KR20190052266A - 우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우르솔산을 유효성분으로 포함하는, 신장 기능의 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 우르솔산은 세뇨관 손상으로 인한 사구체 여과율 감소를 완화시킬 뿐 만 아니라 미세혈관 손상으로 인한 염증 반응을 개선하는 효과를 가져 신장 질환의 치료 및 신장기능을 개선하는 효과를 가진다.

Description

우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용 조성물{Composition of the improvement or treatment of kidney function comprising ursolic acid as active ingredient}
본 발명은 우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능을 개선하거나 치료하는 조성물에 관한 것이다.
신장은 아래쪽 배의 등쪽에 좌, 우로 하나씩 위치하며 노폐물을 배설하고 산, 염기 및 전해질 대사 등 체내 항상성을 유지하는 기능을 하는 장기이다. 각 신장은 약 100만개의 네프론(nephron)이라는 기본구조로 이루어진다. 네프론은 사구체로 불리는 미세한 모세혈관 덩어리와 이를 싸고 있는 보우만 주머니, 요세관으로 구성된다.
요세관은 근위세관, 콩팥세관고리(헨레고리), 원위세관 및 집합관의 순으로 구성된다. 사구체의 직경은 약 200 μm이며, 사구체 내의 모세혈관은 신동맥, 구심성 소동맥에서 혈액 공급을 받고 이를 여과시킨 후 원심성 소동맥으로 혈액을 보낸다. 모세혈관 내의 혈액은 여과 장벽을 통과하는 물질과 수분만이 보우만 주머니로 걸러지게 되는데 직경 4 nm 이하의 중성 물질입자들은 자유롭게 여과되지만 8 nm 이상의 것들은 전혀 통과하지 못한다. 사구체를 통과한 여과액은 요세관에서 재흡수 및 분비작용을 거치고 소변이 만들어진다. 좌우 신장에는 각각 110만~160만 개의 네프론이 있어 총 250만 개 정도의 네프론이 있다.
신장이 배설, 조절, 대사 및 내분비적 기능을 정상적으로 수행하지 못하고 전체적으로 저하되거나 이상이 초래된 상태를 신장질환이라고 한다. 신장질환은 진행상태에 따라 급성신부전증, 만성신부전증으로 분류되며, 또는 발병 원인에 따라 혈관 복합체의 침착으로 인한 사구체 신염, 당뇨병 또는 고혈압 등의 합병증으로 인한 당뇨병성신병증, 항생제 또는 항암제 등의 약물투여에 의한 독성신병증, 세균 감염에 의한 요로감염 등으로 나뉜다. 신장질환은 원인이 되는 신장질환의 종류에 관계없이 만성적으로 신기능 장애가 진행되어 사구체 여과율이 50% 이하로 감소하면, 대부분의 경우 계속적으로 사구체 여과율이 감소하게 되며, 궁극적으로 말기 신부전증에 도달하게 되고 혈액학적 이상, 신경계 합병증, 위장관계 합병증, 면역학적 합병증, 감염 또는 골이영양증 등의 합병증이 일어나 심한 경우 죽음에 이르게 된다.
신장 질환 중에서도 급성 신부전(acute renal failure, ARF)이란 신장 기능, 특히 신사구체 여과가 수시간에서 수일에 걸쳐 급격하게 저하되는 질병을 의미한다. 급성 신부전의 원인에는 신장 독성물질과 신장 허혈에 의한 급성 세뇨관 괴사(nephrosis) 및 전염성 질병에 의한 신장염(nephritis)등이 있다. 급성 신부전의 증상은 의식 혼탁, 경련, 고혈압, 부정맥, 허혈성 심장질환, 폐부종, 폐출혈, 식욕부진, 구토 등 다양하다.
특히 허혈 및 재관류에 의하여 유발되는 급성신부전은 급성신부전의 가장 많은 부분을 차지하며, 심각한 기저질환과 동반시에 더욱 높은 사망률을 보인다.
허혈이란 동맥이 협착하거나 수축하여 혈액의 유입이 감소하는 혈행 장애를 의미하며, 허혈 상태에서는 혈액 유입의 감소로 산소가 제대로 공급되지 않는다. 허혈 상태에서 재관류에 의하여 갑자기 혈류량이 증가되면 여러 복합적인 원인으로 인하여 세포와 조직이 크게 손상될 수 있다. 즉, 허혈성 재관류 손상은 혈액이 다시 유입되는 속도가 빠를수록 심하게 나타난다. 허혈 및 재관류에 의한 신장 손상은 신장 이식 수술 이후 빈번히 발생하는 주요한 합병증이다. 수술 도중에 혈류의 차단에 의하여 신장으로 혈액 공급이 일시 중단된 후 뒤이어 시행되는 재관류(reperfusion)는 심각한 급성염증반응(acute inflammation response)과 급성조직손상을 유도할 수 있다(J.V. Bonventre 등, Ischemic Kidney Int, 2004, 66, 480-485).
또한 허혈성 재관류 손상은 산소 결핍 상태에서 갑자기 혈류량이 증가해 세포 내 칼슘 농도가 갑자기 증가함으로써 발생하기도 한다. 세포 내 칼슘의 증가는 미토콘드리아의 손상을 매개할 수 있는데, 이때 미토콘드리아손상에 의하여 유리된 물질과 ATP가 반응해서 활성산소가 발생하고, 이를 인체가 염증으로 인식해 백혈구가 공격하면서 더 많은 활성산소가 발생해 결국 세포 손상으로 이어질 수 있다.
신장질환은 전세계적으로 매년 그 발병자가 증가하고 있으며 더욱이 증상이 나타나지 않거나 잘 인지하지 못하여 초기 발견하더라도 말기 신부전에 이르는 경우가 많다. 국내에도 대략 45만 명의 신부전증 환자가 있으며 초기 신부전증 환자까지 고려한다면 발병자는 더 많을 것으로 예측된다. 신부전증의 치료에 있어서 비록 장기적 투석과 신장이식(renal transplantation) 등 치료수단이 존재하지만 만성 신부전증의 초기, 중기의 치료문제를 해결하지는 못하며, 게다가 치료비용이 높아 환자가정에 심한 경제부담을 가져다 준다.
특히, 중증화된 급성 신부전증에 대한 치료는, 염증성 사이토카인의 산생(産生)억제를 목적으로 하는 대량 스테로이드요법, 전신의 말초순환의 개선을 목적으로 하는 항(抗)응고요법 등의 약물요법, 또는 병인물질의 제거 등을 목적으로 하는 급성 혈액정화요법, 지속적 신(腎)보조요법, 혈장교환 등이 실시되고 있다. 그러나, 여전히 환자의 예후, 생명의 예후를 개선할 수 있는 치료법이 없으며, 사망률이 높다는 문제가 있다.
이러한 신장 질환의 예방 또는 치료를 위한 다수의 합성화합물을 유효성분으로 하는 약제가 개발되어 있으나, 인체에 장기간 적용시 부작용의 발생 가능성 등 안정성에 대한 문제가 존재한다.
이에 본 발명자들은 천연물로부터 우르솔산을 추출하여, 우르솔산이 신장 질환의 예방 또는 치료에 효과를 가진다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 우르솔산을 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특히 급성신부전 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공한다.
천연물에서 추출된 우르솔산을 사용함으로써, 장기 사용으로 인한 부작용의 문제점을 감소시켜, 부작용에 민감한 신장 질환을 가진 환자들에게 유용하게 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 또는 치료용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 조성물은 자연으로부터 얻어진 천연물을 유효성분으로 포함하여 인체에 부작용이 적을 뿐만 아니라, 장기간 사용하여도 내성이 생길 가능성이 낮다.
또한 본 발명의 조성물은 세뇨관 손상으로 인한 사구체 여과율 감소와 미세혈관 손상으로 인한 염증반응을 개선하여 신장 기능의 개선 또는 신장 질환의 치료에 있어서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 우르솔산 투여에 따른 혈중요소질소(Blood Urea Nitrogen, BUN)를 나타낸다.
도 2는 우르솔산 투여에 따른 크레아틴 청소율(Creatinine clearance, CCR)을 나타낸다.
도 3은 우르솔산 투여에 따른 Na+-K+ ATPase의 발현을 비교하기 위한 Western blot의 측정 결과를 나타낸다.
도 4는 급성신부전에 의한 섬유화된 사구체 조직에 우르솔산을 투여한 신장 조직의 변화 결과를 나타낸다.
도 5는 우르솔산 투여에 따른 신장의 아쿠아포린 2 및 Na+-K+ ATPase 발현결과를 나타낸다.
본 발명은 우르솔산을 유효성분으로 포함하는 신장 기능의 개선 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 우르솔산의 화학 구조를 하기 화학식 1에 표시하였다.
[화학식 1]
Figure pat00001
우르솔산은 몰 질량이 456.7g/mol이고, 화학식이 C30H48O3인 화합물로 과일과 허브(예를 들어, 사과, 바질, 빌베리, 크랜베리 및 로즈마리)와 같은 식물에 많이 포함되어 있다고 알려져 있다. 또한, 우르솔산은 항산화 및 NAFLD(non-alcoholic fatty liver disease; 비알콜성 지방간 질환) 개선효과 등의 다양한 생물학적인 활성을 지닌다고 알려져 있다.
본 발명의 "요소질소"는 생체 내에서 단백질이 대사된 최종 산물인 요소에 함유된 질소이다.
본 발명의 "크레아티닌"은 근육의 수축에 에너지를 공급한 후 생기는 단백질의 분해물인데, 최종적으로 신장에서 여과되어 소변으로 배출된다. 신장의 배출 기능이 저하되면 여과가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중의 요소질소 및 크레아티닌의 농도가 증가하게 된다. 이와 관련한 신기능 지표로 혈액요소질소(BUN)와 크레아티닌 수치가 있다.
본 발명의 "혈중요소질소(BUN)"는 혈중 요소를 측정하는 것으로, 요소는 간에서 아미노산과 암모니아에서 생성된다. 이렇게 생성된 요소는 신장을 통해 배설되므로 이 혈액 농도가 신기능 지표로 사용된다.
본 발명의 "크레아티닌 청소율(creatinine clearance)"은 사구체 여과율을 추정할 수 있는 신기능 지표이다. 크레아티닌(creatinine)은 근육에서 크레틴(creatine)으로부터 생성되며 세뇨관에서 분비도 재흡수도 되지 않아 신장 이외의 요인이 영향을 미치지 않는다. 따라서 혈중 농도도 안정한 상태이므로 특별한 약제를 투여하지 않고서도 간단히 사구체 여과율을 알 수 있다.
본 발명의 "소변 전해질(Urine electrolyte)"은 소변에 포함된 전해질을 의미한다. 전해질은 체액에서 매우 좁은 범위의 농도에서 항상성(homeostasis)을 이루고 있는데, 이 범위 안에서 체내 대부분의 대사과정을 조절하는 기능을 한다. 따라서 전해질 농도를 통하여 신장 기능의 저하를 판단할 수 있다.
본 발명의 "ICAM-1(Intercellular adhesion molecule 1)”은세포간 부착분자-1으로서, 염증세포 부착과 이동에 관여하는 염증단백질이다.
본 발명의 "HMGB-1(high mobility group box1)"은고이동성 제1단백질군으로서, 면역세포에서 분비되는 염증유발물질로, 세포막에 존재하는 수용체와 결합하여, 세포 내로 염증 신호를 전달하는 기능을 수행한다. 상기 ICAM-1 및 HMGB-1은 염증 반응의 지표가 될 수 있다.
본 발명의 "아쿠아포린"은 이온이나 용질의 이동을 방해하여, 선택적으로 세포 내 물 분자의 출입을 조절한다. 즉, 신장에 존재하는 아쿠아포린은 신장에서의 수분 재흡수 과정에 참여한다. 아쿠아포린이 결핍될 경우, 신장을 통한 요 농축이 저해되어, 신장 기능의 저하를 의미한다.
본 발명의 "Na+-K+ ATPase"는 막단백질의 일종으로, 능동수송을 통하여 세포 밖으로 나트륨이온(Na+)을 내보내고, 세포 안으로 칼륨(K+)을 이동시키는 역할을 한다. 신장의 전해질 재흡수와 재분비에 관여하므로 Na+-K+ ATPase를 통하여 신장 기능의 저하를 유추할 수 있다.
본 발명의 "사구체 섬유화"는 신부전에 의해 세뇨관 괴사가 초래되고, 이와 함께 사구체의 혈액 여과기능이 저하되어, 이에 따라 사구체 조직이 변성되는 현상이다.
본 발명에서 "유효성분"은 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미하는 것이다.
본 발명의 "급성 신부전증"은 바람직하게는 허혈 및 재관류에 의하여 유발되는 급성신부전증일 수 있다. 또한 외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군, 또는 장기이식 후의 합병증 등의 지속 또는 중증화에 의해서 발생하는 급성신부전증을 포함한다.
상기 허혈은 자연적 또는 인공적으로 발생된 것일 수 있다. 인공적으로 발생된 허혈은 혈관에서 혈류를 인공적으로 감소시키는 것을 포함한다. 상기 혈류를 인공적으로 감소시키는 것은 혈관을 막거나 차단하는 것을 포함한다. 상기 혈관을 막는 것은 혈관에 압력을 가하여 혈관의 단면적을 감소시키는 것을 포함한다. 상기 혈관의 단면적을 감소시키는 것은 혈관을 결착하는 것(clamping) 또는 절단하는 것을 포함한다. 또한 상기 혈류를 인공적으로 감소시키는 것은 수술 중에 수행되는 것일 수 있다. 상기 수술은 조직 이식(transplantion) 수술, 조직 절제술, 저혈류 수복 수술(aneurysm repair surgery), 또는 동맥내막절제술(endarterectomy)을 포함할 수 있다.
상기 재관류는 자연적 또는 인공적으로 재관류시키는 것일 수 있다. 인공적으로 재관류시키는 것은 혈관에서 혈류를 인공적으로 증가시키는 것을 포함한다. 혈류를 인공적으로 증가시키는 것은 막히거나 폐쇄된 혈관을 개방하거나 절단된 혈관을 연결하는 것을 포함한다. 혈류를 인공적으로 증가시키는 것은 체외로부터 혈액을 공급하는 것은 포함한다. 상기 허혈 및 재관류 중 어느 하나 이상은 인공적으로 발생된 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 우르솔산 이외에 약리학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 형태 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구투여 하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
상기 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화 한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명에서 "환자"는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간과 원숭이, 개, 염소, 돼지 등의 동물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 인간(치료, 억제 또는 예방)용일 뿐만 아니라 상업적으로 유용한 다른 동물들에게도 적용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 종래의 신장질환 치료제와 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한민감도, 투여 시간, 투여경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 보조 식품류 등이 있다. 본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
또한, 식품보조첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품보조첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드Ａ, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 캡슐, 정제, 분말, 과립, 액상, 환, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리 및 바로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
[실험예 1]
우르솔산의 소변관련 인자에 대한 작용
우르솔산의 소변에 대한 영향을 확인하기 위해서, 다음과 같이 실험하였다.
대조예는 백서(rat)에 아무런 처리를 하지 않았다.
비교예는 백서(rat)의 양측 신장동맥을 45분간 협착 및 수축시켜 혈액의 유입이 감소하는 허혈 상태로 만든 후, 재관류를 시켜 급성신부전을 유발하였다.
실시예 1은 상기 허혈/재관류 방법으로 급성신부전 유발하고, 10 mg/kg의 우르솔산을 4일 동안 복강 투여하였다.
실시예 2는 상기 허혈/재관류 방법으로 급성신부전 유발하고, 50 mg/kg의 우르솔산을 4일 동안 복강 투여하였다.
신장의 무게(Kidney weight)를 측정하기 위하여 대조예 및 비교예를 단두대로 단두(斷頭)하였다. 상기 실시예 1 및 실시예 2는 약물투여 후 4일째 단두대로 단두하였다. 신장을 분리하고, 무게를 측정하였다.
대조예, 비교예, 실시예 1 및 실시예 2의 소변 전해질 및 소변 삼투압(urine osmolality)을 측정하기 위하여, 대사 케이지(metabolic cage)에 넣어 채뇨하였다.
대조예, 비교예, 실시예 1및 실시예 2에 대하여 무게 및 소변의 변화를 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00002
상기 표 1에 따라, 대조예의 초기 체중 및 최종 체중은 유의적 차이를 보이지 않았다. 대조예과 비교하여, 비교예의 경우 초기 체중에 비하여 최종 체중이 약 11.22 g 감소하였다. 실시예 1은 약 4.70 g 감소하였고, 실시예 2는 약 1.28 g 증가하였다.
신장 무게는 대조예에 비해, 비교예에서 유의하게 증가하였다. 실시예 1 및 2는 대조예에 비해 증가했으나, 비교예 보다는 적게 증가하였다.
비교예의 체중 대비 신장 중량%는 대조예보다 약 1.14% 증가하였다. 실시예 1의 체중 대비 신장 중량%는 비교예보다 약 0.07% 감소하였고, 실시예 2의 경우 비교예 보다 약 0.72% 감소하였다. 이를 통해 우르솔산에 대해 농도의존적으로 유의하게 신장 중량%의 수치가 감소한 것을 알 수 있었다.
물 섭취 양 및 소변의 부피(Urine volume)는 비교예에서 유의하게 증가하였고, 실시예 1 및 2에서 비교예 비해 감소하였다.
소변 삼투압(Urine osmolality)은 비교예에서 유의하게 감소하였고, 실시예 1 및 2에서는 비교예에 비해 증가하였다.
결론적으로, 실시예 1 및 2는 급성 신부전이 유발된 비교예에 비해 물 섭취 양 및 소변 부피가 감소했고, 소변 삼투압이 증가했다.
이를 통해, 본 발명의 우르솔산이 급성 신부전에 의한 신장 기능 저하를 치료 및 개선할 수 있고, 신장에서의 수분 재흡수를 증가시키는 것을 알 수 있었다. 상기 치료 및 개선 효과는 우르솔산의 농도 의존적이라는 것도 알 수 있었다.
또한, 허혈성 급성신부전에서는 세뇨관 손상으로 인한 사구체 여과율(GFR, glomerular filtration rate,) 감소로 여과액의 재흡수가 억제되어 다뇨증이 발생한다. 본 발명의 우르솔산이 다뇨증을 치료 또는 예방시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.
[실험예2]
우르솔산 투여와 혈중요소질소(BUN) 및 크레아티닌 청소율(CCR)
우르솔산의 혈중요소질소(BUN) 및 크레아티닌 청소율(CCR)에 대한 효과를 확인하기 위하여 하기 실험을 하였다.
상기 실험예 1의 방법과 동일하게 대조예, 비교예, 실시예 1 및 실시예 2를 준비하였다.
혈액을 채취하기 위하여 대조예 및 비교예를 단두대로 단두(斷頭)하였다. 상기 실시예 1 및 실시예 2는 약물투여 후 4일째 단두대로 단두하여, 혈액을 채취하였다.
대조예, 비교예, 실시예 1 및 실시예 2의 소변을 측정하기 위하여, 대사 케이지(metabolic cage)에 넣어 채뇨하였다.
채취한 요(소변)와 혈액으로부터 크레아티닌(creatinine)을 측정한 후 크레아티닌 청소율을 수치화하고, 혈액으로 혈중요소질소(blood urea nitrogen, BUN) 농도를 측정하였다(도 1 및 2).
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00003
표 2에서 보는 바와 같이, 비교예의 혈중요소질소 농도가 대조예에 비해서 현저히 증가하였다. 실시예 1 및 2는 비교예에 비해서 혈중요소질소 농도가 유의하게 감소하였다.
비교예의 크레아티닌 청소율은 대조예에 비해 유의하게 감소하였다. 실시예 1 및 2의 크레아티닌 청소율은 비교예에 비해서 유의하게 증가하였다. 크레아티닌 청소율은 우르솔산의 농도에 의존적이었다.
이를 통해, 급성신부전이 유발된 경우 신장 기능이 저하되어 혈중의 요소질소가 체외로 배출되지 못하여 혈중요소질소(BUN)의 농도가 상승하고, 사구체 여과율이 감소하여 크레아티닌 청소율(CCR)값이 감소하는 것을 알 수 있다. 본 발명의 우르솔산은 급성 신부전을 치료하고, 신장 기능을 회복하여, 혈중요소질소 농도를 감소시키고, 크레아티닌 청소율을 증가시키는 것을 알 수 있었다.
[실험예3]
세뇨관 손상 및 미세혈관 손상에 대한 효과
우르솔산의 신장의 요 농축 기능 회복 및 신장 염증에 대한 영향을 확인하기 위해서, 다음과 같이 실험하였다.
상기 실험예 1의 방법과 동일하게 대조예, 비교예, 실시예 1 및 실시예 2를 준비하였다.
신장을 채취하기 위하여 대조예 및 비교예를 단두대로 단두(斷頭)한 뒤 신장을 분리하였다. 상기 실시예 1 및 실시예 2는 약물투여 후 4일째 단두대로 단두하여, 신장을 분리하였다.
상기 분리된 신장을 -70°C 에 보관하였다. Western blot을 통해 아쿠아포린 1 및 2(aquaporin 1 및 2, AQP1 및 2), Na+-K+ ATPase, ICAM-1 및 HMGB-1을 측정하였다(도 3).
도 3에서 보는 바와 같이, 요 농축에 관련한 재흡수 채널인 아쿠아포린 1 및2, Na+-K+ ATPase의 발현은 비교예에서 대조예에 비해 유의하게 감소하였다. 실시예 1 및 2에서 아쿠아포린 1 및 2, Na+-K+ ATPase의 발현이 비교예보다 현저하게 증가하였고, 대조예와 비슷한 수준으로 발현되었다.
또한, 염증반응물질인 ICAM-1 및 HMGB-1는 대조예에 비하여 비교예에서 발현이 증가하였다. 실시예 1 및 2에서는 ICAM-1 및 HMGB-1의 발현이 비교예보다 감소하였고, 대조예와 비슷한 수준이었다.
이를 통해, 급성 신부전에 의해 신장의 세뇨관 손상 및 미세혈관 손상으로 인해 요 농축 기능이 저하되고, 염증이 발생하는 것을 알 수 있다. 본 발명의 우르솔산이 손상된 세뇨관 및 미세혈관을 회복시킬 수 있고, 저하된 요 농축 기능을 개선하며, 신장의 염증을 치료할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
[실험예4]
신장의 조직학적 변화
우르솔산의 신장 조직에 대한 영향을 확인하기 위해서, 다음과 같이 실험하였다.
상기 실험예 1의 방법과 동일하게 대조예, 비교예, 실시예 1 및 실시예 2를 준비하였다.
신장을 채취하기 위하여 대조예 및 비교예를 단두대로 단두(斷頭)한 뒤 신장을 분리하였다. 상기 실시예 1 및 실시예 2는 약물투여 후 4일째 단두대로 단두하여, 신장을 분리하였다.
상기 분리된 신장을 10% 농도의 포르말린(formalin)에 고정하였다. 파라핀embedding 후 조직학적 관찰을 위해 과요오드산쉬프 염색(Periodic acid shiff staining)을 수행하였다(도 4).
도 4의 "CTX"는 피질(cortex), "IM"은 신장의 내부 수질(inner medulla), "OM"은 신장의 외부 수질(Outer medulla)를 의미한다.
비교예의 피질(CTX)은 신장의 세뇨관이 손상되어, 사구체의 섬유화가 발생하였고, 외부 수질(OM) 및 내부 수질(IM)에서는 세뇨관이 팽창되었다.
실시예 1 및 2의 피질에서는 사구체 섬유화가 비교예보다 유의하게 감소하였다. 외부 수질(OM) 및 내부 수질(IM)에서 비교예보다 팽창된 세뇨관이 수축 및 개선된 것을 확인할 수 있었다.
이를 통해, 본 발명의 우르솔산은 세뇨관 손상에 의한 사구체 섬유화 및 세뇨관 팽창을 치료 및 개선할 수 있다는 것을 알 수 있다.
[실험예 5]
신장의 면역조직화학적 변화
우르솔산의 신장 면역 조직에 대한 영향을 확인하기 위해서, 다음과 같이 실험하였다.
상기 실험예 1의 방법과 동일하게 대조예, 비교예, 실시예 1 및 실시예 2를 준비하였다.
신장을 채취하기 위하여 대조예 및 비교예를 단두대로 단두(斷頭)한 뒤 신장을 분리하였다. 상기 실시예 1 및 실시예 2는 약물투여 후 4일째 단두대로 단두하여, 신장을 분리하였다.
분리된 신장을 10% 농도의 포르말린(formalin)에 고정하였다. 파라핀 embedding 후 면역조직 화학(IHC, Immunohistochemistry)을 통하여 아쿠아포린2(AQP2) 및 Na+-K+ ATPase를 측정하였다. 도 5A에 아쿠아포린2의 측정 결과를, 도 5B에 Na+-K+ ATPase의 측정결과를 나타내었다.
도 5의 "CTX"는 피질(cortex), "MD"는 수질(medulla)을 뜻한다.
대조예에 비하여 비교예의 피질(CTX)과 수질(MD)에서 아쿠아포린 2(AQP 2) 및 Na+-K+ ATPase의 발현이 감소하였다.
실시예 1 및 2의 피질과 수질에서는 비교예에 비하여 아쿠아포린2(AQP 2) 및 Na+-K+ ATPase의 발현이 증가하였다.
이를 통해, 본 발명의 우르솔산이 급성신부전으로 인해 손상된 신장의 요 농축 기능을 회복시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.

Claims (6)

  1. 우르솔산(Ursolic Acid)을 포함하는, 신장 기능 개선 및 신장 질환 치료용 약학적 조성물.
  2. 우르솔산(Ursolic Acid)을 포함하는, 신장 기능 개선 및 신장 질환 치료용 식품 조성물.
  3. 우르솔산(Ursolic Acid)을 포함하는, 신장 기능 개선 및 신장 질환 치료용 건강기능식품.
  4. 제1항에 있어서, 상기 신장 질환은 급성신부전인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 신장 질환은 급성신부전인 것을 특징으로 하는 식품조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 신장 질환은 급성신부전인 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
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