CN116867809A - 具有改善的储存稳定性的羧甲基纤维素的制备方法 - Google Patents

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CN116867809A CN202280011648.1A CN202280011648A CN116867809A CN 116867809 A CN116867809 A CN 116867809A CN 202280011648 A CN202280011648 A CN 202280011648A CN 116867809 A CN116867809 A CN 116867809A
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Abstract

具有改善的储存稳定性的羧甲基纤维素通过包括以下步骤的方法来生产：a)使纤维素与碱化剂在水和一种或多种有机溶剂的存在下反应，其中基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，一种或多种有机溶剂的总量是至少50重量百分比；b)使碱化纤维素与一卤代乙酸或其盐反应以产生包含羧甲基纤维素盐、水和一种或多种有机溶剂的反应混合物；c)将酸添加至来自步骤b)的反应混合物中以产生当在25℃的温度下以1重量百分比的浓度溶解于水中时具有6至10的pH的羧甲基纤维素，以及d)在步骤c)中酸添加期间和/或之后，使反应混合物经受以至少800s‑1的剪切速率的剪切。

Description

具有改善的储存稳定性的羧甲基纤维素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备具有增加的储存稳定性的羧甲基纤维素(CMC)的方法、新颖的羧甲基纤维素及其用途。
背景技术
CMC被用于多种多样的技术领域中。受益于CMC的增稠和凝胶形成特性的领域是例如石油工业(例如在钻井液中)、食品工业、制药工业、造纸工业、电气和电子工业、纺织工业和建筑工业。在制药工业中，CMC被用于许多产品并用于多种目的。因此，CMC存在于胶囊、粉末、颗粒剂和球剂以及片剂和用于片剂的包衣中。其可以用作流变改性剂或用于半固体和液体剂型(包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、溶液、悬浮液、乳液)中和伤口护理产品中的悬浮稳定。当用于药物产品中时，CMC需要满足用于药物应用的监管要求，例如如欧洲药典(Ph.Eur.或EP)或美国药典(USP)中所描述的。例如，欧洲药典要求CMC的粘度稳定性在CMC在2wt.％的水溶液中的标称粘度的75％至140％的范围内。CMC还被广泛地用于食品产品中以吸收和保持水分、控制晶体生长、作为增稠剂、作为粘合剂、增加保存期限以及提供所希望的质地或主体。因此，出于品质原因，CMC的粘度稳定性在食品产品中也很重要。
制备CMC的方法是本领域技术人员熟知的，并且可以在以下中找到：例如美国专利号2,067,946；2,636,879；4,063,018；4,250,305；和4,339,573，国际专利申请WO 99/20667和WO 2011/120533，以及Stigsson，Chem.Eng.and Material Proceedings[化学工程和材料进展]，2001年12月，1-12。简言之，制造方法如下。将粗纤维素进料至反应器，在该反应器中通过在丝光化步骤中与NaOH反应将其离子化。在丝光化之后进行醚化反应，在该醚化反应中碱性纤维素与一氯乙酸(MCA)或一氯乙酸钠反应以产生CMC。可以通过添加酸来调节反应混合物的pH。随后将反应混合物过滤，将固体残余物洗涤，干燥并研磨以提供CMC。
具有宽范围的粘度的CMC是可商购的。已知，在产品长期储存后，CMC的粘度降低，特别是被指定为中粘度和高粘度等级的CMC等级(在25℃下在水中的2％溶液中，高于2000mPa·s并且特别是高于10,000mPa·s的粘度)。因此，存在这样的风险，即在CMC的长期储存后，粘度将会超过上述监管规范的限制，因此导致整个CMC批次被丢弃。因此，CMC(特别是对于中粘度和高粘度等级)的粘度下降是严重的问题，特别是对于药物和食品应用。
CN 104761646 A要求保护‘具有长保存期限的羧甲基纤维素钠的制备方法’。CN104761646 A未公开所要求保护的方法的CMC钠的任何稳定性数据，并且该文件未说明如何实现羧甲基纤维素钠的改善的保存期限。
WO 2019064633要求保护用于生产羧甲基纤维素或其盐的方法，该羧甲基纤维素或其盐具有更好的储存稳定性，在长时间段内具有更少的粘度损失。根据WO 2019064633的方法包括：碱性纤维素转化步骤(步骤1)，其中使纤维素和碱在包含水和有机溶剂的溶剂混合物的存在下反应；醚化步骤(步骤2)，其中使在步骤1中所获得的碱性纤维素与醚化剂反应；以及纯化步骤(步骤3)，其中将在步骤2中所获得的反应混合物洗涤并干燥，其中所述方法的特征在于，在步骤1中，每mol构成纤维素的脱水葡萄糖单元，碱以2.0mol至2.5mol的量使用并且水以10mol至15mol的量使用，并且碱相对于水的浓度是0.5mol％至1mol％。在步骤1中，pH是9或更高、优选地11或更高、更优选地12或更高。pH的上限是14或更低、优选地13.5或更低。纯化步骤(步骤3)可以包括溶剂去除步骤、洗涤步骤和干燥步骤。另外，在溶剂去除步骤之前可以进一步包括pH调节步骤。根据实例1-9，步骤1中的pH是12.90-13.89，并且每550g的呈片状形式的纤维素使用1500-2750g的溶剂(异丙醇/水＝80/20(质量比))。当添加至纤维素中的碱的量较大时(对比实例1，pH＝14.55)，当其较小时(对比实例2，pH＝12.20)，当所添加的水的量较大时(对比实例3)，或当其较小时(对比实例4)，粘度的降低变大。在所有实例和对比实例中，使用乙酸水溶液将步骤3中的pH调节至约9.5，并且将反应溶剂蒸发以获得粗CMC钠。通过添加氢氧化钠将粗CMC钠调节至pH 9.5，并且随后使用甲醇/水混合物洗涤。不幸的是，在pH调节步骤3中教导的pH范围为9至14，如9.5，不符合各种监管要求，如美国药典要求在25℃下在1％水溶液中的pH为6.5-8.5。
JP 2008019344公开了提供具有粘度降低很少的偏酸型CMC的方法，该方法包括以下步骤：(a)由原料纸浆形成碱性纤维素并且然后通过碱性纤维素的醚化产生羧甲基纤维素盐；(b)将羧甲基纤维素盐转化为酸型羧甲基纤维素；(c)清洗酸型羧甲基纤维素；以及(d)使经清洗的酸型羧甲基纤维素与碱(如碱金属氢氧化物)反应。所添加的碱的量是实现理论酸醚化度所需重量的5至10倍。
本领域需要用于制备具有改善的储存稳定性的CMC的另外的方法。因此，本发明所要解决的目的是提供一种用于制备具有改善的储存稳定性的CMC的新方法，特别是不限于生产当溶解于水中时具有高pH的CMC盐的通用方法。
发明内容
出人意料地，已经发现，如果在醚化步骤之后将酸添加至包含碱性CMC的反应混合物中以产生当在25℃的温度下以1重量百分比的浓度溶解在水中时具有6至10的pH的CMC，并且在酸添加期间和/或之后使反应混合物经受至少800s-1的剪切速率，则在储存时CMC的粘度损失减少。
因此，本发明的一个方面是一种制备羧甲基纤维素的方法，该方法包括以下步骤：
a)使纤维素与碱化剂在水和一种或多种有机溶剂的存在下反应，其中基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，一种或多种有机溶剂的总量是至少50重量百分比；
b)使碱化纤维素与一卤代乙酸或其盐反应以产生包含羧甲基纤维素盐、水和一种或多种有机溶剂的反应混合物；
c)将酸添加至来自步骤b)的反应混合物中以产生当在25℃的温度下以1重量百分比的浓度溶解于水中时具有6至10的pH的羧甲基纤维素，以及
d)在步骤c)中酸添加期间和/或之后，使反应混合物经受以至少800s-1的剪切速率的剪切。
本发明的另一方面是一种可通过上述方法获得的羧甲基纤维素。
本发明的又另一方面是一种羧甲基纤维素，当在25℃的温度下以1重量百分比的浓度溶解于水中时，其具有6至10的pH，并且展现出以在25℃下在水中的1重量百分比的溶液测量的粘度的降低，
-在75％的相对湿度和40℃的温度下储存8周之后小于30百分比的降低，以及
-在75％的相对湿度和40℃的温度下储存12周之后小于40百分比的降低。
本发明的又另一方面是上述羧甲基纤维素作为增稠剂、胶凝剂、粘合剂、稳定剂、乳化剂、成膜剂、悬浮剂、保护胶体、或结晶抑制剂的用途。
本发明的又另一方面是上述羧甲基纤维素在药物剂型或食品产品中的用途。
具体实施方式
如本文所用的术语“CMC”或“羧甲基纤维素”涵盖被具有式-CH2CO2A的基团取代的纤维素，其中A是氢或单价阳离子，如K+或优选地Na+。因此，术语“CMC”或“羧甲基纤维素”涵盖包含游离酸基团的羧甲基纤维素以及‘羧甲基纤维素钠’和‘CMC钠’、‘羧甲基纤维素钾’和‘CMC钾’。
如本文所用的术语“羧甲基纤维素盐”涵盖被具有式-CH2CO2A′的基团取代的纤维素，其中A′是单价阳离子，如K+或优选地Na+。如本文所用的术语“羧甲基纤维素钠”或“CMC钠”涵盖被具有式-CH2COO-Na+的基团取代的纤维素。
根据本发明的方法制备的CMC通常具有0.1至1.6、优选地0.15至1.5、如0.6至1.2、或甚至如0.7至1.1的取代度(DS)。取代度是在一个脱水葡萄糖单元中被取代的OH基团的平均数目，因此理论上最大DS值是3。其可以根据ASTM D 1439-03(2008年重新批准)“Standard Test Methods for Sodium Carboxymethylcellulose；Degree ofEtherification，Test Method B：Nonaqueous Titration[用于羧甲基纤维素钠的标准测试方法；醚化度，测试方法B：非水滴定法]”确定。在沸腾温度下用冰乙酸处理CMC的固体样品释放出等于羧甲基钠基团的乙酸根离子量。这些乙酸根离子可以作为无水乙酸中的强碱使用高氯酸标准溶液进行滴定。电位法确定滴定终点。其他羧酸的碱性盐(例如乙醇酸钠和二乙醇酸二钠)表现相似并进行共滴定。
根据本发明的方法制备的CMC具有以在水中的1重量百分比(wt.-％)溶液测量的优选地至少100mPa·s、更优选地至少250mPa·s、甚至更优选地至少500mPa·s、并且最优选地至少1000mPa·s的粘度。粘度优选地最高达20,000mPa·s、更优选地最高达15,000mPa·s、甚至更优选地最高达10,000mPa·s、并且最优选地最高达6,000mPa·s，以在25℃下在水中的1wt.-％溶液测量。
为了确定粘度，在水中的1wt.-％溶液如下制备(溶液的总量为350g)。将346.5g去离子水(减去CMC中的水)置于500ml螺旋盖瓶中。将瓶置于在25℃的温度下的回火浴中。将3.5g(干重)的CMC添加到表面上。将产物样品以恒定的旋转速度(大约1000-1500rpm)并且在25℃的温度下搅拌1小时30分钟。然后，关闭搅拌器并且将溶液在不搅拌的情况下在25℃下保持30分钟，然后确定粘度。如ASTM D 1439-03(2008年重新批准)中所描述的，使用布氏(Brookfield)粘度计(LVT)在25℃(+/-0.1℃)下分析粘度。如ASTM D 1439-03的表1中所列的，以30rpm使用1号主轴测量100至200mPa·s范围内的粘度，以30rpm和2号主轴测量200至1000mPa·s范围内的粘度；以30rpm和3号主轴测量1000至4000mPa·s范围内的粘度；并且以30rpm和4号主轴测量4000至10000mPa·s范围内的粘度。
用于制备CMC的纤维素的类型对于本发明来说不是必需的，并且由CMC的预期最终用途决定。常规的起始材料是天然纤维素，如棉短绒和木浆，例如硬木浆或软木浆。典型地，使用棉短绒或木浆，这取决于CMC的希望的应用。
制备CMC的方法是本领域技术人员熟知的并且可以在以下中找到：例如美国专利号2,067,946：2,524,024；2,636,879；4,063,018；4,250,305；和4,339,573，公布为WO2011/120533的国际专利申请，以及Stigsson，Chem.Eng.and Material Proceedings[化学工程和材料进展]，2001年12月，1-12。
制备方法的基本步骤是通过与碱化剂反应使纤维素碱化(碱化步骤a))以及添加一卤代乙酸以引起碱性纤维素的醚化(羧甲基化步骤b))，将酸添加至来自步骤b)的反应混合物以产生当在25℃的温度下以1wt.-％的浓度溶解在水中时具有6至10的pH的羧甲基纤维素(酸添加步骤c))和d)在步骤c)中的酸添加期间和/或之后，使反应混合物经受至少800s-1的剪切速率。
首先在碱化步骤a)中将纤维素在水和一种或多种有机溶剂的存在下碱化，并且然后在羧甲基化步骤b)中添加一卤代乙酸。优选的有机溶剂是具有1至4个碳原子的醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇)、具有3至5个碳原子的酮(如丙酮或甲基乙基酮)、或这些溶剂中的两种或更多种的混合物、或前述溶剂中的一种或多种与具有6至8个碳原子的芳族烃(如苯、甲苯或二甲苯)的混合物。优选地，使用异丙醇或异丙醇和甲醇的组合作为一种或多种有机溶剂。当使用异丙醇和甲醇的组合作为有机溶剂时，基于异丙醇和甲醇的总重量，异丙醇的量通常是50wt.-％至99wt.-％、优选地80wt.-％至98wt.-％、更优选地70wt.-％至98wt.-％、并且最优选地85wt.-％至97wt.-％。
各自基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，步骤a)中纤维素的量优选地在1wt.-％至25wt.-％、更优选地2wt.-％至12wt.-％、甚至更优选地3wt.-％至10wt.-％、并且最优选地4wt.-％至8wt.-％的范围内。
各自基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，步骤a)中水的量优选地在1wt.-％至25wt.-％、更优选地2wt.-％至20wt.-％、甚至更优选地3wt.-％至15wt.-％、并且最优选地4wt.-％至12wt.-％的范围内。
基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，步骤a)中一种或多种有机溶剂的总量是至少50wt.-％。优选地，各自基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，步骤a)中一种或多种有机溶剂的总量在50wt.-％至98wt.-％、更优选地68wt.-％至96wt.-％、甚至更优选地75wt.-％至94wt.-％、并且最优选地80wt.-％至92wt.-％的范围内。
碱化剂优选地是碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或其混合物。在本发明的一个实施例中，使用NaOH作为碱化剂。在另一实施例中，使用KOH作为碱化剂。在后一种情况下，所产生的CMC中的剩余K+离子优选地在随后的步骤中被Na+离子交换。碱化剂的量取决于希望的取代度。优选地，碱化剂与纤维素的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比是0.5∶1至5∶1、更优选地0.7∶1至3.5∶1、并且最优选地1.0∶1至2.6∶1。
在碱化步骤中，可以以任何顺序添加单个组分(例如纤维素、水、一种或多种有机溶剂、碱化剂)。然而，优选的是，在第一步骤中将纤维素与水和一种或多种有机溶剂组合，并且然后在随后的步骤中添加碱化剂。如果使用异丙醇和甲醇的组合作为有机溶剂，则可以在添加一卤代乙酸之前、同时或之后不久将甲醇添加至反应混合物中，但优选地将其单独地或者作为与水和/或异丙醇的混合物与水和/或异丙醇同时添加。
如何使纤维素与碱化剂接触存在各种选择。优选地，使用纤维素粉末作为起始材料。典型地，在碱化剂作为固体或水溶液添加之前，将纤维素粉末悬浮(浆化)在包含水和一种或多种如上所述的有机溶剂的溶剂/水混合物中。水溶液优选地是包含基于水溶液的总重量35wt.-％至50wt.-％的浓度的碱化剂(如碱金属氢氧化物、优选地NaOH)的水溶液。
根据浆料方法，碱化步骤a)典型地在10℃至80℃、优选地15℃至40℃、更优选地15℃至30℃、甚至更优选地18℃至25℃的范围内的温度下进行，并且最优选地在约20℃下进行。碱化步骤的典型反应时间范围为15分钟至4小时、优选地40至120分钟、并且更优选地50至80分钟，这取决于反应温度。在一个实施例中，碱化步骤在约20℃下进行50至70分钟、优选地60分钟。
在羧甲基化步骤b)中，可以将一卤代乙酸或其盐、优选钠盐单独或作为溶液添加，优选地作为水溶液或作为在水和异丙醇以及任选地甲醇中的溶液添加。一卤代乙酸可以作为游离酸或呈其盐形式使用。优选地，在本发明方法(包括所有优选实施例)中使用一氯乙酸或其盐。在该方法的步骤b)中所添加的一卤代乙酸通常是每mol纤维素的脱水葡萄糖单元0.4至2.5mol、优选地0.5至1.8mol并且更优选地0.6至1.5mol。步骤b)中所添加的一卤代乙酸或其盐通常是每mol步骤a)中所添加的碱化剂(如碱金属氢氧化物)0.25至0.7mol、优选地0.4至0.6mol并且更优选地0.45至0.55mol。
羧甲基化步骤典型地在40℃至100℃、优选地50℃至90℃、更优选地60℃至80℃的范围内的温度下进行，并且最优选地在约70℃下进行。在优选实施例中，在达到羧甲基化温度之前已经将一卤代乙酸添加至反应混合物中；更优选地，一卤代乙酸在加热阶段开始之前或在加热阶段的第一分钟内，通常在以上对于碱化步骤所描述的温度下、例如在15℃至40℃下已经添加。在更低温度下早期添加一卤代乙酸可以避免在不存在一卤代乙酸的情况下在更高温度下可能发生的纤维素的不希望的降解(导致粘度的降低)。在达到如之前所提及的羧甲基化步骤的希望温度(羧甲基化温度)之后，将羧甲基化温度典型地保持0至180分钟、优选地20至140分钟的时间段。
在步骤a)和b)中，纤维素、一种或多种有机溶剂、水碱化剂和一卤代乙酸的量优选地如上所述选择。优选地，基于反应混合物的总重量，步骤b)的反应混合物中的一种或多种有机溶剂的总量是至少50wt.-％、更优选地至少60wt.-％、并且最优选地至少70wt.-％。优选地，基于反应混合物的总重量，步骤b)的反应混合物中的一种或多种有机溶剂的总量是最高达95wt.-％、更优选地最高达90wt.-％、并且最优选地最高达85wt.-％。
在羧甲基化步骤b)中所获得的产物是羧甲基纤维素盐，典型地羧甲基纤维素的钠盐或钾盐，这取决于所采用的碱化剂。在步骤b)中所获得的反应混合物中，基于反应混合物的总重量，羧甲基纤维素盐的量通常是最高达30wt.-％。基于反应混合物的总重量，步骤b)的反应混合物中羧甲基纤维素盐的量优选地在1.5wt.-％至25wt.-％、更优选地2.5wt.-％至15wt.-％、甚至更优选地4wt.-％至12wt.-％、并且最优选地5wt.-％至10wt.-％的范围内。
根据本发明的方法的步骤c)，将酸添加至来自步骤b)的反应混合物中以产生当CMC在25℃的温度下以1wt.-％的浓度溶解于水中时具有6至10、优选地6至9、更优选地6.5至8.5、并且最优选地7至8、如7.2至7.8的pH的羧甲基纤维素(CMC)。优选地添加有机酸，如乙酸或甲酸，更优选乙酸。对于该方法的步骤c)中的pH确定，将CMC从反应混合物中去除并且用有机溶剂或一种或多种有机溶剂与水的混合物洗涤。优选的有机溶剂是以上在碱化步骤a)的描述中所列出的那些。最优选的有机溶剂、有机溶剂的混合物以及一种或多种有机溶剂与水的混合物是甲醇、丙酮、甲醇/水混合物、丙酮/甲醇混合物和甲醇/异丙醇/水混合物。然后将CMC以1wt.-％的浓度溶解在水中，并且在25℃下测量所得CMC的溶液的pH。
在步骤c)中酸添加期间和/或之后，使反应混合物经受具有至少800s-1、优选地至少1500s-1、更优选地至少3000s-1并且最优选地至少8000s-1的剪切速率的剪切。剪切速率通常是最高达200,000s-1，并且典型地最高达100,000s-1、更典型地最高达60,000s-1并且最典型地最高达40,000s-1。所提及的剪切速率可以在高剪切装置中获得，如高剪切混合器，也称为转子-定子混合器或均质器，或高剪切泵。高剪切装置通常包含与剪切装置的固定零件(也称为“固定件”，如定子或壳体)组合的转子。固定件在转子与自身之间产生紧密间隙，并且在该间隙中形成材料的高剪切带。固定件可以包括单排或多排开口、间隙或齿以诱导一种剪切频率和增加的湍流能量。
混合程度或彻底性的一个度量标准是由具有高尖端速度的混合装置产生的剪切力。当流体的一个区域以相对于相邻区域不同的速度行进时，流体经历剪切。转子的尖端速度是根据下式由旋转产生的动能的量度：
尖端速度＝转子的转速×转子周长。
剪切速率基于转子与剪切装置的固定零件(通常称为定子或壳体)之间的间隙距离之间的反比关系。在高剪切装置不配备有定子的情况下，沉淀容器的内壁充当定子。
剪切速率＝尖端速度/转子的外径与固定件之间的间隙距离。
以上所述的步骤c)中的剪切优选地在15秒至15分钟、更优选地30秒至5分钟、最优选地60秒至3分钟的时间段期间进行。
在本发明的方法的步骤d)中，剪切优选地在以至少4m/s、优选地至少8m/s、并且更优选地至少12m/s的尖端速度运行的剪切装置中进行。尖端速度通常是最高达50m/s、典型地最高达30m/s、并且更典型地最高达20m/s。
由转子的外径处流体的尖端速度与转子中心处的速度之间的速度差引起进一步的剪切。
高剪切装置也被称为高剪切混合器并且涵盖不同的几何形状，如轴向卸料和径向卸料转子定子混合器(Atiemo-Obeng，V.A.和Calabrese，R.V.，2004.“Rotor-statormixing devices”in Handbook of Industrial Mixing：Science and Practice[工业混合手册：科学与实践]中的“转子-定子混合装置”，E.L.Paul，V.A.Atiemo-Obeng和S.M.Kresta，John Wiley&Sons[约翰·威利父子公司]，霍博肯，新泽西州，美国)。高剪切混合器包括环层混合器、犁铧(Ploughshare)混合器、舒吉(Schugi)混合器和湍流增强器(Turbulizer)混合器。在优选实施例中，高剪切混合器是环层混合器。环层混合器通常包括水平滚筒和轴向设置在其中的混合轴。混合轴具有从其突出的叶片、螺栓和/或桨。混合轴几何形状可以创建用于运输、分散、混合等的各种混合区。待混合的反应混合物经由离心力形成同心环并且以塞状流移动通过混合器。合适的环层混合器可以以商品名CORIMIX CM20购自罗迪格公司(Loedige)(帕德伯恩，德国)。
然后将CMC与反应混合物分离并纯化(如果必要的话，根据预期最终用途)，并且干燥。纯化根据本领域技术人员熟知的标准方法进行。例如，可以用包括有机溶剂和一种或多种溶剂/水混合物(如甲醇、丙酮、甲醇/水混合物、丙酮/甲醇混合物和甲醇/异丙醇/水混合物)的混合物的有机溶剂洗涤CMC。
如以上所述，可以在步骤c)中酸添加期间和/或之后以高剪切速率进行剪切。因此，如上所述的高速率剪切可以在步骤c)中的酸添加期间、在随后的CMC的洗涤期间或在两个步骤期间进行。最优选地，如上所述的高速率剪切在步骤c)中的酸添加期间或在步骤c)中的酸添加步骤和随后的CMC的洗涤两者期间进行。
根据本发明的方法制备的CMC的改善的特性是其提高的储存稳定性。即使在低pH下，CMC随着时间的推移也展现出出人意料地低粘度降低，如以下所述。
因此，本发明的另一方面是新颖的羧甲基纤维素，当在25℃的温度下以1wt.-％的浓度溶解于水中时，其具有6至10的pH，并且其展现出在储存8周之后小于30百分比以及在储存12周之后小于40百分比的粘度的降低，以在25℃下在水中的1wt.-％溶液测量。在本发明的一些实施例中，CMC的粘度的降低在储存8周之后甚至小于20百分比，和/或在储存12周之后小于35百分比，以在25℃下在水中的1wt.-％溶液测量。此外，在本发明的一些实施例中，CMC的粘度的降低在储存4周之后小于10百分比，以在25℃下在水中的1wt.-％溶液测量。如本文所用的术语“储存”意指在75％相对湿度(RH)和40℃的温度下的储存。储存在空气中在大气压力下进行。
在25℃的温度下新颖的羧甲基纤维素在水中的1wt.-％溶液具有6至10、优选地6至9、更优选地6.5至8.5、并且最优选地7至8、如7.2至7.8的pH。
羧甲基纤维素在水中的1wt.-％溶液的pH可以使用标准的单棒pH计测量。
新颖的羧甲基纤维素优选地具有以在25℃下在水中的1wt.-％溶液测量的至少100mPa·s、更优选地至少250mPa·s、甚至更优选地至少500mPa·s、并且最优选地至少1000mPa·s的初始粘度。粘度优选地最高达20,000mPa·s、更优选地最高达15,000mPa·s、甚至更优选地最高达10,000mPa·s、并且最优选地最高达6,000mPa·s，以在25℃下在水中的1wt.-％溶液测量。如ASTM D 1439-03(2008年重新批准)中所描述的，使用布氏粘度计分析粘度。粘度测量的更多细节在以上进一步描述。“初始”粘度意指在其生产之后一天内所测量的粘度。
新颖的羧甲基纤维素通常具有约0.1至1.6、优选地0.15至1.5、如0.6至1.2、或甚至如0.7至1.1的取代度(DS)。DS可以如以上进一步描述的确定。
根据本发明的CMC可以被用于许多不同的应用。例如，它们可以被用作增稠剂和/或胶凝剂、粘合剂、稳定剂、乳化剂、成膜剂、悬浮剂、保护胶体、或结晶抑制剂。它们的有益特性使得本发明的CMC特别可用于药物剂型中，如胶囊、片剂、溶液、悬浮液、乳液、乳膏剂和洗剂。本发明的CMC还可用于食品产品中，包括宠物食品。例如，CMC可用于制备基于水果的产品、冷冻甜点如冰淇淋或果子露、含蛋白质的产品如奶制品、或加工肉制品如香肠。
以下实例仅出于说明性目的而提供并且不旨在限制随后权利要求的范围。除非另有说明，否则所有份数和百分比均按重量计。
实例
pH测量：在该方法的步骤c)中，将酸添加至来自步骤b)的反应混合物中以产生当在25℃的温度下以1wt.-％的浓度溶解于水中时具有6至10的pH的羧甲基纤维素。在实例1和对比实例A中，所用的酸是乙酸。添加酸之后，将固体羧甲基纤维素从反应混合物中回收，用甲醇洗涤并且以1wt.-％的浓度溶解于水中。在25℃的温度下测量所得溶液的pH。
粘度：为了确定羧甲基纤维素的粘度，在水中的1wt.-％溶液可以如以上在一般描述中所描述的制备。使用布氏粘度计(LVT)在25℃(+/-0.1℃)下分析羧甲基纤维素在水中的1wt.-％溶液。选择30rpm的转速。对于1000至4000mPa·s范围内的粘度，选择3号主轴；对于4000至10000mPa·s范围内的粘度，选择4号主轴。
粘度降低：为了确定CMC的粘度随时间的降低的情况，将10g的所生产的CMC粉末置于100ml容器中。将容器在大气压力下、在75％相对湿度(RH)和40℃的温度下储存在空气中的气候室中，使得CMC的每一部分都同等地暴露于温度和RH。
羧甲基纤维素的取代度(DS)可以如以上在一般描述中所描述的来确定。
实例1
所使用的纤维素浆具有94.03％的干含量和1600mL/g的特性粘度。在使用之前，将其使用400微米的Conidur筛用切割机研磨。
将经研磨的纤维素(0.8mol，绝对干燥)悬浮在具有1.96kg的异丙醇(88.3wt.-％)、甲醇(4.7wt.-％)和水(7.0wt.-％)的混合物的干燥的实验室反应器(3L)中。浆料中纤维素的量(浆、异丙醇、甲醇和水的总和)是6.5wt.-％。对于浆料中的总体水含量，还考虑了所施加的浆和苛性碱中的水的量。将容器用氮气惰性化三次(每次施加大约250毫巴的真空)，并且在整个合成期间用恒定的低氮气气流吹扫。启动搅拌器并添加NaOH(2.2mol/mol脱水葡萄糖单元(AGU))。随后，在20℃下进行碱化60分钟。添加氯乙酸(1.1mol/mol AGU)并且在40分钟内将混合物加热至70℃。在70℃下进行醚化120分钟，并且在大约40分钟内将混合物冷却至20℃。
通过向反应混合物中添加乙酸，将以在25℃下在水中的1wt.-％溶液确定的羧甲基纤维素的pH调节至大约7.5。在添加乙酸后，使用Ultra-Turrax高剪切混合器使反应混合物以18840s-1的剪切速率经受高剪切处理2分钟。
将悬浮液过滤。将固体残余物用甲醇/异丙醇/水(50/30/20体积％)的混合物洗涤直至滤液中不再可以检测到氯化物。后一种测试通过将AgNO3添加至样品中进行，而氯化物形成不溶性白色AgCl。通常，粗产物必须用2L的混合物洗涤五次才变得不含氯化物。最后，将产物用纯甲醇(2L)洗涤，在55℃下在风扫式干燥柜中干燥过夜并且在实验室混合器中研磨。
对比实例A
如以上对于实例1所描述的制备对比实例A，不同之处在于未进行实例1中所描述的高剪切处理。
如上所述分析实例1和对比实例A的CMC。它们的特性列于下表1中。测量它们在延长的时间段内的粘度，并且计算这些时间段内的粘度降低。结果列于下表2中。
表1
样品 对比实例A 实例1
干含量[％] 95.24 93.99
布氏粘度[mPas] 4780 4840
DS 0.89 0.93
NaCl[％] ＜0.05 ＜0.05
pH 7.4 7.7
表2

Claims (15)

1.一种制备羧甲基纤维素的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使纤维素与碱化剂在水和一种或多种有机溶剂的存在下反应，其中基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，一种或多种有机溶剂的总量是至少50重量百分比；
b)使所述碱化纤维素与一卤代乙酸或其盐反应以产生包含羧甲基纤维素盐、水和一种或多种有机溶剂的反应混合物；
c)将酸添加至来自步骤b)的所述反应混合物中以产生当在25℃的温度下以1重量百分比的浓度溶解于水中时具有6至10的pH的羧甲基纤维素，以及
d)在步骤c)中酸添加期间和/或之后，使所述反应混合物经受以至少800s-1的剪切速率的剪切。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，碱化剂与所述纤维素的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比是0.5∶1至5∶1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤a)中，基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，纤维素的量是1至25重量百分比。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，基于纤维素、水和一种或多种有机溶剂的总重量，水的量是1至25重量百分比。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述有机溶剂是具有1至4个碳原子的醇、具有3至5个碳原子的酮、或所述溶剂中的两种或更多种的混合物、或所述溶剂中的一种或多种与具有6至8个碳原子的芳族烃的混合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，步骤a)在水、异丙醇和甲醇的存在下进行。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中所获得的所述反应混合物中，基于步骤b)中的所述反应混合物的总重量，羧甲基纤维素盐的量是最高达30重量百分比。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，在步骤d)中，使所述反应混合物经受以至少1500s-1的剪切速率的剪切。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所产生的羧甲基纤维素具有100至20,000mPa·s的粘度，以在25℃下在水中的1重量百分比溶液测量。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所产生的羧甲基纤维素具有500至10,000mpa·s的粘度，以在25℃下在水中的1重量百分比溶液测量。
11.一种羧甲基纤维素，其可通过如前述权利要求中任一项所述的方法获得。
12.一种羧甲基纤维素，当在25℃的温度下以1重量百分比的浓度溶解于水中时，其具有6至10的pH，并且展现出以在25℃下在水中的1重量百分比溶液测量的粘度的降低，
-在75％的相对湿度和40℃的温度下储存8周之后小于30百分比的降低，以及
-在75％的相对湿度和40℃的温度下储存12周之后小于40百分比的降低。
13.如权利要求12所述的羧甲基纤维素，其具有100至20,000mPa·s的初始粘度，以在25℃下在水中的1重量％溶液测量。
14.如权利要求11至13中任一项所述的羧甲基纤维素作为增稠剂、胶凝剂、粘合剂、稳定剂、乳化剂、成膜剂、悬浮剂、保护胶体、或结晶抑制剂的用途。
15.如权利要求11至14中任一项所述的羧甲基纤维素在药物剂型或食品产品中的用途。
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