TW474786B

TW474786B - Use of an encapsulated bioactive composition

Info

Publication number: TW474786B
Application number: TW087105451A
Authority: TW
Inventors: Richard Roy Clikeman; John Natoli; Morris Christopher Wills; Yi-Li Guo
Original assignee: Rohm & Haas
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-05-07
Publication date: 2002-02-01
Also published as: JP4669591B2; EP0870540B1; CA2234469A1; HUP9800864A3; DE69822355D1; HU228145B1; EG22500A; AU6063098A; EP0870540A2; DE69822355T2; BR9801028A; AR012373A1; ATE261763T1; CN1206910C; ID21236A; EP0870540A3; HUP9800864A2; HU9800864D0; CN1196880A; CA2234469C

Description

474786 A7 B7 經部中央標準消 f 合作社印五、發明説明（1 本發明係有關-種經由含有生物活性化合物的粒子所具物理化學性質以輸送生物活性化合物到展現其生物效應的部份及控制該生物活性化合物的輸送之方法。該方法特別可用以輸送農業化學品與醫藥化學品。使用生物活性化合物的主要困難之一爲將該化合物以儘可能有效的方式輸送到其作用部位。一種業經發現爲有用的万法係將該化合物包囊在另一用以保護該化合物的物質之内，然後將經包囊化合物施用到其作用部位。不過，對於包囊一生物活性化合物而言有兩項明顯的相關問題。第一項爲許多種化合物皆與典型包囊方法不相容。第二項爲難以且常不可能控制該化合物從包囊物質的釋放。這種控制缺乏情況可能爲許多不同因素之結果，例如，包囊物質所具化學性質或膠囊粒度的變異。 1996年9月1 9日提出申請的美國專利申請序號〇8/704,3 16揭示一種在水性介質中形成含有液晶域的粒子之方法，其中該粒子具有比用傳統手段形成的粒子較窄的粒度分佈。該粒子可看作是由一聚合物殼包住含有晶液的該心所構成。該液晶可用多種不同物質取代，包括生物活性化合物。我們.發現經由處理構成核心與聚合物殼的成份，可以使用該序萝08/704,316中所揭示的方法來製成可 .................. _ ....... 控制生物活性化合物釋放的包囊生物活性化合物β因爲可得到經技制的釋放’所以可以改良該生物活性化合物的效率。此外，經恰當構成的包囊生物活性物質之使用可使生物活性化合物以先前不可能的方式輸送到其作用部位。除 -4- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公楚） (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) -丁、\=°

、發明説明（經濟部中央標準局員工消费合作社印f 了這些效益之士

^ 外包囊當可導致生物活性化合物紐H 性質之減低，仓“ p物所具不良物母性，人類接觸，等。疋座，植發月爲種給用生物活性物質之方法，包括· 或目標所在區鉍…Α # •對目標輸运經聚合物包囊的生物活性物質 —聚合物盥—也仏^ 貝，其包括 /、生物活性物質，其中： 0及經聚合物包囊生物活性物質具有在1 範圍内之粒度；微米 ⑴該經聚合物包囊生物活性物質具有i 0至i “ 分佈；及、知·度 m)孩聚合物殼在周圍條件下不爲該生物活性物質所穿透而在目標處則爲該生物活性物質所至穿透。 / j邠份地、.Ό用一碉意指將一量的生物活性物質提供到—目 I標所在區，"生物活性物質，，一詞意指—或多種有二合物，其可在該物質與活性物體之内或之上的目標部位接觸時促成生物效應之發生。生物活性物質的例子包括，，如，人類和獸醫藥物，消毒劑，除害劑，殺生物劑，妒= 防冷劑，等。"輸送”或"輸送性"一詞意指將經聚合物°包囊的生物活性物質帶往與目標接觸或帶到目標所在區内使得在該生物活性物質釋出時，可促成生物效應之發生。，，目標” 一詞意指生物活性物質發生效應的對象或部位。目標可包括，例如，·完整生物體例如毛蟲，眞菌細胞，或野草；組織或器官例如細胞壁，植物根，或動物脈管系统； -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本莨；}

474786 經漪部中央標準局月工消費合作社印^ Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 酵素例如膽鹼酯酶，或生物程序例如光合成，神經傳導，基因複製或轉錄，或細胞主動輸送。，，目標所在區詞意扣目k被發現的環境或指生物活性化合物可釋出使其隨後與目標接觸之環境。彼等區的例子包括，例如，土壤，若目標爲土壤棲息性有害物例如眞菌時；動物胃，若目標局生物程序，其中生物活性化合物係經由胃吸收以到達其 2用π位者；或爲葉，若該目標爲食葉有害物時。"周圍、件巧意4曰該經聚合物包囊生物活性物質於製造，呼存或應用時所處之環境條件。對於本發明目的而言，周圍條件爲生物活性物質不宜釋出之任何條件。"不可穿透" θ =拓在周園條件下生物活性物質有從粒子的零釋出或 /、有取）量的釋出。爲方便起見，此項意指經聚合物包囊生物活性物質则&物在貯存和輸送條件下係視爲穩定者。 a孩生物活性物質可爲在包囊生物活性物質的程序中所用聚口物膨脹條件下呈液態之任何有機物質。較{圭者，核生物活性物質具有低水溶解度，亦即，低於5〇份每百萬份 ;PPm) ’ β物質也可以爲在室溫下通常爲固體的物質之溶液其例子包括除害劑例如殺生物劑，殺草劑，殺霉劑， ί蟲劑和殺眞菌劑；肥料，船的防污劑；醫藥活性劑， ^根據，發明以此方式使用的有機液體可爲純液體，混 "，或爲固體或液體物種在有機溶劑中的溶液。 ::明的—重要部份爲該經包囊生物活性化合物粒子具圍内i ϋ粒度且係在Q.1至15微米，較佳者0.25至3微米範二勾粒度可導致生物活性化合物從包囊物的一致 ) Α4規格（2ί〇χΙ^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} *1Τ 弗87105451號專利申請案 A7 I —_ 中文說明書修正頁（89年10月） B7 五、1务明説明（/) r ~ Π czzzzzSzi' Μ公告泰1 I-- 1 且均勻之釋放。此更導致產生一可預測且一致的生物效應。粒度分佈（PD )如本文所用者係從重量平均粒度dw，和數平均粒度，dn，以下式計算而得： PD = (dw)/(dn) dn = Enidi/Erij dw = Enididi/Znjdi 式中〜為具有粒度d i的區域數。為本發明目的，粒度分佈係1·0至1.5。較佳者，其為1.0至1.3之間。更佳者，粒度分佈可介於1.0與1_1之間；最佳者介1〇與丨〇1之間。所形成的聚合物可均勻地分佈在整個粒子内，或其也可呈個別相。個別相可為一或多個聚合物區，或一或多層殼。如本文所用者，"殼"指的是包住生物活性化合物的個別層。於生物活性化合物周圍可形成一或多層殼。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明所用包囊技術的一項主要優點在於該聚合物可經容易地改質以提供給粒子變異性質^其結果使生物活性化〇物従子的釋出可經由多種方式予以控制，因而可精確地達到生物活性化合物的輸送。於除害劑的情況中，可以使用本發明克服許多問題。例如除害劑所具物理或毒物學性質可能使得某些用途不具吸引性。若除害劑具揮發性時，可能需要高施加率以維持住有效劑量。不過，如下文所示範說明者，包囊可實質地減少揮發性損失而不會減低除《劑的效用性《對於具有皮膚毒性的生物活性化合物，包囊可以因為被包囊使毒性物質不再能夠與皮膚直接接觸而遏止皮膚吸收遂能夠減低使用彼等物質所具危險性。 474786

另外，變異聚合物所具性質可提供能夠控制施用部位的粒子。減低聚合物所具玻璃轉變溫度（Tg)可導致包囊生物活性化合物中的聚合物為柔敕且具黏性者。此舉係經由增加聚合物中所含單體單位例如乙埽醇，乙酸_乙缔醋，丙烯酸丁醋’長鍵丙歸酸醋，I的相對比例而完成的。較佳者’為得到柔軟具黏性聚合物，該聚合物所具^應該低於該生物活性物質要施用之處的周圍溫度。最佳者，彼等聚合物應該具有低於50。0之\。\與周圍溫度之間的差值命大會導致愈柔軟愈黏的粒予。黏性粒子在，例如，將除害劑施加到葉面時特別有利。彼等粒子會黏著到葉子並抗= 雨水沖刷。另夕卜，經由使聚合物堅硬，如經由使用較高丁單體例如’甲基丙《，甲基丙缔酸，苯乙晞等，可g 使粒子不㈣。此舉含導致較何能黏著到葉面的粒子。此種情況於需要將大部份生物活性物質到達土壤時係理想者。經濟部中央標準局員工消費合作社印製除了變異粒子的柔軟性之外’諳於此技者也了可以使用連接到聚合物上面的官能基來變異生物活性物質之釋放。例如’經由慘加含酸官能性的單體，例如甲基丙婦酸，得到的聚合物可在暴露於驗性環境中釋出生物活性物質。这種用途的-種例子為要施加到驗性土壤的除害劑之應用。使用有酸官能性的高Tg聚合物可使粒子應加到葉部。因為該聚合物不具黏性’很容易從葉部被洗到土壤上。因為土壤係驗性著害劑會被釋出》以類似的方式，可將殺蟲劑包囊在柔軟具黏性有酸官能性之聚合物&。於此，产況 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標) M規格（2i〇x^^i~ 474786 經濟部中央標準局貝工消费合作权印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 中’該粒子含黏附到葉部。在隨後被毛蟲食用後，因毛蟲具有鹼性腸而使除害劑釋出。可在本發明組合物中使用的除害劑之例子包括一或多種下面所列者：（1)殺眞菌劑，例如，（a)硝基酚衍生物如白粉克（dmocap) ’百蜗克（binapacryl)，及碳酸2_第二丁基-4,6-二硝基苯醋異丙酯；（b )雜環構造物例如蓋普丹 (captan) ’ 福爾培（folpet)，gly〇dine，腊硫自昆（dithianon)，去虫某知(thioquinox) ’ 免賴得(benomyl)，腐絕(thiabendazole)，免克寧（vinolozolin)，依普同（iprodione)，撲滅寧 (procymidone) ’ 三泰隆（tdadimenol) ’ 三泰芬 (triadimefon)，比多農（bitertanol)，氟醯亞胺 (fluoroimide)，三主莫（triarimol)，環己醯亞胺 (cycloheximide)，依瑞莫（ethirimol) ’ dodemorph，沿1116化0111〇吓11’化1£1犯31^(16，和蟎離丹（41^11〇11^11^〇1^16); (c )其他鹵化殺眞菌劑例如：克氨尼（chloranil )，二氣苯酉昆（dichlone) ’ 二氣曱氧苯（chloroneb)，tricamba，大克爛 (dichloran)，和多氣硝基苯；（d)殺眞菌性抗生素例如：灰黃黴素，嘉賜黴素和鏈黴素；（e)其他殺眞菌劑例如：二苯戚，多寧（dodine)，硫化伸乙基基雙異硫酸酯，納乃得（methoxyl)，1-硫氰基-2,4-二硝基苯，1-苯基硫代半卡胼，甲基多保淨（thiophanate-methyl)，和 cymoxanil ;以及 51基丙胺酸例如，furalaxyl，cyprofuram，歐福拉 (ofurace)，本達樂（benalaxyl)，和歐薩地（oxadixyl); fluazinam，flumetover，苯基苯甲醯胺衍生物例如在Ep -9- —___________________----- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-'° 474786 經濟中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） A7 B7 - — ------ 五、發明説明（7 ) 578586 A1中所揭示者；胺基酸衍生物例如EP 550788 Μ 中所揭示的纈胺酸衍生物；甲氧基丙烯酸酯例如（E)-2-(2-(6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯；苯幷（1，2,3)嘧二唑-7-羧硫代酸S-甲基酯；普扳克 (propamocarb);依滅列（imazalil);貝芬替（carbendazim); 埋丁尼（myclobutanil);驗丁嗅（fenbuconazole);三得芬 (tridemorph);白粉松（pyrazophos);芬瑞莫（fenarimol); fenpiclonil ;和pyrimethanil ; (2)殺草劑，例如，（a)羧酸衍生物，包括苯曱酸和其鹽；經苯氧基和苯基取代羧酸及其鹽；及三氯乙酸和其鹽；（b)胺基曱酸衍生物，包括 Ν,Ν-二-(正丙基）硫代胺甲酸乙醋和pronamide ; ( c )經取代脲，（d)經取代三啩，（e)二苯基醚衍生物例如復祿芬 (oxyfluorfen)和fluoroglycofen)，（f)酿替.苯胺例如除草靈 (propanil)，（g)氧苯氧基殺草劑，（h)尿嘧啶類，（i)腈類，及（j )其他有機殺草劑例如二硫代（dithiopy )和，硫唑比（thiazopyr);及（3)殺蟲劑，包括歐殺松（acephate)，得滅克（aldicarb)，α-賽滅寧（alpha-cypermethrin)，谷速松 (azinphos-methyl)，bifenthrin，百虫禹克（binapacryl)，布芬浮（buprofezin)，加保利（carbaryl)，加保扶（carbofuran)，培丹（cartap) '，陶斯松（chlorpyrifos)，曱基陶斯松， clofentezine，cyfluthrin，赛滅寧，cyphenothrin，第滅寧 (deltamethrin) ’滅賜松（demeton)，S-甲基滅賜松，Ο-甲基滅賜松，滅賜松-S，滅賜松-S-甲基亞颯，甲基滅賜松_ 0 ，甲基滅賜松-S ，得拉松（dialifor)，大利松 -10- ------ - -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

-、1T 474786 經濟部中央標芈局員工消費合作社印聚 A7 __B7 五、發明説明（8 ) (diazinon)，大克蜗（dicofol)，雙特松（dicrotophos)，二福隆（diflubenzuron)，大滅松（dimethoate)，白粉克 (dinocap)，安殺香（endosulfan) ， endothion ， esfenvalerate，ethiofencarb ，愛殺松(ethion) ，ethoate-methyl，普伏松（ethoprop)，盆多松（etrimfos)，芬滅松 (fenamiphos)，fenazaflor，芬佈賜（fenbutatin-oxide)，撲減松（fenitrothion)，fenoxycarb，繁福松（fensulfothion)，芬殺松（fenthion)，芬化劑（fenvalerate)，flucycloxuron， flufenoxuron，福化利（fluvalinate)，大福松（fonofos)， fosmethilan ， furatniocarb ， hexythiazox ， isazophos ， isofenphos，isoxation，達馬松（methamidophos)，滅大松 (methidathion)，滅賜克（methiocarb)，納乃得（methomyl)， methoxyfenozide，曱基巴拉松（methyl parathion)，美文松 (mevinphos) ，mexacarbate，亞素靈（monocrotophos)， nicotine，歐滅松（omethoate)，歐殺滅（oxamyl)，巴拉松，百滅寧（permethrin)，福福松（phorate)，裕必松 (phosalone)，益滅松（phosmet)，福賜米松 (phosphamidon)，比加普（pirimicarb)，乙基亞特松 (pirimiphos-ethyl)，佈飛松（profenofos)，普滅克 (promecarb) ，歐虫高多(propargite) ， pyridaben ， resmethrin，魚藤精，tebufenozide，亞培松（temephos)， TEPP，托福松（terbufos)，硫敵克（thiodicarb)，tolclofos-methyl ，triazamate，三落松（triazophos)，牙口繁米松 (vamidothion) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）經濟部中央標车局一貝工消費合作社印犁 A7 ---一- ____ Β7 五、發明説明（9 ) 可用於本發明组合物中的醫藥劑例子包括一或多種下面 ^ ^者.AIDS化學治療劑，胺基酸衍生物，鎮瘤藥，麻岭菜$食慾性產物’抗酸劑和治氣脹劑，抗生素，抗凝藥解母策’彳几纖維蛋白溶解劑，抗組胺藥，抗炎藥，抗腫瘤藥，抗寄生蟲藥，抗原生動物藥，解熱藥，解痙藥和杬膽鹼能藥’抗病毒藥，食慾抑制劑，_節炎醫藥，生物效應改質劑’骨新陳代謝調節劑，腸排空劑，心血管 =，中樞神經系統興奮劑，腦新陳代謝增強劑，耳垢分解藥膽驗醋酶抑制劑，感冒咳嗷製劑，群落刺激因子，避 $藥，細胞保護劑，牙科製劑，除臭劑，皮膚科製劑，解毒劑，糖尿病藥，診斷劑，痢疾醫藥，多巴胺受體激動劑’電解質’酵素和助消化劑，麥角製劑，生育力藥，纖 ’·隹補元蕖，抗黴藥，乳漏抑制劑，胃酸分泌抑制劑，胃腸原動藥，促性腺激素抑制劑，毛髮生長刺激劑，補血藥，出血藥，止血藥，组織胺Η:受體拮抗劑，激素，高糖血藥，低脂血藥，免疫抑制劑，輕瀉藥，止麻風藥，白血球透析佐劑，肺界面活性劑，偏頭痛製劑，黏液分解劑，肌肉鬆弛拮抗劑，肌肉鬆弛劑，麻醉藥拮抗劑，鼻噴霧劑，噁心醫藥核甞類似物，營養補劑，骨質疏鬆製劑，催產藥，消副交感藥，擬副交感藥，巴金生代症藥物，青黴素佐劑，鱗脂俶，血小板抑制劑，吡洛繁質沈著病藥物，前列腺素類似物，前列腺素，質子泵抑制劑，搔癢病醫藥，精神/〇療藥物’ 4 is·鲷，呼吸刺激劑，唾液刺激劑，鹽替代物，硬化劑，皮膚傷口製劑，戒煙助劑，磺胺劑，消交 -12- 本紙張尺度適用中國國冬標率（CMS〉A4規格（210X 297公楚; n-—1------——. I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474786 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣五、發明説明（1〇感劑’血栓溶解劑，Tourette's微候群藥劑，震顫製劑，結核病製劑，促尿酸排泄劑，尿道劑，子宮收縮劑，子宮鬆他劑’陰道製劑，眩暈藥劑，維生素D類似物，維生素，和醫學造像對比劑。本發明也涵蓋一種以上類型粒子的混合物。例如，可以使用具有不同生物活性物質的粒子之混合物，含有兩種或多種不同生物活性物質的粒子，具有不同聚合物組合物之粒子，不同生物活性物質對聚合物比例的粒子，及不同粒度的粒子，以得到廣多種生物學效應。這些效應係來自不同粒子所致不同釋放速率或目標。彼等粒子可以爲將分開製得的粒子混合所致結果或爲經由使用具不同性質的種乳液同時製備不同的粒子所致結果。經由恰當地變異粒子所具性質，特別是聚合物，可以在生物活性化合物的釋放特性上得到廣幅變異。於某些情況中，該釋放會随時間呈緩慢但一致地進行，其他情況中則會快速釋放，可能在傳送後短促地釋放，或在輸送後於預定時間釋放。傳統聚合物包囊製備方法會導致粒子形狀和尺寸的廣幅刀佈美國專利申請序號08/704,3 16中揭示的製備方法可提供具有非常窄粒度分佈之粒子。相異者，傳統技術製成的粒子具有大於或等於15之粒度分佈。因此，對於製造本發明經聚合物包囊生物活性化合物而言，該序號 08/704,3 16中揭示的方法係較佳的方法。本發明均勻粒子可呈分散在水相中的液滴形式，然後轉化成經聚合物包裹的粒子，其中生物活性化合物形成—被 -13 私纸張尺度適财_家標準（CNS ) A4規格（2]GX297公整） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

、1T 474786 A7 B7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印架五、發明説明（η :或多層聚合物殼包園住之核心。之後可將經如此形成的淨子乾燥形成由—或多層聚合物殼包園住的個別粒子所形成的粉末。另外，也可以使用經如此形成的粒子來製成鬆浮濃縮物。爲了使用序號08/704,3 16中所揭示的方法來製備本發明的粒子，乃將生物活性物質水性乳液與種粒子，乃將生物活性物質水性乳液與種粒子水性乳液組合。另外，也可以使用另一液體物質取代該生物活性物質或與其組合。該液 =物質可爲有機者，無機者或彼等的混合物。此外，該液質可含經溶解，或部份溶解的固體物質。有機物應該 !'和實處地包括氫原子和碳原子者。有機物也可以捧和其他原子例如氧，硫’氮和南素及彼等的同位素。無機物應孩意指實質地包括不在本文説明爲有機物之所有其他原子。無機物質也可以衍生自其本身之中及其本身可爲或不可爲無機物的前體物質。較佳者，該合併乳液係經以機械万式攪拌其速率足以促成兩種乳液的密切混合，但不會嚴厲到其剪力會促成聚結或粒子破裂者。種粒子會被液體物質所膨脹，形成液滴。該液體物質在周溫下不需爲液體，但在種聚合物完成膨脹時的溫度下必須爲液體。在此初膨脹之後，可視需要經由添加單位使液滴進一步膨脹且該單體可於隨後聚合。於本發明一較佳實施例中，係使用生物活性物質，或生物活J·生物貝的溶液作爲液體。可以使用兩種或更多種生物活性物質的混合物。 -14- . — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 議張尺度剌 t (^T^Tm( 210X297^ 474786 A7 —______ B7 五、發明説明（12) 種粒子係在水乳液中用一或多種乙晞型不飽和單體予以製備。乳液聚合技術係諳於此技者所知悉者。例如，在美國專利第3,037,952和2,790,736號之中即有討論到乳液聚合技術。乳液聚合技術也在"Emulsi〇n p〇lymerisati〇n 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 *^^1 » 1 - 11— i - - m^i HI Hi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Theory and Practice", D.C. Blackley, Applied Science Publishers Ltd·，London (I975)之中有討論。於乳液聚合方法中，典型地要用到界面活性劑，且所形成的種粒之i寸部份決定於界面活性劑的用量和種類。對本發明目的而言，宜於形成粒徑在約50奈米至約！微米，較佳者約15〇奈米至約500奈米，且更佳者約2〇〇奈米之種粒（Wu et吐，美國專利第5,237,004號；參看，例如實例1，5，和6)。’ 種粒合意的粒度係決定於含有生物活性化合物的粒子所針對的目標粒度。更大的種粒直徑高達約5微米者，可經由非乳液法達到，藉該方法係將經乳液衍生出的種粒用單體予以膨脹和聚合。具有可用粒度範圍的粒子可以用以單體與生物活性化合物總重爲基準之約〇丨重量％到约5重量％的界面活性劑濃度予以製備，依所用界面活性劑類別而定。於使用非離子性界面活性劑時，較佳者可使用高達約 1 〇重量。/〇的界面活性劑。可用於本發明的界面活性劑之例子包括離子界面活性劑例如月桂基硫酸鈉，二辛基續酸基丁一故納’聚氧乙缔月桂基醚硫酸鋼，十二垸苯績酸納；及非離子界面活性劑’例如，甘油脂族酯，聚氧化乙締脂族酷，聚氧化乙烯醇醚；及甘油一硬脂酸酯。於整個本申請案中可能用到下列縮寫： -15- (CNS ) A4規格（210X297公釐） 474786 A7 B7 五、發明説明（η ) MMA 甲基丙烯酸曱酯 MAA 甲基丙烯酸 EA 丙烯酸乙酯 HEMA 甲基丙烯酸羥乙酯

Sty 苯乙晞

NaDDBS 十二烷苯磺酸鈉 DOSS 磺酸基丁二酸二氧酯鈉（也稱爲磺酸基丁二酸二-2-乙基己酯鈉） t-BPO 過辛酸第三丁醋

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇 MDC 二氯甲烷（CH2C12) SEM 掃描電子顯微鏡或掃描電子顯微術 PVOH 聚乙烯醇 DI 去離子種粒子包括聚合物鏈。種粒可在種粒前體乳液之存在中聚合而形成。種粒前體乳液爲一種聚合物粒子乳液且亦爲 t由熟知的水性乳化方法形成的。種粒前體聚合物可經交 .聯。如諳於此技者所熟知者，交聯可經由使用多乙烯不飽和早體例如乙烯不飽和丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或多乙晞不飽和芳族單體例如二乙晞基苯予以達到，可用爲交聯劑以形成種粒如體乳液的多乙缔不飽和單體之例子包括甲基丙烯酸烯丙酯（ALMA );二環戊烯基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸環氧丙酯；丙烯酸環氧丙酯；新戊二醇 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） —·—*----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474786 A7 B7 五、發明説明（14 ) 單二環戊二烯基醚的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；含環氧基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；二乙烯基苯及二環戊烯氧基乙基的丙烯酸酯和甲基丙晞酸酯。可用以形成種粒與種粒前體粒子的乙烯型不飽和單體包括乙晞基芳族單體例如苯乙晞，α -甲基苯乙缔，乙歸基曱苯，乙烯基蒽；乙基乙烯基苯和乙烯基莕。非芳族乙烯基單體，例如乙酸乙烯酯，經水解乙酸乙烯酯，氯乙烯，丙烯腈，（曱基）丙烯酸和（曱基）丙烯酸烷酯或醯胺（例如丙烯酸曱酯’曱基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸丁酯，甲基-甲基丙烯醯胺和二甲胺基丙基-甲基丙烯醯胺），也可以用來形成本發明種粒。此外，含羧酸低分子量聚合物’如具有低於約10,000分子量者，也包括在本發明範圍之内。（甲基）丙烯酸一詞意欲包括甲基丙烯酸和丙烯酸；該表達也類似地用於例如，（甲基）丙晞酸甲酯， (甲基）丙烯酸乙酯，等。此外也爲有用者爲鹵化芳族單體，例如，曱基丙歸酸五氟苯酯；及鹵化非芳族單體，例如，由烷基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。也可用以形成種粒和種叙纟’j體者爲含可交聯官能基的單體於接受冬經濟部中央標準局貝工消费合作社印^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 例如-照射之時。彼等物質包括2_苯甲酷基苯甲= 甲基丙烯醯氧基-丙基酯。共聚物，.例如用任何前述單體的混合物製備者，也可以在形成本發明種粒與種粒前體中a 製備成。 .於單體中可視需要加入鏈轉移劑例如，硫醇，多硫醇，和多由素化合物’以調節分子量。其特定例子包括： ____ "17_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) 474786 A7 Β7 五、發明説明（15 ) 如第三-十二烷硫醇及己硫醇；醇類例如異丙醇，異丁醇’月桂醇，和第三辛醇；及自化化合物例如四氯化碳，四氯乙錦，和三氯一溴乙娱1。要形成種粒時，鏈轉移劑的需要量可爲約5%至約20%，不過依所欲分子量而定可能需要高於20%的用量。典型地，聚合物鏈具有低於約 200,0〇〇 ’較佳者低於約100,000，且最佳者約2〇〇至约 10,000之分子量。較低的分子量以其内稟膨脹能力而爲較佳者。種乳液中的種粒含量係決定於混合物中的最後所欲種粒濃度，及液體域的合意最後尺寸。種粒乳液可爲高達約 5 0重量％的種粒，且沒有理論下限値。爲形成含有生物活性物質的液滴，乃使用化合物乳液，生物活性物質乳液可爲1至9 5重量％，較佳者1 〇至7 〇重量％，最佳者2 0至5 0重量％的生物活性物質。生物活性物湍乳液係與種粒水性乳液組合的。添加順序不具關鍵性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .·----衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了確使生物活性物質有摻加到種粒之内，可视需要使用遷移劑。該遷移劑也稱爲共溶劑，且可爲一或多種選自溶劑和單體之中的物質。該共溶劑也可以爲包括一或多種溶劑和一或多種單體的混合物。適當的共溶劑較佳者爲與水不混溶或稍微混溶者，例如少於2〇%的水中溶解度者，且必須具有作爲生物活性化合物的溶劑之作用。也可以使用共溶劑的混合物。可在本發明方法中用爲遷移物質的溶劑例子爲： . -- 二. 烷基酯如乙酸乙酯；鹵Cl_Cl2烷類如二氣甲烷；烷 -18- 本紙張尺度ϋ财關家標準（cns )八碰格ηΐΩ'οοΤΖίΓ 474786 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚五、發明説明（16 ) 基醚如乙醚；環烷基醚如2,5_二甲基四氫呋喃和2,2,5,5_四曱基四氫呋喃；Ci-Cu酮如2-己酮，Cl_Ci2醇如^戊醇；及烷苯如混合二甲苯。若要在聚合之前脱除掉時，乙酸乙酯爲較佳的溶劑。否則，較佳者爲使用單體或高沸溶劑例如，混合烷苯。可在本發明方法中用爲遷移劑的單體例子爲：鹵化Ci-C2。的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯；芳基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；自化芳基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；羥乙基的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯；甲基丙烯酸羥丙酯；丙烯酸羥丙酯；乙烯醚；南乙烯；及偏二自乙烯。若使用單體時，單體组成係決定於選用聚合物殼的合意組成，將在下文討論之。較佳的單體係決定於生物活性物質所具遷移性質。另外，该遷移劑可爲具有疏水性腔的巨分子有機化合物。具有疏水性腔的巨分子有機化合物"爲典型地外部親水性視具有疏水性内部之聚合物分子’典型者爲柱狀或近於柱狀。這類化合物可以用來在水性環境中遷移疏水性物俶。可用於本發明方法中的彼等化合物包括環糊精和其衍生物·’具有疏水性腔的環狀寡醣，例如環葡六糖，環葡七糖和環葡八糖，calyxarenes ;和cavitands ;其中以環糊精爲較佳的化合物。可用於本發明中的環糊精和其衍生物的選擇決定於環糊精和環糊精衍生物在水性介質中的溶解度及遷移劑與生物活性化合物介質中的溶解度及遷移劑與生物活性化合物缔合所形成的物種之溶解度。適用於本發明方法中的環糊精包括：心環糊精，環糊精，和,· -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4扣故 - ：,----衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r n^— · * - - * · - ·

.ϋ 1-- - I 474786 經濟部中央標卑局負工消费合作社印製 A7 _ ___ B7 五、發明説明（η ) %糊精。較佳的環糊精衍生物爲經甲基取代的A_環糊精。選用遷移劑的用量部份決定於遷移劑的組成。若遷移劑爲環糊精時，環糊精對生物活性化合物的重量比例可爲約 1.1000至约1〇:100且典型者爲約1:1〇〇至約5:1⑽，更典型者为2.1 〇〇。其下限係決定於如合意的遷移速率等因素。其t限則決定於所需的水性系統安定性。若遷移劑爲溶劑或單體時，輸送劑對生物活性物質的比例較不具關键性，且決定於所欲的粒子形態。可以使用單體作爲遷移劑。單體的用量決定於外殼的合意厚度，及是否有另外的單體用來形成該殼。除了生2活性物質與遷移劑之外，可在水性介質内含有或夕種單體。孩單體各已用爲遷移劑時係可能就存在其中者。另外，可以加入一或多種單體，例如以水性乳液形式加）。可用於此步驟中的單體包括上文所列的乙烯型不飽和單。單體的總用量可爲以單體與生物活性物質總重計算之5重量％至95重量％，較佳者1〇%至5〇%，且最佳，1 5至35 /。。在此範圍内的單體總量包括用以形成種類的，fla & &|$爲共落劑的單體’及用於下文所討論的後 ’只聚。中（單體。單體量可根據單體的聚合效率，也稱爲轉化率者予以調整。或夕種單月a可在生物活性物質與遷移劑存在中聚合。該等單體可經由水懸浮’乳液或分散聚合反應予以聚合。這些方法皆爲技藝中p左 j 甲已知者。聚合可用批式，半批式，連續或半連續式反應來進行。較佳者，聚合反應係以半批式 -20-

本紙張尺度適财_家標準（CNS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

474786 經濟部中央標準局負工消費合作社印絜 A7 -----~~~______B7_ 五、發明説明（18 ) 反應進行。本發明不限於自由基聚合反應。其他的聚合形式也可以使用例如聚縮合（參看美國專利第3,仍，⑴號）。可用於聚合中的單體例子包括苯乙缔，^甲基苯乙歸乙烯基甲苯，乙基乙烯基苯和乙烯基審，乙缔基惠，乙酸乙晞，經水解乙酸乙晞醋，南乙缔，偏二齒乙缔，丙晞醯基和甲基丙烯酿基官能性石夕垸和石夕氧燒，乙婦基砂烷和矽氧烷，_化芳族單體，丙烯腈，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸的CVCso烷基酯，丙晞酸鹵化Ci_C2〇烷基酯，甲基丙烯酸CrC2。烷基酯，甲基丙烯酸卣化Ci_C2〇烷基酯，丙烯酸Ci-Czo烷基醯胺，丙晞酸和甲基丙烯酸的Ci_ (：2〇_烷基醯胺，甲基丙晞酸Ci_C2〇烷基醯胺，以及順丁烯二酸和其酯，半酯，醯胺，半醯胺，和酸酐。適當的聚縮合單體載於美國專利第3,577,515號之中，參看第7和8 欄° _化芳族單體包括具有直接連接到環上，或在連接環上的基上面的卣素取代基如三氯甲基之芳環。南化芳族單體的例子包括丙烯酸五氟苯基酯和甲基丙烯酸五氟苯基酯。可以使用一或多種單體的聚合以形成包圍生物活性物質的聚合物殼。聚合物殼可以使用可含有一或多種可能轉化或離子部份體如官能基之單體形成在生物活性物質外圍。另外，也可以使用不含離子性部份體的單體在生物活性物質外圍形成聚合物殼。含有可以轉化成離子性部份體的官能基之單體包括可水解性酯和酸酐，含羧酸部份體的單體與含胺部份體的單 -21 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I衣丁經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 474786 A7 ------ B7 五、發明説明（19) 一""一體。含羧酸部份體的單體例子包括丙烯酸，甲基丙烯酸， (甲基）丙婦醯氧基丙酸，衣康酸，檸康酸，分解鳥頭酸，順丁烯二酸，順丁烯二酸酐，反丁晞二酸，順丁烯二酸一甲醋’反丁烯二酸一甲酯，一甲基衣康酸，及曱基丙烯酸 /丙婦酸混合物。可聚合的含羧酸低分子量寡聚物，如分子量低於约1 〇,〇〇〇者，其使用亦在本發明範圍之内。含胺部份體的單體例子包招曱基丙烯酸_2_胺基乙g旨，N-甲基丙晞酿氧基7T氫p比咬’甲基丙烯酸二甲胺基乙酯，乙晞基吡啶，（甲基）丙烯酸2-(二甲胺基）乙酯，（甲基）丙烯酸2_ (第二丁胺基）乙酯，3-(二甲胺基）丙基（甲基）丙烯醯胺， (甲基）丙晞酸2-(二乙胺基）乙醋，與2-(二甲胺基）乙基（甲基）丙烯醯胺，較佳者爲具有酸性部份體且其pKa爲了或更高者之單體，例如甲基丙烯酸及甲基丙烯酸/丙烯酸混合物。最佳者爲甲基丙烯酸。相對於所含總單體時’轉化成離子性部份體的單體量構成總單體重量的0至南達約7 0 %，較佳者高達4 〇 %，更佳者15 %至35 %。不過，含有可轉化官能基的單體之含量不限於50% ’因爲轉化量可能少於可用以轉化的官能基之 100%。其他不具有可轉化成離子性部份體的官能基但可用以根據本發明方法形成聚合物外殼，且可能存在於水性介質中之單體包括丙烯酸和甲基丙晞酸的經垸基酯和二經基燒武醋’例如丙烯酸經乙酯，甲基丙稀酸經乙醋，曱基丙缚酸超丙酯和丙烯酸經丙酯。於用到時，其量較佳者爲以所有 __________-22-__ 本尺度適用-中國國家標準) A4規格（2丨〇'乂297公釐) ~~ -------___ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

外/4/仗) Λ7 —----- - B7 五、發明説明（20 ) — ' 〜'- 單體總重計之1%至3〇%，且最佳者爲1〇至2〇重量％。生物活性物質在要形成的聚合物中之溶解度可能影響具有可轉化成離子性部份體的官能基之單體以形成有一致厚度的個別殼層之使用需要。此外也可以用有可提供對抗紫外（uv)輻射的安定化作用的έ能基之單體。於生物活性物質對u v輻射不安定時，彼等單體特別有利。彼等單體的例子包括可聚合性阻胺。另一種UV安定化單體爲4_甲基丙烯醯氧基_2_羥基二苯甲酮。官能基可經由，例如，酸_鹼反應，或該官能基的水解而轉化成離子性部份體。例如，要進行酸鹼反應時，於使用酸官能性單體之情況中可加入酸，且於使用鹼性官能基單體·^情況中可加入酸。酸或鹼的用量決定於官能基及合 ‘^、的離子化程度。可用的驗包括胺類例如氨，和有機胺例如甲胺，二乙胺’六氫^比唉，ρ比咬，，二-和三-燒基胺，芳胺，苯胺，蓁胺，其他芳胺；及氫氧化物如氫氧化鈉。可用的酸包括Cl„Cl2脂族和芳族一羧酸，二羧酸，和對應的酸酐及彼等的混合物。特定例子包括苯曱酸，間曱苯甲酸，對氣苯甲酸，鄰-乙醯氧基苯甲酸，壬二酸，癸二酸’辛酸，環己烷羧酸，月桂酸，和酞酸一丁酯。也可以使用無機酸例如鹽酸，硫酸，和磷酸。此外可用者爲磺故例如對-曱苯續酸和曱燒續酸，及膦酸。例如’在使用含一羧酸官能的單體之情況中，典型地爲達到實質完全離子化時可加入氨。氨的添加量爲以一羧酸 -23- 尽氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（an97公楚 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T .經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :能性早體計時至少爲一莫耳當量且量咕而在使用含胺官能基的單體之情況中爲達到完= 化時，典型地可加入乙酸。乙酸的添加量，且較佳者爲約1.5莫耳當量。 ^莫耳田中離子性部份體的選用轉化可在形成殼的程序中作為取後步驟而進行。製造粒子的整個程序可摘述如 :。將生物活性化合物，起始劑與單體的溶液乳化並加到 =1中。於種粒被生物活性化合物，單體和起始劑 :7 ,乂且已形成均勻粒度的液滴之後’可將該混合物加 ‘為到Μ單體/起始劑組合的聚合溫度。另夕卜，也可以同時進行加熱和膨脹。在聚合反應完全時，可加入酸或驗。在聚合^成殼聚合物之後’較佳者在官能若轉化成離子 γ I5伤體之後，將聚合物殼予以交聯。交聯可經由於有或，添加觸媒或其他交聯劑之下將殘留雙鍵或官能基反應完成。上文所述用於種粒前體聚合物的交聯中之交聯劑可以用來5ξ_聯聚合物殼。特別者，在使用如甲基丙烯酸醯基乙醯氧基乙酯之類的單體來形成聚合物殼時可於隨— 用甲醛或其他醛反應以交聯聚合的殼。其他交聯方法包括 AJ’、加了用爲文聯劑的二官能性分子例如伸乙亞胺，破代醯亞胺，和二異氰酸酯。此外可用者爲諳於此技者所知之金屬鹽叉聯法。其他方法爲含有可用爲光起始劑的部 m之單虹。含有這類邯份體的聚合物鍵可經由技藝中已的光硬化法以達到自由基交聯。例如’若在形成殼聚合物中使用含環氧基的單體時，而也乙後悉份知可 -24 私纸張尺度適用中國國家標準（⑽）A4規格（2]()>< 297公疫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

474786 A7 —~--—_____B7 五、發明説明（22 ) 利用驗來促成交聯。該殼可因殼形成的結果而存在者，或其可爲添加者。鹼，不論是，自由形成或殼形成後的錯合形式’其含量通常爲足以促成交聯者。不過，可加入額外的鹼以達到較大的交聯度。典型者，不要求完全莫耳當量。鹼的需要量可稱爲"催化量"，意指只需要有助於反應所需的鹼量即可，因鹼不在反應中消耗掉之故。利用殘留雙鍵的交聯可能需要謗發反應，例如在光敏化劑存在中經由uv照射，或添加自由基起始劑。有賴於自由基反應，其可爲，例如，以熱方式起始者，的其他交聯劑包括多官能丙晞酸酯和甲基丙晞酸酯。特殊例子爲甲基丙晞酸晞丙酯和1，1，1_三曱醇基丙烷三（曱基）丙烯酸酯。當諸單體之一的本身爲光起始劑時，可在原先惰性的聚合物鏈上造成自由基，導致與其他經類似活化的鏈之反應而造成交聯。起濟部中央標準局員工消费合作社印製 —層以上的殼之形成可經由於—個以上的階段中的依次聚合而完成。較佳者於每一階段中聚合物在中和後的親水性不相同。親水性指的是聚合物對水相的親和性。具有充分不同親水性的聚合物會在中和後形成呈現組成梯度的個別相鄰殼層或交穿殼層。聚合物的中和階段後一較佳實施例但非必需者。親水性的差異可以經由在每一階段使用不同的單體，或使用相同的單體但不同比例而完成一層以上的殼之形成也可以經由用有充分不同反應性使彼等不可能一起反應形成無規共聚物之單體同時的聚合而完成。 ?見需要’在形成-或多層殼之後可加入額外的單體或其 -25- 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297^"]· 五、發明説明（23 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製該額外單體係在包括-或多層殼的粒的。如此形成另—外部聚合物殼，可用 :粒子的結構整體性和撓屈性；在生物活性物質與聚合物縣在生和黏㈣Μ 處心固著力；膜形成性 ::耆性，對葉面的黏著性，及與在相同和動物體管系統和組織之加皆, H▲性。在添加額外單體之前，同時地，起始劑。較佳者，該等㈣單㈣组成係 ΓΓ 料單體在聚合彳«成鄰接既有殼層且經由水 '-口 δ到其另一表面的一屬。聚合物殼料成之後可視需要予以官能化。例如，最”殼的内表面或最外層的外表面上已存在官能基時， I所奴表面上形成折生物。完成官能化可用的反應例子 I括酷化’鹽形成’錯合，聚合，和置換諸反應。彼等反應可以利用諳於此技者所知时法來進彳卜聚合物的官能化在，例如，美國專利第4,283,499號中有討論。 —在本發明方法中的一選用附加步驟爲遷移劑的脱除。進行脫除的方式決定於遷移劑的組成。若使用具有疏水性内腔的巨分子有機化合物’例如^環糊猜或甲基化々環糊精’作爲遷移劑時，可經由添加解錯合劑將其從粒子中脱除，解錯合劑爲對於具有疏水性内腔的巨分子化合物有親和性之物質。冑錯合劑可以在任何所含單體的聚合之前或聚合之後加入。若單體係在巨分子化合物和生物活性化合物的存在中經由乳液聚合而聚合時，可在聚合物形成之前自動發生解錯合而通常不需要進—步解錯合。在已進行解 __ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

衣一-----、1τ------I I- - - I- II · 斗/4786 Λ7 經濟部甲央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（24 ) -- 錯合之後，巨分子有機化合物仍可能殘留在水相中。視需要可經由，例如，透析過濾，將其從水相脱除掉。該等粒子也可以經由離心或沈降，接著傾析而從水相分離出。適當的解錯合劑包括習用的界面活性劑，例如，非離子性，陰離子性和陽離子性界面活性劑。其他適當的解錯合劑包括有機溶劑，例如，乙醇。解錯合劑的用量較佳者爲1至 1 0莫耳解錯合劑每莫耳有疏水性内腔的巨分子有機化合物，以達到完全解錯合。若使用有機化合物，包括單體和溶劑作爲遷移劑時，其也可能被脱除掉。該有機化合物較佳者，但不—定，要在聚合之前脱除掉。該有機化合物可經由蒸發脱除掉。若包含在粒子内的液體域成分更包括溶在液體内的固體時，可經由游發或其他手段從粒子脱除掉液體，留下被有或無加添的空洞空間之聚合物殼包住的固體。 …σ 該粒子可在脱除掉水相後以粉末形式分離出。分離出的粒子可以再分散於水性或非水性液體中形成懸浮濃縮物。於分離之後’可合意地’例如，形成具有兩種或多種粒度的粒子之混合物。此點對於要同時輸送，或施加兩種或2 多種不相容生物活性„時特別有利。經由將分離出的粒子或i較佳者經由將粒子分散液組合可形成混合物。另外，經由使用具有不同粒度的種粒進行前文所述初膨服步驟可得到不同粒度的混合物。也可以經由包括製造不同批各具合意粒度的粒子’及將不同粒度粒子以合意比例組合在-起之方法形成各具所選粒度的粒子之混合物。如此4 ___ - 27 - 本纸張尺度―中國國~- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I [---- !- I- I— l· ·

_ H I .I I -- I . 474786 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 五、發明説明（25 ) " 提供各具不同粒度的粒子之混合物，及可排除掉特殊的粒度。也可以組合具相同或不同粒度，且具相同種粒或外殼组成，或用不同物質膨脹過之粒子。實施例域低殺草性生物活性物質的揠蔡. -用聚（丙烯酸/苯乙嬌）包囊二硫比 1 ·打開搖動槽並設定在85°C。 2_將18.753克二硫比（2-二氟曱基_4_(2_曱基丙基）_6_三氟甲基-3,5-峨啶二羧硫酸s，Si_二甲酯）加到250毫升反應瓶内所裝的6.28克酞酸二異癸酯和5〇〇〇克乙酸乙酯内。 3. 將31.75克去離子水，12_4〇3克2% DSOS水溶液及2.97 克50.8%曱基B環糊精溶液加到步驟# 2中製得的有機混合物内。 4. 將步驟# 3中所製混合物置於〇mmi internati〇nai MQdei GLH勾化器内以⑺至！2仟RPM句化9〇秒，使其靜置6〇秒，且再均化9 0秒。 5. 將13,45克29.2%種粒乳液（一種聚合物乳，29 2重量〇/〇聚合物，0.562微米粒度，聚（丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇 //8 2/1 8/1 9))和25.80克去離子水加到步驟#4中所製的經勻化乳液中。將反應瓶倒轉H 〇次以混合之。將該25〇毫升反應瓶置於85°C搖動槽内膨脹120分鐘。 6·將經膨脹種粒置於751槽内，用氫氣沖滌膨脹樣品直到脱除掉55.73克揮發物，且膨脹種粒不含乙酸乙酯爲止。 -28- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474786 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 7_於2盎司管瓶所裝136克去離子水中加入U.O克單體混料（2.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY)， 0.595克過辛酸第三丁酯（tB〇p)，2· 805克2% DOSS溶液。將單體混料勻化。將單體乳液熱至50°C。 8. 將70.23克稀釋去離子水加熱至5〇°C。 9. 將步驟# 6中的膨脹種粒冷卻到50°C時，加入25.13克步驟# 7的溫熱單體乳液及70.23克步驟# 8的溫水以製備聚合物預成形體。 10. 將步驟#9的聚合物預成形體置於85X搖動槽内一小時且於其後將槽溫提升到95Ό並再保持一小時。 11·過滤並冷卻產物分散液。所得包囊生物活性化合物具有相當硬的殼及粒度約1微米（以掃描電子顯微術，SEM，測得者）非常單分散性之粒子。聚（丙烯酸/苯乙烯）包囊二硫比 1 ·打開搖動槽並設定在85Ό。 2. 將18.753克二硫比加到250毫升反應瓶内所裝的6.256 克以坑苯爲主的溶劑（Ar〇maticTM200溶劑，Exxon Corp )。加熱到55°C以溶解混合物。 3. 將81.95克去離子水，12.48克2%0808溶液及2.96克 50.8%曱基b環糊精溶液加到步驟# 2中製得的有機混合物内。於勻化之前將所有的成分加熱到55°C。 4. 將步驟#3中所製溫熱混合物以1〇至12千RPM予以勻化90秒，使其靜止6〇秒且再勻化9〇秒。其係在經預熱的 ____________ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（21〇χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474786 A7 ---------------- 五、發明説明（27 ) '一"— 5 5 C水槽内勻化。 5·將預溫熱到約55。(：的39.48克29.2%種乳液（一種聚合物乳膠乳液，29.2重量％聚合物，0.562微米粒度，聚（丙缔酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/18/19))加到步驟#4中所製備的經句化乳液中。將反應瓶倒轉1 〇次以混合之。將該 25〇毫升反應瓶置於85。(：搖動槽内使其膨脹124分鐘。 6.將經膨脹的種粒置於55°C槽内，用氮氣沖滌該膨脹樣品直到該膨脹種粒分散液達55。(：爲止。 7·於2盎司管瓶所裝13_6克去離子水中加入17.07克單體混料（2.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY)，〇·596克過辛酸第三丁酯，2.818克2〇/〇 DOSS溶液。將單體混料勻化。將單體乳液熱至50°C。 8. 將19.15克稀釋去離子水加熱至55 °C。 9. 當步驟#6中的膨脹種粒爲55°C時，加入33.192克步碟 # 7的溫熱單體乳液及M b克步驟# 8的溫水以製備聚合物預成形體。 10. 將步驟#9的聚合物預成形體置於85。(：搖動槽内一小時且於其後將槽溫提升到95°C並再放置一小時。 11 過濾並冷卻產物分散液。所得粒子因爲有將聚合物軟化的烷苯而具有相當軟的外殼。其粒度經SEM測得爲約〇. 5微米且相當地單分散性。 f施例3 -用聚（丙烯酸/笨乙烯）包囊二硫比 1 ·打開搖動槽並設定在85°C。 2.將18.81克二硫比加到250毫升反應瓶内所裝的6.26克 _____ -30- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格~f^ 297公楚） ~~~ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 '一11 474786 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 以燒·苯爲主的溶劑（Aromatic 200TM溶劑，Exxon Corp.) 0 加熱到55°C以溶解混合物。 3. 將81.933克去離子水，12.463克2% DOSS水溶液 (DOSS，75%乙醇中）及2.496克50.8%甲基B環糊精溶液加到步驟# 2中製得的有機混合物内。於勻化之前將所有的成分加熱到55°C。 4. 將步驟# 3中所製溫熱混合物以1 0至1 2千RPM予以勻化9 0秒，使其靜止6 0秒且再勻化9 0秒。其係在經預熱的 55°C水槽内勻化。 5. 將預溫熱到約55°C的39.477克10.0%種乳液（一種聚合物乳膠乳液，10.00重量％聚合物，0.5 62微米粒度，聚（丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇// 8 2 / 1 8 / 1 9 ))加到步驟# 4中所製備的經勻化乳液中。將反應瓶倒轉1 〇次以混合之。將該250毫升反應瓶置於85°C搖動槽内使其膨脹120分鐘。 6. 將經膨脹的種粒置於55°C槽内，用氮氣沖滌該膨脹樣品直到該膨脹種粒分散液達55X：爲止。 7·於2盎司管瓶所裝13.161克去離子水中加入17.014克單體混料（2.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY)，0.598克過辛酸第三丁酯（tB〇p)，281〇克2% DOSS溶液。將單體混料勻化。將單體乳液熱至5〇»c。 8. 將17.143克稀釋去離子水加熱至55°C。 9. 當步骤#6中的膨脹種粒爲時，加入24.632克步驟 # 7的溫熱單體乳液及！ 7143克步驟# 8的溫水以製備聚合物預成形體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '~~ ----- - B7 五、發明説明（29 ) - 10. 將步驟#9的聚合物預成形體置於851搖動槽内一小時且於其後將槽溫提升到95°C並再放置一小時。 11. 過濾並冷卻產物分散液。以此方法製得的粒子有相當柔軟的殼且經SEM測得係相當單分散性者，具有約1.〇微米之粒度。复_施例4 -用聚（两烯酸/苯乙烯）包賫二硫比 1·打開搖動槽並設定在55°C。 2. 將17.924克二硫比加到250毫升反應瓶内所裝的5 982 克以烷苯爲主的溶劑内。加熱到55。〇以溶解混合物。 3. 將 13.20 克單體混料（2 5 MAA/2〇 HEMA/45 15 MMA/ 32·35 STY)和0.465克的tBPO預熱到55°C並加到步驟#2中所製備的有機混合物。 4. 將8.001克去離子水，6.609克2% DOSS水溶液及1.553 克52.5%甲基B環糊精溶液預熱到55°C後加到步驟# 3中製得的有機混合物内。於勾化之前將所有的成分加熱到55 Ό。 ’ ' 5. 知步驟# 4中所製溫熱混合物在〇mmi Internati〇nai Model GLH勻化器内以ι〇至12千rpm予以勻化9 0秒，使其靜止6 0秒且再勻化9 〇秒。其係在經預熱的55。〇水槽内勻化。 6_將預溫熱到約55Ό的29.132克10.0%種乳液（一種聚合物乳膠乳液’ 1 〇. 〇〇重量％聚合物，〇 562微米粒度，聚（丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇/ / 8 2 / 1 8 / 1 9 ))加到步驟# 5中所製備的經句化乳液中。將反應瓶倒轉1 0次以混合之。將 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） . ^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474786 Λ7 B7 五、發明説明（30 ) 該250毫升反應瓶置於55°C搖動槽内使其膨脹95分鐘。 7. 將117.212克稀釋去離子水加熱到55°C。 8. 將步驟# 7的117.212克溫水加到步驟# 6的經膨脹種粒以製成聚合物預成形體。 9. 將步驟#8的聚合物預成形體置於70°C搖動槽内3 0分鐘且於其後將槽溫提升到85eC並再放置一小時。然後將槽溫提升到95°C至再保持一小時。 10. 過濾並冷卻產物分散液。此程序係以"一步驟"程序進行。其結果，經由SEM觀察該粒子的尺寸不一致。此外，有某些二硫比未被包囊住。然後取每一實施例的一部份施加到顯微鏡載玻片上且於保持在30°C和50%相對溫度下不同時間後，測量殘留在載坡片上的二硫化量。這些評估的結果列於下面的表中。載玻片揮發率結果載玻片上的二硫比殘留％對喷後小時數 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製小時數實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 1EC 25WP 0 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 3 78.46% 6 65.06% 91.39% 9 56.73% 12 101.12% 70.81% 86.02% 89.53% 37.07% 76.05% 24 96.97% 57.09% 85.51% 87.32% 17.17% 46.97% 48 91.39% 44.34% 75.01% 76.12% 9.09% 72 89.75% 39.67% 72.37% 72.89% 2.73% 96 87.89% 41.11% 68.71% 76.32% -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 474786 kl _B7 五、發明説明（31 ) 1EC --市售二硫比調配物，Dimension® IE Herbicide Emulsifiable Concentrate, Rohm and Haas Co. 25WP --二硫比25%可濕粉調配物，係經由將二硫比 (27%，Rohm and Haas Co.)，Hi-Sil® 載劑（5%， PPG)，Barden Clay (61%，J. M. Huber Corp.)， Polyfon® H 分散劑（5%，Westvaco Polychemicals)，和 Stepanol® ME 界面活性劑（2%，Stepan Co.)(所有百分比皆以重量計），摻合後，鎚磨再空氣碾磨而製備成。這些數據顯示出經由將生物活性物質（二硫比）包囊住，其因揮發所致損失比兩種未經包囊的二硫比調配物大大地減低。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲了確定即使在經由包囊生物活性物質使揮發損失減低之餘該生物活性物質仍然有效用，乃將實施例1-4的效率與1EC調配物相比較。於每一試驗中，皆將樣品懸浮在水中並以所載施加率直接施加到土壤。對於”無延遲”樣品，係在剛施加後即播種蟹草（crabgrass)。對於"7日延遲 ••樣品，係在施加7天後播種蟹草且稍微覆蓋另外的土壤。處理2 1天後相對於蟹草對照樣的百分比播種實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 1EC 無延遲 80 94 80 75 98 7日延遲 63 58 51 70 66 =對1 9，3 8，7 5和15 0克/公頃的施加率相對於對照 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4/4/δΟ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 --------___Β7 五、發明説明（32 ) ~~~~~〜'' --- 樣平均之百分比。 2 =無延遲-於同日施加殺草劑爲播種蟹草，7日延遲_ 施用殺草劑，於溫室陳置處理7天後用蟹草覆蓋播種0 生-用聚脲包奮二砬比此程序類似於美國專利第4,28M33和4,417 916號 (Monsanto Company )中所揭示者。 1. 將4.20克聚（乙酸乙烯酯/乙烯醇）（Airv〇lTM 2〇5 )加到 252.0克去離子水中，同時在4盘司瓶内携拌，隔夜才在步驟# 7中勻化。 2. 於2盎斯瓶内所裝10.26克二甲苯和24〇克酞酸二異癸酯中加入45.3克工業級二硫比。將此混合物置於蒸汽槽内予以溶化。 3. 將步驟# 2的有機混合物保持在約6(^c直到步驟# 6爲止。 4. 在釗一天於步驟# 1製備的溶液中加入〇 84克d〇ss/乙醇溶液（MonawetTMMO-70E)。將此攪拌加熱到5〇°c。 5. 於一 2盎斯瓶所裝54.45克去離子水中加入〇_91克乙二胺和0.37克三伸乙基四胺。蓋好並振盪以混合之。將此混合物轉移到反應器的加液漏斗内。 6. 於步驟#3所製的60°C有機混合物中加入4.89克寡聚二苯基甲燒二異氰酸酯（Mondur™ MRS )。予以迴轉混合。 7. 在置於加熱包内的1_〇升3頸圓底反應器内於52°C下將步驟4的50eC溶液與步驟# 6的50°C有機混合物組合，並用 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297/>t ) ·—-----mw—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17 474786 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（33

Janke & Kunkel IKA-Labortechnik Ultra-Turrax T25S1 勻化器以13,500 rpm勻化4分鐘。 8_將勻化器速度減低到8,740 rpm並繼續勻化3分鐘。 9. 在6.5分鐘期間於勻化器運轉之下從加液漏斗滴加胺，移開勾化器，並插入平葉式葉輪以保持攪拌。 10. 於胺添加之後，保持在5〇t約U 5分鐘，改變設定點到3 5 C並保持約3 5分鐘，關閉加熱包，降下加熱包。 11. 當反應器冷到可以處置時，將分散液倒在—8盎斯瓶内0 以類似於實施例1_4之方式評估此樣品。經由sem，該樣品具有廣幅粒度分佈。經發現共揮發率也有明顯地減低’ 1¾乎/又有可測得之二硫比損失。不過，在評估對抗蟹草的活性時，該物質相對於類似實施例1-4的方式製備成的樣品只有平均i5%的活性。重_^例5 -用聚（丙烯酩/苯Λ晞）包囊p塞唑比 1. 打開搖動槽並設定在85。匸。 2. 將18.82克噻唑比溶解到25〇毫升反應瓶内所裝的6 32 克献酸二異癸酯與50.00克乙酸乙酯之中。 3_將31.75克去離子水，12 54克2% D〇SS/水溶液及2.998 克50.8%曱基B環糊精溶液加到步驟# 2中製得的有機混合物内。 4·將步驟# 3中所製混合物置於〇mmi International Model GLH勻化器内以1 〇至1 2仟rpm勻化9 0秒，使其靜止6 0 秒，再勻化9 0秒。 ___ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A；}規格（η。〆 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 474786 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ ___ B7_____ 五、發明説明（34 ) 5.將13.47克29.2%種乳液（一種聚合物乳膠乳液，29.2重量％聚合物，0.562微米粒度，聚（丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇//82/1 8/1 9))和25.816克去離子水加到步驟#4中所製備的經勻化乳液中。將反應瓶倒轉1 〇次以混合之。將該250毫升反應瓶置於85°C搖動槽内使其膨脹12〇分鐘。 6·將經膨脹的種粒置於75ec槽内，用氮氣沖滌該膨脹樣品直到有58.139克揮發物脱除掉，且該經膨脹種粒不含乙酸乙酯爲止。 7.於2盎司管瓶所裝13.7克去離子水中加入17 〇克單體混料（2.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY)， 0.667克過辛酸第三丁酯（tB〇P)，2 85克2% DOSS溶液。將單體混料勻化。將單體乳液熱至65°C。 8·將7〇·23克稀釋去離子水加熱至50 °C。 9. 當步驟#6中的膨脹種粒爲65t時，加入24 82克步驟 # 7的溫熱單體乳液及72 8 i克步驟# 8的溫水以製備聚合物預成形體。 10. 將步驟#9的聚合物預成形體置於85。〇搖動槽内—小時且於其後將槽溫提升到951並再保持一小時。 11_過濾並冷卻產物分散液。所知包囊生物活性化合物具有相當窄的粒度分佈（以掃描電子顯微術，_測得）β Μ與實施m中所得者相稱0 殺蟲劑的包嚢與評估 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

/Γ\ 8 47 7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ________^ 五、發明説明（35 )

Jd!l4-(三氟甲基）笨基1胺基1羰基ι_，曱酯之包囊 1·於一Waring掺合器内，將1.85份10% 1Η-ρ比攻-4-羧酸， 3-(4-氯苯基）-4,5-二氫-4-甲基-1-[[[4-(三氟曱基）苯基]胺基] 羰基-’曱醋/以燒苯爲主的溶劑（Aromatic 200，Exxon

Corporation)，1.09份單體溶液（7 5份MMA，25份MAA，和 3.5 份t-BPO)，0.53 份DOSS (2% 水溶液），0.13 份曱基 /5 -% 糊精（50.8% 水溶液，Wacker Company)，和 2.05 份去離子水以非常高的剪力乳化3分鐘。 2. 於經乳化混合物中，加入〇·98份乳膠乳液（29.76重量％聚合物’ 0.562微米粒度’聚（丙烯酸丁醋/苯乙烯/己硫醇 //82/18/19))。然後將乳液混合物置於室溫下溫和檀拌一小時。 3. 將50%水含量的上述混合物稀釋到79%水含量。將該反應混合物加到一密封壓力管内並置於85。(：水槽内溫和攪拌一小時接著在95°C —小時。 4. 將混合物冷卻後採樣進行光學顯微術觀測。然後將樣品乾燥並以SEM檢驗。觀察到具有約1.25微米直徑的均勻粒度粒子。實施例7-1H-呲唑-4-羧酸，3-M-氣苯基V4.5-二氤-4-甲某- _1-|~[[4-(二氟甲基）苯基1胺基1羰基1_’曱醋之包囊（較高酸性殼） 1.於一 Waring摻合器内，將2.11份1〇〇/0 1H-吡唑-4-欺酸， 3-(4-氯苯基）-4,5-二氫-4-甲基-1-[[[4-(三氟曱基）苯基]胺基] 羰基-，甲酯/烷苯溶劑0.828份單體溶液（5 5份MMA，4 5 ____ - 38 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公楚） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

^/4/δΟ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Α7 -----------Β7 五、發明説明（36 ) ~' 伤 MAA ’ 和 3.5 份 t_Bp〇)，〇 53 份 D〇ss (2% 水溶液）， 0. 13份甲基環糊精（5〇 8%水溶液，WackerC〇mpany)，和2.04份去離子水以非常高的剪力乳化3分鐘。 2_於經礼化混合物中，加入〇98份乳膠乳液（29 76重量％聚〇物，〇·562微米粒度，聚（丙烯酸丁酯/苯乙烯/己硫醇 //82/18/19))。然後將乳液混合物置於室溫下溫和攪拌一小時。 3. 將50%水含量的上述混合物稀釋到79%水含量。將該反應混合物加到一密封壓力管内並置於85Ό水槽内溫和欖拌一小時接著在95°C —小時。 4. 將混合物冷卻後採樣進行光學顯微術觀測。然後將樣品乾燥並以SEM檢驗。觀察到具有約125微米直徑的均勻粒度粒子。违較用可乳化濃縮物様品之備 1. 將0.5份1H-吡唑-4-羧酸，3-(4-氣苯基）-4,5-二氳-4-曱基 _1_[[[4-(二氟甲基）本基]胺基]羰基_，曱醋溶解在85份貌

苯溶劑内並與 0.5 份 SpontoTM 232-T 和 0.5 份 SpontoTM 234-T 界面活性劑（Witco Company)混合。 .比較用包囊對照樣之劁備依照上述實施例5和6的製備程序，不同處在於用等份的娱苯溶劑取代10% 1H-P比峻_4-羧酸，3-(4-氣苯基）_455_二氫-4-甲基-1-[[[4-(三氟甲基）苯基]胺基]羰基-，甲酯。殺蟲活性之許估將包囊樣品，對照樣品和EC樣品以水稀釋成不同殺蟲 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

.、1T 474786 五、發明説明（37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑濃度之溶液。將賴馬5查4、3丄德，浸在這些溶液中並使其乾燥 ”、、帶黏蟲的幼蟲取食。每培養皿上有 10又幼蟲且每劑量有兩重複沾r电^ 呵I複4驗。記錄飼餵ό天後的幼蟲致死率。其結果列於下表中。濃度 - ％死亡率 ----££__實施例 6對,¾¾ 〇-- 0.072 0.10 0.13 0.22 0.30 0.38 0.72 1.00 1.27 2.15 3.00 3.81 7.17 10.00 12.69 * =與實施例6和7併行比較所得測量這些結果顯示包囊殺蟲劑可顯示出 ___— 濃繪物調配物類似的生物活性。再者，該數據也顯示出包囊樣品所具殺蟲活性會隨著包囊聚合物所含酸性官能基含量之增加而獲得改良。此結果可由已知黏蟲腸道係鹼性之事實獲得解釋。

0 〇 0 55,40 = 85,45 100,100 100,100 0 0 40 100 _ -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公犮） 15 25 100 100 與標準可乳化型殺蟲 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

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/^•%签|的帝：本衆修正後是否1原實質内容« 經濟部中央標车局貝工消費合作社印策

ί8,451號專利中請案月以範圍修正太⑽^ q )g8’，艿」申請專利 -公告衣 t —種給用生物活性物f ^ ^ Λ足万法，包括：對目標或目標所在區輸送經聚合物的包囊的生物活性物質，其包括一聚合物與一生物活性物質，其中： i)該經聚合物包囊生物活㈣質具有在1〇至⑽ 米範圍内之粒度； ⑴該經聚合物包囊生物活性物質具有i…5的粒度分佈，•及 iii) 2聚合物殼在周圍條件下不為該生物活性物質所穿透而在目標處則為該生物活性物質所至少可部份地穿透；其中該聚合物包括衍生自一或多種下列之中的單體之單體單位：苯乙埽’ α_甲基苯乙埽，乙稀基甲苯，乙基乙婦基苯和乙埽基茶，乙缔基惠，乙酸乙缔醋，經水解乙酸乙缔酯’鹵乙烯’偏二鹵乙烯，丙烯醯基和甲基丙埽醯基官能性矽烷和矽氧烷，乙埽基矽烷和矽氧烷，齒化芳族單體，丙缔腈，丙蟑酸，甲基丙埽酸’丙埽酸的CrC2〇烷基酯，丙晞酸鹵化Ci_c2〇烷基酯，甲基丙烯酸(^-(：2〇烷基酯，甲基丙埽酸鹵化Ci_C2〇烷基酯，丙烯酸^^“烷基醯胺，丙烯酸和甲基丙烯酸的（^-(：2〇鹵烷基醯胺，甲基丙烯酸Ci_c2〇烷基醯胺，以及順丁烯二酸和其酯，半酯，醯胺，半醯胺，和酸 Sf ° 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該生物活性物質係選自一或多種下列之中者：殺生物劑，殺草劑，殺本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）

474786 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製申請專利範圍黴劑，殺蟲劑，殺真菌劑；肥料，船舶防污劑；及藥活性劑。 3·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該經聚合物包囊生物活性物質具有丨·〇至丨3的粒度分佈。匕 4·根據申請專利範園第丨項之方法，其中該經聚合物包囊生物活性物質具有在〇.25至3微米範圍内之粒度。u 5.根據申請專利範圍第}項之方法，其中該聚合物包括衍生自一或多種下列之中的單體之單體單位：甲基丙婦酸，甲基丙婦酸甲酯，甲基丙烯酸羥乙酯，丙^酸= 酉旨，和苯乙締。 6·根據中請專利範圍第！項之方法，其中該聚合物具有低於50°C之玻璃轉變溫度。 7. 根據申請專利範圍第i項之方法，丨中該聚合物包括衍生自甲基丙埽酸與至少一種其他單體之單體單位。 8. 根據申請專利範圍第i項之方法，其中該生物活性物質係具有皮膚毒性者。 9. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該生物活性物質係選自殺草劑與殺蟲劑之中者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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