CN116496911B - 一种米卡芬净中间体fr901379高产菌株及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种菌株HQ‑MK‑011，拉丁学名为Colephoma empetri，保藏编号为CGMCC No.40516，于2023年03月06日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。本发明菌株HQ‑MK‑011为诱变得到的高产菌株，发酵单位较高，且能稳定生产FR901379。通过本发明菌株HQ‑MK‑011得到的发酵液粘度明显减少，有利于溶氧的传递，使得发酵罐得到相同产量的周期明显缩短，相同周期的发酵单位明显提高，最高可达约4g/L。通过本发明菌株的得到的发酵液的杂质比例下降，使下游提取工艺成本减少，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于微生物发酵领域，具体涉及一种产米卡芬净中间体FR901379的高产菌株及其制备方法和应用。
背景技术
FR901379是合成米卡芬净类药的重要前体物质，通过脱酰化作用后得到米卡芬净母核FR179642，米卡母核化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净；它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性，但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。
米卡芬净(Micafungin)商品名为Fungusrd，可以用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。
FR901379可以通过发酵菌株进行生产。
中国专利CN202210496769.1中公开了一株高产FR901379的菌株，所述菌株为岩高兰鞘茎点霉(Coleophoma empetri)H40-23，所述菌株保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏编号为CGMCC No.40075，保藏日期为2022年1月29日，该发明还提供了上述菌株在生产FR901379中的应用。该菌株FR901379产量为587.8mg/L，比对照菌株(365.2mg/L)高222mg/L，比诱变前提高了60.8％。但其产量对于实际生产仍有较大的提升空间。
中国专利CN201810536315.6中公开了一种FR179642的制备方法，该方法包括：1)发酵FR901379的培养基的制备；2)将菌株Coleophoma empetri种子培养液接种于发酵培养基进行发酵；3)在发酵培养24-72h后，向发酵液中补加棕榈酸甲酯和二甲基硅油混合物；4)当发酵160h后，FR901379的浓度不再增长时，发酵结束；5)将上一步得到的FR901379与脱酰酶交联酶聚体反应，转化为FR179642。其方法中FR901379放罐浓度为3.40g/L。虽然FR901379产量有所提升，但其适用的培养基粘度会偏高，不利于溶氧传递。此外，该专利中的菌株发酵通过补加棕榈酸甲酯和二甲基硅油来提高FR901379的产素水平，使发酵成本增加且工艺更加复杂化。因此，获得更优良的种质资源对于FR901379的生产十分必要。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了提供了一种菌株HQ-MK-011，通过对其进行发酵，可以大量生产FR901379，能够为米卡芬净类药的生产提供大量原料，解决临床需求问题。
一方面，本发明提供了一种菌株HQ-MK-011。
所述的菌株HQ-MK-011的拉丁学名为Coleophoma empetri，保藏编号为CGMCCNo.40516，于2023年03月06日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
所述的菌株HQ-MK-011的菌落颜色为灰黑色，表面有凹痕。
另一方面，本发明提供了前述的菌株HQ-MK-011在制备FR901379中的应用。
再一方面，本发明提供了一种生产FR901379的方法。
所述的方法中包括将权利要求1所述的菌株HQ-MK-011接种于培养基后进行发酵。
具体地，所述的培养基为含有可同化的碳源和氮源的营养培养基。
优选地，所述的可同化碳源选自糊精、淀粉、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、甘油、乳糖、海藻糖、木糖醇、山梨醇之一或者上述物质的组合。
优选地，所述的可同化氮源选自大豆蛋白胨、酵母蛋白胨、酵母粉、酵母抽提物、黄豆饼粉、花生饼粉、麸质粉、棉籽饼粉、玉米浆干粉、牛肉浸膏、酵母膏、尿素、铵盐之一或者上述物质的组合。
优选地，所述的培养基中还包括无机盐，所述的无机盐选自柠檬酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、硫酸镁、硫酸亚铁、碳酸钙、硫酸锌、硫酸铵、氯化钙、硫酸铜之一或者组合。
具体地，所述的发酵为有氧发酵。
优选地，所述的有氧发酵的温度为22-30℃，优选为24-28℃；培养基pH4-9，优选为5-8；培养时间为144-264h，优选为168-240h。
进一步优选地，所述的营养培养基包括蔗糖5-30g/L、玉米淀粉10-50g/L、葡萄糖10-40g/L、山梨醇20-100g/L、麦芽糊精10-40g/L、棉籽饼粉5-30g/L、麸质粉10-50g/L、酵母粉10-40g/L、黄豆饼粉5-30g/L、碳酸钙1-10g/L、磷酸二氢钾2-10g/L、硫酸铵5-40g/L、硫酸镁1-5g/L、硫酸锰0.1-1g/L、硫酸亚铁0.1-1g/L、硫酸锌0.01-0.1g/L。
具体地，所述的菌株HQ-MK-011先制备种子液再接种于培养基进行发酵。
所述的种子液由菌株HQ-MK-011接种于种子培养基进行培养得到。
所述的种子培养基的组成可以是：可溶性淀粉10-40g/L、蔗糖10-40g/L、葡萄糖10-50g/L、棉籽饼粉10-50g/L、黄豆饼粉10-40g/L、磷酸二氢钾1-5g/L、碳酸钙1-8g/L。
所述的种子液的培养温度22-30℃，优选为23-28℃；培养基pH4-9，优选为pH5-8；培养时间32-64h，优选为培养时间为40-54h。
优选地，所述方法中包括：将菌株HQ-MK-011在固体培养中进行菌落培养，然后接种于种子培养基进行种子培养，再移种于发酵培养基进行发酵培养。
本发明同时提供了前述的菌株HQ-MK-011的发酵液。
所述的发酵液可以通过上述的方法制备得到。
本发明菌株HQ-MK-011与现有技术中FR901379产生菌相比具有以下优点：
(1)本发明菌株HQ-MK-011为诱变得到的高产菌株，发酵单位较高，且能稳定生产F901379。
(2)通过本发明菌株HQ-MK-011得到的发酵液，粘度明显减少，有利于溶氧的传递，使得发酵罐得到相同产量的周期明显缩短，相同周期的发酵单位明显提高，最高可达4g/L。
(3)通过本发明菌株的得到的发酵液的杂质比例下降，使下游提取工艺成本减少，有利于工业化生产。
保藏说明
菌株名称：HQ-MK-011；
拉丁学名：Coleophoma empetri；
保藏编号：CGMCC No.40516；
保藏时间：2023年03月06日；
保藏单位：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)；
保藏地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所。
附图说明
图1为诱变前原始菌落照片。
图2为诱变菌株HQ-MK-011菌落照片。
图3为原始菌株发酵的HPLC图谱。
图4为诱变菌株HQ-MK-011的HPLC图谱。
需要说明的是，图3-4为仪器直出图，重叠数字部分不影响结果认定。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实例中调节培养基料液pH所用的试剂均为氢氧化钠或盐酸。
实施例1菌株来源
本发明菌株HQ-MK-011系通过诱变自然界筛选的原始菌株得到的突变菌株。原始菌株自浙江台州的河面腐烂物中分离得到。
具体诱变方法如下：
(1)从-80℃冰箱取出一支原始菌株冻存管，吸取0.2mL原始菌株菌悬液到PDA斜面上，用钢签涂匀后，放于25℃培养箱培养，7天后，在无菌条件下用接种铲将菌丝体刮到无菌水管中，打散后菌丝体悬浮于无菌水中，制得菌悬液供NTG(亚硝基胍)诱变处理。
(2)称取10mg NTG，加入2-4滴胺甲醇溶液，于水浴充分溶解，加入5mL蒸馏水，使NTG浓度为2mg/mL。取5mL菌悬液，加入5mL NTG溶液，30℃保温处理一定时间后，离心收集菌体，用无菌水离心洗涤数次，以终止NTG诱变作用。
(3)单菌落的制备
平板培养基采用马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，琼脂20g/L，pH自然。121℃灭菌30分钟，等冷却至50-60℃倒入无菌平皿中备用。将处理过的菌悬液经适当稀释后，吸0.1mL菌悬液到PDA平板上，涂布均匀后放于25℃培养箱培养。未经处理的菌悬液经适当稀释后涂布于PDA平板上作为对照，放于25℃培养箱培养。单菌落培养7-9天。
(4)种子液的制备
种子培养基配方：可溶性淀粉10g/L、蔗糖20g/L、葡萄糖10g/L、棉籽饼粉15g/L、黄豆饼粉10g/L、磷酸二氢钾3g/L、碳酸钙5g/L。自来水溶解定溶后，pH调至6.5，摇瓶装量为25mL/250mL，121℃灭菌30分钟。每个摇瓶接入一个单菌落，培养温度23-27℃，培养湿度35-65％，放于250rpm摇床培养，培养周期48小时。
(5)发酵液的制备
发酵培养基配方：蔗糖5g/L、玉米淀粉10g/L、葡萄糖10g/L、山梨醇100g/L、棉籽饼粉20g/L、麸质粉10g/L、酵母粉10g/L、黄豆饼粉15g/L、碳酸钙5g/L、磷酸二氢钾2g/L、硫酸铵5g/L、硫酸镁1g/L、硫酸锰0.1g/L、硫酸亚铁0.1g/L、硫酸锌0.01g/L。自来水溶解定溶后，pH调至6.5，摇瓶装量为25mL/250mL，121℃灭菌30分钟。种子液按10％(体积百分比)接入发酵培养基中，培养温度23-27℃，培养湿度35-65％，放于250rpm摇床培养，培养周期9天。
经过NTG诱变后，挑出了600个菌落进行摇瓶初筛发酵，发酵周期结束后，吸1mL发酵液和4mL无水乙醇到离心管中震荡半小时后，4000rpm离心10分钟，上清液经膜过滤后进行HPLC检测。通过摇瓶初筛筛选到了产FR901379的高产突变菌株即菌株HQ-MK-011。
原始菌株(图1)在PDA培养皿中长出的菌落颜色为黑色，表面无凹痕，生长速度较快。而诱变菌株HQ-MK-011(图2)菌落颜色为灰黑色，表面有凹痕，生长速度较慢。
诱变菌株HQ-MK-011于2023年03月06日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，分类命名为Colephoma empetri，保藏编号为CGMCCNo.40516。
实施例2摇瓶发酵制备FR901379的方法
包括以下步骤：
(1)斜面的制备
斜面培养基采用马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，琼脂20g/L，pH自然。121℃灭菌30分钟，冷却至50-60℃倾斜放置冷却凝固后备用。从冰箱里取出菌株冻存管，吸0.2mL菌悬液到斜面上，涂匀后放于25℃培养箱培养7天。
(2)种子液的制备
种子培养基配方：可溶性淀粉10g/L、蔗糖20g/L、葡萄糖10g/L、棉籽饼粉15g/L、黄豆饼粉10g/L、磷酸二氢钾3g/L、碳酸钙5g/L。自来水溶解定容后，pH调至6.5，摇瓶装量为25mL/250mL，121℃灭菌30分钟。每个摇瓶接入1/20支斜面的菌体量，培养温度25±1℃，培养湿度35％-65％，放于250rpm摇床培养，培养周期48小时。
(3)发酵液的制备
发酵培养基配方：蔗糖5g/L、玉米淀粉10g/L、葡萄糖10g/L、山梨醇100g/L、棉籽饼粉20g/L、麸质粉10g/L、酵母粉10g/L、黄豆饼粉15g/L、碳酸钙5g/L、磷酸二氢钾2g/L、硫酸铵5g/L、硫酸镁1g/L、硫酸锰0.1g/L、硫酸亚铁0.1g/L、硫酸锌0.01g/L。自来水溶解定容后，pH调至6.5，摇瓶装量为25mL/250mL，121℃灭菌30分钟。种子液按10％(体积百分比)接入发酵培养基中，培养温度23-27℃，培养湿度35％-65％，放于250rpm摇床培养，培养周期9天。对发酵液进行HPLC检测，FR901379的HPLC的检测条件：
色谱柱：Unitary C18(4.6×250mm，5μm)；
流速：1mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：20μL；
温度：35℃；
分析时长：17min；
流动相为乙腈：缓冲液＝50：50(V/V)；
缓冲液：1％磷酸二氢铵水溶液。
原始菌株与诱变菌株HQ-MK-011的FR901379发酵能力结果如下：
| 原始菌 | HQ-MK-011 | |
| FR901379发酵单位 | 654mg/L | 3790mg/L |
实施例3 50L发酵罐制备FR901379
(1)斜面的制备
斜面培养基采用马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，琼脂20g/L，pH自然。121℃灭菌30分钟，冷却至50-60℃倾斜放置冷却凝固后备用。从冰箱里取出菌株HQ-MK-011的冻存管，吸0.2mL菌悬液到斜面上，涂匀后放于25℃培养箱培养7天。
(2)摇瓶种子制备
种子培养基配方：可溶性淀粉10g/L，蔗糖20g/L，葡萄糖10g/L，棉籽饼粉15g/L，黄豆饼粉10g/L，磷酸二氢钾3g/L，碳酸钙5g/L。自来水溶解定容后，pH调至6.5，摇瓶装量为25mL/250mL，121℃灭菌30分钟。每个摇瓶接入1/20支斜面的菌体量，培养温度25±1℃，培养湿度35％-65％，放于250rpm摇床培养，培养周期48小时。
(3)种子罐种子制备
种子培养基配方：可溶性淀粉10g/L，蔗糖20g/L，葡萄糖10g/L，棉籽饼粉15g/L，黄豆饼粉10g/L，玉米浆干粉10g/L，磷酸二氢钾3g/L，碳酸钙5g/L，THIX-298 0.5g/L，pH调至6.5，121℃灭菌30分钟。接种量0.25％±0.05％，培养温度25±1℃，搅拌转速200-500rpm，空气流量0.5-1vvm，培养时间43-50h。
(4)50L发酵罐发酵液的制备
发酵培养基配方(g/L)：蔗糖5g/L、玉米淀粉10g/L、葡萄糖10g/L、山梨醇100g/L、棉籽饼粉20g/L、麸质粉10g/L、酵母粉10g/L、黄豆饼粉15g/L、碳酸钙5g/L、磷酸二氢钾2g/L、硫酸铵5g/L、硫酸镁1g/L、硫酸锰0.1g/L、硫酸亚铁0.1g/L、硫酸锌0.01g/L，THIX-2980.5g/L。pH调至6.5，121℃灭菌30分钟。移种量2％-2.5％，培养温度25±1℃，搅拌转速150-550rpm，空气流量0.5-1vvm，发酵周期在24h左右，开始补氨水，维持发酵液pH在6.0-6.5，后期pH自然回升则停止；山梨醇含量＜4.0％时开始补50％的山梨醇，维持山梨醇含量在1.0％-4.0％之间。培养周期10±1天，放罐效价为3.8-4.2g/L。
实施例4发酵液检测
对实施例3中的发酵液进行检测，具体包括发酵液粘度和杂质比例。
(1)发酵液粘度
对原始菌株和HQ-MK-011制备的菌液分别进行发酵粘度检测，具体方法为：分别从原始菌株和HQ-MK-011的发酵液中取10mL到塑料试管中，把数显粘度计(NDJ-5S)的旋转叶片放入装有发酵液的试管中，保证粘度计放入发酵液中间，等显示数据不再跳动后，读出相应的粘度值。
结果如下：
| 原始菌 | HQ-MK-011 | |
| 粘度值 | 3500mpa.s | 800mpa.s |
结果表明：HQ-MK-011的发酵液粘度明显低于原始菌的发酵液粘度，很好地解决了发酵液因为粘度高溶氧传递不好的问题，使FR901379的发酵水平明显提高。
(2)杂质比例
对原始菌株和HQ-MK-011制备的菌液分别进行发酵杂质比例检测，具体方法为：各取发酵液1mL，分别加4mL乙醇进行混匀震荡15分钟，4000rpm离心10分钟后取上清进行HPLC检测，HPLC检测条件参照实施例2。
结果见图3-4：原始菌的图谱中8.6分钟有一个很高的杂质峰，而菌株HQ-MK-011在此位置附近杂质峰很少。
Claims (10)
1.一种菌株HQ-MK-011，其特征在于，拉丁学名为Colephoma empetri，保藏编号为CGMCC No.40516。
2.权利要求1所述的菌株HQ-MK-011在制备FR901379中的应用。
3.一种生产FR901379的方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的菌株HQ-MK-011接种于培养基后进行发酵。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的培养基为含有可同化的碳源和氮源的营养培养基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的发酵为有氧发酵。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的可同化碳源选自糊精、淀粉、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、甘油、乳糖、海藻糖、木糖醇、山梨醇之一或者上述物质的组合。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的可同化氮源选自大豆蛋白胨、酵母蛋白胨、酵母抽提物、黄豆饼粉、花生饼粉、麸质粉、棉籽饼粉、玉米浆干粉、牛肉浸膏、尿素、铵盐之一或者上述物质的组合。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的培养基中还包括无机盐，所述的无机盐选自柠檬酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、硫酸镁、硫酸亚铁、碳酸钙、硫酸锌、硫酸铵、氯化钙、硫酸铜之一或者组合。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在在于，所述的有氧发酵的温度为22-30℃，培养基pH4-9，培养时间为144-264h。
10.根据权利要求3-9任一项所述的方法，其特征在于，所述的营养培养基包括蔗糖5-30g/L、玉米淀粉10-50g/L、葡萄糖10-40g/L、山梨醇20-100g/L、麦芽糊精10-40g/L、棉籽饼粉5-30g/L、麸质粉10-50g/L、酵母粉10-40g/L、黄豆饼粉5-30g/L、碳酸钙1-10g/L、磷酸二氢钾2-10g/L、硫酸铵5-40g/L、硫酸镁1-5g/L、硫酸锰0.1-1g/L、硫酸亚铁0.1-1g/L、硫酸锌0.01-0.1g/L。
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