CN109553584A - 一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法涉及杀菌剂制备领域，具体涉及一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法，包括以下步骤：第一步，中间体2的合成，在装有恒压滴定漏斗、冷凝管的1000mL圆底三口烧瓶中进行无水无氧操作，氮气保护条件下，将28g邻氯氯苄与150mL混合溶剂混合均匀置于恒压滴液漏斗中，在三口烧瓶中加入5.4g镁屑、30mL混合溶剂和碘，滴入2mL邻氯氯苄溶液，微热引发，引发后，将温度控制在30℃，缓慢滴加，2 h滴完；本发明能够对反应实时监控，很好地解决传统釜式反应存在的问题关键中间体3，然后设计应用连续流微反应技术，对丙硫菌唑的氧化过程进行改进及优化，避免了高温高压的工况条件，本发明具有较高的安全形、反应条件温和、转化率高，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及杀菌剂制备领域，具体涉及实验室中一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法。
背景技术
丙硫菌唑是由德国拜耳公司研发生产的新型三唑硫酮类杀菌剂。与其他三唑类杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更加广谱的杀菌活性，更好的防治效果，且增产效果明显。丙硫菌唑具有较低的生物和生态毒性，对作物和环境安全，是值得重视的新型三唑硫酮类杀菌剂。2004年在美国正式获准上市后，其销售额迅速攀升，超过了拜耳的多个重要产品。
丙硫菌唑的合成路线主要有2条。路线1：通过1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与三氮唑反应得中间体4，而后经格氏试剂加成，得到2-(1-氯环丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇，最后通过硫氧化得到丙硫菌唑；路线2：1-氯-1-氯乙酰基环丙烷先与格氏试剂加成，再与水合肼、硫氰酸铵及甲醛反应，生成2-(1-氯环丙烷-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷，最后氧化得到丙硫菌唑。2条路线都要经过氧化反应———硫氧化或氧气氧化。在传统釜式反应中，高温高压的氧化反应存在重大安全隐患，不利于工业化大生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法，能够对反应实时监控，很好地解决传统釜式反应存在的问题关键中间体3，然后设计应用连续流微反应技术，对丙硫菌唑的氧化过程进行改进及优化，避免了高温高压的工况条件，开发出一条安全、条件温和、转化率高，适宜工业化生产的新工艺。
本发明一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法，包括以下步骤：
第一步，中间体2的合成，在装有恒压滴定漏斗、冷凝管的1000mL圆底三口烧瓶中进行无水无氧操作，氮气保护条件下，将28g邻氯氯苄与150mL混合溶剂混合均匀置于恒压滴液漏斗中，在三口烧瓶中加入5.4g镁屑、30mL混合溶剂和碘，滴入2mL邻氯氯苄溶液，微热引发，引发后，将温度控制在30℃，缓慢滴加，2 h滴完，滴完后继续反应1 h；
将26.6 g1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与30mL混合溶剂混合均匀后置于恒压滴定漏斗中，缓慢滴入格氏试剂中，2 h滴完，滴完后继续反应1 h，过滤去除镁屑，向其中加入饱和氯化铵冰水溶液，淬灭反应，搅拌0.5 h，用分液漏斗分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得43.5 g浅黄色油状液体中间体2。
第二步，中间体3的合成，将6.12 g中间体2和9 mL水合肼在100℃下搅拌反应，HPLC监测至中间体2完全转化，停止反应，反应液冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯萃取3次，合并有机相，直接加入2.47 mL 36% HCl水溶液，搅拌0.5 h后静置，至固体完全析出，过滤，收集滤饼；
取前一步得到的固体5 g与1.29 g硫氰酸铵、1.25 g40%甲醛水溶液和35 mL乙酸乙酯混合，在75℃条件下搅拌反应，HPLC监测，反应完全后冷却至室温，用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得淡黄色固体中间体3；
第三步，丙硫菌唑合成，将10 mmol/L的中间体3丙酮溶液置于A储液瓶中，将20 mmol/L的氯化铁水溶液置于B储液瓶中，A、B中溶液按照流速比1∶1，由高压注射泵注入到连续流微反应器中混合，控制微通道的温度在20℃，HPLC监测反应，待反应完全后，收集液体产物，用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除部分溶剂后直接重结晶，过滤、干燥得灰白色固体丙硫菌唑。
优选地，连续流微反应器反应通道内径为1.5mm，有效长度为5.7 m，其对应的有效管容量为10mL。
本发明能够对反应实时监控，很好地解决传统釜式反应存在的问题关键中间体3，然后设计应用连续流微反应技术，对丙硫菌唑的氧化过程进行改进及优化，避免了高温高压的工况条件，本发明具有较高的安全形、反应条件温和、转化率高，适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例一：
本发明一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法，包括以下步骤：
第一步，中间体2的合成，在装有恒压滴定漏斗、冷凝管的1000mL圆底三口烧瓶中进行无水无氧操作，氮气保护条件下，将28g邻氯氯苄与150mL混合溶剂混合均匀置于恒压滴液漏斗中，在三口烧瓶中加入5.4g镁屑、30mL混合溶剂和碘，滴入2mL邻氯氯苄溶液，微热引发，引发后，将温度控制在30℃，缓慢滴加，2 h滴完，滴完后继续反应1 h；
将26.6 g1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与30mL混合溶剂混合均匀后置于恒压滴定漏斗中，缓慢滴入格氏试剂中，2 h滴完，滴完后继续反应1 h，过滤去除镁屑，向其中加入饱和氯化铵冰水溶液，淬灭反应，搅拌0.5 h，用分液漏斗分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得43.5 g浅黄色油状液体中间体2。
第二步，中间体3的合成，将6.12 g中间体2和9 mL水合肼在100℃下搅拌反应，HPLC监测至中间体2完全转化，停止反应，反应液冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯萃取3次，合并有机相，直接加入2.47 mL 36% HCl水溶液，搅拌0.5 h后静置，至固体完全析出，过滤，收集滤饼；
取前一步得到的固体5 g与1.29 g硫氰酸铵、1.25 g40%甲醛水溶液和35 mL乙酸乙酯混合，在75℃条件下搅拌反应，HPLC监测，反应完全后冷却至室温，用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得淡黄色固体中间体3；
第三步，丙硫菌唑合成，将10 mmol/L的中间体3丙酮溶液置于A储液瓶中，将20 mmol/L的氯化铁水溶液置于B储液瓶中，A、B中溶液按照流速比1∶1，由高压注射泵注入到连续流微反应器中混合，控制微通道的温度在20℃，HPLC监测反应，待反应完全后，收集液体产物，用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除部分溶剂后直接重结晶，过滤、干燥得灰白色固体丙硫菌唑。
实施例二：
本发明一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法，包括以下步骤：
第一步，中间体2的合成，在装有恒压滴定漏斗、冷凝管的1000mL圆底三口烧瓶中进行无水无氧操作，氮气保护条件下，将28g邻氯氯苄与150mL混合溶剂混合均匀置于恒压滴液漏斗中，在三口烧瓶中加入5.4g镁屑、30mL混合溶剂和碘，滴入2mL邻氯氯苄溶液，微热引发，引发后，将温度控制在30℃，缓慢滴加，2 h滴完，滴完后继续反应1 h；
将26.6 g1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与30mL混合溶剂混合均匀后置于恒压滴定漏斗中，缓慢滴入格氏试剂中，2 h滴完，滴完后继续反应1 h，过滤去除镁屑，向其中加入饱和氯化铵冰水溶液，淬灭反应，搅拌0.5 h，用分液漏斗分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得43.5 g浅黄色油状液体中间体2。
第二步，中间体3的合成，将6.12 g中间体2和9 mL水合肼在100℃下搅拌反应，HPLC监测至中间体2完全转化，停止反应，反应液冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯萃取3次，合并有机相，直接加入2.47 mL 36% HCl水溶液，搅拌0.5 h后静置，至固体完全析出，过滤，收集滤饼；
取前一步得到的固体5 g与1.29 g硫氰酸铵、1.25 g40%甲醛水溶液和35 mL乙酸乙酯混合，在75℃条件下搅拌反应，HPLC监测，反应完全后冷却至室温，用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得淡黄色固体中间体3；
第三步，丙硫菌唑合成，将10 mmol/L的中间体3丙酮溶液置于A储液瓶中，将20 mmol/L的氯化铁水溶液置于B储液瓶中，A、B中溶液按照流速比1∶1，由高压注射泵注入到连续流微反应器中混合，控制微通道的温度在20℃，HPLC监测反应，待反应完全后，收集液体产物，用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除部分溶剂后直接重结晶，过滤、干燥得灰白色固体丙硫菌唑。
连续流微反应器反应通道内径为1.5mm，有效长度为5.7 m，其对应的有效管容量为10mL。
本发明能够对反应实时监控，很好地解决传统釜式反应存在的问题关键中间体3，然后设计应用连续流微反应技术，对丙硫菌唑的氧化过程进行改进及优化，避免了高温高压的工况条件，本发明具有较高的安全形、反应条件温和、转化率高，适宜工业化生产。
Claims (2)
1.一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，中间体2的合成，在装有恒压滴定漏斗、冷凝管的1000mL圆底三口烧瓶中进行无水无氧操作，氮气保护条件下，将28g邻氯氯苄与150mL混合溶剂混合均匀置于恒压滴液漏斗中，在三口烧瓶中加入5.4g镁屑、30mL混合溶剂和碘，滴入2mL邻氯氯苄溶液，微热引发，引发后，将温度控制在30℃，缓慢滴加，2 h滴完，滴完后继续反应1 h；
将26.6 g1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与30mL混合溶剂混合均匀后置于恒压滴定漏斗中，缓慢滴入格氏试剂中，2 h滴完，滴完后继续反应1 h，过滤去除镁屑，向其中加入饱和氯化铵冰水溶液，淬灭反应，搅拌0.5 h，用分液漏斗分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得43.5 g浅黄色油状液体中间体2；
第二步，中间体3的合成，将6.12 g中间体2和9 mL水合肼在100℃下搅拌反应，HPLC监测至中间体2完全转化，停止反应，反应液冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯萃取3次，合并有机相，直接加入2.47 mL 36% HCl水溶液，搅拌0.5 h后静置，至固体完全析出，过滤，收集滤饼；
取前一步得到的固体5 g与1.29 g硫氰酸铵、1.25 g40%甲醛水溶液和35 mL乙酸乙酯混合，在75℃条件下搅拌反应，HPLC监测，反应完全后冷却至室温，用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得淡黄色固体中间体3；
第三步，丙硫菌唑合成，将10 mmol/L的中间体3丙酮溶液置于A储液瓶中，将20 mmol/L的氯化铁水溶液置于B储液瓶中，A、B中溶液按照流速比1∶1，由高压注射泵注入到连续流微反应器中混合，控制微通道的温度在20℃，HPLC监测反应，待反应完全后，收集液体产物，用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除部分溶剂后直接重结晶，过滤、干燥得灰白色固体丙硫菌唑。
2.如权利要求1所述合成丙硫菌唑连续流氧化方法，其特征在于，所述连续流微反应器反应通道内径为1.5mm，有效长度为5.7 m，其对应的有效管容量为10mL。
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| CN110218197A (zh) * | 2019-06-25 | 2019-09-10 | 芮城县斯普伦迪生物工程有限公司 | 利用微通道反应器连续化生产丙硫菌唑的方法及微通道系统 |
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