CN118319951A - 修复肌腱损伤的组合物 - Google Patents

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CN118319951A CN202410329264.5A CN202410329264A CN118319951A CN 118319951 A CN118319951 A CN 118319951A CN 202410329264 A CN202410329264 A CN 202410329264A CN 118319951 A CN118319951 A CN 118319951A
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郑汉中
许智凯
曾惠卿
郑安玲
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Abstract

本发明提供一种修复肌腱损伤的组合物，其含有线粒体与其他含有生长因子之物，而能大幅提升修复肌腱细胞或改善肌腱细胞发炎的效率，以达到降低与肌腱受损或发炎相关并发症发生的机会。

Description

修复肌腱损伤的组合物
本申请是国家知识产权局专利局给出的国家申请号为202180014777.1，国际申请号为PCT/CN2021/081687，国际申请日为2021年3月19日，发明名称为“线粒体用于治疗及/或预防肌腱受损或其相关疾病的用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明是有关于一种含有线粒体的组合物，特别是指一种修复肌腱损伤的组合物。
背景技术
肌腱为将骨骼与肌肉连结在一起的密集结缔组织，能够将肌肉力量传递到骨骼并且使关节运动，因此，在肌肉连接肌腱处或在肌腱连接骨头处会承受较大机械载荷，导致上述区域较容易受伤而影响到肌腱功能。肌腱损伤通常会发生在过度使用肌腱、长期重复相似的动作、反复过度压迫或拉扯肌腱上，造成肌腱发生撕裂伤，若无法愈合，会使肌腱弹性下降，无法承受拉力，此时，则会发生肌腱病变的情形，而依据发生部位不同而使该部位无法使力或疼痛，如二头肌腱炎、肩旋转肌腱炎、膝盖髌腱炎、跟腱炎、钙化性肌腱炎、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、韧带损伤、韧带发炎等。
肌腱损伤的修复往往需要长时间治疗或复健才能慢慢改善，为能增加治疗效率，目前临床上有将再生疗法应用于肌腱、韧带与肌肉损伤修补，如PRP(Platelet-richplasma，富含血小板的血浆)增生疗法，亦即通过将PRP投予至受伤的肌腱部位，能够有效地促进肌腱受损处愈合，但并非所有肌腱受损患者接受PRP增生疗法皆有效，即当患者本身凝血功能不佳或是肌腱受损过于严重时，PRP治疗效果有限。
基于肌腱和韧带损伤是目前普遍存在的健康问题，因此，目前当务之急是提供一种有效且能增加治疗效率的方法或组合物。
发明内容
本发明主要目的在于提供一种线粒体的第二用途，其由于线粒体在一定量下是具有修复受损肌腱细胞、改善或抑制肌腱细胞发炎反应及增加肌腱细胞愈合速率的能力，因此，当一个体具有肌腱受损相关疾病或是病征时，能够通过投予一定量的线粒体或含有其组合物达到治疗肌腱受损相关疾病或/及预防因肌腱受损所导致关节疾病的功效。
本发明另一目的在于提供一种组合物，其含有线粒体与其他含有生长因子之物，而能大幅提升修复肌腱细胞或改善肌腱细胞发炎的效率，以达到降低与肌腱受损或发炎相关并发症发生的机会。
为能达成前述目的，在本发明一实施例中揭露一种组合物，其包含有一线粒体及一血液制品，而该血液制品中含有至少一生长因子。
其中，该血液制品为一富含血小板的血浆(PRP)，而该富含血小板的血浆中含有多种生长因子，包含有PDGF-BB、IGF-1、TGF-β1、VEGF、bFGF等。
举例来说，本发明所述组合物包含有线粒体与富含血小板的血浆，其中，该线粒体的剂量为5～80μg，又以15～40μg为佳，而PRP的浓度为5体积百分比以上为佳。
在本发明另一实施例中将线粒体用于制备治疗肌腱受损相关疾病或预防关节疾病组合物的用途，因此，通过投予一定量的线粒体至一肌腱受损处，能够加速修复肌腱受损且改善肌腱发炎的情形，借以达到治疗肌腱受损关疾病或预防关节疾病的功效。
其中，该线粒体在该组合物的剂量为40μg以上。
较佳地，所述肌腱受损相关疾病为肌腱炎。
较佳地，所述肌腱受损相关疾病具有肌腱发炎或肿胀的病征。
较佳地，肌腱受损相关疾病为肌腱病变。
为能增进治疗肌腱受损相关疾病、预防关节疾病或韧带损伤相关疾病的功效，于本发明一实施例中，该组合物更包含有一富含血小板的血浆，其中，该富含血小板的血浆浓度为5％以上，而又以富含血小板的血浆浓度为5％以上与该线粒体的剂量为40μg以上所组成的组合物为佳。
在本发明一实施例中，关节疾病或韧带损伤相关疾病是由肌腱受损或肌腱发炎所引起，如关节炎、关节肿胀、韧带发炎、韧带受损等。
在本发明一实施例中，该肌腱受损相关疾病为肌腱病变、肌腱炎或是任何具有肌腱发炎或肿胀病征的疾病，如二头肌腱炎、肩旋转肌腱炎、膝盖髌腱炎、跟腱炎、钙化性肌腱炎、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、韧带损伤、韧带发炎等。
在本发明实施例中，该线粒体是分离自一自体细胞或一异体细胞，并且，该线粒体是离自一干细胞，例如脂肪干细胞、间质干细胞、CD34+造血干细胞、骨髓干细胞、脐带干细胞、羊膜干细胞、羊水干细胞、胎盘干细胞、iPS、神经干细胞。
本发明的有益效果在于：
本发明提供一种线粒体用于治疗及/豁预防肌腱受损或其他相关疾病的用途，该线粒体或含有线粒体的组合物，如线粒体与PRP组成的组合物，确实具有改善肌腱发炎或肿胀的能力，并且能够促进肌腱修复的效率，于短时间内可以使受损肌腱恢复其受力能力及弹性，达到治疗或预防肌腱受损相关疾病的功效；本发明所述线粒体或含有线粒体的组合物能够促进或加速肌腱伤口愈合，以达到加速修复受损肌腱细胞或是治疗肌腱病变的功效。
附图说明
图1为人类肌腱细胞经过氧化氢处理后分别以不同投药条件进行培养后，进行细胞存活率分析的结果。
图2为人类肌腱细胞经tBHP(叔丁基过氧化氢，tert-butyl hydroperoxide)处理后分别以不同投药条件进行培养后，进行细胞存活率分析的结果。
图3A为观察人类肌腱细胞经不同条件处理后进行细胞迁移试验的结果。
图3B为统计分析人类肌腱细胞经不同条件处理后进行细胞迁移试验的结果。
具体实施方式
本发明提供一种线粒体的第二用途，其能够用于治疗肌腱受损相关疾病及预防由肌腱受损所引起的疾病。具体来说，本发明所述线粒体具有修复受损肌腱细胞并且增加肌腱细胞愈合速率的功效，故通过投予一预定量线粒体或是含有一预定量线粒体的组合物至肌腱受损处，能够促进肌腱受损处伤口愈合，达到修复受损肌腱的功效，并进而预防因肌腱受损或发炎所导致关节疾病的发生。
一般来说，投予的线粒体剂量为5～80μg，如5、15、20、25、30、40、55、60、70、80μg，并且，线粒体在搭配不同组成份而制备为一组合物，其中，以线粒体搭配生长因子或含有生长因子的混合物为佳，例如线粒体与PRP或具有生长因子的组成份，如血液制品，混合成为一组合物。
更进一步来说，本发明所述线粒体搭配其他组成份投予至伤处，如线粒体搭配富含血小板的血浆，能够大幅提升肌腱受损处的愈合速度。
本发明所称“组合物”，是指包含有一有效量的线粒体之物，并依据使用需求或使用方法而被制备为不同型态及剂型，且得搭配不同组成份、载体、赋形剂等。
本发明所指“线粒体”，是分离自一细胞，而所使用的分离技术或方法应要能维持线粒体结构及功能的完整性，依据本发明所属技术领域者的通常知识来说，分离技术或方法可为物理性或化学性。
本发明所指“细胞”，是指具有线粒体的细胞，如脂肪干细胞、间质干细胞、骨骼肌细胞、肝脏细胞、肾脏细胞、纤维母细胞、神经细胞、皮肤细胞、血球细胞等。
本发明所称“血液制品”，是指以血液作为原料所制备而成之物，并且其内含有一定量的生长因子，例如分离自全血的富含血小板的血浆(PRP)、添加有生长因子的血液等；而此所指“一定量”为本发明所属技术领域技术人员依据现有常识可得的量；举例来说，本发明所述PRP内的血小板数目至少为1000000颗/μl，并其中包含有PDGF-BB(155.2±57.67ng/ml)、IGF-1(236.07±222.1ng/ml)、TGF-β1(488.76±240.77ng/ml)、VEGF(242.29±97.64ng/ml)、bFGF(82.24±64.51ng/ml)的生长因子；又如本发明所指血液制品的生长因子含量至少为522.54ng/ml，并其内得具有血小板，数目至少为1000000颗/μl。
本发明所称“投予”，是指将本发明所述线粒体接触受损肌腱部位，而接触受损肌腱部位的方法不限于涂抹、滴入、注射、导入等，并且，辅以外力加强或加速细胞吸收，例如超声波、震波、加热等。
本发明所称“肌腱受损相关疾病”，是指由肌腱撕裂、弹性下降、受力能力下降所产生的疾病，如肌腱炎，并由于肌腱是存在于肌肉与骨骼之间，因此，肌腱受损相关疾病会发生在身体中具有肌腱的各部位，临床上会依据肌腱所处位置而有不同适应症名称，如二头肌腱炎、肩旋转肌腱炎、膝盖髌腱炎、阿基利斯跟腱病、肩关节钙化肌腱炎等。
本发明所称“关节疾病”，其是指由肌腱发炎或受损所产生的疾病，即当肌腱受损或发炎时，会影响到肌腱所处部位(即关节处)的动作能力，并且会随着肌腱受损或发炎时间增加，而使关节病变或关节疾病发生机会大幅提升，例如若膝盖处的肌腱受损，将会影响到膝盖动作能力，如弯曲、行走等，因此，若能加速修复肌腱受损处，能够有效地预防因肌腱长期受损导致的关节疾病发生，如五十肩、退化性关节炎、膝关节炎等。
以下，为能验证本发明所述技术特征的功效，将兹举若干实施例并搭配附图作详细说明如后。
下列实施例中是以羟基脲(Hydroxyurea，HU)作为细胞增生抑制剂，进行细胞迁移试验。
实施例一：培养人类肌腱细胞
将人类肌腱细胞培养在TEN-1生长培养基(Tenocyte Growth Medium，zenbio)，而人类肌腱细胞培养前，先在培养皿上以250μg/ml的基底胶(matrixgel，厂牌:Corning，型号:354234)进行涂布(coating)处理，处理1小时后，移除基底胶并以磷酸盐缓冲液进行清洗，接着即可将人类肌腱细胞在已经涂布基底胶的TEN-1生长培养基、37℃培养箱中(5％二氧化碳环境中)进行培养，待人类肌腱细胞长至9分满时，移除细胞培养基，并以磷酸盐缓冲液进行清洗，移除磷酸盐缓冲液，加入0.25％胰蛋白酶在37℃下反应5分钟，反应结束后加入TEN-1生长培养基中和胰蛋白酶作用，并以1000rpm离心5分钟，离心后移除上清液，加入新的TEN-1生长培养基并进行细胞计数，以利进行后续实施例。
实施例二：制备PRP
取新鲜血液至含有抗凝剂的分离管内(厂牌:BD；型号:REF362761)，以1500-2000g离心10分钟后，血液样品被分为四层，由下至上各层分别为呈红色的红血球层、分离胶、呈白色的buffy coat层(含有单核球细胞与血小板)及略为呈现黄色透明的血浆(plasma)层，收集buffy coat层与plasma层，并将所收集的buffy coat层与plasma层转移至另一分离管内，以900g离心10分钟，离心后将上层2/3的血浆移除，剩余产物均匀混匀后即为PRP。
本实施例中所制备的PRP内血小板数目每μl大于1000000颗，并包含多种生长因子，如PDGF-BB(155.2±57.67ng/ml)、IGF-1(236.07±222.1ng/ml)、TGF-β1(488.76±240.77ng/ml)、VEGF(242.29±97.64ng/ml)、bFGF(82.24±64.51ng/ml)。
为了以下实施例使用，将所制备好的PRP以5％体积加入细胞培养基或是所要注射的动物溶剂内，制备为体积百分浓度为5％的PRP溶液。
实施例三：制备线粒体
将人体脂肪干细胞培养至细胞数量为1.5x108个细胞，以杜氏缓冲液(DPBS)冲洗细胞后移除杜氏缓冲液，再加入胰蛋白酶反应3分钟后，加入干细胞培养液(KeratinocyteSFM(1X)液体、bovine pituitary extract、10wt％胎牛血清)终止反应，而后，收集细胞后进行离心(600g、10分钟)，移除上清液，加入80毫升的IBC-1缓冲液(缓冲液(225mM甘露醇、75mM蔗糖、0.1mM EDTA、30mMTris-HCl pH 7.4)至细胞中，进行均质后离心，得到的沉淀物即为线粒体(下称线粒体沉淀物)。将线粒体沉淀物中加入1.5毫升IBC-1缓冲液及蛋白质分解酶抑制剂，并置于4℃，供以下实施例使用。
实施例四：肌腱细胞损伤试验(一)
将实施例一中的人类肌腱细胞继代后培养在24孔盘，以每孔5×104cells/500μL的浓度培养8小时后，移除上清液并加入磷酸盐缓冲液进行清洗，而后移除磷酸盐缓冲液，在每孔加入体积500μL的TEN-1生长培养基并培养8小时，培养后以浓度为300μM的过氧化氢进行处理，反应4小时后将上清液移除，以磷酸盐缓冲液进行清洗，接着依组别不同而分别以下列给药条件进行处理：加入PRP、加入线粒体(40μg)、加入线粒体(40μg)及PRP，而后各组分别进行培养24小时，培养结束后以磷酸盐缓冲液清洗后，加入含有10％阿尔玛蓝(alamarBlue)的TEN-1生长培养基(250μL/孔)，在37℃环境下培养3～4小时，培养结束后进行荧光信号测量(Excitation/Emission:560/590nm)，结果如图1所示。
由图1结果可知，未经过氧化氢处理的人类肌腱细胞(下称空白组)的细胞存活率为100.4±1.83％；以过氧化氢处理后而未投予线粒体或/及PRP的人类肌腱细胞(下称H2O2组)的细胞存活率为59.97±12.83％；以过氧化氢处理后而投予PRP的人类肌腱细胞(下称H2O2/PRP组)的细胞存活率为80.12±9.19％；以过氧化氢处理后而投予线粒体的人类肌腱细胞(下称H2O2/线粒体组)的细胞存活率为85.22±11.46％；以过氧化氢及线粒体处理后而投予线粒体及PRP的人类肌腱细胞(下称H2O2/PRP/线粒体组)的细胞存活率为99.16±11.83％。
由上述结果显示，H2O2组的细胞存活率明显较空白组下降，显示过氧化氢确实会使人类肌腱细胞受损而导致肌腱细胞死亡；而投予线粒体或PRP组别的细胞存活率皆明显高于过氧化氢组，并且，H2O2/线粒体组的细胞存活率高于H2O2/PRP组，亦即线粒体与PRP虽然都可以改善肌腱细胞受损而减少细胞死亡，但是线粒体对于改善肌腱细胞受损的效果较好；又，H2O2/PRP/线粒体组的细胞存活率几乎等于空白组，表示若在人类肌腱细胞损伤时，同时给予线粒体与PRP不仅能够改善人类肌腱细胞受损情形，更能够修复受损的人类肌腱细胞，达到治疗受损人类肌腱细胞或其相关疾病的功效。
实施例五：肌腱细胞损伤试验(二)
本实施例的流程大致等同于实施例四，但不同在于除空白组外，各组人类肌腱细胞先以浓度为300μM的tBHP(叔丁基过氧化氢，tert-butyl hydroperoxide)处理后，再依据给予各组不同给药条件并进行培养，培养结束后进行荧光信号测量(Excitation/Emission:560/590nm)，结果如图2所示。
由图2结果可知，未经tBHP处理的人类肌腱细胞(下称空白组)的细胞存活率为93.38±7.65％；以tBHP处理后而未投予线粒体或/及PRP的人类肌腱细胞(下称tBHP组)的细胞存活率为63.3±16.03％；以tBHP处理后而投予PRP的人类肌腱细胞(下称tBHP/PRP组)的细胞存活率为76.4±19.55％；以tBHP处理后而投予线粒体的人类肌腱细胞(下称tBHP/线粒体组)的细胞存活率为90.2±11.09％；以tBHP/线粒体处理后而投予线粒体及PRP的人类肌腱细胞(下称tBHP/PRP/线粒体组)的细胞存活率为97±2.29％。
由于tBHP组的细胞存活率明显较空白组下降，显示tBHP确实会使人类肌腱细胞受损而导致肌腱细胞死亡；投予线粒体或/及PRP组别的细胞存活率皆明显高于tBHP组，显示线粒体与PRP皆可以改善人类肌腱细胞经tBHP诱导所产生的损伤情形，其中，又以单独投予线粒体的改善效果优于单纯投予PRP；而当在人类肌腱细胞经tBHP处理而产生受损情形时，同时投予线粒体与PRP能够使人类肌腱细胞受损情形几乎消失，细胞存活率几乎如同空白组，亦即在人类肌腱细胞受损的情形下，同时给予线粒体与PRP能够有效地改善及修复人类肌腱细胞，达到促进或加速治疗受损人类肌腱细胞或其相关疾病的功效。
实施例六：肌腱细胞迁移试验
肌腱细胞以每5x104cells/500μL的细胞数培养于24孔盘中，培养24小时后，在细胞满度达9分满时，先以磷酸盐缓冲液清洗，接着在细胞中间刮出固定宽度的直线伤口，将TEN-1生长培养基及悬浮的细胞移除而更换成含有10μM羟基脲的混合细胞培养液(90％DMEM/F12+10％ TEN-1生长培养基)，并依照试验设计而分别以下列不同条件进行培养24小时：加入40μg线粒体、加入5％PRP、加入5％PRP及40μg线粒体，培养后进行伤口修复愈合的观察与分析，结果如图3所示。
由图3A的结果可知，相较于未进行任何给药处理的空白组来说，给予线粒体、PRP或PRP及线粒体的人类肌腱细胞具有较好的修复效果，并且，由图3B结果可知，空白组的细胞迁移数量为100±27.58颗细胞；线粒体处理组的细胞迁移数量为211.31±42.18颗细胞；PRP处理组的细胞迁移数量为221.6±56.61颗细胞；PRP及线粒体处理组细胞迁移数量为302.06±84.97颗细胞。
由图3A及图3B的结果显示，单纯给予线粒体予受损的人类肌腱细胞能够促进肌腱伤口愈合，并且其愈合效果等同甚至优于单纯给予PRP，而若能同时投予线粒体与PRP至受损的人类肌腱细胞，能使伤口愈合的速率加倍，亦即本案所述线粒体或含有线粒体的组合物确实能够促进或加速肌腱伤口愈合，以达到加速修复受损肌腱细胞或是治疗肌腱病变的功效。
实施例七：动物试验
将12周大的雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠饲养在22±2℃及湿度介于50％-70％的环境中，并以二型胶原蛋白酶(type 2collagenase)诱导大鼠形成肌键损伤后，再以给予不同条件处理后观察分析其肌腱强度。
详言之，先麻醉各组大鼠后，将大鼠肩关节周围的毛发剃除干净并以70％酒精进行消毒，将二型胶原蛋白酶以针头及注射器以45度的角度注射至各大鼠喙突(coracoids)和锁骨(clavicle)之间的棘上肌肌腱(Supraspinatus tendon)上，其中，须以80U/8ul/1min的浓度与剂量在1分钟的时间完成注射。进行及完成注射二型胶原蛋白酶之日为试验第0天，在试验第0天开始观察及评估各大鼠肌腱损伤状况；在试验第3天分别依据组别给予不同投药条件，包含有不给药、给予线粒体(15μg)、给予PRP(5vol％)、给予线粒体(15μg)及PRP(5vol％)；在试验第7天及第14天进行肌腱强度分析；其中，本实施例中施以立式自动测试仪(JSV-H1000)评估肌腱损伤状况并分析肌腱强度，即将试验完成的各大鼠牺牲后，连同肱骨取下棘上肌腱，并将之设置在立式自动测试仪上，以10mm/min的速率进行测试，直到肌腱断裂为止的受力即为大鼠肌腱最大强度。本实施例结果如表1及表2所示。
由表1结果可知，投予二型胶原蛋白酶至第3天时，确实会观察到肌腱发炎与损伤的状况，并且，肌腱强度也明显下降，显示二型胶原蛋白酶确实会诱导肌腱发炎并肿胀，而至第7天与第14天时，观察到肌腱发炎及肿胀现象均有改善，肌腱强度也逐渐提升，但仍仅有注射当日(第0天)的一半不到。而如表2所示，试验第7天及第14天进行肌腱强度的结果可知，投予线粒体及/或PRP的大鼠肌腱发炎及受损情形较未投予任何药物来得佳，并且肌腱强度恢复得亦较好，其中，又以同时投予PRP及线粒体的肌腱强度恢复更佳。
由此结果显示，本发明所述线粒体或含有线粒体的组合物，如线粒体与PRP组成的组合物，确实具有改善肌腱发炎或肿胀的能力，并且能够促进肌腱修复的效率，在短时间内可以使受损肌腱恢复其受力能力及弹性，达到治疗或预防肌腱受损相关疾病的功效。
表1：评估肌腱损伤模式大鼠肌腱强度的结果(仅注射二型胶原蛋白酶且未投予线粒体及/或PRP)
试验天数 第0天 第3天 第7天 第14天
肌腱最大强度(N) 33.32±2.13 5.32±1.21 9.13±1.19 16.13±2.06
表2：各组大鼠于试验期间进行肌腱强度测试的结果

Claims (13)

1.一种组合物，其主要由包含有一线粒体及一血液制品所组成，其特征在于，该血液制品中至少包含有下列生长因子：PDGF-BB、IGF-1、TGF-β1、VEGF及bFGF。
2.如权利要求1所述组合物，其特征在于，该血液制品为一富含血小板的血浆。
3.如权利要求2所述组合物，其特征在于，该富含血小板的血浆浓度为5vt％以上。
4.如权利要求1或2所述组合物，其特征在于，该血液制品包含有一血小板。
5.如权利要求2所述组合物，其特征在于，该富含血小板的血浆内血小板数目至少为1000000颗/μl。
6.如权利要求1或2所述组合物，其特征在于，该线粒体的剂量为5μg以上。
7.如权利要求6所述组合物，其特征在于，该线粒体的剂量为5～80μg。
8.如权利要求1所述组合物，其特征在于，该线粒体的浓度为10μg/cc以上。
9.如权利要求8所述组合物，其特征在于，该线粒体的浓度为10～160μg/cc。
10.如权利要求1所述组合物，其特征在于，该线粒体具有完整结构而由下列步骤所获得：
步骤a：收集一具有线粒体的细胞；
步骤b：对该细胞进行均质及离心处理，收集沉淀物，而该沉淀物即为该线粒体。
11.如权利要求1所述组合物，其特征在于，该血液制品中生长因子的含量至少为522.54ng/ml。
12.一种权利要求1至11中任一所述组合物作为制备肌腱细胞增生组合物的用途。
13.一种权利要求1至11中任一所述组合物作为制备提高肌腱愈合的组合物的用途。
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