CN111138461A

CN111138461A - 一种邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法

Info

Publication number: CN111138461A
Application number: CN201911235932.3A
Authority: CN
Inventors: 王旭; 李建国; 毕旌富; 王凯; 矫立鹏; 周先峰; 栾明奎
Original assignee: Hailir Pesticides and Chemicals Group Co Ltd
Current assignee: Hailir Pesticides and Chemicals Group Co Ltd
Priority date: 2019-12-05
Filing date: 2019-12-05
Publication date: 2020-05-12
Anticipated expiration: 2039-12-05
Also published as: CN111138461B

Abstract

本发明涉及一种邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，具体公开了将邻氯苄氯与溶剂的混合溶液加入反应釜中，将镁屑加入反应釜中、通过多釜串联的方式进行连续化反应，所述多釜串联的方式具体为n个反应釜串联，n≥3，所有反应釜均设置有溢流口、第1至n‑1个反应釜与下一级反应釜的进液口通过溢流管道进行连接。本发明的技术方案通过使用多个反应釜串联实现连续化制备邻氯苄氯格氏试剂，通过一次引发、连续进料使得单个反应釜体积减小、换热面积增大，提高了反应的稳定性和安全性，具有传热效果好、设备持液量小的优点。

Description

一种邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法。

背景技术

邻氯苄氯格氏试剂是杀菌剂丙硫菌唑和氟环唑的重要中间体，通过邻氯苄氯和镁进行反应制备得到。邻氯苄氯分子式为C₇H₆Cl₂Mg，其结构式为：

丙硫菌唑是拜耳公司研制的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，它具有独特的三唑硫酮结构，不仅具有内吸活性，还具有优异的保护、治疗、根除的活性，主要用于防治谷类、麦类和豆类等作物众多病害；丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，还具有防治效果好、持效期长且增产明显的优点。氟环唑是巴斯夫公司研制的一种广谱的三唑类内吸性杀菌剂，对一系列禾谷类作物病害有很好的防治作用，并能防治糖用甜菜、花生、油菜、草坪、咖啡、水稻及果树等的病害。

目前国内外丙硫菌唑和氟环唑的生产路线都是以邻氯苄氯格氏试剂作为关键中间体进行合成。公开号为WO93/02086A的专利公开了一种芳基和芳烷基格氏试剂的制备方法，并具体公开了使用二乙氧基甲烷和镁在加入预制的格氏试剂的条件下与氯苄基氯在冷却至10-15℃条件下反应以制备2-氯苄基氯化镁的方法，并公开了上述方法能够达到和乙醚相同高的产量以及相同低的副反应物水平，但其需要加入一定量的、预制的格氏试剂溶液来使反应引发，并且由于其是传统的间歇式反应、因此需要加入浓盐酸和水的混合物进行淬灭，因此具有生产成本高、反应放热剧烈以及含酸废水污染严重的问题。

公开号为WO93/12121A的专利公开了一种格氏试剂的醚溶液的制备方法，并具体公开了以叔丁基甲基醚为溶剂通过加入镁、预制的格氏试剂、2-氯苄基氯在加热至50-55℃的条件下反应以制备2-氯苄基氯化镁的方法，并公开了上述方法能够解决叔丁基甲基醚在较低温度或常温条件下反应时如果想达到和乙醚相同的产量的话需要使用大量的镁的问题，但上述方法依然存在需要加入浓盐酸和水的混合物进行淬灭导致的含酸废水污染严重以及生产成本高、反应放热剧烈的问题，且反应过程中需要加入预制的格氏试剂来引发反应、反应过程中需要加热，生产成本较高。

公开号为CN106279216A的专利公开了一种邻氯苄基氯化镁的合成办法，具体公开了将镁屑和邻氯氯苄分别溶于溶剂中、然后将极少量的邻氯氯苄溶液一次性加入至镁屑溶液中引发反应、待反应温度上升后加入溶剂控制反应温度、待降温后继续滴加邻氯氯苄溶液的方法，但该方法仍存在反应温度不易控制、加入溶剂进行降温的时机不易控制、一旦溶剂加入时机不对可能会淬灭反应的问题，且存在浪费反应引发时放出的热量以及反应开始后需要冰水浴降温以控制反应剧烈程度的问题，能耗较高、不利于大生产上投入使用。

传统的邻氯苄氯格氏试剂制备是间歇反应，在反应釜内、氮气存在下加入溶剂和镁、先进行引发，引发后再滴加邻氯苄氯进行反应。其主要缺点是：整个过程中引发和传热非常重要，引发不好会出现能量累积的情况，瞬间反应、放热剧烈，传热不好会导致散热失控、出现冲料甚至爆炸的风险。为了满足生产过程产能和防范冲料情况出现的需要，传统的间歇式格氏试剂生产反应釜为500L、1000L、3000L等，单个反应釜体积巨大且持液量较大，存在较大的安全风险。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中间歇式制备邻氯苄氯格氏试剂的过程中存在引发、传热不好容易导致能量累积出现冲料的问题、以及设备持液量大存在安全隐患的缺点，本发明的技术方案通过使用多个反应釜串联实现连续化制备邻氯苄氯格氏试剂，通过一次引发、连续进料使得单个反应釜体积减小、换热面积增大，提高了反应的稳定性和安全性，具有传热效果好、设备持液量小的优点。

本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，将邻氯苄氯与溶剂的混合溶液加入反应釜中，将镁屑加入反应釜中、通过多釜串联的方式进行连续化反应；

进一步地，所述溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、2-甲基四氢呋喃的一种或任意几种的混合物；优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或任意几种的混合物；优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的任一种；

进一步地，所述多釜串联的方式具体为n个反应釜串联，n≥3，所有反应釜均设置有溢流口，第1至n-1个反应釜的溢流口与下一级反应釜的进液口通过溢流管道进行连接；

进一步地，第1个反应釜中连续进入邻氯苄氯与溶剂的混合溶液和镁屑，第n个反应釜中不加入原料；

进一步地，向第2个反应釜至第n-1个反应釜中加入镁屑；

进一步地，溢流口位于反应釜的70％-90％体积处；优选为80-90％处；

进一步地，邻氯苄氯和溶剂用量的重量比为1:1-5；优选的重量比为1:2-3；

进一步地，邻氯苄氯和镁屑用量的摩尔比为1:1-1.05；优选的摩尔比为1:1.02；

进一步地，反应温度为0-70℃；优选的反应温度为10-40℃；

进一步地，第1个反应釜的反应温度为30-40℃，第2个反应釜至第n个反应釜的反应温度为10-25℃。

由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：

1)本发明采用多反应釜串联的方式，连续加入液体物料和固体物料，实现了格氏试剂制备的连续化和自动化操作，在同等投料量的情况下提高了工作效率和产品产率；

2)减小了单个反应釜的体积、增大了换热面积，提高了反应的稳定性和安全性，具有传热效果好、设备持液量小的优点；

3)改变了现有技术需要间歇投料导致的操作繁琐的情况，降低了冲料等潜在的安全风险，并且实现了精准控温(针对不同反应阶段采取不同温度)，既节能又有效利用反应引发阶段产生的热量、更有利于反应充分进行，降低了副反应、偶联反应的发生，提高了安全性的同时具有产品产率高、纯度高的优点，优于传统生产格氏试剂的方法

4)通过采用连续化的制备方法使得在反应过程中不断补充镁，使得反应可以相对平稳地进行、反应程度可控，从而能够更有效地利用反应放出的热量而对温度没有过高要求，且无需加入预先制备的格氏试剂、也无需淬灭反应，实现了无需加入过量的镁即可实现与以乙醚为溶剂或加热条件下以甲基叔丁基醚为溶剂相近甚至更好的产量和更低的二聚物产生率，简化了反应的后处理、降低了生产成本。

附图说明

图1为本发明的连续化制备邻氯苄氯格氏试剂的装置整体结构示意图。

其中，1-邻氯苄氯/溶剂原料瓶，2-蠕动泵，3-1，第1级反应釜固体加料器，3-2，第2级反应釜固体见料器，3-3第3级反应釜固体加料器，4-1第1级反应釜，4-2第2级反应釜，4-3第3级反应釜，4-4第4级反应釜，5-1第1级反应釜溢流管线，5-2第2级反应釜溢流管线，5-3第3级反应釜溢流管线。

具体实施方式

为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的范围。

本发明的一般操作步骤如下：将n个反应釜串联起来形成连续反应装置，向反应釜中通入氮气流进行氮气保护，在第1个反应釜内先加入少量的邻氯苄氯和溶剂的混合溶液，再加入少量的镁屑、再加入碘粒引发反应(整个反应过程只引发这一次)；引发成功后，向第1个反应釜内通过蠕动泵连续进料邻氯苄氯和溶剂的混合溶液，通过固体加料器连续加入镁屑进行连续化反应，待反应液达到第1个反应釜的溢流口后，反应液开始溢流至第2个反应釜，同时通过固体加料器开始向第2个反应釜连续进入镁屑，待反应液达到第2个反应釜的溢流口后，反应液开始通过溢流管线溢流至第3个反应釜，同时通过固体加料器第开始向第3个反应釜连续进入镁屑，依次类推，第n个反应釜不再加入原料，得到合格产品备用。

实施例1

一种制备邻氯苄氯的格氏试剂的连续化方法，具体步骤如下：(3个反应釜串联)

原料准备：向原料釜内加入邻氯苄氯700g，乙二醇二甲醚2100g，混合均匀；向前2个反应釜的固体加料器内分别加入100g和25g镁屑备用。

对整个反应串联系统进行氮气流吹扫，并持续通氮气流，向第一个反应釜内(反应釜均为1000ml，到溢流口位置有效体积约800ml)加入邻氯苄氯的乙二醇二甲醚溶液100g(其中邻氯苄氯为10g，乙二醇二甲醚为90g)，加入镁屑5g，加入碘粒3粒，开启温控系统，使第一个釜的温度为30℃，使反应引发，引发后将原料釜中的邻氯苄氯乙二醇二甲醚溶液以16g/min的流速进入第一个反应釜内，同时固体加料器内的镁屑以0.55g/min的速度进入第一个反应釜内，通过控温系统，控制在20-25℃内(也可直接室温下)进行连续化反应，当第一个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第二个反应釜溢出，此时开启第二个反应釜的固体加料器，镁屑以0.15g/min的速度进入第二个反应釜内，与溢流过来的液体继续在20-25℃内(也可直接室温下)进行反应，当第二个反应釜内反应液达到溢流口后流入第三个釜，从该釜溢流口取样、经气相色谱法进行分析，原料邻氯苄氯剩余0.3％，产物98.8％，反应合格，转化率为99.7％，选择性为99％，第三个釜内为产品。

实施例2

原料准备：向原料釜内加入邻氯苄氯500g，甲苯2000g，四氢呋喃400g，混合均匀；向前2个反应釜的固体加料器内分别加入70g、20g镁屑备用。

对整个反应串联系统进行氮气流吹扫，并持续通氮气流，向第一个反应釜内(反应釜均为1000ml，到溢流口位置有效体积约800ml)加入邻氯苄氯的甲苯/四氢呋喃溶液100g(其中邻氯苄氯为10g，甲苯为75g，四氢呋喃15g)，加入镁屑5g，加入碘粒3粒，开启温控系统，使第一个釜的温度为40℃，使反应引发，引发后将原料釜中的邻氯苄氯混合溶液，以25g/min的流速进入第一个反应釜内，同时固体加料器内的镁屑以0.5g/min的速度进入第一个反应釜内，通过控温系统，控制在20-25℃内(也可直接室温下)进行连续化反应，当第一个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第二个反应釜溢出，此时开启第二个反应釜的固体加料器，镁屑以0.12g/min的速度进入第二个反应釜内，与溢流过来的液体继续在20-25℃内(也可直接室温下)进行反应，当第二个反应釜内反应液达到溢流口后流入第三个釜，从该釜溢流口取样、经气相色谱法进行分析，原料邻氯苄氯剩余0.5％，产物98.5％，反应合格，转化率为99.5％，选择性为99％，第三个釜内为产品。

实施例3

一种制备邻氯苄氯的格氏试剂的连续化方法，具体步骤如下：(4个反应釜串联)

原料准备：向原料釜内加入邻氯苄氯1000g，甲基叔丁基醚3000g，混合均匀；向前3个反应釜的固体加料器内分别加入125g、45g和15g镁屑备用。

对整个反应串联系统进行氮气流吹扫，并持续通氮气流，向第一个反应釜内(反应釜均为1000ml，到溢流口位置有效体积约800ml)加入邻氯苄氯的甲基叔丁基醚溶液100g(其中邻氯苄氯为10g，甲基叔丁基醚为90g)，加入镁屑5g，加入碘粒3粒，开启温控系统，使第一个釜的温度为35℃，使反应引发，引发后将原料釜中的邻氯苄氯甲基叔丁基醚溶液，以30g/min的流速进入第一个反应釜内，同时固体加料器内的镁屑以0.9g/min的速度进入第一个反应釜内，关闭控温系统，室温下进行连续化反应，当第一个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第二个反应釜溢出，此时开启第二个反应釜的固体加料器，镁屑以0.3g/min的速度进入第二个反应釜内，与溢流过来的液体继续在室温下进行反应，当第二个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第三个反应釜溢出，此时开启第三个反应釜的固体加料器，镁屑以0.1g/min的速度进入第三个反应釜内，与溢流过来的液体继续在室温下进行反应，当第三个反应釜内反应液达到溢流口后流入第四个釜，从该釜溢流口取样、经气相色谱法进行分析，原料邻氯苄氯剩余0.6％，产物97.8％，反应合格，转化率为99.4％，选择性为98.4％，第四个釜内为产品。

实施例4

一种制备邻氯苄氯的格氏试剂的连续化方法，具体步骤如下：(5个反应釜串联)

原料准备：向原料釜内加入邻氯苄氯1500g，四氢呋喃3000g，混合均匀；向前4个反应釜的固体加料器内分别加入175g、60g、25g和10g镁屑备用。

对整个反应串联系统进行氮气流吹扫，并持续通氮气流，向第一个反应釜内(反应釜均为1000ml，到溢流口位置有效体积约800ml)加入邻氯苄氯的四氢呋喃溶液100g(其中邻氯苄氯为10g，四氢呋喃为90g)，加入镁屑5g，加入碘粒3粒，开启温控系统，使第一个釜的温度为30℃，使反应引发，引发后将原料釜中的邻氯苄氯的四氢呋喃溶液，以35g/min的流速进入第一个反应釜内，同时固体加料器内的镁屑以1.2g/min的速度进入第一个反应釜内，通过控温系统，控制在10-15℃内进行连续化反应，当第一个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第二个反应釜溢出，此时开启第二个反应釜的固体加料器，镁屑以0.4g/min的速度进入第二个反应釜内，与溢流过来的液体继续在10-15℃内进行反应，当第二个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第三个反应釜溢出，此时开启第三个反应釜的固体加料器，镁屑以0.15g/min的速度进入第三个反应釜内，与溢流过来的液体继续在10-15℃内进行反应，当第三个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第四个反应釜溢出，此时开启第四个反应釜的固体加料器，镁屑以0.05g/min的速度进入第四个反应釜内，与溢流过来的液体继续在10-15℃内进行反应，当第四个反应釜内反应液达到溢流口后流入第五个釜，从第5个釜的溢流口的取样、经气相色谱法进行分析，原料邻氯苄氯剩余0.4％，产物98.5％，反应合格，转化率为99.6％，选择性为98.9％，第五个釜内为产品。

对照例1

一种制备邻氯苄氯的格氏试剂的方法，具体步骤如下：

向反应瓶(1000ml)内氮气流吹扫保护，加入镁屑12g，加入邻氯苄氯5g，加入乙醚300g，加入碘粒3粒，升温至30℃，反应引发后，再滴加邻氯苄氯60g，滴加时间为6h，滴加完毕后，取样，原料苄氯剩余0.5％，产物93.5％，偶联杂质为3.5％，反应合格，转化率为99.5％，选择性为94％。

对照例2

原料准备：向原料釜内加入邻氯苄氯500g，甲基叔丁基醚2400g，混合均匀；向前2个反应釜的固体加料器内分别加入70g、20g镁屑备用。

对整个反应串联系统进行氮气流吹扫，并持续通氮气流，向第一个反应釜内(反应釜均为1000ml，到溢流口位置有效体积约800ml)加入邻氯苄氯的甲基叔丁基醚溶液100g(其中邻氯苄氯为10g，甲基叔丁基醚90g)，加入镁屑5g，加入碘粒3粒，开启温控系统，使第一个釜的温度为40℃，使反应引发，引发后将原料釜中的邻氯苄氯混合溶液，以25g/min的流速进入第一个反应釜内，同时固体加料器内的镁屑以0.5g/min的速度进入第一个反应釜内，通过控温系统，控制在40-45℃内进行连续化反应，当第一个反应釜内反应液达到溢流口后，通过溢流管线向第二个反应釜溢出，此时开启第二个反应釜的固体加料器，镁屑以0.12g/min的速度进入第二个反应釜内，与溢流过来的液体继续在40-45℃内进行反应，当第二个反应釜内反应液达到溢流口后流入第三个釜，从该釜溢流口取样、经气相色谱法进行分析，原料邻氯苄氯剩余1％，产物91.4％，偶联杂质为4.1％，反应合格，转化率为99％，选择性为92.3％，第三个釜内为产品。

上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，将邻氯苄氯与溶剂的混合溶液加入反应釜中，将镁屑加入反应釜中、通过多釜串联的方式进行连续化反应。

2.根据权利要求1所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、2-甲基四氢呋喃的一种或任意几种的混合物；优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或任意几种的混合物；优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的任一种。

3.根据权利要求1所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，所述多釜串联的方式具体为n个反应釜串联，n≥3，所有反应釜均设置有溢流口，第1至n-1个反应釜的溢流口与下一级反应釜的进液口通过溢流管道进行连接。

4.根据权利要求3所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，第1个反应釜中连续进入邻氯苄氯与溶剂的混合溶液和镁屑，第n个反应釜中不加入原料。

5.根据权利要求3所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，向第2个反应釜至第n-1个反应釜中加入镁屑。

6.根据权利要求3所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，溢流口位于反应釜的70％-90％体积处。

7.根据权利要求1所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，邻氯苄氯和溶剂用量的重量比为1:1-5。

8.根据权利要求1所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，邻氯苄氯和镁屑用量的摩尔比为1:1-1.05。

9.根据权利要求1所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，反应温度为0-70℃。

10.根据权利要求3所述的邻氯苄氯格氏试剂的连续化制备方法，其特征在于，第1个反应釜的反应温度为30-40℃，第2个反应釜至第n个反应釜的反应温度为10-25℃。