TW202405162A - 幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途，本發明之幹細胞製劑可有效降低關節疼痛的程度、降低關節的僵硬感、降低關節的活動困難程度、及/或提高關節的功能性活動程度，在施用後早期即可產生功效，且可維持24~48週的長時間。
Description
本發明係關於一種幹細胞製劑的用途，尤其係關於一種幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途。
關節發炎及關節疼痛是生活上常見的問題，隨著高齡化社會的發展，越來越多患者受關節炎及關節疼痛的困擾，常見的關節炎包含退化性關節炎、痛風性關節炎、及類風濕性關節炎等，其中膝骨關節炎(knee osteoarthritis, KOA)是一種慢性肌肉骨骼疾病，影響全球7%超過5億的人口，已被公認為全球殘疾壽命 (YLD)的第15大原因。目前針對關節炎或關節疼痛的療程，大多僅可針對減輕疼痛與症狀控制，並無法實質的改善疾病，還可能導致腸胃道或心血管疾病等副作用。
為解決前述問題，本發明之一目的在提供一種幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途，其中該幹細胞製劑包含一幹細胞，且該幹細胞濃度至少為8
10
6細胞/mL。
在本發明之一實施例中，該幹細胞係為一脂肪幹細胞，且該脂肪幹細胞可以係為一異體脂肪幹細胞。
在本發明之一實施例中，該脂肪幹細胞係取得自一脂肪組織，且透過一酵素處理該脂肪組織而取得。
在本發明之一實施例中，該關節疼痛係由一選自於下列所組成之群組中的病因所導致：膝骨關節炎、傳染性關節炎、乾癬性關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、狼瘡、上踝炎、滑膜炎、黏液囊炎、滑囊炎、腱鞘炎、韌帶撕裂、拉傷、扭傷及其他疾病所引起之局部疼痛。
在本發明之一實施例中，該幹細胞製劑係降低一關節疼痛的程度。
在本發明之一實施例中，該幹細胞製劑係降低一關節的僵硬感。
在本發明之一實施例中，該幹細胞製劑係降低一關節的活動困難程度及/或提高一關節的功能性活動程度。
在本發明之一實施例中，該幹細胞製劑治療關節疼痛的功效持續24~48週。
本發明之幹細胞製劑不僅安全且耐受性良好，施用於關節疼痛患者更可有效降低關節疼痛的程度、降低關節的僵硬感、降低關節的活動困難程度、及/或提高關節的功能性活動程度，在施用後早期即可產生功效，且治療功效可維持24~48週的長時間，因此本發明之幹細胞可有效應用於治療關節疼痛的用途，並用以製備治療關節疼痛的醫藥組成物。
爲使本發明所屬技術領域中具通常知識者瞭解本發明之目的、特徵、及功效，茲藉由下述具體實施例，並配合所附之圖式，對本發明詳加說明如下。
本文中所使用的所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為本發明所屬技術領域中具通常知識者可共同瞭解的意義。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例僅係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何本發明所屬技術領域中具通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
除非本文中有另外說明，所謂「治療」不應被解釋為治療一個體直至完全恢復，而應包含將一個體的疾病進展或症狀維持在一實質上靜態的程度、增加一個體的恢復速率、改善一具體病況的嚴重性、或提高一個體的生命品質。
幹細胞製劑的製備
招募製備本發明之幹細胞製劑 (也稱為ELIXCYTE)的捐贈者，並按照衛生福利部食品藥物管理署 (TFDA)發布的資格認定指南進行篩選與測試。透過超音波採脂手術從符合條件的捐贈者身上採集脂肪組織，並於低溫條件下送至實驗室，使用I型膠原蛋白酶消化該脂肪組織，以離心方式分離出其中的基質血管部分(SVF)，並將SVF於37
oC的二氧化碳加濕培養箱中進行初級培養，經培養後具黏附性且高度增殖的細胞即為ADSCs，將其分離並在預定群體倍增水平內增殖。接著收取脂肪幹細胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)，將ADSCs以8
10
6細胞/mL的密度配製成本發明之幹細胞製劑。本發明之幹細胞製劑的安全性則以包含黴漿菌、無菌性、及內毒素等用於評估微生物的測試進行評估。同時也評估本發明之幹細胞製劑的特性，包含其識別性 (例如間質幹細胞的標記、活細胞數、細胞存活率等)、及三項分化特性。
受試者的篩選
為了評估同種異體脂肪幹細胞的本發明幹細胞製劑治療關節疼痛的功效，進行隨機、單盲、主動對照的功效試驗。首先根據美國風濕病學會 (ACR)所建立的膝骨關節炎(KOA)標準及WOMAC疼痛量表(介於7-17分數之間)，對所募集之64位受試者進行的篩選，其中共有57名符合下列條件的受試者：年齡在40-80歲(含)之間，且於X 光膝關節影像分級方式：Kellgren-Lawrence (KL)分級屬於I-III級；此外，也排除具有目標膝關節手術史、過去3個月內對目標膝關節曾進行過關節內干預、對研究中使用的任何成分產生超敏反應、血液學與肝功能不足、人類免疫缺乏病毒 (HIV)感染、或身體質量數 (BMI)大於35 kg/m
2的受試者；同時，也排除在4週內曾參與任何干預性實驗的受試者。在試驗期間禁止受試者使用針對目標膝關節區域的治療、或使用除了乙醯胺酚或非類固醇消炎止痛藥 (NSAIDs)之外的止痛藥。
在前述57名符合條件的受試者中，共有37名受試者(64.9%)之目標膝關節的KL分級屬於第II級，且共20名(35.1%)屬於第III級，其中被診斷為膝骨關節炎(KOA)的平均持續時間為2.96 年。
本發明關節疼痛除了可由膝骨關節炎所導致，也可由已知或未知的各種病因與原因之關節炎的各式類型與亞型所導致，包括但不限於：傳染性關節炎、乾癬性關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、狼瘡、上踝炎、滑膜炎、黏液囊炎、滑囊炎、腱鞘炎、韌帶撕裂、拉傷或扭傷等或與其他疾病所引起之局部疼痛。
統計分析
在前述57名受試者進行治療意向分析 (ITT)，並分析本發明之幹細胞製劑治療關節疼痛的功效。使用two-sample t-檢測、Wilcoxon rank-sum檢定、或Fisher正確概率檢定進行基線值特徵的分析，以確保各組之間的可比較性。統計中的p值使用two-sample t-檢測，若常態假設無效 (p值的Shapiro–Wilk常態檢定
0.05)，則改成使用Wilcoxon rank-sum檢定。功效終點(即為WOMAC量表評分、VAS量表評分、及KSCRS量表評分)的變化，則透過使用結合治療功效與基線作為共變量的ANCOVA、或者透過Wilcoxon rank-sum檢定進行分析。以0.05的顯著性水平進行成對治療組比較，並未進行alpha調整。對於療效終點，視情狀提供每種治療差異的95%雙邊信賴區間。
實施例 本發明之幹細胞製劑治療關節疼痛 1. WOMAC 量表
在本發明之實施例中，使用WOMAC疼痛量表分析施用本發明之幹細胞製劑後的治療功效。將前述57名符合條件的受試者隨機分配在以下組別：(1) HA組(對照組)：共8名受試者(14%)施用玻尿酸 (hyaluronic acid, HA)、(2) 16M組：共17名受試者(29.8%)施用16M本發明之幹細胞製劑 (16
10
6個細胞)、(3) 32M組：共17名受試者(29.8%)施用32M本發明之幹細胞製劑 (32
10
6個細胞)、及(4) 64M組：共15名受試者(26.3%)施用64M本發明之幹細胞製劑 (64
10
6個細胞)；其中，合併組(pooled)表示將第(2)至(4)組的數據合併。每位符合條件的受試者都將有一個目標膝蓋用以功效評估，並分別於試驗的第1天將各組所施用的醫藥組成物注射在其目標膝關節，且分別在施用後第 2、4、12、24 (主要評估指標)、36、48、72、及96週進行訪視，其中在第24週進行功效的測量，其中第(1)至(4)組中受試者的統計數據與KOA歷史未有特殊的差異性。在此期間並未有與本發明之幹細胞製劑相關的嚴重不良事件，也未有藥品臨床試驗未預期嚴重藥品不良反應 (SUSAR)或死亡的發生結果如圖1所示。
由圖1可以看出，在第(1)組與第(2)至(4)組的基線值沒有顯著差異的情況下，所有組別在第4至48週內，從基線值至治療後的WOMAC疼痛量表評分皆會顯著地下降。相較於第(1)組施用玻尿酸，施用16M、32M本發明之幹細胞製劑的第(2)、(3)組，以及合併組，在施用第2週時，即可早期顯著地降低WOMAC疼痛量表評分 (16M組：P = 0.0024；32M組：P = 0.0040；合併組：P ＜ 0.0001)；而施用64M本發明之幹細胞製劑的第(4)組，以及合併組，在施用第4週時，則也可顯著地降低WOMAC疼痛量表評分 (64M組：P = 0.0026；合併組：P = 0.0381)。
在本發明之實施例中，使用WOMAC總評分量表、WOMAC僵硬感量表、及WOMAC活動困難程度量表，進一步分析前述第(1)至(4)組的治療功效。結果分別如圖2A至2C所示。
圖2A至2C分別為使用WOMAC總評分量表、WOMAC僵硬感量表、及WOMAC活動困難程度量表，評估並分析施用本發明之幹細胞製劑對治療關節疼痛的功效；其中可以看出在施用後第12至48週，不論施用16M、32M、64M本發明之幹細胞製劑的第(2)至(4)組或合併組，相較於基線值，在WOMAC總評分、WOMAC僵硬感、及WOMAC活動困難程度的評分皆會顯著地降低。
由圖2A可以看出，在施用第2週時，施用16M、32M本發明之幹細胞製劑的第(2)、(3)組，以及合併組，相較於基線值，已可早期顯著地降低WOMAC總評分 (16M組：P = 0.0129；32M組：P = 0.0088；合併組：P ＜ 0.0001)；而所有本發明之幹細胞製劑的第(2)至(4)組，以及合併組，在施用第4週後，則皆已可早期顯著地降低WOMAC總評分 (16M組：P = 0.0004；32M組：P ＜ 0.0001；64M組：P = 0.0001；合併組：P ＜ 0.0001)。
此外，在施用第4週時，施用16M、32M、64M本發明之幹細胞製劑的第(2)至(4)組，以及合併組，其WOMAC總評分皆與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (16M組：P = 0.0481；32M組：P = 0.0390；64M組：P = 0.0014；合併組：P = 0.0075)；而在施用第48週時，施用64M本發明之幹細胞製劑的第(4)組，其WOMAC總評分與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (P = 0.0113)。
由圖2B可以看出，在施用第4週時，施用16M、32M、64M本發明之幹細胞製劑的第(2)至(4)組，以及合併組，其WOMAC僵硬感評分皆與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (16M組：P = 0.0369；32M組：P = 0.0360；64M組：P = 0.0027；合併組：P = 0.0073)；且在施用第48週時，施用64M本發明之幹細胞製劑的第(4)組，以及合併組，其WOMAC僵硬感評分皆與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (P = 0.0402)。
由圖2C可以看出，在施用第2週時，施用16M、32M本發明之幹細胞製劑的第(2)、(3)組，以及合併組，相較於基線值，已可早期顯著地降低WOMAC活動困難程度評分 (16M組：P = 0.0173；32M組：P = 0.0155；合併組：P ＜ 0.0001)；而所有本發明之幹細胞製劑的第(2)至(4)組，以及合併組，在施用第4週後，則皆已可早期顯著地降低WOMAC活動困難程度評分 (16M組：P = 0.0010；32M組：P ＜ 0.0001；64M組：P = 0.0003；合併組：P ＜ 0.0001)。此外，在施用第48週時，施用64M本發明之幹細胞製劑的第(4)組，其WOMAC活動困難程度評分與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (P = 0.0070)。
此些結果顯示，本發明之幹細胞製劑可以有效降低WOMAC疼痛量表評分、WOMAC總評分、WOMAC僵硬感評分、及WOMAC活動困難程度評分，以有效改善患者的關節疼痛問題，且施用的早期即可產生治療功效，因此可用於治療關節疼痛及製備其醫藥組成物。
2. 疼痛視覺量表 (VAS)
在本發明之實施例中，使用疼痛視覺量表進一步分析前述第(1)至(4)組的治療功效。結果如圖3所示。
由圖3可以看出，在施用第4至48週時，所有施用本發明之幹細胞製劑的組別，相較於基線值，皆可顯著地降低VAS評分；然而，施用玻尿酸的第(1)組僅有在施用後第12至36週時，相較於基線值具有降低的VAS評分；且在施用第2週時，施用16M、64M本發明之幹細胞製劑的第(2)、(4)組，以及合併組，相較於基線值，已可早期顯著地降低VAS評分 (16M組：P = 0.0121；64M組：P = 0.0447；合併組：P = 0.0002)。
此外，在施用第4週時，施用64M本發明之幹細胞製劑的第(4)組，以及合併組，其VAS評分與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (164M： P = 0.0021；合併組：P = 0.0127)；而在施用第12週時，施用16M、32M、64M之幹細胞製劑的第(2)至(4)組，以及合併組，其VAS評分皆與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (16M組：P = 0.0026；32M組：P = 0.0439；64M組：P = 0.0003；合併組： P = 0.001)。
此結果顯示，本發明之幹細胞製劑可以有效降低VAS評分，以有效改善患者的關節疼痛問題，施用的早期即可產生治療功效，且功效可維持較長的時間，因此可用於治療關節疼痛及製備其醫藥組成物。
3. 膝關節臨床評分系統 KSCRS 量表
在本發明之實施例中，使用KSCRS量表，進一步分析前述第(1)至(4)組的治療功效，其中包含客觀膝關節指標、症狀程度、患者滿意度、及功能性活動程度的量表分析。結果分別如圖4A至4D所示，其中可以看出，在施用後第4至48週，相較於基線值，所有組別在KSCRS症狀程度、患者滿意度、及功能性活動程度量表的評分皆會顯著地提升。
由圖4A可以看出，在施用第12至48週時，施用16M本發明之幹細胞製劑的第(2)組，以及合併組，相較於基線值，皆可顯著地提升KSCRS的客觀膝關節指標評分 (16M組： P = 0.0078、0.0264、0.0234；合併組：P = 0.0021、0.0105、0.0002)，然而施用玻尿酸的第(1)組並無法提升KSCRS的客觀膝關節指標評分。
此外，在施用第12週時，施用16M、64M本發明之幹細胞製劑的第(2)、(4)組，以及合併組，其KSCRS評分皆顯著高於施用玻尿酸的第(1)組 (16M組：P = 0.0113 ；64M組：P = 0.0370；合併組：P = 0.0226)；而在施用第24週時，施用16M、32M本發明之幹細胞製劑的第(2)、(3)組，以及合併組，其KSCRS評分皆顯著高於施用玻尿酸的第(1)組 (16M組：P = 0.0017；32M組：P = 0.0039；合併組：P = 0.0039)；而在施用第48週時，施用16M本發明之幹細胞製劑的第(2)組，其KSCRS評分皆顯著高於施用玻尿酸的第(1)組 (16M組：P = 0.0392)。
由圖4B可以看出，在施用第2週時，施用16M、32M之幹細胞製劑的第(2)、(3)組，以及合併組，已可早期顯著地提升KSCRS的症狀程度評分 (16M組：P = 0.0030；32M組：P = 0.0061；合併組：P ＜ 0.0001)，以減緩關節疼痛的症狀；在施用第12週，施用16M、64M之幹細胞製劑的第(2)、(4)組，以及合併組，其KSCRS的症狀程度評分皆與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (16M組：P = 0.0341；64M組：P = 0.0080；合併組：P = 0.0300)；而施用第48週時，施用64M本發明之幹細胞製劑的第(4)組，其與施用玻尿酸的第(1)組之間具有顯著差異 (P = 0.0322)。
由圖4C可以看出，在施用第2週時，施用16M、32M之幹細胞製劑的第(2)、(3)組，以及合併組，已可早期顯著地提升KSCRS的患者滿意度評分 (16M組：P = 0.0359；32M組：P = 0.0022；合併組：P = 0.0014)；在施用第24週時，施用64M之幹細胞製劑的第(4)組，以及合併組，其KSCRS的患者滿意度評分皆顯著高於施用玻尿酸的第(1)組 (64M組：P = 0.0437；合併組：P = 0.0397)；而在施用第48週時，施用32M、64M之幹細胞製劑的第3)、(4)組，以及合併組，其KSCRS的患者滿意度評分皆顯著高於施用玻尿酸的第(1)組 (32M組：P = 0.0472；64M組：P = 0.0038；合併組：P = 0.0044)。
由圖4D可以看出，在施用第4至48週時，所有施用本發明之幹細胞製劑的組別，相較於基線值，皆可顯著地提升KSCRS的功能性活動程度評分；然而，施用玻尿酸的第(1)組僅有在施用後第24至48週時，相較於基線值具有提升之KSCRS的功能性活動程度評分。
此些結果顯示，本發明之幹細胞製劑可以有效提升KSCRS的客觀膝關節指標評分、症狀程度評分、患者滿意度評分、及功能性活動程度評分，以有效改善患者的關節疼痛問題，施用的早期即可產生治療功效，且功效可維持較長的時間，因此可用於治療關節疼痛及製備其醫藥組成物。
綜上所述，本發明之幹細胞製劑不僅安全且耐受性良好，施用於關節疼痛患者更可有效改善WOMAC量表評分、VAS量表評分、及KSCRS量表評分，在施用後更早期即可產生功效，且治療功效可維持長時間，因此本發明之幹細胞可有效應用於治療關節疼痛的用途，並用以製備治療關節疼痛的醫藥組成物。
無
圖1顯示本發明之幹細胞製劑降低受試者WOMAC疼痛評分的功效結果。
圖2A顯示本發明之幹細胞製劑降低受試者WOMAC總評分的功效結果。
圖2B顯示本發明之幹細胞製劑降低受試者WOMAC僵硬感評分的功效結果。
圖2C顯示本發明之幹細胞製劑降低受試者WOMAC活動困難程度評分的功效結果。
圖3顯示本發明之幹細胞製劑降低受試者VAS評分的功效結果。
圖4A顯示本發明之幹細胞製劑提升受試者KSCRS客觀膝關節指標評分的功效結果。
圖4B顯示本發明之幹細胞製劑提升受試者KSCRS症狀程度評分的功效結果。
圖4C顯示本發明之幹細胞製劑提升受試者KSCRS患者滿意度評分的功效結果。
圖4D顯示本發明之幹細胞製劑提升受試者KSCRS功能性活動程度評分的功效結果。
Claims (9)
- 一種幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途，其中該幹細胞製劑包含一幹細胞，且該幹細胞濃度至少為8 10 6細胞/mL。
- 如請求項1所述的用途，其中該幹細胞係為一脂肪幹細胞。
- 如請求項2所述的用途，其中該脂肪幹細胞係為一異體脂肪幹細胞。
- 如請求項3所述的用途，其中該脂肪幹細胞係取得自一脂肪組織，且透過一酵素處理該脂肪組織而取得。
- 如請求項1所述的用途，其中該關節疼痛係由一選自於下列所組成之群組中的病因所導致：膝骨關節炎、傳染性關節炎、乾癬性關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、狼瘡、上踝炎、滑膜炎、黏液囊炎、滑囊炎、腱鞘炎、韌帶撕裂、拉傷、扭傷及其他疾病所引起之局部疼痛。
- 如請求項1所述的用途，其中該幹細胞製劑係降低一關節疼痛的程度。
- 如請求項1所述的用途，其中該幹細胞製劑係降低一關節的僵硬感。
- 如請求項1所述的用途，其中該幹細胞製劑係降低一關節的活動困難程度及/或提高一關節的功能性活動程度。
- 如請求項1所述的用途，其中該幹細胞製劑治療關節疼痛的功效持續24~48週。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW111128452A TW202405162A (zh) | 2022-07-28 | 2022-07-28 | 幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
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| Publication Number | Publication Date |
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| TW202405162A true TW202405162A (zh) | 2024-02-01 |
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ID=90822856
Family Applications (1)
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| TW111128452A TW202405162A (zh) | 2022-07-28 | 2022-07-28 | 幹細胞製劑用於製備治療關節疼痛之醫藥組成物的用途 |
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-
2022
- 2022-07-28 TW TW111128452A patent/TW202405162A/zh unknown
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