CN116162051A - 一种连续化生产维生素a中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连续化生产维生素A中间体的方法。其具体是利用镁条和溴乙烷经固液非均相反应制备格氏试剂溴镁乙烷，然后将所得溴镁乙烷与碳六醇进行格氏反应，生成的双溴镁六碳醇及乙烷气体在管道流动过程中实现气液两相的分离，再将所得双溴镁六碳醇与碳十四醛进行亲核加成反应，再经水解得到作为维生素A中间体的碳二十醇。本发明通过流动化学的方式实现维生素A中间体的连续化生成，相比与传统的间歇反应，其具有连续化，易于调控和反应快速等优点，且其收率最高可达96%，是一种高效、绿色、节能的方法。
Description
技术领域
本发明属于流动化学技术领域，具体涉及一种连续化生产维生素A中间体（碳二十醇）的方法。
背景技术
维生素A中间体碳二十醇为已知化合物，其中文名为3,7-二甲基 -9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基) -2,8-壬二烯-4-炔-1,6-二醇，分子式为C20H30O2，结构式为：
。碳二十醇的主要制备工艺是由中间体碳十四醛（
）与碳六醇为原料进行Grignard加成反应得到。
目前，碳二十醇的主要制备装置是以间歇釜式反应为主，间歇法的特点在于反应步骤冗杂、反应过程繁琐缓慢，且已经反应的产物无法及时移出，导致后续的反应往往需要长时间才能保证反应完全，而格氏试剂的存放需要保证在无水无氧的条件下，长时间的反应容易导致格氏试剂的吸水污染，此外，采用间歇方法得到的碳二十醇收率较低。
连续流动化学技术是用泵提供动力，将反应物以连续流动方式在通道内进行化学反应的技术。连续流动化学作为一种新兴的合成反应技术，具有反应参数高度控制、系统迅速响应等许多优势，既可以提高产品质量和纯度，又可以保证安全性，有利于产品工业化；而且其自动化程度高，减少了中间环节手工处理的步骤，还具有反应试剂加热快速、更少溶剂的使用、反应废物少、反应时间短等许多实实在在的优点。近年来在药物及中间体的合成中得到广泛应用。本发明将流动化学应用到维生素A合成过程中的格氏反应中，构建了一种类格氏反应的流动化学体系，为格氏反应的连续化生产提供了一种思路。
发明内容
本发明的目的在于克服现有方法制备维生素A中间体碳二十醇存在的收率低的缺陷，提供一种连续化的高效生产方法。
为实现上述的发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种连续化生产维生素A中间体的方法，其包括如下步骤：
（1）将镁条装入串联全混流反应器内，并将装有镁条的反应器置于水浴中加热，然后用平流泵将溴乙烷的四氢呋喃溶液以一定流量通入反应器内进行反应，用容器收集出口端含溴镁乙烷的溶液；
（2）用蠕动泵（蠕动泵的转速保证流速略大于溴镁乙烷的生成量）将所得含溴镁乙烷的溶液通入四通阀，与碳六醇的四氢呋喃溶液、四氢呋喃（用以对生成的双溴镁六碳醇进行稀释，防止因为双溴镁六碳醇的粘度过大导致反应管道内发生堵塞）混合进行反应，管道末端连接气液分离器，对双溴镁六碳醇进行气液分离（分离反应过程中生成的乙烷气体），得到未反应完全的含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）用蠕动泵将所得未反应完全的含双溴镁六碳醇的溶液继续泵入管道中，超声进行反应，管道末端连接二级气液分离器进行分离，得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（4）用蠕动泵（流速略小于双溴镁六碳醇的生成量）将所得含双溴镁六碳醇的溶液与碳十四醛的四氢呋喃溶液通过三通阀混合，并将混合后的管道置于超声中进行加成反应，得到含碳二十的溶液；
（5）将所得含碳二十的溶液通入置于冰水浴的水解釜中，10~20s之后通入酸水进行水解反应，再将水解釜转移至40℃水浴中，加入碱水搅拌中和两分钟后，用甲苯对混合溶液进行萃取，静置分层得到水层和有机层，将水层再加入甲苯萃取后与有机层合并浓缩，得到碳二十醇的粗油。
进一步地，步骤（1）所述溴乙烷的四氢呋喃溶液中溴乙烷的含量为29wt%~32wt%，其流速为1~3ml/min；所述反应的温度为30℃~35℃，停留时间为15~20min。
进一步地，步骤（2）所述碳六醇的四氢呋喃溶液中碳六醇的含量为50wt%；反应中含溴镁乙烷的溶液和碳六醇的四氢呋喃溶液的流速比为3~5；所述反应的温度为25℃，停留时间为3~5s。
进一步地，步骤（3）所述超声反应的温度为40℃，超声频率为40KHz，停留时间为5~10min。
进一步地，步骤（4）所述碳十四醛的四氢呋喃溶液中碳十四醛的含量为60wt%~70wt%；反应中双溴镁六碳醇和十四醛的摩尔比为1.1~2:1；所述加成反应的温度为20℃~60℃，超声频率为40KHz，停留时间为5~20min。
进一步地，步骤（5）所述酸水为浓度6wt%~10wt%的稀硫酸溶液，其与含碳二十的溶液的每分钟进料摩尔比为1.1~1.5。
进一步地，步骤（5）所述水解反应的温度为-10℃~10℃，时间为20~40min。
进一步地，步骤（5）所述碱水为饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液。
进一步地，步骤（1）~（5）通过管道连通。
本发明的关键在于采用小型串联全混流反应器取代间歇反应釜用于格氏试剂的制备，以实现固液两相反应的连续化。格氏试剂制备过程是强放热反应，采用小型串联全混流反应器取代间歇釜可以更快的移出反应过程中的热量，降低反应釜内的压力，大大提高反应过程的安全性。同时，格氏试剂的制备要保证绝水绝氧，如果反应中水的比例高0.02wt%，卤代烃和镁的反应将无法正常引发（一般在反应过程中水的存在会使RX加入后发生瞬间引发，从而引起强放热；而氧气虽然不会影响格氏试剂的引发过程，但氧气会与格氏试剂反应生成RMgO2X，这种过氧化物在之后的反应中会氧化反应物、配体或产物，通过水解，氧化的格氏试剂还可能生成醇类物质并导致纯化困难），而连续化的另一个优点就是更容易保证过程中的无水无氧。此外，本发明的另一个关键在于在连续化过程中分离出当中的气液混合相，将管道中存在的乙烷气体通过两级的气液分离器气体分离出来，从而实现后续管道中液相的流动，使得整个过程可以连续。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明采用流动化学技术，每步反应的生成物可以及时移除，避免间歇反应的后半段反应物浓度过低导致的速率低的问题。
（2）本发明属于串联反应，无需任何中间操作即可实现连续化反应，节约了人力和时间成本。
（3）本发明打通了整个反应体系包括固液反应、气液分离的连续化问题，为后续的连续化提供了一种思路。
附图说明
图1为本发明所采用连续化串联反应系统的连接示意图，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分别为四个反应单元。
图2为经两级气液分离之后的反应液状态图，其中a为一级气液分离器分离后，b为二级气液分离器分离后。由图中可见，经二级气液分离完后的反应液呈透明的稳定状态。
具体实施方式
如图1，一种连续化生产维生素A中间体的方法，包括四个反应单元：
（Ⅰ）镁和溴乙烷经格氏反应生成格氏试剂溴镁乙烷；
（Ⅱ）溴镁乙烷和碳六醇反应生成双溴镁六碳醇；
（Ⅲ）双溴镁六碳醇和碳十四醛经亲核加成反应生成碳二十；
（Ⅳ）碳二十酸性水解生成碳二十醇粗油。
其具体操作如下：
（1）将镁条装入串联全混流反应器内，并将装有镁条的反应器置于30℃~35℃水浴中加热，然后用平流泵将浓度为29wt%~32wt%的溴乙烷四氢呋喃溶液以1~3ml/min的流速通入反应器内进行反应，停留15~20min，用容器收集出口端含溴镁乙烷的溶液；
（2）用蠕动泵（蠕动泵的转速保证流速略大于溴镁乙烷的生成量）将所得含溴镁乙烷的溶液通入四通阀，与浓度为50wt%的碳六醇四氢呋喃溶液、四氢呋喃混合后于25℃反应3~5s，管道末端连接一级气液分离器，对双溴镁六碳醇进行气液分离（分离反应过程中生成的乙烷气体），得到未反应完全的含双溴镁六碳醇的溶液用蠕动泵将所得未反应完全的含双溴镁六碳醇的溶液继续泵入管道中，将管道置于40℃、40KHz超声中，停留5~10min进行反应，管道末端连接二级气液分离器进行分离，得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）用蠕动泵（流速略小于双溴镁六碳醇的生成量）将所得含双溴镁六碳醇的溶液与浓度为60wt%~70wt%的碳十四醛四氢呋喃溶液通过三通阀混合，并将混合后的管道置于20℃~60℃、40KHz超声中，停留5~20min进行加成反应，得到含碳二十的溶液；
（4）将所得含碳二十的溶液通入置于-10℃~10℃冰水浴的水解釜中，10~20s之后通入浓度为6wt%~10wt%的稀硫酸溶液，水解反应20~40min，再将水解釜转移至40℃水浴中，加入饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液搅拌中和两分钟后，用甲苯对混合溶液进行萃取，静置分层得到水层和有机层，将水层再加入甲苯萃取后与有机层合并，于50℃浓缩，得到碳二十醇的粗油。
其中，步骤（2）反应中含溴镁乙烷的溶液和碳六醇四氢呋喃溶液的流速比为3~5。
步骤（3）反应中双溴镁六碳醇和十四醛的摩尔比为1.1~2:1。
步骤（4）中稀硫酸溶液与含碳二十的溶液的每分钟进料摩尔比为1.1~1.5。
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
（1）称取9.9g镁条置于三个串联的小型全混流反应器中，然后将反应器置于30℃水浴中加热，用平流泵将浓度为30wt%的溴镁乙烷四氢呋喃溶液以1.7ml/min的流速流经反应器，约10min后从反应器出口端开始流出含溴镁乙烷的溶液；
（2）设置蠕动泵转速为0.7rpm，流速为1.8ml/min，将步骤（1）中生成的含溴镁乙烷的溶液泵入四通阀，并将浓度为50wt%的碳六醇四氢呋喃溶液以及THF分别以0.421ml/min、0.3ml/min的流速泵入四通阀进行混合，25℃反应3s后使反应液进入一级气液分离器进行分离，再设置蠕动泵转速为1.6rpm，将分离后的反应液移入连接二级气液分离器的4m长的管道中，将该管道置于40℃、40KHz超声中约5min后，使反应液到达二级气液分离器进行分离，得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）设置蠕动泵转速为0.6rpm，流速为1.7ml/min，将步骤（2）反应得到的含双溴镁六碳醇的溶液泵入三通阀中，将浓度为60wt%的碳十四醛四氢呋喃溶液以0.45ml/min的流速泵入三通阀与双溴镁六碳醇超声混合，超声功率调至40KHz，设置反应温度为40℃，停留时间10min，得到含碳二十的溶液；
（4）将步骤（3）出口处的溶液通入置于冰水浴并预装有10ml THF的水解釜中，另以2.5ml/min的流速往水解釜中加入浓度为6wt%的稀硫酸溶液进行水解反应，水解温度为5℃，水解时间为20min；
（5）转移水解釜至40℃水浴中，滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌中和两分钟后，加入甲苯进行萃取，静置分层，取下水层加入甲苯继续萃取，静置分层，合并前一次萃取的有机层，50℃浓缩；
（6）取浓缩物0.01~0.1g，溶于50ml甲醇，利用液相色谱进行分析。
经检测，本实施例所得粗产品中含有碳二十醇：78.364%，碳六：7.8%，碳十四醛：0.014%，即碳二十醇的最终收率为96.11%。
实施例2
（1）称取9.9g镁条置于三个串联的小型全混流反应器中，然后将反应器置于30℃水浴中加热，用平流泵将浓度为30wt%的溴镁乙烷四氢呋喃溶液以1.7ml/min的流速流经反应器，约10min后从反应器出口端开始流出含溴镁乙烷的溶液；
（2）设置蠕动泵转速为0.7rpm，流速为1.8ml/min，将步骤（1）中生成的含溴镁乙烷的溶液泵入四通阀，并将浓度为50wt%的碳六醇四氢呋喃溶液以及THF分别以0.421ml/min、0.3ml/min的流速泵入四通阀进行混合，25℃反应3s后使反应液进入一级气液分离器进行分离，再设置蠕动泵转速为1.6rpm，将分离后的反应液移入连接二级气液分离器的4m长的管道中，将该管道置于40℃、40KHz超声中约5min后，使反应液到达二级气液分离器进行分离，得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）设置蠕动泵转速为0.6rpm，流速为1.7ml/min，将步骤（2）反应得到的含双溴镁六碳醇的溶液泵入三通阀中，将浓度为60wt%的碳十四醛四氢呋喃溶液以0.5ml/min的流速泵入三通阀与双溴镁六碳醇超声混合，超声功率调至40KHz，设置反应温度为30℃，停留时间10min，得到含碳二十的溶液；
（4）将步骤（3）出口处的溶液通入置于冰水浴并预装有10ml THF的水解釜中，另以2.5ml/min的流速往水解釜中加入浓度为6wt%的稀硫酸溶液进行水解反应，水解温度为5℃，水解时间为20min；
（5）转移水解釜至40℃水浴中，滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌中和两分钟后，加入甲苯进行萃取，静置分层，取下水层加入甲苯继续萃取，静置分层，合并前一次萃取的有机层，50℃浓缩；
（6）取浓缩物0.01~0.1g，溶于50ml甲醇，利用液相色谱进行分析。
经检测，本实施例所得粗产品中含有碳二十醇：74.364%，碳六：8.8%，碳十四醛：0.012%，即碳二十醇的最终收率为88%。
实施例3
（1）称取9.9g镁条置于三个串联的小型全混流反应器中，然后将反应器置于30℃水浴中加热，用平流泵将浓度为30wt%的溴镁乙烷四氢呋喃溶液以1.7ml/min的流速流经反应器，约10min后从反应器出口端开始流出含溴镁乙烷的溶液；
（2）设置蠕动泵转速为0.7rpm，流速1.7ml/min，将步骤（1）中生成的含溴镁乙烷的溶液泵入四通阀，并将浓度为50wt%的碳六醇四氢呋喃溶液以及THF分别以0.421ml/min、0.3ml/min的流速泵入四通阀进行混合，25℃反应3s后使反应液进入一级气液分离器进行分离，再设置蠕动泵转速为1.6rpm，将分离后的反应液移入连接二级气液分离器的4m长的管道中，将该管道置于40℃、40KHz超声中约5min后，使反应液到达二级气液分离器进行分离，得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）设置蠕动泵转速为0.6rpm，流速为1.8ml/min，将步骤（2）反应得到的含双溴镁六碳醇的溶液泵入三通阀中，将浓度为60wt%的碳十四醛四氢呋喃溶液以0.5ml/min的流速泵入三通阀与双溴镁六碳醇超声混合，超声功率调至40KHz，设置反应温度为20℃，停留时间10min，得到含碳二十的溶液；
（4）将步骤（3）出口处的溶液通入置于冰水浴并预装有10ml THF的水解釜中，另以2.5ml/min的流速往水解釜中加入浓度为6wt%的稀硫酸溶液进行水解反应，水解温度为5℃，水解时间为20min；
（5）转移水解釜至40℃水浴中，滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌中和两分钟后，加入甲苯进行萃取，静置分层，取下水层加入甲苯继续萃取，静置分层，合并前一次萃取的有机层，50℃浓缩；
（6）取浓缩物0.01~0.1g，溶于50ml甲醇，利用液相色谱进行分析。
经检测，本实施例所得粗产品中含有碳二十醇：73.34%，碳六：7.4%，碳十四醛：0.015%，则碳二十醇的最终收率为80%。
实施例4
（1）称取9.9g镁条置于三个串联的小型全混流反应器中，然后将反应器置于30℃水浴中加热，用平流泵将浓度为30wt%的溴镁乙烷四氢呋喃溶液以1.7ml/min的流速流经反应器，约10min后从反应器出口端开始流出含溴镁乙烷的溶液；
（2）设置蠕动泵转速为0.7rpm，流速1.8ml/min，将步骤（1）中生成的含溴镁乙烷的溶液泵入四通阀，并将浓度为50wt%的碳六醇四氢呋喃溶液以及THF分别以0.391ml/min、0.3ml/min的流速泵入四通阀进行混合，25℃反应3s后使反应液进入一级气液分离器进行分离，再设置蠕动泵转速为1.6rpm，将分离后的反应液移入连接二级气液分离器的4m长的管道中，将该管道置于40℃、40KHz超声中约5min后，使反应液到达二级气液分离器进行分离，得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）设置蠕动泵转速为0.6rpm，流速为1.7ml/min，将步骤（2）反应得到的含双溴镁六碳醇的溶液泵入三通阀中，将浓度为60wt%的碳十四醛四氢呋喃溶液以0.5ml/min的流速泵入三通阀与双溴镁六碳醇超声混合，超声功率调至40KHz，设置反应温度为40℃，停留时间10min，得到含碳二十的溶液；
（4）将步骤（3）出口处的溶液通入置于冰水浴并预装有10ml THF的水解釜中，另以2.5ml/min的流速往水解釜中加入6wt%稀硫酸溶液进行水解反应，水解温度为5℃，水解时间为20min；
（5）转移水解釜至40℃水浴中，滴加饱和碳酸氢钠溶液搅拌中和两分钟后，加入甲苯进行萃取，静置分层，取下水层加入甲苯继续萃取，静置分层，合并前一次萃取的有机层，50℃浓缩；
（6）取浓缩物0.01~0.1g，溶于50ml甲醇，利用液相色谱进行分析。
经检测，本实施例所得粗产品中含有碳二十醇：69.64%，碳六：7.6%，碳十四醛：0.015%，碳十六：7.2%，则碳二十醇的最终收率为72%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (8)
1.一种连续化生产维生素A中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将溴乙烷的四氢呋喃溶液以一定流速通入装有镁条的串联全混流反应器进行反应，得到含溴镁乙烷的溶液；
（2）将所得含溴镁乙烷的溶液经四通阀与碳六醇的四氢呋喃溶液、四氢呋喃混合进行反应，反应后经一级气液分离器分离得到未反应完全的含双溴镁六碳醇的溶液；
（3）将所得未反应完全的含双溴镁六碳醇的溶液在管道中继续超声反应，经二级气液分离器分离得到含双溴镁六碳醇的溶液；
（4）将所得含双溴镁六碳醇的溶液与碳十四醛的四氢呋喃溶液通过三通阀混合，并置于超声中进行加成反应，得到含碳二十的溶液；
（5）将所得含碳二十的溶液与酸水在水解釜中混合进行水解反应，后加入碱水搅拌中和两分钟后，用甲苯对混合溶液进行萃取，经静置分层得水层和有机层，将水层再加入甲苯萃取后与有机层合并浓缩，得到碳二十醇的粗油。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述溴乙烷的四氢呋喃溶液中溴乙烷的含量为29wt%~32wt%，其流速为1~3ml/min；所述反应的温度为30℃~35℃，停留时间为15~20min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述碳六醇的四氢呋喃溶液中碳六醇的含量为50wt%；反应中含溴镁乙烷的溶液和碳六醇的四氢呋喃溶液的流速比为3~5；所述反应的温度为25℃，停留时间为3~5s。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述超声反应的温度为40℃，超声频率为40KHz，停留时间为5~10min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述碳十四醛的四氢呋喃溶液中碳十四醛的含量为60wt%~70wt%；反应中双溴镁六碳醇和十四醛的摩尔比为1.1~2:1；所述加成反应的温度为20℃~60℃，超声频率为40KHz，停留时间为5~20min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）所述酸水为浓度6wt%~10wt%的稀硫酸溶液，其与含碳二十的溶液的每分钟进料摩尔比为1.1~1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）所述水解反应的温度为-10℃~10℃，时间为20~40min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）所述碱水为饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液。
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