CN112111408B - 一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法 - Google Patents

一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112111408B
CN112111408B CN202010921878.4A CN202010921878A CN112111408B CN 112111408 B CN112111408 B CN 112111408B CN 202010921878 A CN202010921878 A CN 202010921878A CN 112111408 B CN112111408 B CN 112111408B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sorbitol
fermentation
strain
medium
cctcc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010921878.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112111408A (zh
Inventor
金洪
程秀丽
王欣
陈晓霞
王蓓
候宏波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Huadong Medicine Group Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Huadong Medicine Group Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Huadong Medicine Group Pharmaceutical Research Institute Co ltd filed Critical Hangzhou Huadong Medicine Group Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Priority to CN202010921878.4A priority Critical patent/CN112111408B/zh
Publication of CN112111408A publication Critical patent/CN112111408A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112111408B publication Critical patent/CN112111408B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种Colephoma emptri SW1104，由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为CCTCC NO：M 2020463，保藏日期为：2020年9月4日。本发明还公开了一种由此菌株发酵制备化合物WF11899A的方法。本发明公开的菌种发酵效价高，生产能力稳定，适用于工业生产。本发明公开的发酵方法，通过补加山梨糖醇，可有效地促进菌株生长，有效提高效价，同时还能减少产物中杂质的产生及杂质的含量，提高产品收率及品质。

Description

一种米卡芬净前体WF11899A生产菌株及发酵方法
技术领域
本发明属于生物发酵领域，具体涉及一种米卡芬净前体WF11899A生产菌株及发酵方法。
背景技术
米卡芬净(Micafungin)是通过对Coleophoma empetri菌种发酵产生的天然产物进行改造，化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物；它对念珠菌属、曲菌属具有广泛的抑制效果，对耐氟康唑与伊曲康唑的念珠菌亦有效果。米卡芬净对念球菌属和曲霉菌属的抗菌谱较宽，各种真菌对本品的敏感性顺序为：白色假丝酵母>平滑假丝酵母>热带假丝酵母>葡萄牙甲丝酵母>克鲁丝化假丝酵母>近平滑假丝酵母。米卡芬净与两性霉素B联合给药，可以显著增加药物对新型隐球酵母菌的抗菌活性，还可以使两性霉素B的抗菌谱增宽。
化合物WF11899A是米卡芬净的前体，结构式如下：
Figure BDA0002667003230000011
Coleophoma empetri F-11899生产菌(保藏号FERM BP～2635)是最早被发现地能生产米卡芬净前体WF11899A化合物的真菌，其已知的最高效价在 700mg/L左右。专利CN102533551诱变上述FERM BP-2635生产菌得到了效价可达1.5g/mL的新菌株，保藏号为CGMCC 4129。
但，现有的菌株及培养技术存在一定缺陷，制约了生产菌生产效价与质量的提升，同时会产生多种杂质且杂质含量高，从而影响后续的的提纯及最终产品的收率及品质。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中，菌株效价低、发酵产物杂质高等缺陷，提供一种效价高、杂质低的菌株及其发酵方法。
为了实现上述发明目的所采取的技术方案为：
本发明公开了一种Colephoma emptri SW1104，由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为CCTCC NO：M 2020463，保藏日期为：2020年9月4日。
本发明还公开了一种所述保藏号为CCTCC M 2020463菌株的用途，其在发酵制备化合物WF11899A中的应用。
本发明还公开了一种发酵培养基，用于所述的CCTCC M 2020463菌株发酵制备化合物WF11899A，其中所述的培养基，每100mL含，碳源8.5～20g，氮源2.0～5.0g，无机盐1～2g，其余为水。
其中所述的碳源为山梨糖醇和葡萄糖、麦芽糖、玉米淀粉、土豆淀粉、麦芽糊精中的一种或多种；优选山梨糖醇和葡萄糖；更优选山梨糖醇。
其中所述的氮源包括玉米蛋白粉、棉籽精粉、酵母粉、酵母浸出粉、大豆蛋白胨中的一种或多种；
其中所述的无机盐包括柠檬酸铵、硫酸亚铁、硫酸铵、硫酸锰、碳酸钙、硫酸镁、中的一种或多种。
其中所述的山梨糖醇，每100mL培养基中含有6～16g，优选为有8g。
本发明还公开了应用保藏号为CCTCC M 2020463菌株发酵制备化合物 WF11899A的方法，将所述菌株培育为罐种子液，将罐种子液按发酵罐体积 9～12％的接种量接种于发酵罐中，用氨水控制pH为5.5～6.5，培养发酵的温度为24～25.5℃，发酵培养时间为160-264小时。可以采用常规方法将菌株培育为罐种子液。
本发明公开的制备方法，还包括以下步骤：
1)检测发酵液中山梨糖醇残留含量；
2)当山梨糖醇残留含量≤3g/100mL时，开始加补加山梨糖醇，连续补加 4天；每次的补加量均为前一单位时间内山梨糖醇消耗量。
其中所述的单位时间为检测山梨糖醇残留含量的间隔时间。
一般而言，山梨糖醇残留≤3g/100mL的情况通常在发酵90～110h发生，即发酵的第3～4天，因此通常需要在发酵的第3～4天补加山梨糖醇。山梨糖醇的补加量需保证在下次补加山梨糖醇前发酵液中山梨糖醇的残留量一直维持在 0.6g/100mL以上。
若按每日检测一次山梨糖醇残留含量来计，山梨糖醇的补加量为前一日山梨糖醇的消耗量。在整个发酵过程中，山梨糖醇的消耗在90h后常处于递减状态，因此补加前一日的消耗量足以满足山梨糖醇的残留大于0.6g/100mL。山梨糖醇的消耗量通过每日的检测值计算得到，即前一日的山梨糖醇残留量减去当前的山梨糖醇残留量。在补加日时，在计算消耗量时，也应考虑补加量。
在不同的实施方式中，检测的时间可以是3、4、6、12、24小时检测一次，每次补加的量均为检测间隔时间内山梨糖醇的消耗量，即前一次检测时山梨糖醇残留量减去后一次检测时山梨糖醇残留量。补加后的山梨糖醇的残留应保持 0.6g/100mL以上。在补加日时，在计算消耗量时，也应考虑补加量。
为了提高发酵单位及降低杂质，也可以采用每日多次检测山梨糖醇残留含量。
其中所述的补加方式可以采用连续流加或分批补加等。
其中所述的氨水的浓度为22～25％。使用氨水作为pH调节剂，此外氨水还可以作为氮源。相较于普通强碱调节剂易挥发，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，可以避免引入多余的无机盐，影响后续的提取纯化。
本发明具有以下有益效果：
本发明所用菌种发酵效价高，生产能力稳定，适用于工业生产。在发酵过程中，通过补加山梨糖醇，可有效地促进菌株生长，有效提高效价，同时还能减少产物中杂质的数量及降低杂质含量，提高产品收率和品质。
菌株保藏情况：保藏于武汉中国典型培养物保藏中心(简称 CCTCC)，保藏地址为湖北武汉，保藏编号为CCTCC M 2020463。保藏日期为2020年9月4 日。
附图说明
图1是实施例6中第1批发酵液的HPLC色谱分离图；
图2是实施例6中第1批发酵液提纯后的HPLC色谱分离图；
图3是实施例6中第3批发酵液的HPLC色谱分离图；
图4是实施例6中第3批发酵液提纯后的HPLC色谱分离图；
图5是实施例7中发酵液的HPLC色谱分离图；
图6是实施例7中发酵液提纯后的HPLC色谱分离图。
具体实施方式
实施例1
发酵菌种制备方法
配制固体培养基：玉米浆粉1.7g/100mL，硫酸二氢钾0.03g/100mL，硫酸镁0.03g/100mL，氯化钠0.5g/100mL，琼脂2.2g/100mL，pH 5.5±0.2，将菌种库中的CCTCC M 2020463菌株接种于斜面，26±2℃培养8～12天，斜面呈黑灰色，铺满整个斜面，无染菌。
配制摇瓶种子，培养基为葡萄糖1g/100mL，大豆蛋白胨2g/100mL，酵母粉1g/100mL，氯化钠0.5g/100mL，磷酸二氢钾0.2g/100mL，碳酸钙 0.2g/100mL，pH 5.5±0.2。从培养好的斜面上挖取菌苔，接入灭菌后的种子培养基中，26±2℃，240～260rpm培养2～3天，作为摇瓶发酵的种子液和种子罐上的种子液。
配制种子罐培养基：葡萄糖1g/100mL，棉籽粉1g/100mL，酵母粉1 g/100mL，氯化钠0.5g/100mL，蛋白胨1g/100mL，磷酸二氢钾0.2g/100mL，碳酸钙0.5g/100mL，pH 5.5±0.2。灭菌后以0.2g/100mL～1.0g/100mL的接种量将摇瓶种子液接入种子罐。种子液于罐压0.03～0.07MPa，培养温度25±2℃，空气流量0.8～1.5vvm，搅拌频率5～50Hz条件下培养3±1天，作为罐上发酵的种子液。
实施例2
碳源选择实验
发酵培养基中的碳源分别采用麦芽糊精、可溶性淀粉、麦芽糖、黄豆粉、甘油、土豆淀粉、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇中的一种，将培养基的pH调节至6.5±0.2，灭菌待用。将实施例1中的摇瓶种子液以10％(体积比)的接种量，接种至上述不同碳源培养基中，摇床培养9天，检测发酵液中WF11899A 的含量。结果如表1所示。
表1不同碳源对发酵效价的影响
碳源种类 相对效价％
麦芽糊精 100
可溶性淀粉 45.7
麦芽糖 118
黄豆粉 42.4
甘油 99.8
土豆淀粉 111
蔗糖 77.3
玉米淀粉 137
葡萄糖 143.6
甘露醇 0
山梨糖醇 160
其中，效价以百分比相对效价表示：以麦芽糊精作碳源的培养基的效价为标准记为100％，其他碳源的效价除以麦芽糊精效价得到相对效价。
实验结果显示，山梨糖醇、葡萄糖和玉米淀粉对发酵效价贡献大，尤其是山梨糖醇的发酵效价最高。
实施例3
碳源浓度确定实验
选择山梨糖醇作为碳源，配置成不同浓度的培养基，将培养基的pH调节至pH 6.5±0.2，灭菌待用。将实施例1中的摇瓶种子液以9％(体积比)的接种量接种至上述不同碳源浓度的培养基中，摇床培养10天，检测发酵液中 WF11899A的含量。结果如表3所示，在一定浓度范围内，随着山梨糖醇含量的增加，效价逐步上升，之后随着含量增加，效价反而下降。山梨糖醇含量为 6～16g/100mL时，发酵效价较高。山梨糖醇含量最适为8g/100mL。结果如表 2所示。
表2培养基中不同含量的山梨糖醇对发酵效价的影响
含量(g/100mL) 相对效价％
0 40
3 100
6 222
8 343
10 257
16 248
20 173
22 103.6
其中，效价以百分比相对效价表示：以3g/100mL山梨糖醇培养基的效价为标准记为100％，其他培养基的效价与之相比得到相对效价。
实施例4
菌株上罐实验
培养基：
Figure BDA0002667003230000061
Figure BDA0002667003230000071
发酵方法：将实施例1中的罐上种子液以10～11％(体积比)接种量接入体积为7m3的培养基中，25±2℃下培养，每天检测发酵液中山梨糖醇浓度。培养10天至发酵结束，检测结束时发酵液中WF11899A的含量。
发酵过程中控制空气流入量：0.8～2.0vvm，补加氨水调节pH控制在5.5～6.5 范围内。
发酵过程中，发酵液、山梨糖醇含量、效价的变化如下表3所示。
表3发酵过程山梨糖醇与效价变化表(不补加山梨糖醇)
Figure BDA0002667003230000072
其中，效价以百分比相对效价表示：以第2批第3天的效价为标准，记为 100％，其他培养基的效价与之相比得到相对效价。
实施例5
菌株上罐实验
培养基：
Figure BDA0002667003230000081
发酵方法：将实施例1中的罐上种子液以9～12％(体积比)接种量接入体积为7m3的培养基中，25±2℃下培养，不断检测发酵液中山梨糖醇浓度。当山梨糖醇的残留量低于等于3g/100mL时，开始补加山梨糖醇，持续4天，并确保补加后山梨糖醇的含量大于0.6g/100mL。其中第3批及第4批的均从第4天开始补加，补加量分别为前一天的山梨糖醇消耗量。培养10天至发酵结束，检测发酵结束时罐中WF11899A的含量。
发酵过程中控制空气流入量：0.8～2.0vvm，补加氨水将pH控制在5.5～6.5 范围内。
发酵过程中，发酵液中山梨糖醇含量、效价的变化如下表4所示。
表4发酵过程山梨糖醇与效价变化表(补加山梨糖醇)
Figure BDA0002667003230000082
Figure BDA0002667003230000091
其中，效价以百分比相对效价表示：以实施例4中第2批第3天的效价为标准，记为100g/100mL，其他培养基的效价与之相比得到相对效价。
比较表4与表5中，4批实验最终的效价，补加山梨糖醇后效价有了显著提升，相对效价从约4000％提升至5522～5886％。这说明补加山梨糖醇可有效提升效价。
实施例6
补加山梨糖醇对产物杂质的影响
用HPLC测量实施例4、5中的第1批次与第3批次发酵液中WF11899A 与其异构体杂质A3的含量比例，结果分别如图1、3所示。
所述A3为WF11899A的立体异构体，结构性质相似，因此较难除去。
Figure BDA0002667003230000092
提纯方法：
发酵液经放罐管路放入浸提罐，加入1倍放罐总体积的食用乙醇，搅拌浸泡3h以上。浸提液板框过滤，收集滤液。滤液上柱层析，流速控制在每小时 1.5倍柱体积。上柱结束后，用纯水进行水洗，流速控制在每小时1.5倍柱体积，用量为3.0倍柱体积。用40mL/100mL乙醇溶液洗脱树脂柱，流速控制在每小时0.5～1.0倍柱体积，用量为4.0倍柱体积。再用55mL/100mL乙醇溶液解析，流速控制在每小时1.0倍柱体积，洗脱过程中取样进行HPLC检测收集解析液，将符合收集标准的层析液合并。层析液用纳滤机进行浓缩，浓缩至小体积，将浓缩液加入到16倍浓缩液体积的丙酮中，搅拌，过滤，干燥，得到 WF11899A。
采用上述方法分别对第1批及第3批发酵液提纯。然后用HPLC再次测量第1批及第3批发酵液中WF11899A与A3的含量比例，结果如图2、4所示。
经分析：
第1批中，发酵液中杂质A3与WF11899A含量比例为20.6:79.4,杂质含量约占20％；提纯后的粉末中A3与WF11899A含量比例：17.0：83.0，杂质 A3的含量仍然有17％。
第3批中，发酵液中杂质A3与WF11899A含量比例为12.8：87.3，杂质 A3含量有了显著降低；提纯后A3与WF11899A含量比例为6.9：93.1。补加山梨糖醇后，杂质A3含量明显降低，也更易于纯化，WF11899A的生物转化及合成收率得到了提高。
实施例7
培养基：
Figure BDA0002667003230000101
Figure BDA0002667003230000111
发酵方法：将实施例1中的罐上种子液以12％(体积比)接种量接入体积为7m3的培养基中，25±2℃下培养，检测发酵液中的溶氧浓度与山梨糖醇浓度。当山梨糖醇的残留量低于等于3g/100mL时，开始补加山梨糖醇，持续 4天，并确保补加后山梨糖醇的含量大于0.6g/100mL。实际从第4天开始补加，补加量为两次检测之间的消耗量。在此实施例中，两次检测的间隔时间为6h。培养10天至发酵结束，测量结束时罐中WF11899A的含量。
发酵过程中控制空气流入量：0.8～2.0vvm，补加氨水将pH控制在5.5～6.5 范围内。
发酵过程中，发酵液山梨糖醇含量、菌浓、效价的变化如下表5所示。
表5
发酵天数 山梨糖醇g/100mL 菌浓％ 发酵效价μg/mL
1 9.6 22 /
2 9 30 4
3 6.8 30 64
4 3.2 50 465
5 1.06 68 1335
6 2.3 70 1728
7 0.87 70 2088
8 0.66 74 2258
9 0.67 77 2438
10 0.53 78 2607
11 0.24 76 2843
用HPLC检测发酵液及提纯后的粉末中杂质A3与主峰WF11899A含量比例，分别为4.0：96.0(发酵液，如图5)和3.1：96.9(提纯后，如图6)。
以上实施例使用具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些不偏离本发明主旨的修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，这些不偏离本发明主旨基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种Coleophoma emptri SW1104，由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为CCTCCNO：M 2020463，保藏日期为：2020年9月4日。
2.如权利要求1所述保藏号为CCTCC M 2020463菌株在发酵制备化合物WF11899A中的应用。
3.如权利要求1所述的CCTCC M 2020463菌株的培养方法，其特征在于，每100mL培养基含，碳源8.5～20g，氮源2.0～5.0g，无机盐1～2g，其余为水；其中所述的碳源为山梨糖醇或山梨糖醇和葡萄糖、麦芽糖、玉米淀粉、土豆淀粉、麦芽糊精中的一种或多种；
所述氮源包括玉米蛋白粉、棉籽精粉、酵母粉、酵母浸出粉、大豆蛋白胨中的一种或多种；
所述无机盐包括柠檬酸铵、硫酸亚铁、硫酸铵、硫酸锰、碳酸钙、硫酸镁、中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的发酵培养基，其特征在于，其中所述碳源为山梨糖醇。
5.如权利要求4所述的发酵培养基，其特征在于，其中所述的山梨糖醇，每100mL培养基中含有6～16g。
6.如权利要求5所述的发酵培养基，其特征在于，其中所述的山梨糖醇，每100mL培养基中含有8g。
7.应用权利要求1所述的保藏号为CCTCC M 2020463菌株发酵制备化合物WF11899A的方法，其特征在于：
将所述菌株培育为罐种子液，将罐种子液按发酵罐体积9～12％的接种量接种于发酵罐中，用氨水控制pH为5.5～6.5，培养发酵的温度为24～25.5，℃发酵培养时间为160-264小时。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)检测发酵液中山梨糖醇残留含量；
2)当山梨糖醇残留含量≤3g/100mL时，开始加补加山梨糖醇，连续补加4天；每次的补加量均为前一单位时间内山梨糖醇消耗量。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氨水的浓度为22～25％。
CN202010921878.4A 2020-09-04 2020-09-04 一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法 Active CN112111408B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010921878.4A CN112111408B (zh) 2020-09-04 2020-09-04 一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010921878.4A CN112111408B (zh) 2020-09-04 2020-09-04 一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112111408A CN112111408A (zh) 2020-12-22
CN112111408B true CN112111408B (zh) 2022-03-01

Family

ID=73803248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010921878.4A Active CN112111408B (zh) 2020-09-04 2020-09-04 一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112111408B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116496911B (zh) * 2023-04-23 2023-12-26 浙江昊清生物科技有限公司 一种米卡芬净中间体fr901379高产菌株及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102485879A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 上海医药工业研究院 一种用于生产wf11899a的发酵培养基
CN102533551A (zh) * 2010-12-15 2012-07-04 上海天伟生物制药有限公司 一种肽类抗生素的高产菌株及其制备方法和用途
CN108753878A (zh) * 2018-05-30 2018-11-06 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 米卡芬净钠中间体的发酵方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102485879A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 上海医药工业研究院 一种用于生产wf11899a的发酵培养基
CN102533551A (zh) * 2010-12-15 2012-07-04 上海天伟生物制药有限公司 一种肽类抗生素的高产菌株及其制备方法和用途
CN108753878A (zh) * 2018-05-30 2018-11-06 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 米卡芬净钠中间体的发酵方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112111408A (zh) 2020-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101041837B (zh) 一种新的天然脱落酸制备方法
CN112111408B (zh) 一种米卡芬净前体wf11899a生产菌株及发酵方法
CN108265096B (zh) 一种微生物发酵制备纽莫康定b0的方法
CN109234334B (zh) 一种发酵生产银耳多糖的方法及所用的发酵培养基
CN116496911B (zh) 一种米卡芬净中间体fr901379高产菌株及其应用
CN107058414B (zh) 一种制备l-丙氨酸的方法
CN112940943B (zh) 一种液态发酵生产酸性蛋白酶的菌株及应用
CN114672520B (zh) 生产赤藓糖醇的方法
WO2023030496A1 (zh) 一种发酵制备纽莫康定b0的方法
CN111363708A (zh) 一种提高丁酸发酵水平的方法
JP3822415B2 (ja) 酒類製造用酵母変異株及び当該酵母変異株を用いた酒類の製造方法
KR101579766B1 (ko) 일종의 사이클릭 리포펩티드 화합물의 제조방법
CN115181774A (zh) 一种提高多粘菌素b有效组分含量的发酵液制备方法
CN104357520A (zh) 一种替考拉宁的补料培养基及生产替考拉宁的方法
CN109608523B (zh) 一种高纯度替考拉宁的生产工艺
CN110699409B (zh) 一种发酵生产平阳霉素的方法
CN110592154B (zh) 一种生产和提取色氨酸的工艺
CN112430633A (zh) 一种利用流加培养液发酵生产精氨酸的工艺
CN105821098A (zh) 自絮凝发酵生产α-熊果苷
CN114807259B (zh) 一种用于发酵生产谷氨酸的种子培养基和发酵培养基
CN112795487B (zh) 一种生产夫西地酸的发酵培养基及发酵方法
CN115976141A (zh) 一种发酵制备Didemnin B的培养基及其制备方法
CN113416684B (zh) 一种高效率生产12-酮基胆酸的方法
CN114369554B (zh) 一种谷氨酸棒状杆菌及其应用
CN113278658B (zh) 提高l-苹果酸发酵效率的生物工艺

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant