CN117377572A

CN117377572A - 多层膜及液剂容器

Info

Publication number: CN117377572A
Application number: CN202280023622.9A
Authority: CN
Inventors: 时枝纯司; 井上敬让; 大谷真悟; 梶原康幸; 庄司英生
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 2021-04-02
Filing date: 2022-03-30
Publication date: 2024-01-09
Also published as: JP2022158659A; TW202304718A; AU2022250169A1; EP4316835A1; KR20240004341A; WO2022210899A1; US20240173951A1

Abstract

本发明的课题在于提供一种液剂容器，该液剂容器为由外层使用聚对苯二甲酸丁二醇酯的多层膜形成的液剂容器，抑制或防止了来自该聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分透过多层膜而溶出到内容液中；并且提供用于形成这样的液剂容器的多层膜。解决方法为一种多层膜，其至少由(1)包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的层、(2)包含环状烯烃系聚合物的层、(3)包含乙烯系树脂的柔软层及(4)包含聚烯烃的层层叠而成，该多层膜由上述层(1)、上述层(2)及构成上述多层膜的一个表面的上述层(4)以该顺序层叠而成；以及一种液剂容器，其由该多层膜按照上述层(4)成为最内层的方式形成。

Description

多层膜及液剂容器

技术领域

本发明涉由多层膜及由多层膜形成的液剂容器。

背景技术

近年来，作为用于容纳输液等药液的容器，由柔软的塑料膜构成的药液袋是主流。这种药液袋具有容易操作、容易废弃的优点。而且，由于这种药液袋与药液直接接触，因此通用的是由确立了安全性的聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃形成的药液袋。

对于形成药液袋等液剂容器的膜，以往从各种观点出发进行了改良。

例如，对于容纳输液等液剂的容器，由于要在高温状态下进行高压蒸汽灭菌，因此需要耐热性。因此，提出了将聚对苯二甲酸丁二醇酯用于外层的医疗用层叠膜(专利文献1)。

另外，在容纳有输液等液剂的膜制容器的长期保存过程中，为了防止空气通过膜而从外部侵入到容器内以及防止容器内的水分通过膜向外部漏出，即为了提高气体遮蔽性和水分遮蔽性，提出了将环状聚烯烃用于中间层的多层膜(专利文献2)。

进一步，为了提供耐热性、透明性、柔软性优异的医药用耐热容器，还提出了由限定了灭菌温度下的残留结晶度的乙烯系树脂组合物形成的医药用容器或多层医药用容器(专利文献3和4)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/8007号

专利文献2：日本特开2002-301796号公报

专利文献3：日本特开2008-253478号公报

专利文献4：日本特开2013-81494号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明人进行了深入研究，结果发现，在形成液剂容器的多层膜的外层使用聚对苯二甲酸丁二醇酯的情况下，存在来自该聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分透过多层膜而溶出到内容液中这样的问题。

本发明鉴于现有技术中的这样的问题，其第一目的在于提供一种液剂容器，其为由在一层(例如外层)使用了聚对苯二甲酸丁二醇酯的多层膜形成的液剂容器，该液剂容器抑制或防止了来自该聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分透过多层膜而溶出到内容液中；并且提供用于形成这样的液剂容器的多层膜。

另外，本发明的第二目的在于提供耐热性、透明性及耐冲击性优异的液剂容器以及用于形成这样的液剂容器的多层膜。

用于解决课题的方法

本发明涉及例如以下的[1]～[9]。

[1]一种多层膜，其至少由(1)包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的层、(2)包含环状烯烃系聚合物的层、(3)包含乙烯系树脂的柔软层以及(4)包含聚烯烃的层层叠而成，并且，上述层(1)、上述层(2)以及构成上述多层膜的一个表面的上述层(4)按照该顺序层叠。

[2]如上述[1]的多层膜，其中，上述环状烯烃系聚合物的玻璃化转变温度为80～145℃。

[3]如上述[1]或[2]的多层膜，其中，上述环状烯烃系聚合物具有下述通式(2)所示的结构单元，

[化1]

式(2)中，R³及R⁴分别独立地为氢原子或碳原子数1～5的烃基，可相互键结而形成环，

x为1以上的整数，y为0或1以上的整数，z为1以上的整数。

[4]如上述[1]～[3]中任一项的多层膜，其中，在通过上述乙烯系树脂的差示扫描量热分析得到的吸热曲线中，满足下述要件[a]、[b]和[c]，

[a]：t＝107℃时，Ht＝55～75％，

[b]：t＝121℃时，Ht＝65～80％，

[c]：t＝127℃时，Ht＝70～95％，

其中，在上述[a]、[b]和[c]中，Ht是通过式Ht＝ht/ΔHm算出的熔化成分量，其中，根据将上述乙烯系树脂在氮气氛下以10℃/分钟的升温速度从-20℃升温至230℃、在该温度下保持10分钟、接着以10℃/分钟的降温速度降温至30℃、在该温度下保持1分钟、接着以10℃/分钟的升温速度升温至230℃、在第二次升温时通过差示扫描量热计观测到的吸热曲线，求出熔化热总量(ΔHm)以及在从熔化开始温度至t℃之间的期间观测到的熔化热量(ht)。

[5]如上述[1]～[4]中任一项的多层膜，其中，上述乙烯系树脂的熔体流动速率(190℃、2.16kg载荷)为0.01～10g/10分钟。

[6]如上述[1]～[5]中任一项的多层膜，其中，上述聚烯烃满足下述要件[d]和[e]，

要件[d]：密度为0.900～0.960kg/cm³，

要件[e]：熔体流动速率(190℃、2.16kg载荷)为0.1～10g/10分钟。

[7]如上述[1]～[6]中任一项的多层膜，其中，上述聚烯烃为聚乙烯和聚丙烯的混合物。

[8]如上述[1]～[7]中任一项的多层膜，其中，按照上述层(1)、上述层(3)、上述层(2)、上述层(3)、上述层(4)的顺序层叠而成。

[9]一种液剂容器，由上述[1]～[8]中任一项的多层膜按照上述层(4)成为最内层的方式形成。

发明效果

通过使用本发明的多层膜，即使在多层膜的一层(例如外层)使用聚对苯二甲酸丁二醇酯，也能够制造抑制或防止了来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分透过多层膜而溶出到内容液中的液剂容器。

进一步，由上述[4]的多层膜形成的液剂容器的耐热性、透明性及耐冲击性特别优异。

具体实施方式

以下，对本发明进行更详细的说明。

[多层膜]

本发明的多层膜的特征在于，至少由(1)包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的层、(2)包含环状烯烃系聚合物的层、(3)包含乙烯系树脂的柔软层及(4)包含聚烯烃的层层叠而成，并且上述层(1)、上述层(2)以及构成上述多层膜的一个表面的上述层(4)按照该顺序层叠。

(1)包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的层：

层(1)是包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的层。

作为聚对苯二甲酸丁二醇酯，可以使用以往公知的聚对苯二甲酸丁二醇酯。作为其具体例，如果是市售品，则可以举出三菱工程塑料株式会社制的“NOVADURAN(注册商标)”。

从膜的成型性的观点出发，上述聚对苯二甲酸丁二醇酯的熔体体积流动速率(依据ISO 1133，250℃、2.16kg载荷)优选为1～30cm³/10分钟。

从膜的柔软性的观点出发，上述聚对苯二甲酸丁二醇酯的弯曲弹性模量(依据ISO178)优选较低，为200～3000MPa，优选为500～2000MPa，进一步优选为500～1000MPa。

上述层(1)也可以少量含有来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分或来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的制造中使用的1,4-丁二醇等的成分(例如下述式所示的化合物)。

[化2]

在本发明的多层膜中，即使上述层(1)含有这样的成分，也能够抑制或防止这样的成分透过至与液剂接触的面。

从稳定地成型多层膜的观点出发，上述层(1)的厚度优选为1μm以上，从不降低由多层膜形成的液剂容器的强度的观点出发，优选为50μm以下。

(2)包含环状烯烃系聚合物的层：

层(2)是包含环状烯烃系聚合物而成的层。

作为环状烯烃系聚合物，可以使用以往公知的环状烯烃系聚合物。作为其具体例，可举出具有下述通式(1)和/或下述通式(2)所示的结构单元的聚合物。

[化3]

式(1)中，R¹和R²各自独立地为氢原子或碳原子数1～10的烃基，可以相互键合而形成环。m为1以上的整数，n为0或1以上的整数。

[化4]

式(2)中，R³和R⁴各自独立地为氢原子或碳原子数1～5的烃基，可以相互键合而形成环。x为1以上的整数，y为0或1以上的整数，z为1以上的整数。

需要说明的是，上述通式(2)示出在聚合物中存在x个来自环状烯烃的结构单元和z个来自乙烯的结构单元，但并不一定表示由x个来自环状烯烃的结构单元构成的嵌段和由z个来自乙烯的结构单元构成的嵌段所构成的嵌段共聚物。

具有由上述通式(1)表示的结构单元的聚合物是使用单体、通过公知的开环聚合法进行聚合而得到开环聚合物、并且对所得到的开环聚合物通过通常的氢化方法进行氢化而制造的饱和聚合物，作为该单体，为从如下单体中选择出的单体：例如，

降冰片烯以及其烷基和/或亚烷基取代物(例如，5-甲基-2-降冰片烯、5,6-二甲基-2-降冰片烯、5-乙基-2-降冰片烯、5-丁基-2-降冰片烯、5-亚乙基-2-降冰片烯)(以下也记载为“降冰片烯系单体”)，

环戊二烯、2,3-二氢二环戊二烯以及它们的甲基、乙基、丙基、丁基等烷基取代物，

甲桥八氢萘以及其烷基和/或亚烷基取代物(例如，6-甲基-1,4:5,8-二甲桥-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢萘、6-乙基-1,4:5,8-二甲桥-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢萘、6-亚乙基-1,4:5,8-二甲桥-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢萘)，

环戊二烯的3～4聚体(例如，4,9:5,8-二甲桥-3a,4,4a,5,8,8a,9,9a-八氢-1H-苯并茚、5,8-甲桥-3a,4,4a,5,8,8a,9,9a-八氢-1H-苯并茚、5,8-甲基-1,4,4a,4b,5,8,8a,9b-八氢-1H-芴、4,11:5,10:6,9-三甲桥-3a,4,4a,5,5a,6,9,9a,10,10a,11,11a-十二氢-1H-环戊蒽)。

具有上述通式(2)所示的结构单元的聚合物是通过公知的方法将上述降冰片烯系单体与乙烯共聚而得到的聚合物和/或其氢化物，均为饱和聚合物。

作为具有上述通式(1)所示的结构单元的环状烯烃系聚合物，如果是市售品，则可以举出日本ZEON(株)制的“ZEONOR(注册商标)”。

作为具有上述通式(2)所示的结构单元的环状烯烃系聚合物，如果是市售品，则可以举出三井化学(株)制的“APEL(注册商标)”、TOPAS ADVANCED POLYMERS GmbH制的“TOPAS(注册商标)”。

从防止来自构成上述层(1)的聚对苯二甲酸丁二醇酯的溶出物的透过的观点出发，特别优选具有上述通式(2)所示的结构单元的环状烯烃系聚合物。

从防止来自构成上述层(1)的聚对苯二甲酸丁二醇酯的溶出物的透过的观点出发，上述环状烯烃系聚合物的通过以下的方法测定的玻璃化转变温度(Tg)优选为80℃以上，更优选为100℃以上，从不降低由多层膜形成的液剂容器的柔软性的观点出发，优选为145℃以下，更优选为135℃以下。

<玻璃化转变温度的测定方法>

使用差示扫描量热计，将约10mg的试样在氮气氛下以50℃/分钟的升温速度从30℃升温至200℃，在该温度下保持10分钟。进一步以10℃/分钟的降温速度冷却至-100℃，在该温度下保持5分钟后，以10℃/分钟的升温速度升温至200℃。在第二次升温时，DSC曲线由于比热的变化而弯曲，基线以平行移动的形式被感知。将相比于该弯曲为低温的基线的切线与在弯曲的部分斜率最大的点的切线的交点的温度设为玻璃化转变温度(Tg)。

上述环状烯烃系聚合物的以甲苯为溶剂通过凝胶渗透分析测定的分子量优选为1～10万，更优选为1～8万。

从稳定地成型多层膜的观点出发，上述层(2)的厚度优选为5μm以上，从多层膜的透明性的观点出发，优选为20μm以下。

为了提高与相邻的层的熔接性，上述层(2)可以包含环状聚烯烃以外的树脂。作为这样的树脂的例子，可以举出后述的包含聚烯烃的层(4)中使用的聚烯烃。

(3)包含乙烯系树脂的柔软层：

柔软层(3)是包含乙烯系树脂而成的层。

作为上述乙烯系树脂的例子，可以举出低密度聚乙烯、直链状低密度聚乙烯、中密度聚乙烯和高密度聚乙烯。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。

作为上述乙烯系树脂，从耐热性、透明性和耐冲击性的观点出发，优选高密度聚乙烯与直链状低密度聚乙烯的混合物。该混合物中的(高密度聚乙烯的质量)/(直链状低密度聚乙烯的质量)的值例如为95/5～5/95，优选为10/90～50/50。另外，作为该混合物中的高密度聚乙烯，优选乙烯均聚物。

作为这些乙烯系树脂的制造方法，可以举出浆料法、溶液法、气相法等。在通过这些方法制造乙烯系树脂的情况下，作为所使用的烯烃聚合用催化剂的例子，可以举出担载氯化镁的钛催化剂、菲利普斯催化剂和茂金属催化剂。

上述乙烯系树脂的密度优选为955～900kg/m³，更优选为930～905kg/m³。

另外，上述乙烯系树脂的熔体流动速率(依据ASTM D1238，190℃，2.16kg载荷)优选为0.01～10g/10分钟，更优选为0.1～2g/10分钟。

在上述乙烯系树脂的通过差示扫描量热分析得到的吸热曲线中，优选满足下述要件[a]、[b]和[c]。

[a]：t＝107℃时，Ht＝55～75％。

[b]：t＝121℃时，Ht＝65～80％。

[c]：t＝127℃时，Ht＝70～95％。

若上述乙烯系树脂满足上述要件[a]、[b]及[c]，则由本发明的多层膜形成的液剂容器即使进行121℃的高温条件下的灭菌也不会引起大的皱褶等变形的发生，具有充分的耐热性，灭菌后的日本药典(第十七改正)的透明性试验第一法中记载的基于紫外可见吸光度测定法的波长450nm的透射率高、为55％以上，进一步防止由袋掉落等引起的内溶液泄漏，耐冲击性优异。

满足上述要件[a]、[b]及[c]的乙烯系树脂例如在制造上述高密度聚乙烯与直链状低密度聚乙烯的混合物时，可以通过适当调整高密度聚乙烯与直链状低密度聚乙烯的比例、直链状低密度聚乙烯的密度或熔点等来制造。

从稳定地成型多层膜的观点出发，上述柔软层(3)的厚度优选为5μm以上，从多层膜的透明性的观点出发，优选为200μm以下。

(4)包含聚烯烃的层：

层(4)是包含聚烯烃而成的层。但是，层(4)通常不包含聚对苯二甲酸丁二醇酯和环状烯烃系聚合物中的任一种。

作为该聚烯烃，可以使用以往在由多层膜形成的液剂容器的最内层中使用的聚烯烃。

作为上述聚烯烃的例子，可以举出乙烯系聚合物和丙烯系聚合物。

上述聚烯烃可以是各种聚烯烃，例如上述乙烯系聚合物与上述丙烯系聚合物的混合物。

上述聚烯烃的密度(依据ASTM D1505，23℃)例如为900～960kg/m³，优选为920～950kg/m³(要件[d])。

上述聚烯烃的熔体流动速率(依据ASTM D1238，190℃，2.16kg载荷)例如为0.1～10g/10分钟，优选为1～10g/10分钟(要件[e])。

作为上述乙烯系聚合物的例子，如果是市售品，则可以举出HI-ZEX(注册商标)65150B、ULT-ZEX(注册商标)4020B(均为Prime Polymer(株)制)等。

作为上述丙烯系聚合物的例子，如果是市售品，则可以举出Primepolypro(注册商标)J102WA(Prime Polymer(株)制)等。

上述乙烯系聚合物是主要结构单元为由乙烯衍生的结构单元(以下称为“乙烯单元”)的聚合物。作为上述乙烯系聚合物的例子，可列举出包含乙烯均聚物及由少量例如10摩尔％以下、优选为5摩尔％以下的碳原子数为3～20的α-烯烃衍生的结构单元的乙烯-α-烯烃无规共聚物。

上述乙烯系聚合物的熔体流动速率(依据ASTM D1238，190℃，2.16kg载荷)例如为0.1～20g/10分钟，优选为1～10g/10分钟。

上述乙烯系聚合物的密度(依据ASTM D1505，23℃)例如为900～960kg/m³，优选为920～950kg/m³。

上述丙烯系聚合物是主要结构单元为由丙烯衍生的结构单元(以下称为“丙烯单元”)的聚合物。作为上述丙烯系聚合物的例子，可列举出包含丙烯均聚物及由少量例如10摩尔％以下、优选为5摩尔％以下的碳原子数2或4～20的α-烯烃衍生的结构单元的丙烯-α-烯烃无规共聚物。

上述丙烯系聚合物的熔体流动速率(依据ASTM D1238，230℃，2.16kg载荷)例如为0.1～20g/10分钟，优选为1～10g/10分钟。

从稳定地成型多层膜的观点出发，上述层(4)的厚度优选为5μm以上，从多层膜的透明性的观点出发，优选为50μm以下。

(多层膜)

本发明的多层膜中，至少层叠有上述层(1)、上述层(2)、上述柔软层(3)和上述层(4)，且上述层(1)、上述层(2)和构成上述多层膜的一个表面的上述层(4)按照该顺序层叠。

通过使用本发明的多层膜，即使在多层膜的一层(例如外层)使用聚对苯二甲酸丁二醇酯，也能够制造抑制或防止了来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分透过多层膜而溶出到内容液中的液剂容器。另外，本发明的多层膜在上述柔软层(3)满足上述要件[a]、[b]和[c]的情况下，耐热性、透明性和耐冲击性也特别优异。

作为本发明的多层膜的层构成的例子，可以举出将层(1)、层(2)、柔软层(3)和层(4)按照该顺序层叠而成的构成、将层(1)、柔软层(3)、层(2)、柔软层(3)和层(4)按照该顺序层叠而成的构成。其中，从提高由本发明的多层膜形成的液剂容器的强度的观点出发，优选将层(1)、柔软层(3)、层(2)、柔软层(3)及层(4)按照该顺序层叠而成的构成。

在本发明的多层膜的与构成上述多层膜的一个表面的上述层(4)相反侧的面上，可以层叠有聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙烯醇共聚物等树脂制膜、或者在这些树脂制膜上蒸镀有无机氧化物等而成的膜，或者层叠有铝等金属箔。

也可以在相邻的各层之间设置用于提高层彼此的粘接性的粘接层。例如，上述层(1)与上述柔软层(3)也可以隔着上述粘接层而相邻。上述粘接层可以是包含粘接性树脂而成的层。

关于本发明的多层膜的厚度，可以根据用途，例如如果在由本发明的多层膜形成液剂容器的情况，则根据液剂容器所要求的强度、柔软性等适当设定，通常为100～300μm，优选为100～200μm。

(多层膜的制造方法)

本发明的多层膜除了使用上述材料作为各层的材料这一点以外，可以通过以往公知的方法，例如水冷式或空冷式共挤出吹胀法、共挤出T模法、干式层压法和挤出层压法来制造。这些方法中，特别是从透明性和卫生性等观点出发，优选水冷共挤吹胀法和共挤出T模法。

[液剂容器]

本发明的液剂容器的特征在于，由上述的本发明的多层膜按照上述层(4)成为最内层的方式、即成为与内容物接触的面的方式形成。

根据本发明的液剂容器，在形成该液剂容器的多层膜的一层(例如外层)使用聚对苯二甲酸丁二醇酯时，也抑制或防止来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的成分透过多层膜而溶出到内容液中。另外，本发明的液剂容器在上述柔软层(3)满足上述要件[a]、[b]及[c]的情况下，耐热性、透明性及耐冲击性也尤其优异。

本发明的液剂容器可以通过将2片本发明的多层膜的上述层(4)彼此重叠并将其周缘部加热压接而制造。

另外，例如，也可以通过将本发明的多层膜以上述层(4)成为与内容物接触的面的方式利用吹胀法形成为袋状，将这样得到的袋状的本发明的多层膜的周缘部加热压接而形成。

关于加热压接的条件，例如温度优选为130～200℃，进一步优选为150～180℃，压力优选为0.1～0.8MPa，进一步优选为0.15～0.5MPa，加压时间优选为1～5秒，进一步优选为1.5～3秒。

在本发明的液剂容器中也可以配置有筒状部件，作为用于使容纳于液剂容器内部的药液等液剂向液剂容器外部流出的部件或者使药液从液剂容器外部向液剂容器内部流入的部件。

进一步，本发明的液剂容器也可以构成为多室容器，其在容器内形成易剥离密封部，在使用时能够剥离密封件并混合内容物。

在对本发明的液剂容器进行灭菌的情况下，作为其方法，能够应用以往进行的方法，例如，可举出在液剂容器内部容纳药液、其他内容物并密闭后，对液剂容器进行灭菌处理的方法。

作为灭菌处理方法，例如可举出高压蒸汽灭菌、热水喷淋灭菌等公知的加热灭菌方法。

加热灭菌处理中的灭菌处理温度通常为105～110℃左右，但也可以对应于药液的种类、用法、使用环境等而将灭菌处理温度设定为118～121℃。本发明的液剂容器在上述柔软层(3)满足上述要件[a]、[b]及[c]的情况下，耐热性尤其优异，即使在121℃下进行灭菌处理，也不会产生大的褶皱等变形。

实施例

以下，基于实施例等更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。

<树脂物性的测定方法>

实施例等中使用的树脂的物性通过以下的方法测定。

[熔体流动速率(MFR)]

依据ASTM D1238E，以2.16kg载荷测定熔体流动速率。测定温度为190℃或230℃。

[密度]

密度按照ASTM D1505在23℃下测定。

[熔点(Tm)、熔化成分量(Ht)]

使用差示扫描量热计(PerkinElmer公司制DSC-7)，将约5mg的试样装入铝坩锅中，在氮气氛下从-20℃以升温速度10℃/分钟升温至230℃，在该温度下保持10分钟。接着，以10℃/分钟的降温速度降温至30℃，在该温度下保持1分钟后，以10℃/分钟的升温速度升温至230℃。

进一步，在上述的第二次升温时观测到的吸热曲线中，测定熔化热总量(ΔHm)以及在从熔化开始温度到t℃之间的期间观测到的熔化热量(ht)，通过下式计算出熔化成分量(Ht)。

Ht＝ht/ΔHm

<使用树脂>

在实施例等中，作为多层膜的各层的原料，使用了以下的树脂(1)～树脂(4-5)。示出代表性的物性或商品名。

(1)聚对苯二甲酸丁二醇酯

树脂(1-1)：NOVADURAN(注册商标)5505S(三菱化学(株)制)

(2)环状烯烃系聚合物

树脂(2-1)：APEL(注册商标)6011T(三井化学(株)制，玻璃化转变温度：105℃)

树脂(2-2)：TOPAS(注册商标)5013S-4(TOPAS ADVANCED POLYMERS GmbH制，玻璃化转变温度：134℃)

(3)乙烯系树脂组合物

树脂(3-1)：将20质量份的高密度聚乙烯(乙烯均聚物)与80质量份的乙烯-α-烯烃共聚物(直链状低密度聚乙烯)混合而制备的乙烯系树脂组合物，使得密度为912kg/m³，熔体流动速率(190℃，2.16kg载荷)为0.5g/10分钟，且熔化成分量(Ht)在t＝107℃时为71％，在t＝121℃时为79％且在t＝127℃时为95％。

(4)聚烯烃等

树脂(4-1)：聚乙烯(密度：937kg/m³，MFR(190℃，2.16kg载荷)：2g/10分钟)

树脂(4-2)：聚乙烯(密度：957kg/m³，MFR(190℃，2.16kg载荷)：1g/10分钟)

树脂(4-3)：聚乙烯(密度：959kg/m³，MFR(190℃，2.16kg载荷)：15g/10分钟)

树脂(4-4)：聚丙烯(MFR(230℃，2.16kg载荷)：4g/10分钟)

树脂(4-5)：聚乙烯(密度：900kg/m³，MFR(190℃，2.16kg载荷)：0.4g/10分钟)

<多层膜及液剂容器的制造>

[实施例1～3]

(1.多层膜的制造)

通过5层共挤出水冷吹胀成型来制造下述表1所示的由第一层、第二层、第三层、第四层及第五层按照该顺序层叠而成的构成的多层膜。

[表1]

表1

(2.液剂容器的制造)

将得到的多层膜切成15cm×14cm的大小，将第五层作为内侧而重叠2片，将周缘部以5mm宽度进行热封，制造液剂容器。

<液剂容器的评价>

(1.溶出成分量)

在各实施例等中制造的液剂容器中封入含有大豆油15g/L、葡萄糖70g/L进一步含有氨基酸、电解质及维生素的液剂150mL，在121℃下进行高压蒸汽灭菌。然后，在60℃、75％RH的条件下保存2周。保存后，利用液相色谱(条件如下所述)确认来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的溶出物(示于表3)。

液相色谱测定条件：

将提取液精确取至10mL，分别加入氯化钠1g、乙腈10mL及硫酸镁4g，剧烈振荡混合1分钟后，以每分钟2000转进行5分钟离心分离，将上层分取至茄型烧瓶中。在剩余的下层中加入乙腈10mL，剧烈振荡混合1分钟后，以每分钟2000转进行5分钟离心分离，将上层与先前的上层合并，在40℃±10℃减压馏去。在残留物中加入水/乙腈混合液(1：1)，精确地使其为10mL，制成试样溶液。另外，精确量测10mg的PBT-CD(参照表3、表4)，加入丙酮溶解，精确地使其为100mL。精确取该液体10mL，加入乙腈，精确地使其为100mL，制成标准原液。将各标准原液分别精确称量5mL，加入乙腈，精确地使其为50mL。精确取该液体4mL，加入5mM乙酸铵缓冲液(pH3.0)，精确地使其为50mL，作为标准溶液。精确地采集标准溶液和试样溶液100μL，在下面的条件下通过液相色谱进行试验，测定各个液体的溶出物质的峰面积A_t和A_s。通过下式算出液剂中的PBT-CD的浓度(μg/L)。

液剂中的PBT-CD的浓度(μg/L)＝(M/10)×(A_t/A_s)×0.08×C×1000

M：PBT-CD的称取量(mg)

As：标准液中的PBT-CD的峰面积

At：试样液中的PBT-CD的峰面积

C：校正系数：10/7

试验条件：

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：260nm)

柱：在内径4.6mm、长度15cm的不锈钢管中填充5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶(ZORBAX SB-C18，4.6mm ID×150mm，5μm，agilent公司制)

柱温度：40℃附近的恒定温度

流动相A：5mM乙酸铵缓冲液(pH3.0)

流动相B：乙腈

流动相的送液：如下改变流动相A及流动相B的混合比而进行浓度梯度控制

[表2]

表2

注入后的时间(分钟)	移动相A(％)	移动相B(％)
			0	85	15
1	85	15
			43	0	100
73	0	100
			80	85	15
90	85	15

流量：1.5mL/min

[表3]

表3

溶出物名称	TDI(耐容一日摄取量)
		PBT-CD	75(μg/L)
PBT-CE 5聚体	75(μg/L)
		PBT-CE 6聚体	75(μg/L)
PBT-CE 7聚体	75(μg/L)
		PBT-CE 8聚体	75(μg/L)
PBT-CE 9聚体	75(μg/L)

※简称的说明

[表4]

表4

将结果示于表5。

[表5]

表5溶出物量(单位：μg/L)

溶出物名称	实施例1	实施例2	实施例3
				PBT-CD	0	0	0
PBT-CE 5聚体	0	0	0
				PBT-CE 6聚体	0	0	0
PBT-CE 7聚体	0	0	0
				PBT-CE 8聚体	0	0	0
PBT-CE 9聚体	0	0	0

“0”表示小于0.1μg/L。

在实施例1～3的任一实施例中，均防止了来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的溶出物向液剂中溶出。

(2.耐热性、透明性和耐冲击性)

耐热性：

将实施例中得到的多层膜切成20cm×28cm的大小，将第五层作为内侧而重叠2片，将周缘部以5mm宽度进行热封，制造液剂容器。在得到的液剂容器中封入蒸馏水1000mL，在121℃、15分钟的高压蒸汽灭菌中进行处理后，在液剂容器的四个角目视观察褶皱的产生的有无及程度，基于观察结果，按照以下的基准评价耐热性。

◎：确认不到褶皱

○：没有确认到显著的褶皱(仅确认到轻微的褶皱)

×：确认到显著的褶皱。

透明性：

在与上述耐热性试验时同样地制作的液剂容器中封入蒸馏水1000mL，在121℃下高压蒸汽灭菌处理15分钟后，从液剂容器切取与溶剂接触的部分的多层膜而制作试样片，对于该试样片，利用紫外可见分光光度计，测定450nm下的水中光线透射率(％)，基于测定结果，按照以下的基准评价透明性。

◎：水中光线透过率为70％以上

○：水中光线透射率为65％以上且小于70％

×：水中光线透过率小于65％

耐冲击性：

在与上述耐热性试验时同样地制作的液剂容器中封入蒸馏水1000mL，在121℃下高压蒸汽灭菌处理15分钟后，在0℃的温度条件下保管48小时以上。然后，在平坦的作业台上设置液剂容器，从其上方的50cm的高度水平地落下重量6.4kg的铁板(宽度30cm，长度32cm)，按照以下的基准评价耐冲击性。

○：未发生破袋。

×：发生破袋。

将结果示于表6。

[表6]

表6

	实施例1	实施例2	实施例3
				耐热性	◎	◎	○
透明性	◎	○	◎
				耐冲击性	○	○	○

<多层膜及液剂容器的制造>

[实施例4、比较例1]

(1.多层膜的制造)

通过5层共挤出水冷吹胀成型来制造下述表7所示的由第一层、第二层、第三层、第四层及第五层按照该顺序层叠而成的构成的多层膜(实施例4)。另外，通过3层共挤出水冷吹胀成型来制造由第一层、第二层及第五层按照该顺序层叠而成的构成的多层膜(比较例1)。

[表7]

表7

(2.液剂容器的制造)

将得到的多层膜切成15cm×14cm的大小，将第六层作为内侧而重叠2片，将周缘部以5mm宽度进行热封，制造液剂容器。

<液剂容器的评价>

(溶出成分量)

在各实施例等中制造的液剂容器中，分别封入150mL的(1)水，(2)量取1.33g的氯化铵、溶解于1,000mL的水中、每次少量地滴加氨水(28％)同时设为pH8.5而得的液剂(pH8.5缓冲液)，或(3)量取1.58g甲酸铵、溶解于1,000mL的水中、加入甲酸并设为pH3.5而得的液剂(pH3.5缓冲液)；在121℃进行高压蒸汽灭菌。然后，在60℃、75％RH的条件下保存2周。保存后，利用液相色谱(条件与实施例1～3相同)确认来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的溶出物(示于表8)。

[表8]

表8

将结果示于表9。

[表9]

表9溶出物量(单位：μg/L)

“0”表示小于0.1μg/L。

与比较例1相比，在实施例4中，防止了来自聚对苯二甲酸丁二醇酯的溶出物向液剂中溶出。

Claims

1.一种多层膜，至少由(1)包含聚对苯二甲酸丁二醇酯的层、(2)包含环状烯烃系聚合物的层、(3)包含乙烯系树脂的柔软层及(4)包含聚烯烃的层层叠而成，并且，

所述层(1)、所述层(2)以及构成所述多层膜的一个表面的所述层(4)按照该顺序层叠。

2.根据权利要求1所述的多层膜，其中，所述环状烯烃系聚合物的玻璃化转变温度为80～145℃。

3.根据权利要求1或2所述的多层膜，其中，所述环状烯烃系聚合物具有下述通式(2)所示的结构单元，

[化1]

x为1以上的整数，y为0或1以上的整数，z为1以上的整数。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的多层膜，其中，在所述乙烯系树脂的通过差示扫描量热分析得到的吸热曲线中，满足下述要件[a]、[b]及[c]，

[a]：t＝107℃时，Ht＝55～75％，

[b]：t＝121℃时，Ht＝65～80％，

[c]：t＝127℃时，Ht＝70～95％；

其中，在所述[a]、[b]和[c]中，Ht是通过式Ht＝ht/ΔHm算出的熔化成分量，其中，根据将所述乙烯系树脂在氮气氛下以10℃/分钟的升温速度从-20℃升温至230℃、在该温度下保持10分钟、接着以10℃/分钟的降温速度降温至30℃、在该温度下保持1分钟、接着以10℃/分钟的升温速度升温至230℃、在第二次升温时通过差示扫描量热计观测到的吸热曲线，求出熔化热总量即ΔHm以及在从熔化开始温度至t℃之间的期间观测到的熔化热量即ht。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的多层膜，其中，所述乙烯系树脂的190℃、2.16kg载荷下的熔体流动速率为0.01～10g/10分钟。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的多层膜，其中，所述聚烯烃满足下述要件[d]和[e]，

要件[d]：密度为0.900～0.960kg/cm³，

要件[e]：190℃、2.16kg载荷下的熔体流动速率为0.1～10g/10分钟。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的多层膜，其中，所述聚烯烃为聚乙烯和聚丙烯的混合物。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的多层膜，其中，按照所述层(1)、所述层(3)、所述层(2)、所述层(3)、所述层(4)的顺序层叠而成。

9.一种液剂容器，其由权利要求1～8中任一项所述的多层膜按照所述层(4)成为最内层的方式形成。