CN110590499B - 一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法 - Google Patents
一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110590499B CN110590499B CN201910831003.2A CN201910831003A CN110590499B CN 110590499 B CN110590499 B CN 110590499B CN 201910831003 A CN201910831003 A CN 201910831003A CN 110590499 B CN110590499 B CN 110590499B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- liquid storage
- continuous
- storage bottle
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 127
- MNHVNIJQQRJYDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound N1=CNC(=S)N1CC(C1(Cl)CC1)(O)CC1=CC=CC=C1Cl MNHVNIJQQRJYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000005825 Prothioconazole Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 108
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 65
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 44
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- LGNKJFHEXZRYDM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(1-chlorocyclopropyl)-3-(2-chlorophenyl)propan-2-ol Chemical compound C1CC1(Cl)C(CCl)(O)CC1=CC=CC=C1Cl LGNKJFHEXZRYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 89
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 80
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- PHSLYQFWLCWIBU-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-chloro-2-methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1Cl PHSLYQFWLCWIBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
- C07D301/26—Y being hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法，连续化合成方法在连续化反应装置进行；反应装置包括连续化格式试剂制备单元、连续化加成反应单元和连续化淬灭反应单元；合成方法具体为邻氯氯苄、溶剂及镁在连续化格式试剂制备单元中反应得到格式试剂；格式试剂与1‑氯‑1‑氯乙酰基环丙烷在连续化加成反应单元中反应得到环氧中间体和加成中间体；两种中间体与盐酸在连续化淬灭反应单元进行淬灭，淬灭后经分液、水洗、蒸馏得到1‑氯‑2‑（1‑氯环丙基）‑3‑（2‑氯苯基）‑2‑丙醇。本发明丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法具有副反应少、反应产率高、产品纯度高、且安全风险小，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法。
背景技术
丙硫菌唑是由拜耳发现、开发和生产的三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类、豆类作物等众多病害，具有广谱、活性好、见效快的特点，是杀菌剂重磅产品之一。
丙硫菌唑合成主要采用水合肼法（如专利US6201128B1）和三氮唑法（如专利US5789430A），两种方法均以1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇为中间体合成丙硫菌唑。
现有技术中，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的合成路线（如专利US5099040）如下所述：由式1邻氯氯苄和镁反应得到式2的2-氯-苄基氯化镁，2-氯-苄基氯化镁和式3的1-氯-1-氯乙酰基环丙烷发生格式加成得到式4环氧中间体和式5加成中间体，经过酸化后两个中间体都得到式6丙硫菌唑中间体1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇。
第一步格式反应的副反应较少，生成的产品纯度较高。但第二步加成反应较为复杂，主要存在以下副反应：
（1）
（2）
第一个副反应是环氧中间体和格式试剂2-氯苄基氯化镁发生格式开环产生式7杂质，第二个副反应则是加成中间体和1-氯-1-氯乙酰基环丙烷发生醚化反应产生式8杂质。由此可见，在1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的合成中，由于生成的式4和式5两个中间体没有及时得到分离，在反应体系内可分别和两个原料反应产生杂质，造成反应较难控制、产率低、产品质量差。这种中间体和原料由于活性太高继续进行副反应的特点，在以物料返混为特点的间歇式反应中特别明显。
美国专利US5099040对格式加成反应采用间歇式操作，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇收率波动较大，收率9~92%，通常情况下仅有50~80%。和实验室小试相比，工业化生产反应时间更长、物料返混更多，显而易见，收率将会更低。
另外，反应中的中间体格式试剂2-氯苄基氯化镁是非常活泼的化学品，遇水和氧气可发生剧烈的分解爆炸，对设备要求高，在工业放大化生产中大规模的釜内保存安全风险大。
发明内容
本发明的目的是提供一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法，具有副反应少、反应产率高、产品纯度高、操作安全的优点。
本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置，包括连续化格式试剂制备单元、连续化加成反应单元和连续化淬灭反应单元。
所述连续化格式试剂制备单元包括第一储液瓶、第一物料泵、第一管式反应器以及第二储液瓶，所述连续化加成反应单元包括第二物料泵、第三储液瓶、第三物料泵以及第二管式反应器，连续化淬灭反应单元包括反应淬灭瓶，储液瓶、反应淬灭瓶、物料泵和反应器之间用管道和阀门连接。
另外，本发明还提供了一种丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其合成方法按照如下的反应方程式进行合成：
所述连续化合成方法包括：将式1邻氯氯苄、第一溶剂及镁在连续化格式试剂制备单元中进行连续化格式反应，得到式2格氏试剂2-氯-苄基氯化镁，并将2-氯-苄基氯化镁连续排出；将2-氯-苄基氯化镁连续地输入连续化加成反应单元与式3的1-氯-1-氯乙酰基环丙烷进行连续化加成反应，得到式4环氧中间体和式5加成中间体，并将所述两种中间体连续排出；将两种中间体连续地输入连续化淬灭反应单元与盐酸水溶液进行连续化淬灭反应，得到式6丙硫菌唑中间体1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇粗品，后经过分液、水洗、蒸馏后得到纯品。
所述连续化合成方法具体包括：
（1）用高纯氮气置换反应系统中的空气，关闭各管路阀门。
（2）在第一储液瓶中加入邻氯氯苄和第一溶剂，在第一管式反应器中装入并固定镁屑，第三储液瓶中加入1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和第二溶剂，反应淬灭瓶中加入2M盐酸水溶液。
（3）打开第一储液瓶和第一管式反应器、第一管式反应器和第二储液瓶之间的连接阀，开启第一物料泵，将第一储液瓶的物料注入第一管式反应器，第一管式反应器内反应温度保持0~50℃，第一管式反应器内生成的格式试剂接收至第二储液瓶中，取样检测邻氯氯苄的GC含量，直至邻氯氯苄的GC含量小于0.5%方可进入下一反应步骤。
（4）打开第二储液瓶和第二管式反应器、第三储液瓶和第二管式反应器之间的连接阀门，开启第二物料泵和第三物料泵，使第二储液瓶和第三储液瓶中的物料按比例进入第二管式反应器中反应，第二管式反应器的反应温度控制在0~50℃。
（5）打开第二管式反应器和反应淬灭瓶之间的连接阀，使反应完的物料由第二管式反应器进入反应淬灭瓶和盐酸进行淬灭反应，反应淬灭瓶内温度为0~50℃。
（6）反应完毕后，反应淬灭瓶中的物料去分液、水洗、蒸馏后得到1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇。
其中，步骤（2）中所述第一溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中一种或几种，所述第二溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中一种或几种。
步骤（2）中所述邻氯氯苄、镁、1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与盐酸的物料摩尔比为1：1~50：0.5~2：1~10。
步骤（2）中所述第一储液瓶中邻氯氯苄与第一溶剂的重量比为1：1~30，所述第三储液瓶中1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与第二溶剂重量比为1：1~20。
步骤（4）中所述第二物料泵、第三物料泵的流速分别为15-20mL/min、5-10mL/min。
优选地，步骤（2）中所述第一溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种，所述第二溶剂为甲苯、二甲苯、甲基四氢呋喃中的至少一种。
优选地，步骤（2）中所述邻氯氯苄、镁、1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与盐酸的物料摩尔比为1：5~30 ：0.7~1.5：1~5。
更优选地，步骤（2）中所述邻氯氯苄、镁、1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与盐酸的物料摩尔比为1：10~20：0.8~1.0：1~1.5。
优选地，步骤（2）中所述第一储液瓶中邻氯氯苄与第一溶剂的重量比为1：3~10，所述第三储液瓶中1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与第二溶剂重量比为1：2~10。
更优选地，步骤（2）中所述第一储液瓶中邻氯氯苄与第一溶剂的重量比为1：5~10，所述第三储液瓶中1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与第二溶剂重量比为1：3~5。
优选地，步骤（3）中第一管式反应器内的温度为20~40℃，物料的流动速度为0.5~50mL/min。
更优选地，步骤（3）中第一管式反应器内的温度为20~30℃，物料的流动速度为10~15mL/min。
优选地，步骤（4）中第二管式反应器内的温度为0~20℃，物料流速为0.5~50mL/min。
更优选地，步骤（4）中第二管式反应器内的温度为0~10℃，物料流速为20~30mL/min。
优选地，步骤（5）中所述反应淬灭瓶内温度为20~30℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
（1）丙硫菌唑中间体1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的合成中所需格式试剂2-氯苄基氯化镁是非常活泼的化学品，遇水和氧气可发生剧烈的分解爆炸，在工业放大上大规模的釜内保存安全风险大，本发明采用连续化合成，邻氯氯苄与镁生成的2-氯苄基氯化镁，其作为下一步加成反应的原料，连续输入下一连续反应单元，避免大规模保存的弊端，大大降低了放大过程中的安全风险。
（2）连续化反应合成丙硫菌唑中间体1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇，这使得在反应过程中在输入反应原料的同时，能够输出反应生成物，这使得后续的反应过程不会受到先前反应生成物的影响，即反应料液返混程度很小，中间体或产品和原料的副反应大大减少、反应收率高、产品纯度好。
（3）和传统间歇釜式反应相比，本发明的管道连续化反应由于物料的连续流动性特点，大大缩短了反应时间，反应效率高，安全风险小。
（4）本发明采用连续化合成反应，实现反应的连续化和自动化，降低人工劳动强度，改善操作条件，降低生产成本，具有较好的工业化应用前景。
（5）本发明采用的连续化合成装置，操作简便，通过调节各储液瓶内物料比例和各物料泵流速就可以得到最高可达96%的高合成收率，且收率稳定。
附图说明
图1为本发明实施例中丙硫菌唑中间体的连续化合成方法的流程示意图，其中：
1、连续化格式试剂制备单元；1.1、第一储液瓶；1.2、第一物料泵；1.3、第一管式反应器；1.4、第二储液瓶；
2、连续化加成反应单元；2.1、第二物料泵；2.2、第三储液瓶；2.3、第三物料泵；2.4、第二管式反应器；
3、连续化淬灭反应单元；3.1、反应淬灭瓶；
4.1、第一连接阀；4.2、第二连接阀；4.3、第三连接阀；4.4、第四连接阀；4.5、第五连接阀；4.6、第六连接阀；4.7、第七连接阀；4.8、第八连接阀；4.9、第九连接阀；
5、后处理装置；
6、丙硫菌唑中间体1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
（1）用高纯氮气置换系统内空气，关闭各管路阀门。
（2）在第一储液瓶1.1中加入161g邻氯氯苄、688g四氢呋喃和600g甲苯，第三储液瓶2.2中加入122.4g 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和428g甲苯，反应淬灭瓶3.1中加入750mL浓度为2M的盐酸水溶液，在第一管式反应器1.3中装入364g镁屑并用滤芯固定。
（3）打开第一储液瓶1.1和第一管式反应器1.3之间的连接阀、第一管式反应器1.3和第二储液瓶1.4之间的连接阀，具体为打开第一连接阀4.1、第二连接阀4.2、第三连接阀4.3，开启第一物料泵1.2，将第一储液瓶1.1的物料以10mL/min注入第一管式反应器1.3，开启第一管式反应器1.3的夹套使反应温度保持30~35℃，第一管式反应器1.3内生成的2-氯苄基氯化镁接收至第二储液瓶1.4中，取样GC检测：邻氯氯苄的含量为0.35%。
（4）打开第二储液瓶1.4和第二管式反应器2.4之间的连接阀、第三储液瓶2.2和第二管式反应器2.4之间的连接阀，具体为打开第四连接阀4.4、第五连接阀4.5、第六连接阀4.6、第七连接阀4.7，开启第二物料泵2.1和第三物料泵2.3，使第二储液瓶1.4和第三储液瓶2.2中的物料分别以15.0mL/min和5.5mL/min的流速进入第二管式反应器2.4中反应，第二管式反应器2.4的反应温度控制在5~10℃。打开第二管式反应器2.4和反应淬灭瓶3.1之间的连接阀（具体为打开第八连接阀4.8、第九连接阀4.9），反应完的物料经第二管式反应器2.4进反应淬灭瓶3.1和盐酸进行淬灭反应，淬灭过程中控制反应淬灭瓶3.1内温度25~30℃。
（5）反应淬灭瓶中3.1的物料经过后处理装置5分液、水洗、蒸馏，具体为去分液、有机相用300mL水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到232g浅黄色油状液体，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量90.5%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率93.7%。
实施例2
（1）用高纯氮气置换系统内空气，关闭各管路阀门。
（2）在第一储液瓶1.1中加入161g邻氯氯苄、1127g甲基四氢呋喃，第三储液瓶2.2加入130.1g的1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和390g甲苯，反应淬灭瓶3.1中加入650mL浓度为2M的盐酸水溶液，在第一管式反应器1.3中装入364g镁屑并用滤芯固定。
（3）打开第一储液瓶1.1和第一管式反应器1.3之间的连接阀、第一管式反应器1.3和第二储液瓶1.4之间的连接阀，具体为打开第一连接阀4.1、第二连接阀4.2、第三连接阀4.3，开启第一物料泵1.2，将第一储液瓶1.1的物料以10mL/min流经第一管式反应器1.3，第一管式反应器1.3内反应温度保持20~25℃，第一管式反应器1.3内生成的2-氯苄基氯化镁接收至第二储液瓶1.4中，取样GC检测：邻氯氯苄的含量为0.17%。
（4）打开第二储液瓶1.4和第二管式反应器2.4之间的连接阀、第三储液瓶2.2和第二管式反应器2.4之间的连接阀，具体为打开第四连接阀4.4、第五连接阀4.5、第六连接阀4.6、第七连接阀4.7，开启第二物料泵2.1和第三物料泵2.3，使第二储液瓶1.4和第三储液瓶2.2中的物料分别以15mL/min和5.8mL/min的流速进入第二管式反应器2.4中反应，第二管式反应器2.4的反应温度控制在0~5℃，打开第二管式反应器2.4和反应淬灭瓶3.1之间的连接阀（具体为打开第八连接阀4.8、第九连接阀4.9），反应完的物料经第二管式反应器2.4进入反应淬灭瓶3.1和盐酸进行淬灭反应，淬灭过程中控制反应淬灭瓶3.1内温度25~30℃。
（5）反应淬灭瓶3.1中的物料经过后处理装置5分液、水洗、蒸馏，具体为去分液、有机相用300mL水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到244g浅黄色油状液体，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量93.8%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率96.2%。
实施例3
（1）用高纯氮气置换系统内空气，关闭各管路阀门。
（2）在第一储液瓶1.1中加入161g邻氯氯苄、1047g四氢呋喃，第三储液瓶2.2加入130.1g 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和413g甲苯，反应淬灭瓶3.1加入650mL浓度为2M的盐酸水溶液，在第一管式反应器1.3中装入364g镁屑并用滤芯固定。
（3）打开第一储液瓶1.1和第一管式反应器1.3之间的连接阀、第一管式反应器1.3和第二储液瓶1.4之间的连接阀，具体为打开第一连接阀4.1、第二连接阀4.2、第三连接阀4.3，开启第一物料泵1.2，将第一储液瓶1.1的物料以15mL/min流经第一管式反应器1.3，第一管式反应器1.3反应温度保持在20~25℃，第一管式反应器1.3内生成的2-氯苄基氯化镁溶液接收至第二储液瓶1.4中，取样GC检测：邻氯氯苄的含量为0.44%。
（4）打开第二储液瓶1.4和第二管式反应器2.4之间的连接阀、第三储液瓶2.2和第二管式反应器2.4之间的连接阀，具体为打开第四连接阀4.4、第五连接阀4.5、第六连接阀4.6、第七连接阀4.7，开启第二物料泵2.1和第三物料泵2.3，使第二储液瓶1.4和第三储液瓶2.2中的物料分别以20mL/min和8.2mL/min的流速进入第二管式反应器2.4中反应，第二管式反应器2.4的反应温度控制在0~5℃。打开第二管式反应器2.4和反应淬灭瓶3.1之间的连接阀（具体为打开第八连接阀4.8、第九连接阀4.9），反应完的物料经第二管式反应器2.4进入反应淬灭瓶3.1和盐酸进行淬灭反应，淬灭过程中控制反应淬灭瓶3.1内温度25~30℃。
（5）反应淬灭瓶3.1中的物料经过后处理装置5分液、水洗、蒸馏，具体为去分液、有机相用300mL水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到239g浅黄色油状液体，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量92.0%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率92.4%。
实施例4
（1）用高纯氮气置换系统内空气，关闭各管路阀门。
（2）在第一储液瓶1.1中加入161g邻氯氯苄、966g 2-甲基四氢呋喃，第三储液瓶2.2加入137.7g 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和413g 2-甲基四氢呋喃，反应淬灭瓶3.1中加入650mL浓度为2M的盐酸水溶液，在第一管式反应器1.3中装入364g镁屑，并用滤芯固定。
（3）打开第一储液瓶1.1和第一管式反应器1.3之间的连接阀、第一管式反应器1.3和第二储液瓶1.4之间的连接阀，具体为打开第一连接阀4.1、第二连接阀4.2、第三连接阀4.3，开启第一物料泵1.2，将第一储液瓶1.1的物料以15mL/min流经第一管式反应器1.3，第一管式反应器1.3的反应温度保持20~25℃，第一管式反应器1.3生成的2-氯苄基氯化镁溶液接收至第二储液瓶1.4中，取样GC检测：邻氯氯苄的含量为0.08%。
（4）打开第二储液瓶1.4和第二管式反应器2.4之间的连接阀、第三储液瓶2.2和第二管式反应器2.4之间的连接阀，具体为打开第四连接阀4.4、第五连接阀4.5、第六连接阀4.6、第七连接阀4.7，开启第二物料泵2.1和第三物料泵2.3，使第二储液瓶1.4和第三储液瓶2.2中的物料分别以20mL/min和9.3mL/min的流速进入第二管式反应器2.4中反应，反应温度控制在0~5℃。打开第二管式反应器2.4和反应淬灭瓶3.1之间的连接阀（具体为打开第八连接阀4.8、第九连接阀4.9），反应完的物料经第二管式反应器2.4进入反应淬灭瓶3.1和盐酸进行淬灭反应，淬灭过程中控制反应淬灭瓶3.1内温度25~30℃。
（5）反应淬灭瓶3.1中的物料经过后处理装置5分液、水洗、蒸馏，具体为去分液、有机相用300mL水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到257g浅黄色油状液体，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量93.5%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率95.4%。
实施例5
（1）用高纯氮气置换系统内空气，关闭各管路阀门。
（2）在第一储液瓶1.1中加入161g邻氯氯苄、966g乙二醇二甲醚，第三储液瓶2.2加入137.7g 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和413g二甲苯，反应淬灭瓶3.1中加入650mL浓度为2M的盐酸水溶液，在第一管式反应器1.3中装入364g镁屑，两头用不锈钢滤网拦截。
（3）打开第一储液瓶1.1和第一管式反应器1.3之间的连接阀、第一管式反应器1.3和第二储液瓶1.4之间的连接阀，具体为打开第一连接阀4.1、第二连接阀4.2、第三连接阀4.3，开启第一物料泵1.2，将第一储液瓶1.1的物料以15mL/min流经第一管式反应器1.3，其反应温度保持25~30℃，第一管式反应器1.3内生成的2-氯苄基氯化镁溶液接收至第二储液瓶2.2中，取样GC检测：邻氯氯苄的含量为0.37%。
（4）打开第二储液瓶1.4和第二管式反应器2.4之间的连接阀、第三储液瓶2.2和第二管式反应器2.4之间的连接阀，具体为打开第四连接阀4.4、第五连接阀4.5、第六连接阀4.6、第七连接阀4.7，开启第二物料泵2.1和第三物料泵2.3，使第二储液瓶1.4和第三储液瓶2.2中的物料分别以15mL/min和7.0mL/min的流速进入第二管式反应器2.4反应，反应温度控制在5~10℃，打开第二管式反应器2.4和反应淬灭瓶3.1之间的连接阀（具体为打开第八连接阀4.8、第九连接阀4.9），反应完的物料经第二管式反应器2.4进入反应淬灭瓶3.1和盐酸进行淬灭反应，淬灭过程中控制反应淬灭瓶3.1内温度25~30℃。
（5）反应淬灭瓶3.1中的物料经过后处理装置5分液、水洗、蒸馏，具体为去分液、有机相用300mL水分三次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到260g浅黄色油状液体，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2 -丙醇的含量92.6%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率95.5%。
为了体现本发明所提出的连续化合成1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的优势，同时用玻璃反应瓶进行间歇式反应来将进行对比。
对比例1
3L玻璃反应釜用高纯氮气置换后，将按照实施例1中所述的方法合成的2-氯苄基氯化镁溶液从第二储液瓶1.4转移至反应釜，开启夹套冷却，从滴液漏斗滴加122.4g 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和428g甲苯的溶液，控制反应温度5~10℃，滴加保温后继续搅拌2小时；将所得到的反应物滴加至装有750mL浓度为2M的盐酸水溶液淬灭，滴加完毕后静置分液、上层有机相用300mL水分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂,得到226g黄色油状物，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量62.5%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率63.1%。
对比例2
3L玻璃反应釜用高纯氮气置换后，将按照实施例1中所述的方法合成的2-氯苄基氯化镁溶液从第二储液瓶1.4转移至反应釜，开启夹套冷却，从滴液漏斗滴加130.1 g 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和390g甲苯的溶液，控制反应温度0~5℃，滴加保温后继续搅拌2小时；将所得到的反应物滴加至装有750mL浓度为2M的盐酸水溶液淬灭，滴加完毕后静置分液、上层有机相用300mL水分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂。得到245g黄色油状物，1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量59.8%，以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷计产率61.6%。
从实施例和对比例中可以看出，对比例采用间歇釜式反应来合成1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇时，含量和收率均在60%左右，本发明采用连续化合成方法所得到的1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇的含量高达90%以上，收率也可达到90%以上，由此可以看出，与传统的间歇釜式反应相比，本发明的反应收率高、产品纯度好。
除上述实施例外，本发明还包括有其他实施方式，凡采用等同变换或者等效替换方式形成的技术方案，均应落入本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，按照如下的反应方程式进行合成：
，
其特征在于：所述连续化合成方法包括：将式1邻氯氯苄、第一溶剂及镁在连续化格式试剂制备单元中进行连续化格式反应，得到式2格氏试剂2-氯-苄基氯化镁，并将2-氯-苄基氯化镁连续排出；将2-氯-苄基氯化镁连续地输入连续化加成反应单元与式3的1-氯-1-氯乙酰基环丙烷进行连续化加成反应，得到式4环氧中间体和式5加成中间体，并将所述两种中间体连续排出；将两种中间体连续地输入连续化淬灭反应单元与盐酸水溶液进行连续化淬灭反应，得到式6丙硫菌唑中间体1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇粗品，后经过分液、水洗、蒸馏后得到纯品；
所述连续化格式试剂制备单元包括第一储液瓶、第一物料泵、第一管式反应器以及第二储液瓶，所述连续化加成反应单元包括第二物料泵、第三储液瓶、第三物料泵以及第二管式反应器，连续化淬灭反应单元包括反应淬灭瓶，储液瓶、反应淬灭瓶、物料泵和反应器之间用管道和阀门连接；
所述连续化合成方法具体包括：
（1）用高纯氮气置换反应系统中的空气，关闭各管路阀门；
（2）在第一储液瓶中加入邻氯氯苄和第一溶剂，在第一管式反应器中装入并固定镁屑，第三储液瓶中加入1-氯-1-氯乙酰基环丙烷和第二溶剂，反应淬灭瓶中加入2M盐酸水溶液；
（3）第一储液瓶中物料经第一物料泵注入第一管式反应器中镁屑反应，第一管式反应器内反应温度保持0~50℃，生成的2-氯苄基氯化镁溶液接收至第二储液瓶中并取样检测邻氯氯苄的GC含量，以<0.5%；
（4）第二储液瓶和第三储液瓶中的物料经第二物料泵和第三物料泵按比例进入第二管式反应器中反应，第二管式反应器的反应温度控制在0~50℃；
（5）第二管式反应器反应完的物料进入反应淬灭瓶，和盐酸进行淬灭反应，反应淬灭瓶内温度为0~50℃；
（6）淬灭反应完毕后，反应淬灭瓶中的物料去分液、水洗、蒸馏后得到1-氯-2-（1-氯环丙基）-3-（2-氯苯基）-2-丙醇；
其中，步骤（2）中所述第一溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中一种或几种，所述第二溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中一种或几种；
步骤（2）中所述邻氯氯苄、镁、1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与盐酸的物料摩尔比为1：1~50：0.5~2：1~10；
步骤（2）中所述第一储液瓶中邻氯氯苄与第一溶剂的重量比为1：1~30，所述第三储液瓶中1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与第二溶剂重量比为1：1~20；
步骤（4）中所述第二物料泵、第三物料泵的流速分别为15-20mL/min、5-10mL/min。
2.根据权利要求1所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述第一溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种，所述第二溶剂为甲苯、二甲苯、甲基四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述邻氯氯苄、镁、1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与盐酸的物料摩尔比为1：5 ~ 30 ：0 .7 ~ 1.5：1 ~ 5， 所述第一储液瓶中邻氯氯苄与第一溶剂的重量比为1：3 ~ 10，所述第三储液瓶中1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与第二溶剂重量比为1：2 ~ 10。
4.根据权利要求1所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述邻氯氯苄、镁、1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与盐酸的物料摩尔比为1：10 ~ 20：0.8 ~ 1.0：1 ~ 1.5，所述第一储液瓶中邻氯氯苄与第一溶剂的重量比为1：5 ~ 10，所述第三储液瓶中1-氯-1-氯乙酰基环丙烷与第二溶剂的重量比为1：3 ~ 5。
5.根据权利要求1所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述第一管式反应器内温度为20 ~ 40℃，物料的流动速度为0.5 ~ 50mL/min。
6.根据权利要求5所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述第一管式反应器内温度为20 ~ 30℃，物料的流动速度为10 ~ 15mL/min。
7.根据权利要求1所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（4）中所述第二管式反应器内的温度为0 ~ 20℃，物料流速为0.5 ~ 50mL/min。
8.根据权利要求7所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（4）中所述第二管式反应器内的温度为0 ~ 10℃，物料流速为20 ~ 30mL/min。
9.根据权利要求1所述的丙硫菌唑中间体的连续化合成方法，其特征在于：步骤（5）中所述反应淬灭瓶内温度为20 ~ 30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910831003.2A CN110590499B (zh) | 2019-09-04 | 2019-09-04 | 一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910831003.2A CN110590499B (zh) | 2019-09-04 | 2019-09-04 | 一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110590499A CN110590499A (zh) | 2019-12-20 |
| CN110590499B true CN110590499B (zh) | 2024-02-06 |
Family
ID=68857391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910831003.2A Active CN110590499B (zh) | 2019-09-04 | 2019-09-04 | 一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110590499B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240181422A1 (en) * | 2021-04-22 | 2024-06-06 | Tokuyama Corporation | Method for producing organic compound, and device for producing organic compound |
| CN114773280A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-07-22 | 安徽久易农业股份有限公司 | 一种利用管式反应器连续合成丙硫菌唑的方法 |
| CN117358178A (zh) * | 2023-12-08 | 2024-01-09 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 丙硫菌唑的连续化合成系统及方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5099040A (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of intermediates |
| CN105130757A (zh) * | 2015-08-12 | 2015-12-09 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种氟环唑中间体1-氯-3-（2-氯苯）-2-(4-氟苯)-2-丙醇的合成工艺 |
| CN106928041A (zh) * | 2017-03-02 | 2017-07-07 | 芮城县斯普伦迪生物工程有限公司 | 一种2‑氯苄基‑（1‑氯环丙基）酮的制备方法 |
| CN107628928A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-01-26 | 长治市晋宁化工有限公司 | 2‑(1‑氯‑环丙烷‑1‑基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯‑苯基)‑2‑丙醇的制备方法 |
| CN108409516A (zh) * | 2018-03-07 | 2018-08-17 | 江南大学 | 一种连续流微反应器合成二苯甲酮衍生物的方法 |
| CN108586191A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-09-28 | 天津凯莱英制药有限公司 | 7-溴-1-庚烯类化合物的连续化合成系统及连续化合成方法 |
| CN109553584A (zh) * | 2018-12-22 | 2019-04-02 | 耿丹风 | 一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法 |
| CN109651298A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-04-19 | 利民化工股份有限公司 | 2-(2-氯苄基)-2-(1-氯甲基)环氧乙烷的制备方法 |
-
2019
- 2019-09-04 CN CN201910831003.2A patent/CN110590499B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5099040A (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of intermediates |
| US5099040B1 (en) * | 1990-08-31 | 1993-03-23 | Process for the preparation of intermediates | |
| CN105130757A (zh) * | 2015-08-12 | 2015-12-09 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种氟环唑中间体1-氯-3-（2-氯苯）-2-(4-氟苯)-2-丙醇的合成工艺 |
| CN106928041A (zh) * | 2017-03-02 | 2017-07-07 | 芮城县斯普伦迪生物工程有限公司 | 一种2‑氯苄基‑（1‑氯环丙基）酮的制备方法 |
| CN107628928A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-01-26 | 长治市晋宁化工有限公司 | 2‑(1‑氯‑环丙烷‑1‑基)‑3‑氯‑1‑(2‑氯‑苯基)‑2‑丙醇的制备方法 |
| CN108409516A (zh) * | 2018-03-07 | 2018-08-17 | 江南大学 | 一种连续流微反应器合成二苯甲酮衍生物的方法 |
| CN108586191A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-09-28 | 天津凯莱英制药有限公司 | 7-溴-1-庚烯类化合物的连续化合成系统及连续化合成方法 |
| CN109553584A (zh) * | 2018-12-22 | 2019-04-02 | 耿丹风 | 一种合成丙硫菌唑连续流氧化方法 |
| CN109651298A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-04-19 | 利民化工股份有限公司 | 2-(2-氯苄基)-2-(1-氯甲基)环氧乙烷的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 许春树.化工设备使用与维护.中央广播电视大学出版社,2012,73-74. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110590499A (zh) | 2019-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590499B (zh) | 一种丙硫菌唑中间体的连续化反应装置及合成方法 | |
| CN114605271B (zh) | 一种合成四丁基溴化铵的方法 | |
| CN116082203A (zh) | 一种舒林酸中间体杂质及其制备方法 | |
| CN114957193B (zh) | 一种绿色合成碳酸亚乙烯酯的方法 | |
| CN109456182B (zh) | (5z,7e)-十二碳-5,7-二烯-1-醇及其乙酸酯与丙酸酯的合成 | |
| US20100312016A1 (en) | Process for the preparation of b-ionones and vitamin a, vitamin a derivatives, carotenes and carotenoids | |
| US20220169590A1 (en) | Intermediates for the vitamin a synthesis | |
| CN116730795B (zh) | 一种三氟苯乙酸中间体1,2,4-三氟苯的合成方法 | |
| CN109956884B (zh) | 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN107540531B (zh) | 一种利用环己酮副产轻质油制备邻氯环己酮的方法 | |
| CN110105242B (zh) | 一种2-氰基-4’-甲基联苯的连续化合成方法 | |
| CN108675961A (zh) | 一种1-甲基-2-（2,4,6-三甲基苯硒基）苯并咪唑化合物及制备方法 | |
| CN112194655A (zh) | 一种恩格列净中间体的制备方法 | |
| CN114685253A (zh) | 一种丙硫菌唑中间体3,5-二氯-2-戊酮的制备方法 | |
| CN113698274B (zh) | 一种高收率合成3-丁炔-2-醇的方法 | |
| CN114044735B (zh) | 一种合成四缩醛的方法 | |
| CN113548952B (zh) | 一种高品质假性紫罗兰酮的制备方法 | |
| CN113248439B (zh) | 一种吡唑二硫的合成方法 | |
| CN111620812B (zh) | 一种2,3-二氯吡啶的合成方法 | |
| CN112010812A (zh) | 一种3,3-二甲基-1-（1h-1,3,4-三唑-1-基）丁-2-酮的转位方法 | |
| CA2753453A1 (en) | Chemical process for the production of haloalkenone ethers | |
| CN115057886B (zh) | 一种c15膦盐的制备方法 | |
| CN114292178B (zh) | 一种2-氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法 | |
| CN113880691B (zh) | 一种合成三甲基十二炔醇的方法 | |
| CN115594617B (zh) | 一种二氟甲基磺酰氯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |