KR19980081334A - 캡슐화된 생활성 조성물의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생리학적 효과를 나타내는 부위에 생활성 화합물을 전달하고 생활성 화합물을 함유하는 입자의 물리-화학적 특성을 통해 생활성 화합물의 전달을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 농약 화학 약품과 약제학적 화합물을 전달하는데 특히 유용하다.

Description

캡슐화된 생활성 조성물의 용도.
본 발명은 생리학적 효과를 나타내는 부위에 생활성 화합물을 전달하고 생활성 화합물을 함유하는 입자의 물리-화학적 특성을 통해 생활성 화합물의 전달을 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 특히 농약 화학약품과 약제학적 화합물을 전달하는데 유용하다.
생활성 화합물을 사용할 때 부딪히는 중요한 어려움 중 하나는 가능한한 효과적인 방법으로 작용 부위에 화합물을 전달하는 것이다. 유용한 것으로 발견된 한 방법은 화합물을 보호하도록 제공되는 다른 물질의 내부에 화합물을 캡슐화하고 작용부위에 캡슐화된 화합물을 살포하는 것이다. 그러나, 생활성 화합물을 캡슐화 하는 것과 관련된 두가지 중요한 문제가 있다. 첫째로, 많은 화합물이 전형적인 캡슐화 방법에 부적합하다는 것이다. 두 번째, 캡슐화 물질로부터 화합물의 방출을 조절하는 것이 어렵고 때로는 불가능하다는 것이다. 이러한 조절 결여는 예를들면 캡슐화 물질의 화학적 특성 또는 캡슐 입자크기의 변화와 같은 많은 다른 요인의 결과일 수 있다.
1996년 9월 19일에 제출된 미국 특허 출원 제 08/704,316호는 수성배지에서 입자가 통상적인 수단에 의해 형성된 입자보다 좁은 입자크기 분포를 갖는, 액정 도메인을 함유하는 입자를 형성하는 방법을 기술하고 있다. 입자는 폴리머 쉘에 의해 둘러싸인 액정을 함유하는 코어를 포함하는 것으로 보일 수 있다. 액정은 생활성 화합물을 포함하는 많은 다른 물질로 대체될 수 있다. 본 발명자들은 코어와 폴리머 쉘을 구성하는 성분을 처리하므로서 출원 제08/704,316호에 기술된 방법이 생활성 화합물의 방출이 조절될 수 있는 캡슐화된 생활성 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 발견했다. 얻어진 방출의 조절로 인하여 생활성 화합물의 효능이 개선될 수 있다. 또한, 적당하게 제조된 캡슐화된 생활성 물질의 사용은 기존에 가능하지 않은 방법으로 작용 부위에 생활성 화합물을 전달하게 한다. 이러한 잇점에 추가로, 캡슐화 하는 것은 예를 들면 과도한 휘발성, 제제 불안정성, 식물 독성, 인간에 노출등과 같은 생활성 화합물의 바람직하지 않은 성질을 감소시킨다.
본 발명은 폴리머와 생활성 물질을 포함하는 폴리머 캡슐화된 생활성 물질을 표적 또는 표적의 활동반경에 전달하는 것을 포함하는 생활성 물질의 투여방법에 관한 것으로서 여기에서,
ⅰ) 폴리머 캡슐화된 생활성 물질은 0.1-15μ 범위의 입자크기를 갖는다 ;
ⅱ) 폴리머 캡슐화된 생활성 물질은 1.0-1.5의 입자크기 분포를 갖는다 ;
ⅲ) 폴리머 쉘은 일반적인 조건하에서 생활성 물질에 침투가능하지 않고 표적에서 생활성 물질에 최소한 부분적으로 침투가능하다.
투여라는 용어는 많은 생활성 물질을 표적 또는 표적의 활동 반경에 제공하는 것을 의미한다. 생활성 물질이란 용어는 그 물질이 살아있는 유기체 내부 또는 표면상의 표적과 접촉할 때 생물학적 효과를 발생시키는 하나 이상의 유기 화합물을 의미한다. 생활성 물질의 예로는 예를들면 인간 및 수의학 약제, 살균제, 살충제, 살생제, 해양 오염방지제 등을 포함한다. 전달 또는 전달하는 것이란 용어는 생활성 물질이 방출될 때 생물학적 효과가 일어나도록 표적과 또는 표적의 활동 반경 내에 접촉하여 폴리머 캡슐화된 생활성 물질을 가져오는 것을 의미한다. 표적이란 용어는 생활성 물질이 그 효과를 일으키는 물체 또는 부위를 의미한다. 표적은 예를들면 ; 모충, 균성 세포 또는 잡초와 같은 완전한 유기체 ; 세포벽, 식물 뿌리, 또는 동물 혈관 계통과 같은 조직 또는 기관 ; 콜린스테라제와 같은 효소 또는 광합성, 신경 전도, 유전자 복제 또는 전사, 세포 활성 전달과 같은 생리학적 과정을 포함할 수 있다. 표적의 활동 반경이란 용어는 표적이 발견되는 환경 또는 생활성 화합물이 순차적으로 표적과 접촉하도록 방출될 수 있는 환경을 의미한다. 이러한 활동 반경의 예로는 표적이 진균류와 같은 토양 거주 해충이면 토양이고 생활성 화합물이 활동부위에 도달하도록 위를 통해 흡수하는 생물학적 과정이면 위이고 잎을 씹는 해충이면 잎을 포함한다. 일반적인 조건이란 용어는 폴리머 캡슐화 생활성 물질이 제조, 저장 또는 살포되는 환경조건을 의미한다. 본 발명의 목적에서, 일반적인 조건은 생활성 물질 방출이 바람직하지 않은 조건을 의미한다. 침투불가능하다라는 용어는 일반적인 조건하에서 입자로부터 생활성 물질의 방출이 없거나 거의 없는 것을 의미한다. 편의상 이것은 폴리머 캡슐화 생활성 물질의 제제가 저장과 운반 조건하에서 안정한 것으로 간주되는 것을 의미한다.
생활성 물질은 생활성 물질을 캡슐화하는 과정에 사용된 폴리머 팽윤 조건하에서 액체인 유기 물질일 수 있다. 바람직하게, 생활성 물질은 낮은 수용성, 즉 50ppm 이하의 수용성을 갖는다. 물질은 또한 일반적으로 실온에서 고체인 물질의 용액일 수 있다. 예로는 살생제, 제초제, 살균제, 살충제 및 살균제와 같은 살충제 ; 비료 ; 해양오염 방지제 ; 제약학적 활성제 등을 포함한다. 본 발명에 따른 방법으로 사용된 유기 액체는 순수 액체, 혼합물 또는 유기용매내의 고체 또는 액체 용액일 수 있다.
본 발명의 중요한 특성은 캡슐로 싸인 생활성 화합물의 입자가 일정한 크기로서, 0.1-15μ, 바람직하게는 0.25-3μ의 범위라는 것이다. 일정한 크기는 캡슐화된 물질로부터 생활성 화합물의 지속적이고 일정한 방출을 가져온다. 이는 또한 예측가능하고 지속적인 생물학적 효과가 생성되게 한다. 여기에 사용된 입자크기 분포(PD)는 중량 평균크기, dw와 수 평균크기, dn으로부터 하기 식에 의해 계산된다.
PD = (dw)/(dn)
dn= ∑nidi/∑ni
dw= ∑nididi/∑nidi
여기에서 ni는 입자크기 di를 갖는 도메인의 수이다. 본 발명의 목적에서 입자크기 분포는 1.0-1.5이다. 바람직하게는, 1.0-1.3이고, 보다 바람직하게는, 입자크기 분포가 1.0-1.1이고 ; 가장 바람직하게는, 1.0-1.01이다.
형성된 폴리머는 입자전체에 걸쳐 일정하게 분포될 수 있거나 불연속상으로 존재할 수 있다. 불연속상은 하나 이상의 폴리머 도메인 또는 하나 이상의 쉘(shell)로 존재할 수 있다. 여기에 사용된 쉘은 생활성 화합물을 둘러싸고 있는 불연속 층을 말한다. 하나 이상의 쉘이 생리학적으로 활성인 화합물 주위에 형성될 수 있다.
본 발명에 사용된 캡슐화 기술의 중요한 잇점은 폴리머가 입자에 다양한 성질을 제공하도록 쉽게 변성된다는 것이다. 그 결과, 입자로부터 생활성 화합물의 방출은 다양한 방법으로 조절될 수 있고 따라서 생활성 화합물의 전달이 정확할 수 있다. 살충제의 경우, 많은 문제점들이 본 발명을 사용하여 극복된다. 예를들면, 살충제의 물리적 또는 독소적 성질은 특정한 것의 사용을 비효과적으로 만들 수 있다. 살충제가 휘발성이라면, 높은 살포율이 효과적인 용량을 유지하기 위해 요구될 수 있다. 그러나, 하기에 예시된 바와같이 캡슐화는 살충제의 효과를 감소시키지 않고 휘발성 손실을 거의 줄일 수 있다. 피부에 독성인 생활성 화합물의 경우, 캡슐 화는 캡슐로 싸여질 때 독성물질이 피부와 직접적으로 접촉할 수 없기 때문에 피부 흡수를 방지하므로서 이러한 물질을 사용하는데 따른 위험을 감소시킬 수 있다.
선택적으로, 폴리머 성질을 변화시키는 것은 살포 부위가 조절될 수 있는 입자를 제공할 수 있다. 폴리머의 유리전이 온도(Tg)를 감소시키므로서 폴리머가 부드럽고 끈끈한, 캡슐화된 생활성 화합물을 제공한다. 이는 비닐 알콜, 비닐 아세테이트, 부틸 아크릴레이트, 장 쇄 아크릴레이트 등과 같은 모노머 유니트의 폴리머의 상대적인 비율을 증가시키므로서 이루어진다. 바람직하게, 부드럽고 끈끈한 폴리머를 얻기 위해 폴리머의 Tg는 생활성 물질의 살포가 발생하는 상온 이하이어야 한다. 가장 바람직하게는, 이러한 폴리머는 섭씨 50도 이하의 Tg를 가져야 한다. Tg와 상온사이의 보다 많은 차이는 보다 부드럽고 보다 끈끈한 입자를 만든다. 끈적거리는 입자는 예를들면 살충제가 잎 표면에 살포될 때 특히 이롭다. 이러한 살충제는 잎에 달라 붙어 비에 의한 씻김에 저항적이다. 선택적으로, 예를 들면 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 스티렌 등과 같은 보다 높은 Tg모노머의 사용을 통해 딱딱한 폴리머를 제조하므로서 입자는 끈적거리지 않을 것이다. 이것은 잎 표면에 덜 달라 붙는 입자가 된다. 이 상태는 대부분의 생활성 물질이 토양에 도달하는 것이 바람직할 때 이상적이다.
입자의 부드러움을 다양화하는 것 이외에 추가로 본 기술분야에 숙련된 사람은 폴리머에 부착된 관능기가 생활성 물질 방출을 변화시키는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를들면, 메타크릴산과 같은 산 관능성을 함유하는 모노머를 도입하므로서 알칼리 환경에 노출될 때 생활성 물질을 방출하는 폴리머가 얻어진다. 이러한 사용의 예는 살충제의 경우에 알칼리 토양에 살포되도록 하는 것이다. 산 관능성을 갖는 고 Tg폴리머를 사용하는 것은 입자가 잎에 살포되도록 할 것이다. 폴리머가 끈적거리지 않기 때문에 폴리머는 잎에서 토양 위로 쉽게 떨어진다. 토양은 알칼리이기 때문에 살충제가 방출된다. 유사한 방법으로, 살충제는 산 관능성을 갖는 부드럽고, 끈적거리는 폴리머로 캡슐화될 수 있다. 이 경우 입자는 잎에 달라붙을 것이다. 알칼리 소화관을 갖는 모충에 의해 연속적으로 소비될 때 살충제가 방출된다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 살충제의 예는 (1) 예를들면 (a) 디노캡, 비나프아크릴 및 2-sec-부틸-4,6-디니트로페닐 이소프로필 카보네이트와 같은 니트로페닐 유도체 ; (b) 캡탄, 풀페트, 글리오딘, 디티아논, 티오퀴녹스, 베노밀, 티아벤다졸, 비노로졸린, 이프로디온, 프로시미돈, 트리아미멘졸, 트리아디메폰, 비테르타놀, 플루오로 이미드, 트리아티몰, 사이클로헥시미드, 에티리몰, 도데모르프, 디메토모르프, 티플루자미드 및 퀴노메티오네이트와 같은 헤테로 사이클릭 구조 ; (c) 클로라닐, 디클론, 디클로로냅, 트리캄바, 트리클로란 및 폴리클로로니트로벤젠과 같은 각가지의 할로겐화된 살균제 ; (d) 글리세오풀빈, 카수가마이신 및 스트레프토마이신과 같은 살균성 항생물질 ; (e) 디페닐 설폰, 도딘, 에틸렌 비스-이소티오시아네이트 설파이드, 메톡시, 1-티오시아노-2,4-디니트로벤젠, 1-페닐티오세미카바지드, 티오파네이트-메틸 및 시모사닐과 같은 각가지의 살균제 ; 뿐만 아니라 프라라실, 사이프로퓨람, 오프라스, 베나라실 및 옥사디실과 같은 아실아라닌 ; 플루아지남, 플루메토버, EP 578586 A1에 기술된 바와 같은 페닐벤자미드 유도체, EP 550788 A1에 기술된 발린 유도체와 같은 아미노산 유도체, 메틸 (E)-2-(2-(6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일록시)페닐)-3-메톡시아크릴레이트와 같은 메톡시아크릴레이트 ; 벤조(1,2,3)티아디아졸-7-카르보티오닉산 S-메틸 에스테르 ; 프로파모카르부 ; 이마잘일 ; 카르벤다짐 ; 마이클로부타닐 ; 펜부코나졸 ; 트리데모르프 ; 피라졸포스 ; 페나리몰 ; 펜피클로닐 ; 피리메타닐과 같은 살균제 ; (2) 벤조산 및 그들의 염 ; 페녹시와 페닐 치환된 카르복실산 및 그의 염 ; 및 트리클로로아세트산과 이의 염을 포함하는 카르복실산 유도체 ; (b) 에틸 N,N-디(n-프로필)티올카바메이트와 프로나미드를 포함하는 카바믹산 ; (c) 치환된 요소, (d) 치환된 트리아진, (e) 옥시플루오르펜과 플루오르글린코펜과 같은 디페닐에테르 유도체, (f) 프로파닐과 같은 아닐리드, (g) 옥시페녹시 제초제, (h) 우라실, (i) 니트릴 및 (j) 디티오피오피와 티아조피르와 같은 다른 유기 제초제와 같은 제초제 및 (3) 아세페이트, 알디카르부, 알파-시페르메트린, 아진포스-메틸, 비펜트린, 비나프아크릴, 부푸로페진, 카르바릴, 카르보퓨란, 카르탑, 클로르피리포스, 클로르피리포스 메틸, 클로펜테진, 사이플루트린, 사이헥사틴, 사이페르메트린, 사이페노트린, 델타메트린, 데메톤, 데메톤-S-메틸, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸설폭시드, 데메피온-O, 데메피온-S, 디아리포르, 디아디논, 디코폴, 디크로토포스, 디플루벤주론,디메토에이트, 디노캡, 엔도설판, 엔도티온, 에스펜발레레이트, 에티오펜카르부, 에티온, 에토에이트-메틸, 에토프로프, 에트림포스, 페나미포스, 페나자플로르, 펜부타틴-옥사이드, 페니트로티온, 페녹시카르부, 펜설포티온, 펜티온, 펜발레레이트, 플루사이클로수론, 플루페노수론, 플루발리네이트, 포노포스, 포스메틸란, 퓨라티오카르부, 헥시티아조스, 이사조포스, 이소펜포스, 이소사티온, 메타미도포스, 메티아티온, 메티오카르부, 메토밀, 메톡시페노지드, 메틸파라티온, 메빈포스, 멕사카르베이트, 모노크로토포스, 니코틴, 오메토에이트, 옥사밀, 파라티온, 퍼메트린, 포레이트, 포사론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카르부, 피리미포스-에틸, 프로페노포스, 프로메카르부, 프로파기트, 피리다벤, 레스메트린, 로테논, 테부페노지드, 테메포스, TEPP, 테르부포스, 티오디카르부, 톨클로포스-메틸, 트리아자메이트, 트리아조포스 및 바미도티온을 포함하는 살충제중 하나이상을 포함한다.
본 발명의 조성물의 사용될 수 있는 약제학적 제제 예로는: AIDS 화학요법제, 아미노산 유도체, 진통제, 마취제, 식욕감퇴 생성물, 제산제와 항팽만제, 항생제, 혈액응고방지제, 해독제, 항섬유소분해제, 항히스타민제, 항팽창제, 항종양제, 구충제, 항원충제, 해열제, 소독제, 진경제와 콜린억제제, 항바이러스제, 식욕억제제, 관절염 약물, 생물학적 반응변성제, 뼈대사조절제, 장 사하제, 심장혈관제, 중추신경시스템 흥분제, 대뇌대사 강화제, 귀에지제, 콜린에스테라제 억제제, 감기약, 결장흥분 요소, 피임약, 세포보호제, 치아제, 방취제, 피부약, 해독제, 당뇨병 치료제, 진단학, 설사약, 도파민 수용작용제, 전해물, 효소와 소화제, 맥각병제, 임신촉진제, 섬유보충제, 항균제, 유루증 억제제, 위산분비 억제제, 위장 프로키네틱제, 고나도트로핀 억제제, 머리카락 성장 자극제, 보혈제, 출혈제, 지혈제, 히스타민 H2수용 길항제, 호르몬, 과혈당증제, 지혈제, 면역억제제, 완화제, 레프로스타틱스, 레우카페레시스제, 폐 계면활성제, 편두통제, 점액용해제, 근육이완 길항제, 근육이완제, 마취길항제, 코 분사제, 멀미약 뉴클레오사이드 동족제, 영양공급제, 골다공증제, 분만촉진제, 부교감신경작용 차단제,부교감신경작용 흥분제, 파킨슨병 치료제, 페니실린 보조제, 인지질, 소판 억제제, 포르피리아제, 프로스타글란딘동족체, 프로스타글란딘, 프로톤 펌프 억제제, 소양증약, 향정신제, 퀴놀론, 호흡촉진제, 타액촉진제, 염치환제, 경화제, 피부창상 치료제, 금연제, 설포나미드, 교감신경차단제, 혈전차단제, 토레트(Tourette) 신드롬제, 진전제, 결핵제, 요산뇨제, 요로억제제, 자궁수축제, 자궁이완제, 질약물, 현운제, 비타민 D 동족체, 비타민 및 대조매체를 나타내는 약물중 하나이상을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 형태의 입자 혼합물에 관한 것이다. 따라서, 광범위하고 다양한 생리학적 효과를 얻기 위해 다른 생활성 물질을 갖는 입자, 두가지 이상의 다른 생활성물질의 혼합물을 갖는 입자, 다른 폴리머 조성물, 다른 생활성 물질 대 폴리머 비 및 다른 크기의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들 효과는 다른 입자에 대하여 다른 방출속도 또는 표적으로부터 발생한다. 이러한 혼합물은 개별적으로 제조된 입자를 혼합한 결과이거나 다른 성질의 종자 에멀젼 사용을 통해 동시에 다른 입자를 제조한 결과이다. 적당하게 입자, 특히 폴리머의 성질을 변화시키므로서 생활성 화합물의 방출 특성에 대한 광범위한 변화를 얻을 수 있다. 어떤 경우 방출은 전체에 걸쳐 늦고 지속적일 것이며 다른 경우 전달 바로 직후 또는 운반후 예정된 시간에서 빠를 것이다.
통상적인 폴리머 캡슐화 제조방법은 입자의 모양과 크기에 있어서 광범위한 분포를 이룬다. 미국 특허 출원 제 08/704,316호에 기술된 제조방법은 매우 좁은 입자 크기 분포를 갖는 입자를 제공한다. 반대로, 통상적인 기술에 의해 제조된 입자는 1.5보다 크거나 같은 입자 크기 분포를 갖는다. 따라서, 제 08/704,316호에 기술된 방법은 본 발명의 폴리머 캡슐화된 생활성 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법이다.
본 발명의 균일한 입자는 수상에 분산된 작은 물방울로서 존재하는데 이는 생물학적으로 활성 화합물이 하나 이상의 폴리머 쉘에 둘러싸인 코어를 형성하는 폴리머로 둘러싸인 입자로 전환된다. 그렇게 형성된 입자는 하나 이상의 폴리머 쉘에 의해 둘러싸인 개개의 입자를 포함하는 분말을 형성하기 위해 건조될 수 있다. 선택적으로, 그렇게 형성된 입자는 현탁농축액을 제조하는데 사용될 수 있다.
제 08/704,316호에 기술된 방법을 사용하여 본 발명의 입자를 제조하기 위해 생활성 물질의 수성 에멀젼은 종자 입자의 수성 에멀젼과 조합된다. 선택적으로, 또다른 액체 물질은 생활성 물질 대신에 또는 이와 조합하여 사용될 수 있다. 액체 물질은 유기, 무기 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, 액체 물질은 용해되거나 부분적으로 용해된 고체 물질을 함유할 수 있다. 유기물은 사실상 수소와 탄소원자로 이루어지는 것을 의미한다. 유기물은 산소, 황, 질소와 할로겐 및 이의 동위원소와 같은 다른 원자를 도입할 수 있다. 무기물은 유기물로서 여기에 기술되지 않은 모든 다른 원자로 이루어지는 것을 의미한다. 무기물질은 그자체가 무기물이거나 무기물이 아닐 수 있는 선구물질로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 조합된 에멀젼은 두가지 에멀젼의 확실한 혼합을 일으키기에 충분한 속도로 기계적으로 교반되지만 전단력이 연합 또는 입자 파손을 일으킬 정도로 심하지는 않다. 종자 입자는 액체 물질에 의해 팽윤되어 작은 물방울을 형성한다. 액체 물질은 상온에서 액체일 필요는 없지만 종자 폴리머의 팽윤이 이루어지는 온도에서는 액체이어야 한다. 이러한 일차적인 팽윤 후 작은 물방울은 임의적으로 모노머 첨가에 의해 더 팽윤될 수 있고 모노머는 중합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 생활성 물질 또는 생활성 물질 용액은 액체로서 사용된다. 두 개 이상의 생활성 물질의 혼합물이 사용될 수 있다.
종자 입자는 하나 이상의 에틸렌적으로 불포화된 모노머로부터 수성 에멀젼에서 제조된다. 에멀젼 중합 기술은 본 기술분야에 숙련된 사람에게 알려져 있다. 예를 들면, 에멀젼 중합 기술은 미국 특허 제 3,037,952호와 제 2,790,736호에서 언급된다. 에멀젼 중합 기술은 또한 런던, Applied Science Publishers Ltd., D.C. Blackley,Emulsion Polymerisation Theory and Practice(1975)에 또한 언급된다. 에멀젼 중합 방법에서는, 계면활성제가 전형적으로 사용되고 형성된 종자크기는 부분적으로 계면활성제의 양과 형태에 의해 부분적으로 결정된다. 본 발명의 목적에서는, 약 50nm-1μ, 바람직하게는 약 150nm-500nm, 보다 바람직하게는 약 200nm 크기 범위의 입자 직경을 갖는 종자를 형성하는 것이 바람직하다(우(Wu) 등, 미국 특허 5,237,004 ; 예를들면 실시예 1,5 및 6 참조). 종자 입자에 바람직한 입자크기는 생물학적으로 활성인 화합물을 함유하는 입자에 대한 표적 입자크기에 의해 결정된다. 약 5μ 이하의 보다 큰 종자 직경은 비-에멀젼 과정에 의해 이루어질 수 있는데 이에 의해 에멀젼-유도 종자는 모노머와 함께 팽윤되고 중합된다. 유용한 크기 범위의 입자는 사용된 계면활성제 형태에 따라 모노머와 생물학적으로 활성인 화합물의 총 중량에 대해 약 0.1 중량%-5 중량%의 계면활성제 농도로 제조될 수 있다. 비-이온성 계면활성제가 사용될 때 약 10 중량% 이하의 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 유용한 계면활성제의 예로는 예를들면 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트, 소듐 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 소듐 도데실 벤젠설포네이트와 같은 이온성 계면활성제 ; 예를들면 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방족 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알콜 에테르와 같은 비이온성 계면활성제 ; 및 스테아린산 모노글리세라이드를 포함한다.
출원서 전체에 걸쳐 하기의 약어가 사용될 수 있다.
MMA 메틸 메타크릴레이트
MAA 메타크릴산
EA 에틸 아크릴레이트
HEMA 하이드록시에틸 메타크릴레이트
Sty 스티렌
NaDDBS 소듐 도데실벤젠 설포네이트
DOSS 디옥틸 소듐 설포석시네이트( 디-2-에틸헥실 소듐 설포석 시네이트로도 알려짐)
t-BPO tert-부틸 퍼옥토에이트
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알콜
MDC 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)
SEM 스캐닝 전자 현미경 또는 스캐닝 전자 현미경
PVOH 폴리(비닐 알콜)
DI 이온제거됨
종자 입자는 폴리머 쇄를 포함한다. 종자 입자는 예비-종자 에멀젼의 존재하에서 중합에 의해 형성될 수 있다. 예비-종자 에멀젼은 폴리머성 입자의 에멀젼이고 잘 알려진 수성 에멀젼 방법에 의해서도 형성된다. 예비-종자 폴리머는 가교결합될 수 있다. 본 기술분야에 숙련된 사람들에게 잘 알려진 바와 같이, 가교결합은 폴리에틸렌적으로 불포화된 아크릴레이트와 메타크릴레이트와 같은 폴리에틸렌적으로 불포화된 모노머 또는 디비닐 벤젠과 같은 폴리에틸렌적으로 불포화된 방향족 모노머를 사용하므로서 이루어질 수 있다. 예비-종자 에멀젼을 형성하기 위한 가교결합제로서 유용한 폴리에틸렌적으로 불포화된 모노머의 예로는 아릴 메타크릴레이트(ALMA) ; 디사이클로펜테닐 아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 글리시딜 메타크릴레이트 ; 글리시딜 아크릴레이트 ; 아크릴레이트와 네오펜틸 글리콜 모노디사이클로펜테닐 에테르의 메타크릴레이트 에스테르, 에폭시 함유 아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 디비닐 벤젠, 디사이클로펜테닐옥시에틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함한다.
종자와 예비-종자 입자를 형성하는데 유용한 에틸렌적으로 불포화된 모노머로는 스티렌, α-메틸스티렌, 비닐톨루엔, 비닐안트라센, 에틸비닐벤젠과 비닐나프탈렌과 같은 비닐방향족 모노머를 포함한다. 비닐 아세테이트, 가수분해된 비닐 아세테이트, 비닐 클로라이드, 아크릴로니트릴, (메트)아크릴산 및 알킬 에스테르 또는 (메트)아크릴산 (메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴아미드 및 디메틸아미노프로필 메타크릴아미드와 같은)의 아미드는 본 발명의 종자 입자를 형성하는데 또한 사용될 수 있고, 또한 약 10,000 이하의 분자량을 갖는 카르복실산 함유 저분자량 폴리머도 본 발명의 범위에 포함된다. 표현(메트)아크릴산은 메타크릴산과 아크릴산을 포함하는데 하고 ; 이러한 표현은 예를들면 메틸 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트 등에서 유사하게 사용된다. 또한 유용한 것은 예를들면 펜타플루오로페닐 메타크릴레이트와 같은 할로겐화된 방향족 모노머 ; 예를들면 할로알킬 아크릴레이트와 메타크릴레이트와 같은 할로겐화된 비-방향족 모노머이다. 종자와 예비-종자입자를 형성하는데 또한 유용한 것은 UV 조사와 같은 적당한 조건을 가할 때 가교결합가능한 관능기를 함유하는 모노머이다. 이러한 물질은 하이드록시-메타크릴옥시-프로필 2-벤조일벤조에이트를 포함한다. 상기에 언급된 모노머의 혼합물로부터 제조된 것과 같은 코폴리머는 본 발명의 종자와 예비-종자를 형성하는데 있어서 또한 제조될 수 있다.
예를들면 메르캅탄, 폴리메르캅탄 및 폴리할로겐 화합물과 같은 쇄 전달제는 분자량을 조절하기 위해 모노머에 임의적으로 첨가될 수 있다. 특정 예로는 t-도데실 메르캅탄과 헥산티올과 같은 알킬 메르캅탄 ; 이소프로판올, 이소부탄올, 라우릴 알콜 및 t-옥틸 알콜과 같은 알콜 ; 카본 테트라클로라이드, 테트라클로로에틸렌 및 트리클로로브로모에탄과 같은 할로겐화된 화합물을 포함한다. 종자 입자를 형성하기 위해 요구되는 쇄 전달제 양은 20% 이상의 양이 소정의 분자량에 따라 요구될 수 있지만 약 5-20%일 수 있다. 전형적으로 폴리머 쇄는 약 200,000 이하, 바람직하게는 약 100,000 이하, 가장 바람직하게는 약 200-10,000의 분자량을 갖는다. 보다 낮은 분자량은 그들 고유의 능력을 증대시키기 때문에 바람직하다.
종자 에멀젼에 있는 종자의 양은 혼합물에 있는 종자의 최종 소정의 농도와 액체 도메인의 최종 크기에 의해 결정된다. 종자 입자의 에멀젼은 약 50 중량% 이하의 종자 입자 범위이고 이론상 하한값을 갖지 않는다.
생활성 물질을 함유하는 작은 물방울을 형성하기 위해 화합물의 에멀젼이 사용된다. 생활성 물질의 에멀젼은 1-95 중량%, 바람직하게는 10-70 중량%, 가장 바람직하게는 20-50 중량%의 생활성 물질일 수 있다. 생활성 물질의 에멀젼은 종자 입자의 수성 에멀젼과 조합된다. 첨가 순서는 중요하지 않다.
생활성 물질이 종자에 도입되는 것을 보장하기 위해 임의적으로 전달제가 사용된다. 전달제는 조-용매로서 언급되고 용매와 모노머로부터 선택된 하나 이상의 물질일 수 있다. 조-용매는 하나 이상의 용매와 하나 이상의 모노머를 포함하는 혼합물일 수 있다. 적당한 조-용매는 바람직하게 물과 혼화할 수 없거나 약간 혼화 가능한, 예를들면 물에서 20% 용해가능하고 생물학적으로 활성 화합물에 대한 용매로서 작용해야 한다. 조-용매의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서 전달 물질로서 유용한 용매의 예는 : 에틸 아세테이트와 같은 C1-C12알킬 에스테르 ; 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 C1-C12알칸 ; 에틸 에테르와 같은 C1-C12알킬 에테르 ; 2,5-디메틸테트라하이드로퓨란과 2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로퓨란과 같은 사이클릭 알킬 에테르 ; 2-헥사논과 같은 C1-C12케톤 ; 1-펜타놀과 같은 C1-C12알콜 및 혼합된 크실렌과 같은 알킬 벤젠이다. 에틸 아세테이트는 만약 이것이 중합전에 증발에 의해 제거된다면 바람직한 용매이다. 만약 그렇지 않으면 모노머 또는 예를들면 혼합된 알킬벤젠과 같은 고 비점 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에서 전달 물질로서 유용한 모노머의 예는 : C1-C20아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 할로겐화된 C1-C20아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 아릴 아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 할로겐화된 아릴 아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 하이드록시 에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트 ; 하이드록시프로필 메타크릴레이트 ; 하이드록시프로필 아크릴레이트 ; 비닐 에테르 ; 비닐 할라이드 ; 및 비닐리덴 할라이드이다. 만약 모노머가 사용되면 하기에 언급되는 바와같이 모노머 조성물은 임의적인 폴리머 쉘의 소정의 조성에 의해 결정된다. 바람직한 모노머는 생활성 물질의 전달특성에 의해 결정될 것이다.
선택적으로, 전달 물질은 소수성 공동(cavity)을 갖는 거대분자 유기 화합물일 수 있다. 소수성 공동을 갖는 거대분자 유기 화합물은 전형적으로 원통모양 또는 대략 원통모양인 폴리머 분자로서 이는 전형적으로 친수성 외부를 갖지만 소수성 내부를 갖는다. 이들 화합물은 수성 환경에서 소수성 물질을 전달하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 이러한 화합물은 사이클로덱스트린과 이의 유도체 ; 사이클로이누로헥소스, 사이클로이누로헵토스 및 사이클로이누로토스와 같은 소수성 동공을 갖는 사이클릭 올리고사카라이드 ; 칼리사렌 ; 카비탄즈를 포함하고 ; 사이클로덱스트린이 바람직한 화합물이다. 본 발명에 유용한 사이클로덱스트린과 이의 유도체의 선택은 수성 매체에서 사이클로덱스트린과 사이클로덱스트린 유도체의 용해도 및 전달제와 생물학적으로 활성 화합물의 조합에 의해 형성된 종의 용해도에 의해 결정된다. 본 발명의 방법에 유용한 적당한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는 메틸 치환된 β-사이클로덱스트린이다.
사용된 임의적인 전달제의 양은 전달제 조성물에 의해 부분적으로 결정된다. 만약 전달제가 사이클로덱스트린이면 대한 사이클로덱스트린 대 생활성 화합물의 중량비는 약 1:1000 - 10:100 범위이고 전형적으로 약 1:100 - 약 5:100, 보다 전형적으로 약 2:100이다. 하한선은 전달의 소정속도와 같은 것들에 의해 결정된다. 상한선은 수성 시스템의 요구되는 안정성에 의해 결정된다. 만약 전달제가 용매 또는 모노머이면 생활성 물질에 대한 전달제의 비율은 덜 중요하고 소정의 입자 형태학에 좌우된다. 모노머는 전달제로서 사용될 수 있다. 사용된 모노머의 양은 쉘의 소정의 두께 및 추가적인 모노머가 쉘을 형성하는데 사용될 것인지에 의해 결정될 것이다.
생활성 물질과 전달제 외에 수성 매체에 하나 이상의 모노머가 존재할 수 있다. 모노머는 전달제로서 사용되었다면 이미 존재할 수 있다. 선택적으로, 하나 이상의 모노머가 예를들면 수성 에멀젼 형태로 첨가될 수 있다. 이 단계에서 유용한 모노머로는 상기한 에틸렌적으로 불포화된 모노머를 포함한다. 사용된 총 모노머 양은 모노머와 생활성 물질의 총 중량에 대해 5 중량%-95 중량%, 바람직하게는 10 중량%-50 중량%, 가장 바람직하게는 15 중량%-35 중량% 범위일 수 있다. 이 범위에서 모노머의 총량은 종자를 형성하는데 사용된 모노머, 조용매로서 임의적으로 사용된 모노머 및 하기 언급된 연속적인 중합에 사용된 모노머를 포함한다. 모노머의 양은 전환으로 불리는 모노머 중합의 효율에 따라 조절될 수 있다.
하나 이상의 모노머가 생활성 물질과 전달제 존재하에서 중합될 수 있다. 모노머는 수성 현탁액, 에멀젼 또는 분산 중합에 의해 중합될 수 있다. 이들 방법은 본 기술분야에 알려져 있다. 중합은 배치(batch), 반배치, 또는 반 연속적인 반응으로 수행될 수 있다. 바람직하게, 중합은 반-배치 반응으로서 수행된다. 본 발명은 유리 라디칼 중합으로 제한되지 않는다. 예를들면 폴리축합(미국 특허 제3,577,515호 참조)과 같은 중합의 다른 형태가 사용될 수 있다.
중합에서 유용한 모노머의 예로는 스티렌, α-메틸스티렌, 비닐톨루엔, 에틸비닐벤젠과 비닐나프탈렌, 비닐 안트라센, 비닐 아세테이트, 가수분해된 비닐 아세테이트, 비닐 할라이드, 비닐리덴 할라이드, 아크릴로일과 메타크릴로리 관능성 실란과 실록산, 비닐 실란과 실록산, 할로겐화된 방향족 모노머, 아크릴로니트릴, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산의 C1-C20알킬 에스테르, 아크릴산의 할로겐화된 C1-C2O 알킬 에스테르, 메타크릴산의 C1-C20알킬 에스테르, 메타크릴산의 할로겐화된 C1-C20알킬 에스테르, 아크릴산의 C1-C20알킬 아미드, 아크릴산과 메타크릴산의 C1-C20할로알킬 아미드, 메타크릴산의 C1-C20알킬 아미드, 말레인산과 이의 에스테르, 반 에스테르, 아미드, 반 아미드 및 안하이드라이드를 포함한다. 적당한 폴리축합 모노머는 미국 특허 3,577,515호에 제공되어 있었는데 칼럼 7과 8을 참조하라.
할로겐화된 방향족 모노머는 고리에 직접적으로 부착되거나 예를들면 트리플루오로메틸기와 같이 고리에 부착된 알킬기에 존재하는 할로겐 치환체를 갖는 방향족 고리를 포함한다. 할로겐화된 방향족 모노머의 예로는 펜타플루오로페닐 아크릴레이트와 펜타플루오로페닐 메타크릴레이트를 포함한다.
하나 이상의 모노머의 중합은 생활성 물질 주위에 폴리머성 쉘을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 폴리머 쉘은 이온성 분자로 전환될 수 있는 하나 이상의 관능기를 함유하는 모노머를 사용하여 생활성 물질 주위에 형성될 수 있다. 선택적으로, 폴리머 쉘은 이온성 분자를 함유하지 않는 모노머를 사용하여 생활성 물질 주위에 형성될 수 있다.
이온성 분자로 전환될 수 있는 관능기를 함유하는 모노머는 가수분해 가능한 에스테르와 안하이드라이드, 카르복시산 분자를 함유하는 모노머와 아민 분자를 함유하는 모노머를 포함한다. 카르복시산 분자를 함유하는 모노머의 예로는 아크릴산, 메타크릴산, (메트)아크릴옥시프로피온산, 이타콘산, 시트라콘산, 크로톤산, 말레산, 말레익 안하이드라이드, 푸마르산, 모노메틸 말레이트, 모노메틸 푸마르에이트, 모노메틸 이타콘산 및 메타크릴산과 아크릴산의 혼합물을 포함한다. 약 10,000 분자량 이하의 분자량을 갖는 저분자량 올리고머를 함유하는 중합가능한 카르복실산의 사용도 본 발명의 범위내에 포함되어야 한다. 아민 분자를 함유하는 모노머의 예로는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, N-메타크릴옥시피페리딘, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 비닐 피리딘, 2-(디메틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트, 2-(tert- 부틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트, 3-(디메틸아미노)프로필 (메트)아크릴아미드, 2-(디에틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트 및 2-(디메틸아미노)에틸(메트) 아크릴아미드를 포함한다. 바람직한 것은 산 분자를 갖고 3이상의 PKA를 갖는 메타크릴산 및 메타크리산과 아크릴산의 혼합물과 같은 모노머이다. 가장 바람직한 것은 메타크릴산이다.
존재하는 총 모노머에 대해 이온성 분자로 전환하는 모노머의 양은 총 모노머의 0-70 중량% 바람직하게는 40중량% 이하, 보다 바람직하게는 15-35 중량%로 이루어진다. 그러나, 전환가능한 관능기를 함유하는 모노머의 양은 전환 양이 이용가능하고 전환가능한 관능기의 100% 이하일 수 있기 때문에 50%로 제한되지 않는다.
이온성 분자로 전환가능한 관능기를 갖지 않지만 본 발명의 방법에 따라 폴리머 쉘을 형성하는데 유용하고 수성 매체에 존재할 수 있는 다른 모노머로는 하이드록시와 예를들면 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시프로필 메타크릴레이트 및 하이드록시프로필 아크릴과 같은 디-하이드록시 알킬 아크릴레이트와 메타크릴레이트를 포함한다. 사용될 때 그 양은 모든 모노머의 총 중량에 대해 바람직하게는 1-30 중량%, 가장 바람직하게는 10-20중량%이다.
형성되는 폴리머에서 생활성 물질의 용해도는 일정한 두께의 불연속 쉘을 형성하기 위해 이온성 분자로 전환가능한 관능기를 갖는 모노머를 사용하는 것의 필요성에 영향을 미칠 수 있다.
또한 유용한 것은 자외선(UV) 조사에 대해 안정화를 제공하는 관능기를 갖는 모노머이다. 이러한 모노머는 생활성 물질이 UV 조사에 안정하지 않을 때 특히 이롭다. 이러한 모노머의 예는 중합가능한 방지된 아민을 포함한다. 모노머를 안정화시키는 UV의 또다른 형태는 4-메타크릴옥시-2-하이드록시벤조페논이다.
관능기는 예를들면 산-염기반응 또는 상기 관능기의 가수분해에 의해 이온 분자로 전환될 수 있다. 예를들면 산 염기 반응을 수행하기 위해서는 산 관능성 모노머가 사용될 때 염기가 첨가되고 염기 관능성 모노머가 사용될 때 산이 첨가될 수 있다. 산 또는 염기의 양은 관능기와 소정의 이온화 정도에 좌우된다. 유용한 염기로는 암모니아와 같은 아민, 메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피리딘, 모노, 디- 및 트리- 알킬 아민, 아릴아민, 아닐린, 아미노프탈렌, 다른 아릴아민과 같은 유기 아민; 다른 아릴아민; 소듐 하이드록사이드와 같은 하이드록사이드를 포함한다. 유용한 산은 C1-C2지방족 및 방향족 모노카르복실산, 디카르복실산, 이에 상당하는 안하이드라이드 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 실시예는 벤조산, m-톨루산, p-클로로벤조산, o-아세톨시벤조산, 아제라산, 세바시산, 옥타노산, 사이클로헥산카르복실산, 라우릴산 및 모노부틸프탈레이트를 포함한다. 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 또한 유용한 것은 파라-톨루엔 설폰산과 메탄 설폰산 및 포스포닉산과 같은 설폰산이다.
예를들면, 모노카르복실산 기능을 함유하는 모노머가 사용될 때 사실상 완전한 이온화를 이루기 위해 암모니아가 첨가될 수 있다. 첨가된 암모니아의 양은 모노카르복실산 관능성 모노머에 대해 최소한 1몰당량, 바람직하게는 약 1.5몰당량이다.
이온 분자로 관능기의 임의적 전환은 쉘을 형성하는 과정의 최종 단계로서 수행된다. 입자를 만드는 전체 과정은 하기와 같이 요약될 수 있다. 생물학적으로 활성 화합물, 개시제 및 모노머의 용액은 유상으로 되고 종자의 에멀젼에 첨가된다. 종자는 생물학적으로 활성인 화합물, 모노머 및 개시제에 의해 팽윤된 후 일정한 크기의 작은 물방울로 형성되고 혼합물은 모노머/개시자 조합을 위한 중합온도로 가열될 수 있다. 선택적으로, 가열과 팽윤은 동시에 수행될 수 있다. 중합이 완성될 때 산 또는 염기가 첨가된다.
폴리머성 쉘은 쉘 폴리머를 형성하기 위해 중합에 후속하여, 바람직하게는 이온성 분자로 관능기의 전환에 후속하여 가교결합될 수 있다. 가교결합은 촉매 또는 다른 가교결합제의 첨가와 함께 또는 없이 남아있는 이중결합 또는 관능기의 반응에 의해 이루어질 수 있다. 예비종자 폴리머를 가교결합하는데 사용하기 위한, 상기 기술된 가교결합제는 폴리머성 쉘을 가교결합하는데 또한 유용하다. 특히, 아세틸 아세톡시 에틸 메타크릴레이트와 같은 모노머가 폴리머성 쉘을 형성하는데 사용된다면 포름알데히드 또는 다른 알데히드와의 후속반응은 폴리머성 쉘을 가교결합하는 것을 도울 수 있다. 가교결합하는 다른 방법은 예를들면 아지리딘, 카르보디이미드 및 디이소시아네이트와 같은 가교결합제로서 제공될 수 있는 이관능성 분자의 첨가를 포함한다. 또한 유용한 것은 본 기술분야에 잘 알려진 가교결합의 금속염 방법이다. 더 유용한 것은 광개시제로서 유용한 분자를 함유하는모노머이다. 이러한 분자를 함유하는 폴리머 쇄는 유리 라디칼 가교결합을 이루기 위해 본 기술분야에 알려진 광경화(photocuring) 방법을 따를 수 있다.
예를들면, 만약 에폭시 함유 모노머가 쉘 폴리머를 형성하는데 사용된다면 염기는 가교결합을 이루는데 사용될 수 있다. 염기는 쉘 형성의 결과로서 존재할 수 있거나 첨가될 수 있다. 쉘 형성 후 유리 또는 복합체 형태로 존재하는 염기의 양은 일반적으로 가교결합을 이루는데 충분할 것이다. 그러나, 추가적인 염기가 보다 큰 정도의 가교결합을 이루기 위해 첨가될 수 있다. 전형적으로, 전체 몰 당량은 요구되지 않는다. 요구되는 염기의 양은 촉매량으로 언급될 수 있는데 이것은 염기가 반응에서 소비되지 않기 때문에 반응을 촉진시키기 위한 염기의 양이 필요하다는 것을 의미한다.
잔류 이중결합에 의한 가교결합은 예를들면, 임의적으로 광감제의 존재하에서 US 조사 또는 유리 라디칼 개시제의 첨가에 의해 반응을 유도하는 것을 요구한다. 예를들면 열적으로 개시될 수 있는 유리 라디칼 반응에 의존하는 다른 가교결합제는 다관능성 아크릴레이트와 메타크릴레이트를 포함한다. 특정예로는 알릴 메타크릴레이트와 1,1,1-트리메틸올프로판 트리(메트)아크릴레이트이다. 모노머 중 하나가 그 자체로서 광개시제일 때 유리 라디칼은 기존의 불활성 폴리머 쇄 상에서 생성될 수 있어서 가교결합을 제공하도록 다른 유사하게 활성화된 쇄와 반응하게 한다.
하나 이상의 쉘 형성은 하나 이상의 단계로 순차적인 중합에 의해 이루어질 수 있다. 각각의 단계에서 폴리머의 친수성은 중성화 후 같지 않은 것이 바람직하다. 친수성은 수성상에 대한 폴리머의 친화성을 의미한다. 충분히 다른 친수성의 폴리머는 중성화될 때 불연속 인접 쉘을 형성하거나 조성물의 구배를 나타내는 상호침투 쉘을 형성한다. 폴리머 단계의 중성화는 바람직한 실시예이지만 요구되지는 않는다. 친수성의 차이는 각 단계에서 다른 모노머를 사용하거나 다른 비율로 같은 모노머를 사용하므로서 이루어질 수 있다. 하나 이상의 쉘 형성은 무작위 코폴리머를 형성하기 위해 함께 반응할 수 없도록 충분히 다른 반응성을 갖는 모노머의 동시 중합에 의해 이루어질 수 있다.
임의적으로, 추가적인 모노머 또는 이의 혼합물이 첨가되어 하나 이상의 쉘 형성후에 중합될 수 있다. 추가적인 모노머는 하나 이상의 쉘을 포함하는 입자 상에서 또는 입자내에서 중합된다. 이는 하기와 같은 성질을 조절하는데 유용한 다른 외부 폴리머성 쉘을 형성한다; 입자의 구조 통합성과 유연성; 생활성 물질과 폴리머 벽 사이의 계면에 고정시키는 힘; 필름 형성과 부착, 앞 표면에 부착 및 식물과 동물에서 혈관 계통 및 조직과의 적합성. 개시제는 추가적인 모노머의 첨가전에, 동시에 또는 이에 후속하여 첨가될 수 있다. 추가적인 모노머 조성물은 중합될 때 추가적인 모노머가 존재하는 쉘에 인접한 층을 형성하도록 선택되어 물에 의해 이의 다른 표면에 결합되는 것이 바람직하다.
폴리머성 쉘은 임의적으로 형성 후 관능화될 수 있다. 예를들면, 만약 관능기가 가장 내부쉘의 내부표면 또는 가장 외부 쉘의 외부 표면에 존재한다면 유도체는 소정의 표면에서 형성될 수 있다. 관능화가 달성되는 반응의 예로는 에스테르화, 염형성, 복합체화 및 치환반응을 포함한다. 이러한 반응은 본 기술분야에 숙력된 사람에게 잘 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 폴리머의 관능화는 미국특허 제4,283,499호에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에서 임의적인 추가 단계는 전달제를 제거하는 것이다. 제거가 수행되는 방법은 전달제 조성에 좌우된다. 예를들면 베타 사이클로덱스트린 또는 메틸화된 베타 사이클로덱스트린과 같은 소수성 공동을 갖는 거대분자 유기 화합물이 전달제로서 사용되면 복합체 제거제를 첨가하므로서 혼합물로부터 제거될 수 있다. 복합체 제거제는 소수성 공동을 갖는 거대분자 화합물에 대해 친화성을 갖는 물질이다. 복합체 제거제는 존재하는 어떤 모노머의 중합전 또는 중합후에 첨가될 수 있다. 만약 모노머가 거대분자 조성물과 생물학적으로 활성인 화합물의 존재하에서 에멀젼 중합에 의해 중합된다면 복합체 제거는 폴리머가 형성되기 전에 자동적으로 발생하고 더 이상의 복합체 제거는 일반적으로 필요하지 않다. 일단 복합체 제거가 수행되었을 때도 거대분자 유기화합물이 수성상에 남아 있을 수 있다. 임의적으로 이는 예를들면 여과에 의해 수성상으로 부터 제거될 수 있다. 입자는 원심분리 또는 침전시킨 후, 버리므로서 수성상으로부터 또한 분리될 수 있다. 적당한 복합체 제거제는 예를들면 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제와 같은 통상적인 계면활성제를 포함한다. 다른 적당한 복합체 제거제로는 예를들면 에탄올과 같은 유기 용매를 포함한다. 사용된 복합체 제거제의 양은 완전한 복합체 제거화를 이루기 위해 소수성 동공을 갖는 거대분자 유기화합물의 몰당 1- 10 몰의 복합체 제거제이다.
모노머와 용매를 포함하는 유기화합물이 전달제로서 사용된다면 이것도 제거될 수 있다. 입자에 함유된 액체도메인의 성분이 액체에서 용해된 고체를 포함한다면 액체는 입자로부터 증발 또는 다른 방법에 의해 제거될 수 있고 추가적인 빈공간을 갖게 또는 없이 폴리머 쉘에 의해 둘러싸인 고체를 남긴다.
입자는 수성상의 제거 후 분말 형태로 분리될 수 있다. 분리된 입자는 현탁 농축액을 형성하는 수성 또는 비수성상에 재분산될 수 있다. 분리 후 예를들면 2 이상의 크기를 갖는 입자혼합물을 형성하는 것이 바람직하다. 만약 2개 이상의 조화가 가능하지 않는 생활성 물질이 동시에 전달 또는 살포될 경우 특히 유익하다. 혼합물은 분리된 입자를 조합하거나 바람직하게는 입자분산을 조합하므로서 형성될 수 있다. 선택적으로, 입자크기 혼합물은 다른 입자크기를 갖는 종자입자를 사용하여 우선 상기에 기술된 바와같은 일차적인 팽윤을 수행하므로서 얻어질 수 있다. 소정의 입자크기를 갖는 입자의 개별적인 배치(batches)를 생성하기 위한 방법을 사용하고 소정의 비율로 다른 크기의 입자를 함께 조합하므로서 선택된 크기의 입자혼합물을 형성할 수 있다. 이것은 불연속 입자크기의 혼합물을 제공하고 특정크기를 배제하게 한다. 같거나 다른 크기 그리고 다른 종자 또는 쉘 조성물을 갖거나 다른 물질로 팽윤된 입자가 조합될 수 있다.
실시예
제초제성 생활성 물질의 휘발성을 감소시키는 것
실시예 1 - 폴리(아크릴레이트/스티렌)으로 디티오피르(dithiopyr)의 캡슐화
1. 교반조를 켜고 85℃ 로 맞춘다.
2. 250mL 반응자르(jar)에서 6.28g 의 디이소데실프탈레이트와 50.00g 의 에틸아세테이트에 18.753g 의 디티오피르(S,S'-디메틸 2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-트리플루오로메틸-3, 5-피리딘디카르보티오에이트)를 용해시킨다.
3. 31.75g 의 이온화된 물, 12.403g 의 2% DOSS 용액/물 및 2.97g 의 50.8% 메틸 B 사이클로 덱스트린 용액을 상기 단계 2에서 제조된 유기혼합물에 첨가시킨다.
4. 단계 3에서 제조된 혼합물을 Omni International Model GLH 균질화기에서 90초 동안 10,000 - 12,000 RPM 으로 균질화시키고 60초 동안 방치한 후 90초동안 균질시킨다.
5. 13.45g 의 29.2% 종자 에멀젼(폴리머 에멀젼 라텍스 29.2중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이트/스티렌/헥산티올//82/18/19)와 25.80g 의 이온화된 물을 단계 4에서 제조된 균질화된 에멀젼에 첨가시킨다.
6. 75℃ 조에 팽윤된 종자입자를 위치시키고 55.73g 의 휘발물질이 제거될 때까지 질소를 팽윤된 샘플에 살포한 후 팽윤된 종자에서 에틸 아세테이트를 없앤다.
7. 17.0g의 모노머 혼합물 (12.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY), 0.595g 의 tert-부틸 퍼옥토에이트(tBPO), 2.805g 의 2% DOSS 용액을 2 oz 바이알에 있는 13.6g의 이온제거된 물에 첨가시킨다.
8. 70.23g의 희석 이온제거된 물을 50℃ 로 가열시킨다.
9. 단계 6으로부터 팽윤된 종자 입자를 50℃ 로 냉각시키고 단계 7로 부터의 25.13g 의 따뜻한 모노머 에멀젼과 단계 8로 부터의 70.23g 의 따뜻한 물을 첨가시킨다.
10. 단계 9로 부터의 예비형성물을 85℃ 의 교반조에서 1시간 동안 위치시키고 조의 온도를 95℃ 상승시키고 1시간 더 유지시킨다.
11. 생성물 분산액을 여과하고 냉각시킨다.
결과로 생긴 캡슐화 된 생활성 화합물은 비교적 딱딱한 쉘과 약 1μ 의 크기(전자 현미경, SEM으로 스캐닝)로 단일분산된 입자를 갖는다.
실시예 2 - 폴리(아크릴레이트/스티렌)으로 디티오피르의 캡슐화
1. 교반조를 켜고 85℃ 로 맞춘다.
2. 250mL 반응조에서 6.256g 의 알킬벤젠계 용매(엑손 코포레이션의 AromaticTM200 용매)에 18.753g 디티오피르를 첨가시킨다. 55℃로 용해 혼합물을 가열시킨다.
3. 단계 2에서 제조된 유기혼합물에 81.95g 의 이온제거된 물, 12.48g 의 2% DOSS 용액 및 2.96g 의 50.8% 메틸 B 사이클로덱스트린 용액을 첨가시킨다. 균질화 전에 모든 성분을 55℃ 로 가열시킨다.
4. 단계 3에서 제조된 따뜻한 혼합물을 90초동안 10,000 - 12,000 RPM으로 균질화시키고 60초 동안 방치한후 90초동안 더 균질화시킨다. 예열된 55℃ 수조에서 균질화시킨다.
5. 39.48g 의 약 55℃ 로 예열된 29.2% 종자에멀젼(폴리머 에멀젼 라텍스 29.2중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이트/스티렌/헥산티올 //821/18/19))을 단계 4에서 제조된 균질화된 에멀젼에 첨가시킨다. 혼합하기 위해 반응자르를 10번 전화(invert)시킨다. 250mL 반응자르를 85℃에서 124 분 팽윤동안 반응조에 위치시킨다.
6. 팽윤된 종자입자를 55℃조에 위치시키고 팽윤종자 분산이 55℃에 있을때까지 질소로 팽윤된 샘플을 살포한다.
7. 17.07g 모노머 혼합물(2.5%MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY), 0.596g의 2% DOSS 용액을 2 oz 바이알에 있는 13.615g 의 이온제거된 물에 첨가시킨다. 모노머 혼합물을 균질화시킨다. 모노머 에멀젼을 50℃로 가열시킨다.
8. 19.15g 희석 이온제거된 물을 55℃ 로 가열시킨다.
9. 단계 6으로 부터의 팽윤된 종자입자가 55℃에 있을 때 폴리머 예비형성물을 만들기 위해 단계 7로 부터의 따뜻한 모노머 에멀젼과 단계 8로 부터의 19.15g 따뜻한 물을 첨가시킨다.
10. 단계 9로 부터의 예비형성물을 85℃ 의 교반조에서 1시간 동안 위치시키고 조의 온도를 95℃ 상승시키고 1시간 더 유지시킨다.
11. 생성물 분산액을 여과하고 냉각시킨다.
결과로 생긴 입자는 알킬 벤젠용매가 폴리머를 부드럽게 하기 때문에 상대적으로 부드러운 쉘을 갖는다. 입자크기는 약 0.5μ 이고 SEM 에 의해 상대적으로 단일분산된다.
실시예 3 - 폴리(아크릴레이트/스티렌)으로 디티오피르의 캡슐화
1. 교반조를 켜고 85℃ 로 맞춘다.
2. 250mL 반응조에서 알킬 6.26g 의 알킬벤젠계 용매에 18.81g 디티오피르를 첨가시킨다. 혼합물을 용해시키기 위해 55℃ 로 가열시킨다.
3. 81.933g 의 이온제거된 물, 12.463g 의 2% DOSS 용액(DOSS, 에탄올에서 75%) 및 2.940g 의 50.8% 메틸 B 사이클로 덱스트린 용액을 단계 2에서 제조된 유기용액에 첨가시킨다. 모든 성분을 균질화하기 전에 55℃로 가열시킨다.
4. 단계 3에서 제조된 따뜻한 혼합물을 90초동안 10,000 - 12,000 RPM으로 균질화시키고 60초 동안 방치한 후 90초 동안 더 균질화시킨다.
5. 39,477g 의 약 55℃로 예열된 10.0% 의 종자 에멀젼(폴리 에멀젼 라텍스 10.0 중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이드/스티렌/헥산티올//82/18/19))을 단계 4에서 제조된 균질화된 에멀젼에 첨가시킨다. 혼합하기 위해 반응조를 10번 전화시킨다. 250mL 반응기를 85℃에서 120분 팽윤동안 반응조에 위치시킨다.
6. 팽윤된 종자입자를 55℃조에 위치시키고 팽윤종자 분산이 55℃에 있을때까지 질소로 팽윤된 샘플에 살포한다.
7. 17.014g 모노머 혼합물(2.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY), 0.598g 의 tert-부틸 퍼옥토에이트(tBPO), 2.810g 의 2% DOSS 용액을 2 oz 바이알에 있는 13.161g 의 이온제거된 물에 첨가시킨다.
8. 17.143g 의 희석 이온제거된 물을 55℃ 로 가열시킨다.
9. 단계 6으로 부터의 팽윤된 종자입자가 55℃에 있을 때 폴리머 예비형성물을 만들기 위해 단계 7로 부터의 따뜻한 모노머 에멀젼과 단계 8부터의 17.143g 의 따뜻한 물을 첨가시킨다.
10. 단계 9로 부터의 예비형성물을 85℃ 의 교반조에서 1시간 동안 위치시키고 조의 온도를 95℃ 상승시키고 1시간 더 유지시킨다.
11. 생성물 분산액을 여과하고 냉각시킨다.
이 과정에 의해 생성된 입자는 상대적으로 부드러운 쉘로 되고 SEM 에 의해 약 1.0μ 의 입자크기로 상대적으로 단일분산된다.
실시예 4 - 폴리(아크릴레이드/스티렌)으로 디티오피르의 캡슐화
1. 교반조를 켜고 85℃ 로 맞춘다.
2. 250mL 반응자르에서 5.892g 의 알킬벤젠계 용매에 17.924g 의 디티오피르를 첨가시킨다. 혼합물을 용해시키기 위해 55℃ 로 가열시킨다.
3. 13.20g 모노머 혼합물(2.5MAA/20HEMA/45.15MMA/32.35STY)와 0.465g 의 tBPO를 55℃ 로 예열시키고 단계 2에서 제조된 유기혼합물에 첨가시킨다.
4. 8.001g 의 이온제거된 물, 6.609g 의 2% DOSS 용액 및 1.553g 의 52.5% 메틸 B 사이클로덱스트린 용액을 55℃로 예열시키고 단계 3에서 제조된 유기화합물에 첨가시킨다. 균질화 전에 모든 성분을 55℃로 가열시킨다.
5. 단계 4에서 제조된 가열된 혼합물을 Omni International Model GLH 균질기에서 10,000 - 12,000 PPM 으로 90초동안 균질화시키고 60초동안 방치한 후 90초동안 더 균질화시킨다. 예열된 55℃의 수조에서 균질화시킨다.
6. 29.132g 의 약 55℃ 로 예열된 10.0% 의 종자 에멀젼(폴리 에멀젼 라텍스 10.0중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이트/스티렌/헥산티올//82/18/19))을 단계 4에서 제조된 균질화된 에멀젼에 첨가시킨다. 혼합하기 위해 반응조를 10번 전화시킨다. 250mL 반응자르를 85℃에서 120분 팽윤동안 반응조에 위치시킨다.
7. 117.212g 희석 이온제거된 물을 55℃ 로 가열시킨다.
8. 폴리머 예비형성물을 제조하기 위해 단계 7로 부터의 117.212g 의 따뜻한 물을 단계 6의 팽윤된 종자입자에 첨가시킨다.
9. 단계 8로 부터의 폴리머 예비형성물을 70℃ 교반조 안에서 30분동안 위치시킨 후 조의 온도를 95℃ 로 상승시키고 1시간 더 유지시킨다.
10. 생성물 분산액을 여과하고 냉각시킨다.
이 과정은 한 단계 과정으로서 수행된다. 그 결과 입자는 SEM 에 의해 크기가 일정하지 않았다. 또한 약간의 디티오피르가 캡슐화 되지 않았다.
각 실시예의 일부를 유리 현미경 슬라이드에서 도포하고 슬라이드에 남아있는 디티오피르의 양을 30℃와 50% 상대습도에서 다양한 시간동안 유지시킨후 평가했다. 이들 평가의 결과는 하기표와 같다.
슬라이드 휘발성 결과
스프레이 한 수시간 후 유리슬라이드에 남아있는 디티오피르 %
시 간 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 1EC 25WO
0 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00% 100.00%
3 78.46%
6 65.06% 91.39%
9 56.73%
12 101.12% 70.81% 86.02% 89.53% 37.07% 76.05%
24 96.97% 57.09% 85.51% 87.32% 17.17% 46.97%
48 91.39% 44.34% 75.01% 76.12% 9.09%
72 89.75% 39.67% 72.37% 72.89% 2.73%
96 87.89% 41.11% 68.71% 76.32%
1EC -- 상업적인 디티오피르 제제, DimensionR1E 제초제, 유화가능한 농축액, 롬 앤드 하스 컴패니
25WP -- 디티오피르(27%, 롬앤드 하스 컴패니), Hi-SilR캐리어(5%, PPG), Barden Clay(61%, 제이. 엠. 후버 코포레이션), PolyfonRH 분산제(5%, 웨스트 바코 폴리케미칼즈) 및 StepanolRME 계면활성제(2%, 스테판 코포레이션)(모두 중량%)를 혼합하고 함께 및 공기밀링하여 제조된 디티오피르 25% 습윤가능한 분말 제제.
이들 데이터는 캡슐화 되므로서 휘발성으로 인한 생활성 물질(디티오피르) 손실이 두 개의 다른 캡슐화 되지 않은 디티오피르 제제와 비교했을때 크게 감소되었다는 것을 나타낸다.
휘발성 손실이 캡슐화를 통해 감소되었음에도 불구하고 생활성 물질이 효과적이라는 것을 확인하기 위하여 실시예 1-4의 효과를 1EC 제제와 비교했다. 각각의 시험에서, 샘플은 물에서 현탁되고 특정 살포속도로 토양에 직접적으로 살포된다. 지연없음 실시예의 경우 크랩그래스(Crabgrass)는 살포후 종자화 되었다. 7일 지연 실시예의 경우 크랩그래스는 살포 7일후에 종자로 된 후 추가적인 토양으로 약간 덮여진다.
% 크랩그래스 조절1
처리 21일 후
살포2 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 1EC
지연없음 80 94 80 75 98
7일 지연 63 58 51 70 66
1= 19, 38, 75 및 150gm/Ha의 살포속도에서 평균화된 % 조절
2= 지연없음 - 같은 날에 제초제가 살포되고 크랩그래스가 종자화 됨.
7일지연 - 제초제 살포, 온실에서 7일간 처리후 크랩그래스로 과종자화 되었다.
비교실시예 - 폴리우레아로 디티오피르의 캡슐화
본 과정은 미국특허 제 4,280,833호와 제 4,417,916호(몬산토 컴패니)에 기술된 것과 유사하다.
1. 단계 7에서 균질화전에 밤새 4온스 자르에서 교반시키는 동안 4.20g의 폴리(비닐 아세테이트/비닐 알콜)(AirvolTM205)를 252.0g의 이온제거된 물에 첨가시킨다. 이는 수성 유화제와 안정화제를 제조하는 단계이다.
2. 45.3g의 디티오피르를 2온스 자르에서 10.26g의 크실렌과 2.40g의 디이소데실 프탈레이트에 첨가시킨다. 혼합물을 증기조에서 용해시킨다.
3. 단계 6까지 약 60℃에서 단계 2로부터의 유기 혼합물을 유지시킨다.
4. 에탄올 용액(MonawetTMMo-70E)에서 0.84g의 DOSS를 전날에 상기 단계 1에서 제조된 용액에 첨가시킨다. 이를 교반하면서 50℃로 가열시킨다.
5. 2온스 자르에서 0.91g의 에틸렌디아민과 0.37g의 트리에틸렌 테트라아민을 54.45g의 이온제거된 물에 첨가시킨다. 뚜껑을 닫고 혼합하기 위해 흔든다. 혼합물을 반응기의 첨가 깔대기로 이송시킨다.
6. 4.89g의 올리고머성 디페닐메탄 디이소시아네이트(MondurTMMRS)를 단계 3에서 제조된 60℃의 유기 혼합물에 첨가한다. 혼합하기 위해 흔든다.
7. 52℃에서 가열맨틀안의 1.0L 3목 둥근바닥 반응기내에서 단계 4의 50℃용액과 단계 6의 50℃ 유기 혼합물을 조합시키고 Janke Kunkel IKA - Labortechnik Ultra - Turrax T25S1 균질화기를 사용하여 4분동안 13,500 rpm으로 균질화시킨다.
8. 균질기 속도를 8,740rpm으로 감소시키고 3분동안 균질화를 계속한다.
9. 6.5분이상 균질기를 작동하여 첨가 깔대기로부터 아민을 적하 첨가시키고 균질기를 제거하며 교반을 유지시키기 위해 평평한 블레이드 터빈을 삽입시킨다.
10. 아민 첨가 후 약 11.5분동안 50℃에서 가열시키고 경화점을 35℃로 변화시킨 후 약 35분간 유지시키고 가열 맨틀을 켜서 가열 맨틀온도를 낮춘다.
11. 반응기가 다루기 충분하도록 냉각되었을 때 분산액을 8온스 자르에 붓는다.
본 실시예는 실시예 1-4의 방법과 유사한 방법으로 평가되었다. SEM에 의해 샘플은 광범위한 입자 분포를 갖는다. 휘발성은 또한 충분히 제거되고 디티오피르의 손실은 거의 없는 것으로 발견되었다. 그러나 크랩그래스(crabgrass)에 대한 활성도를 평가했을 때 물질은 대략적으로 실시예 1-4와 유사한 방법으로 제조된 샘플과 달리 평균적으로 활성에 있어서 단지 15%였다.
실시예 5 - 폴리(아크릴 레이트/스티렌)으로 티아조피르의 캡슐화
1. 교반조를 켜고 85℃로 맞춘다.
2. 250mL 반응기 자르에서 6.32g의 디이소데실프탈레이트와 50.0g의 에틸 아세테이트에 18.82g 티아조피르를 용해시킨다.
3. 31.75g의 이온제거된 물, 12.54g의 물에 녹아있는 2% DOSS용액 및 2.998g의 50.8% 메틸 B사이클로덱스트린 용액을 단계 2에서 제조된 유기 혼합물에 첨가시킨다.
4. 단계 3에서 제조된 혼합물을 Omni Interrational Model GLH 균질기에서 90초 동안 10,000-12,000 RPM으로 균질화시키고 60초 동안 방치한 다음 90초 동안 더 균질화시킨다.
5. 13.47g의 29.2%의 종자 에멀젼(폴리머 에멀젼 라텍스 29.2 중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이트/스티렌/헥산티올//82/18/19)와 25.816g의 이온제거된 물을 단계 4에서 제조된 균질화 된 에멀젼에 첨가시킨다.
6. 75℃조에서 팽윤된 종자입자를 위치시키고 58.139g의 휘발물질이 제거될 때까지 질소를 팽윤 샘플을 살포한 후 팽윤 종자에서 에틸 아세테이트를 없앤다.
7. 17.0g의 모노머 혼합물(2.5% MAA/20% HEMA/45.15% MMA/32.35% STY), 0.667g의 tert-부틸 퍼옥토에이트(tBPO), 2.85g의 2% DOSS용액을 2 oz 바이알에 있는 13.7g의 이온 제거된 물에 첨가시킨다.
8. 70.23g의 희석 이온 제거된 물을 50℃로 가열시킨다.
9. 폴리머 예비 형성물을 만들기 위해 단계 6으로부터의 팽윤된 종자입자를 약 65℃로 냉각시키고 단계 7로부터의 24.82g의 따뜻한 모노머 에멀젼과 단계 8로부터의 72.81g의 따뜻한 물을 첨가시킨다.
10. 단계 9로부터의 폴리머 예비형성물을 85℃ 교반조에서 1시간동안 위치시키고 조의 온도를 95℃로 상승시키고 1시간 더 유지시킨다.
11. 생성물 분산액을 여과하고 냉각시킨다.
결과로 생긴 캡슐화된 생활성 화합물은 비교적 좁은 분자크기 분포(전자 현미경, SEM으로 스캐닝)를 갖는다. 입자는 실시예1에서 얻어진 거에 필적한다.
살충제의 캡슐화와 평가
실시예 6 - 1H-피라졸-4-카르복실산, 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-메틸 -1-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]-, 메틸 에스테르의 캡슐화
1. 워닝(Waring) 혼합기에서 알킬벤젠계 용매에 있는 1.85부의 10% 1H-피라졸-4-카르복실산, 3- (4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-메틸-1-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]-, 메틸 에스테르(Aromatic 200, 엑손 코포레이션), 1.09부의 모노머 용액(75부의 MMA, 25부의 MMA 및 3.5부의 t-BPO), 0.53부의 DOSS(물에서 2% 용액), 0.13부의 메틸 베타-사이클로덱스트린(물에서 50.8%, 워커 컴패니)과 2.05부의 이온제거된 물을 매우 높은 전단력에서 3분동안 유화시켰다.
2. 유화된 혼합물에 0.98부의 에멀젼 라텍스(29.76중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이트/스티렌/헥산티올// 82/18/19)를 첨가시켰다. 에멀젼 혼합물을 1시간동안 실온에서 약하게 교반시켰다.
3. 50중량% 물인 상기 혼합물을 79중량% 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 압력 튜브에 첨가하고 뜨거운 수조내에서 85℃에서 1시간, 95℃에서 1시간동안 약하게 교반시켰다.
4. 혼합물을 냉각하고 광학 현미경용 샘플로 만들었다. 샘플을 건조하고 SEM에 의해 시험했다. 대략 1.25μ 직경의 일정한 크기입자를 관찰했다.
실시예 7 - 1H-피타졸-4-카르복실산, 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-메틸-1-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]-메틸 에스테르(보다 높은 산 쉘),
1. 워닝 혼합기에 알킬벤젠용매에 있는 2.11부의 10% 1H-피라졸-4-카르복실산, 3-(4-클로로페닐)-4,5 - 디 하이드로-4-메틸-1-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카로보닐]-, 메틸 에스테르, 0.828부의 모노머 용액(55부의 MMA, 45부의 MAA 및 3.5부의 t-BPO), 0.53부의 DOSS(물에 있는 2%용액), 0.13부의 메틸 베타-사이클로덱스트린(물에 있는 50.8%용액, 워커컴패니) 및 2.04부의 이온제거된 물을 매우 높은 전단력에서 3분동안 유화시켰다.
2. 유화된 혼합물에 0.98부의 에멀젼 라텍스(29.76중량% 폴리머, 0.562μ 입자크기, 폴리(부틸 아크릴레이트/스티렌/헥산티올// 82/18/19)를 첨가시켰다. 에멀젼 혼합물을 1시간동안 실온에서 약하게 교반시켰다.
3. 50중량% 물인 상기 혼합물을 79중량% 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 압력 튜브에 첨가하고 뜨거운 수조내에서 85℃에서 1시간, 95℃에서 1시간동안 약하게 교반시켰다.
4. 혼합물을 냉각하여 광학 현미경용 샘플로 만들었다. 샘플을 건조하고 SEM으로 시험했다. 대략 1.25μ 직경의 일정한 크기입자를 관찰했다.
비교 유화가능한 농축액 샘플의 제조
1. 0.5부의 1H-피라졸-4-카르복실산, 3-(4-클로로페닐)-4,5-디클로로-4-메틸-1-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]-, 메틸 에스테르를 85부의 알킬벤젠 용매에 용해시키고 0.5부의 SpontoTM232-T와 0.5부의 SpontoTM232-T 계면활성제(위트코 컴패니)와 혼합시켰다.
비교 캡슐화 블랭크샘플의 제조
동일한 부의 알킬벤젠 용매가 10% 1H-피라졸-4-카르복실산, 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-메틸-1-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]-, 메틸에스테르 대신에 사용된 것을 제외하고는 실시예 5와 6의 제조과정을 따랐다
살충제의 활성도 평가
캡슐화된 샘플, 대조 샘플 및 EC 샘플을 물에서 희석시켜 다양한 농도의 살충제 용액을 만들었다. 리마콩잎을 이들 용액에 적시고 건조한 후 패트리 디쉬에서 남부 행렬구더기 유충에게 먹였다. 패트리 디쉬1 당 10마리의 유충과 용량당 2복제물이 있었다. 먹이를 제공한 후 6일 후에 유충의 사망률을 기록했다. 그 결과는 하기 표에 제시된다.
농도 % 사망률
ppm EC 실시예 6 실시예 7
공시험 0 0 0
0.072 0
0.10 0
0.13 0
0.22 0
0.30 55,40*
0.38 15
0.72 0
1.00 85,45
1.27 25
2.15 40
3.00 100,100
3.81 100
7.17 100
10.00 100,100
12.69 100
* = 실시예 6, 7과 나란히 비교하여 이루어진 측정
이들 결과는 캡슐화된 살충제가 살충제의 표준 유화 가능한 농축액 제제와 유사한 생물학적 활성도를 나타낼 수 있다는 것을 보여준다. 더욱이 이 데이터는 또한 캡슐화된 샘플의 살충제성 활성도가 캡슐화된 폴리머에서 산 관능성 함량이 증가함에 따라 개선된다는 것을 나타낸다. 이는 행렬구더기의 장이 알칼리라고 알려진 사실에 의해 설명될 수 있다.

Claims (10)

  1. 표적과 표적의 활동 반경에 폴리머와 생활성 물질을 포함하는 폴리머 캡슐화된 생활성 물질에 전달하는 것을 포함하는 생활성 물질의 투여방법에 있어서,
    ⅰ) 폴리머 캡슐화된 생활성 물질이 1.0-1.5μ 범위의 입자크기를 갖고;
    ⅱ) 폴리머 캡슐화된 생활성 물질이 1.0-1.5의 입자크기 분포를 가지며;
    ⅲ) 폴리머 쉘은 일반적인 조건하에서 생활성 물질에 투과되지 않으며, 표적에서 생활성 물질에 최소한 부분적으로 투과가능한 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 생활성 물질이 하나 이상의 살생제, 제조제, 살균제, 살충제, 살균제; 비료, 해양 오염 방지제; 및 약제학적으로 활성인 제제로부터 선택되는 방법
  3. 제 1항에 있어서, 폴리머 캡슐화된 생활성 물질이 1.0-1.3의 입자크기 분포를 갖는 방법
  4. 제 1항에 있어서, 폴리머 캡슐화된 생활성 물질이 0.25-3μ 범위의 입자크기를 갖는 방법
  5. 제 1항에 있어서, 폴리머가 스티렌, a-메틸스티렌, 비닐톨루엔, 가수분해된 비닐 아세테이트, 비닐 할라이드, 비닐리덴 할라이드, 비닐 실란과 실록산, 수소화된 방향족 모노머, 아크릴로니트릴, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산의 C1-C20알킬 에스테르, 아크릴산의 할로겐화된 C1-C20알킬 에스테르, 메타크릴산의 C1-C20알킬 에스테르, 메타크릴산의 할로겐화된 C1-C20알킬 에스테르, 아크릴산의 할로겐화된 C1-C20알킬아미드, 아크릴산과 메타크릴산의 C1-C20할로알킬아미드, 메타크릴산의 C1-C20알킬아미드, 말레산과 이의 에스테르, 반 에스테르, 아미드, 반 아미드 및 안하이드라이드 중 하나 이상으로부터 유도된 모노머 유니트를 포함하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 폴리머가 하나이상의 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 하이드록시에틸메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 스티렌을 포함하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 폴리머가 50℃ 이하의 유리 전이 온도를 갖는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 폴리머가 메타크릴산 및 최소한 하나의 다른 모노머로부터 유도된 모노머 유니트를 포함하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 생활성 물질이 피부에 독성인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 생활성 물질이 제초제와 살충제로부터 선택되는 방법.
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