热水浴中缓慢搅拌1小时，在95℃搅拌1小时。
4.将混合物冷却并且制成光学显微镜的样品。然后将该样品干燥并且由SEM检查。观察到约1.25微米直径的均一大小的颗粒。
对比可乳化的浓缩样品的制备
1.将0.5份的1H-吡唑-4-羧酸，3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-1-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-甲基酯溶于85份的烷基苯基的溶剂并且与0.5份的SpontoTM232-T和0.5份的SpontoTM234-T表面活性剂(Witco公司)混合。对比胶囊包被的空白样品的制备
按照上述实施例5和6的制备程序，所不同的是利用等份的烷基苯基础的溶剂替代10％的1H-吡唑-4-羧酸，3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-甲基-1-(((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)-甲基酯。杀虫剂活性的评估
将胶囊包被的样品，对照样品，和EC样品稀释到水中以制备各种不同浓度的杀虫剂的溶液。将利马豆的叶侵入到这些溶液中，并且使其干燥，然后在培养皿中给南方粘虫的幼虫喂养。每个培养皿10个幼虫，每种剂量设置2个重复。记录喂养6天后的幼虫的死亡率。结果显示于下表。
浓度               死亡率％
ppm         EC    实施例6   实施例7
空白        0       0          0
0.072               0
0.10        0
0.13                           0
0.22                0
0.30       55，40*
0.38                           15
0.72                0
1.00       85，45
1.27                           25
2.15                40
3.00       100，100
3.81                           100
7.17                100
10.00      100，100
12.69                          100
      *＝将实施例6和7面对面地比较获得的检测结果
这些结果表明胶囊包被的杀虫剂显示与标准的杀虫剂的可乳化浓缩制剂具有类似的生物学活性。此外，这些资料也表明随着胶囊包被的聚合物的功能性酸的含量的增加，胶囊包被的样品的杀虫剂活性获得改善。根据已知粘虫肠道是碱性的事实可以解释。

Claims (10)

1.一种施用生物活性物质的方法，包括：将包括聚合物和生物活性物质的聚合物胶囊包被的生物活性物质释放到靶或靶位点，其中：
i)所述聚合物胶囊包被的生物活性物质的颗粒大小为0.1-15微米；
ii)所述聚合物胶囊包被的生物活性物质的颗粒大小分布为1.0-1.5；和
iii)在环境条件下，所述生物活性物质不可渗透聚合物外壳并且在靶位点，对生物活性物质而言至少是部分可渗透的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中生物活性物质选自于下列组的一种或多种：杀伤剂，除草剂，杀霉菌剂，杀虫剂和杀真菌剂；肥料；海用防污剂；和药物活性剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中胶囊包被的生物活性物质具有颗粒大小分布为1.0-1.3。
4.根据权利要求1所述的方法，其中胶囊包被的生物活性物质具有颗粒大小在0.25-3微米的范围。
5.根据权利要求1所述的方法，其中聚合物包括单体单元，所述单体单元来源于下列的一种或多种：苯乙烯，α-甲基苯乙烯，乙烯甲苯，乙基乙烯苯和乙烯萘，乙烯蒽，乙酸乙烯酯，水解的乙酸乙烯酯，乙烯卤化物，乙烯叉卤化物，丙烯酰和异丁烯酰官能的硅烷和硅氧烷，乙烯硅烷和硅氧烷，卤代的芳香族单体，丙烯腈，丙烯酸，异丁烯酸，丙烯酸的C1-C20烷基酯，丙烯酸的C1-C20卤代的烷基酯，异丁烯酸的C1-C20烷基酯，异丁烯酸的C1-C20卤代的烷基酯，丙烯酸的C1-C20烷基酰胺，丙烯酸和异丁烯酸的C1-C20卤代的烷基酰胺，异丁烯酸的C1-C20烷基酰胺，和马来酸和其酯，半酯，酰胺，半酰胺，和酸酐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所术聚合物包括来源于异丁烯酸和异丁烯酸甲酯，异丁烯酸羟基乙酯，异丁烯酸丁酯和苯乙烯的一种或多种的单体单元。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物具有低于50℃的玻璃体转变温度。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括来源于异丁烯酸酸和至少一种其它的单体的单体单元。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性物质是对皮肤有毒的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性物质选自于除草剂和杀虫剂。
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