CN106674257A - 格氏试剂的连续化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化格氏反应得到格氏试剂，其中，n≥2；所述生产方法包括连续化格氏启动步骤和连续化格氏反应运行步骤。该方法有效解决了格氏反应的引发和散热难题，可避免由于格氏反应的剧烈温升导致的冲料或爆炸等安全隐患；同时可以提高格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成格氏试剂的影响。
Description
技术领域
本发明属于有机化工领域；具体地，涉及一种格氏试剂的连续化生产方法。
背景技术
卤代烃在无水乙醚或四氢呋喃中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂。格氏试剂是化工领域内最重要的中间体之一，广泛用于医药中间体，材料中间体的合成。
格氏试剂与醛、酮、二氧化碳、环氧化物等化合物发生反应，经水解后生成醇、醛、酸、烷基，等等，这类反应被称作格氏化反应。利用格氏化反应进行各种有机物合成的文献屡见不鲜。目前格氏试剂的制备工艺多为间歇法，引发、散热和物料处理是决定格氏试剂收率和生产安全性的关键环节。
引发过程受许多因素影响。卤代烃不够活泼、镁粉外层氧化物去除困难、试剂或装置存在微量水等因素均会导致引发反应受阻。如果引发不能顺利发生，将导致反应时间延长，产率降低。针对这种情形，中国专利申请CN200510025651.7公开了先在实验室制得少量格氏试剂，然后加入到反应釜中引发反应。然而，采用实验室制备的格氏试剂转移到工业反应釜中必然要增加相应的加料系统，这会加大反应成本，操作困难，且具有一定的危险性。
散热则是影响格氏试剂生产安全性的主要因素。通常情况下，引发过程以及滴加时候放热明显，控制不好会导致飞温及冲料的安全问题。后期反应速率降低需要加热维持反应温度，生产操作比较繁琐，且受人为因素影响较大。
此外，格氏反应完成后，由于格氏试剂有一定粘度，且很容易结晶析出；而且剩余原料镁屑既不便于过滤而出，会沉积到管道以及阀门中，导致生产不能顺利进行，分离格氏试剂和剩余原料镁屑也是一个难题。
针对这种情形，中国专利申请CN200910272217.7设计了一套气态卤代烃工业化生产格氏试剂的设备系统，包括两个反应釜通过导管以串联形式进行格氏试剂的制备。THF或其它醚类溶剂与氯乙烯分别通过流量计计量后进入两个釜，镁加料仓通过快开法兰单独和反应釜连接。该方法中气态氯乙烯可以通过导管进入反应釜，但是反应速度慢，所用的镁屑颗粒必须较细，增加了制备格氏试剂的成本。
综上所述，现有技术的格氏试剂制备工艺仍未很好解决引发和散热问题，存在安全隐患，不能满足连续化生产的要求。此外，物料处理困难，原料存在浪费，成本难以降低。
发明内容
根据以上背景，本发明所解决的技术问题是解决格氏试剂合成过程中格氏反引发困难，升温快易冲料等安全问题，提高格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成格氏试剂的影响。
基于此，本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种低成本、高安全性及连续性制备高纯度格氏试剂的方法，以满足工业化制备格氏试剂的要求。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化格氏反应得到格氏试剂，其中，n≥2；其特征在于，所述生产方法包括连续化格氏启动步骤和连续化格氏反应运行步骤。
根据本发明的生产方法，其中，所述连续化格氏启动步骤包括：
在串联的n个反应釜中分别加入溶剂、镁和卤代物，引发格氏反应。
根据本发明的生产方法，其中，所述卤代物与镁的投料摩尔比为1-1.5，卤代物与溶剂的投料比为1mol:2-5L。
根据本发明的生产方法，其中，所述溶剂为四氢呋喃与选自异丙醚、正丁醚，环戊基甲醚、甲苯中至少一种的混合溶剂，四氢呋喃与后者的体积比为1:1-5。
根据本发明的生产方法，其中，引发格氏反应的工艺条件为：格氏引发物料为各级反应釜最大体积的10-30％，各级反应釜均搅拌升温到70-95℃后加入引发剂引发格氏反应，引发剂与卤代物的重量比为1：0.1-0.5％。
根据本发明的生产方法，其中，引发成功后，各级反应釜在3-5小时内滴加剩余的溶剂和卤代物的混合液；滴加结束后，保温至卤代物的转化率不低于98％。
根据本发明的生产方法，其中，所述连续化格氏反应运行步骤包括：
引发成功后，各级反应釜分别连续化地加入物料，物料从上一级反应釜溢流到下一级反应釜进行连续化格氏试剂合成，最后在第n级反应釜得到合格的格氏试剂。
根据本发明的生产方法，其中，仅在第一级反应釜中连续地加入溶剂与卤代物的混合液，同时在所有n级反应釜中连续地加入镁。
根据本发明的生产方法，其中，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/5-5/6，其中，n≥2。优选地，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/3-5/6；更优选地，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/2-5/6；以及，最优选地，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的3/5-5/6。
根据本发明的生产方法，其中，通过控制流量，各级反应釜加入镁的总量与卤代物的总量摩尔比为1-1.5:1，反应停留时间在2-6小时之间。
根据本发明的生产方法，其中，所述卤代物选自氯代烷烃、溴代烷烃、碘代烷烃。在一些具体的实施方式中，所述卤代物选自1-氯丁烷、1-溴丁烷、4-氟氯苯、氯苯和4-甲基氯苯。
根据本发明的生产方法，其中，n≥2。优选地，12≥n≥2；更优选地，8≥n≥2；以及，最优选地，6≥n≥2。
与现有技术相比，本发明具有下列优势：
i)本发明的方法可以连续化生产格氏试剂，并且有效解决了格氏反应的引发和散热难题，可避免由于格氏反应的剧烈温升导致的冲料或爆炸等安全隐患；
ii)本发明的方法可以提高格氏反应过程中控制的稳定性，减少人为因素对合成格氏试剂的影响。
iii)相对于常规连续化生产格氏试剂的方法，本发明的方法更有利于节约原料，降低成本，提高了综合效益。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1：
连续化正丁基溴化镁格氏试剂的合成：采用两个釜(有效容积为50L)串联反应。
连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.53kg，1-溴丁烷0.6kg，四氢呋喃1L，甲苯3L，搅拌，升温至90℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在90℃用计量泵匀速平行的滴加以下三个物料1-溴丁烷13.1kg，四氢呋喃20L，甲苯20L，滴加结束后保温5小时，中控，卤代物的各级反应釜的转化率＞98％；
连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料，1-溴丁烷13.1kg/h，甲苯30L/h，四氢呋喃10L/h，固体加料器加镁2kg/h；二级反应釜中连续进料，镁0.43kg/h；一级、二级反应温度控制在90℃，反应停留时间2小时，二级采出格氏液1-溴丁烷转化率98.5％。
实施例2：
连续化正丁基氯化镁格氏试剂的合成：采用三个釜(有效容积为50L)串联反应。
连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，1-氯丁烷0.6kg，四氢呋喃1L，环戊基甲醚3L，搅拌，升温至90℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在90℃用计量泵匀速平行的滴加以下三个物料：1-氯丁烷8.66kg，四氢呋喃13.3L，环戊基甲醚26.7L，滴加结束后保温5小时，中控，1-氯丁烷在各级反应釜的转化率＞98％；
连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料，1-氯丁烷9.26kg/h，环戊基甲醚26.7L/h，四氢呋喃13.3L/h，镁1.2kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.8kg/h；三级反应釜中连续进料：镁0.43kg/h；各级反应釜反应温度控在90℃，反应停留时间3小时，三级反应釜采出格氏液1-氯丁烷转化率98.7％。
实施例3：
连续化4-氟苯基氯化镁格氏试剂的合成：采用四个釜(有效容积为50L)串联反应。
连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，4-氟氯苯0.6kg，四氢呋喃3L，异丙醚3L，搅拌，升温至70℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在70℃用计量泵匀速平行的滴加以下三个物料4-氟氯苯12.4kg，四氢呋喃20L，异丙醚20L，滴加结束后保温5小时，中控，4-氟氯苯各级反应釜的转化率＞98％；
连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料：4-氟氯苯13kg/h，异丙醚20L/h，四氢呋喃20L/h，镁0.9kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.65kg/h；三级反应釜中连续进料：镁0.55kg/h；四级反应釜中连续进料：镁0.33kg/h；各级反应釜反应温度控制在70℃，反应停留时间4小时，四级反应釜采出格氏液4-氟氯苯转化率99.3％。
实施例4：
连续化氯苯格氏试剂的合成：采用5个釜(有效容积为50L)串联反应。
连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，氯苯0.6kg，四氢呋喃3L，正丁醚3L，搅拌，升温至95℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在95℃滴加氯苯11kg，四氢呋喃20L，正丁醚20L，滴加结束后保温5小时，中控，氯苯各级反应釜的转化率＞98％；
连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料：氯苯11.6kg/h，正丁醚20L/h，四氢呋喃20L/h，镁0.8kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.6kg/h；三级反应釜中连续进料：镁0.5kg/h；四级反应釜中连续进料：镁0.3kg/h；五级反应釜中连续进料：镁0.23kg/h；各级反应釜反应温度控制在95℃，反应停留时间5小时，五级反应釜采出格氏液氯苯转化率98.2％。
实施例5：
连续化4-甲基氯苯格氏试剂的合成：采用六个釜(有效容积为50L)串联反应。
连续化格氏启动：向各级反应釜中加入镁2.43kg，4-甲基氯苯0.68kg，四氢呋喃3L，正丁醚3L，搅拌，升温至95℃，加入100g二溴乙烷引发，引发成功后，控制在95℃滴加4-甲基氯苯12kg，四氢呋喃20L，正丁醚20L，滴加结束后保温5小时，中控，氯苯各级反应釜的转化率＞98％；
连续格氏反应运行：用计量泵向一级反应釜中连续进料：4-甲基氯苯12.68kg/h，正丁醚20L/h，四氢呋喃20L/h，镁0.8kg/h；二级反应釜中连续进料：镁0.6kg/h；三级反应釜中连续进料：镁0.5kg/h；四级反应釜中连续进料：镁0.3kg/h；五级反应釜中连续进料：镁0.2kg/h；六级反应釜中连续进料：镁0.03kg/h；各级反应釜反应温度控制在95℃，反应停留时间6小时，六级反应釜采出格氏液4-甲基氯苯转化率98.4％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种格氏试剂的连续化生产方法，采用n个釜串联方式，通过卤代物与镁的连续化格氏反应得到格氏试剂；其中，n≥2，优选地，20≥n≥2；所述卤代物选自氯代烷烃、溴代烷烃、碘代烷烃；其特征在于，所述生产方法包括连续化格氏启动步骤和连续化格氏反应运行步骤。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其中，所述连续化格氏启动步骤包括：
在串联的n个反应釜中分别加入溶剂、镁和卤代物，引发格氏反应。
3.根据权利要求2所述的生产方法，其中，所述卤代物与镁的投料摩尔比为1-1.5，卤代物与溶剂的投料比为1mol:2-5L。
4.根据权利要求2所述的生产方法，其中，所述溶剂为四氢呋喃与选自异丙醚、正丁醚，环戊基甲醚、甲苯中至少一种的混合溶剂，四氢呋喃与后者的体积比为1:1-5。
5.根据权利要求2所述的生产方法，其中，引发格氏反应的工艺条件为：格氏引发物料为各级反应釜最大体积的10-30％，各级反应釜均搅拌升温到70-95℃后加入引发剂引发格氏反应，引发剂与卤代物的重量比为1：0.1-0.5％。
6.根据权利要求2所述的生产方法，其中，引发成功后，各级反应釜在3-5小时内滴加剩余的溶剂和卤代物的混合液；滴加结束后，保温至卤代物的转化率不低于98％。
7.根据权利要求1所述的生产方法，其中，所述连续化格氏反应运行步骤包括：
引发成功后，各级反应釜分别连续化地加入物料，物料从上一级反应釜溢流到下一级反应釜进行连续化格氏试剂合成，最后在第n级反应釜得到合格的格氏试剂。
8.根据权利要求7所述的生产方法，其中，仅在第一级反应釜中连续地加入溶剂与卤代物的混合液，同时在所有n级反应釜中连续地加入镁。
9.根据权利要求7所述的生产方法，其中，第n级反应釜的镁流量是第n-1级反应釜的1/5-5/6；其中，n≥2。
10.根据权利要求7所述的生产方法，其中，通过控制流量，各级反应釜加入镁的总量与卤代物的总量摩尔比为1-1.5:1，反应停留时间在2-6小时之间。
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