CN111285810A - 一种采用连续釜式反应器制备咪唑的方法 - Google Patents

Abstract

本发明采用连续釜式反应器制备咪唑，可以通过精准的控制流速及停留时间，有效减少反应过程中放热现象，提高安全性能，提高反应效率。本发明在该连续釜式反应器内制备咪唑的反应技术，使得咪唑制备实现连续化生产，不仅减少甚至避免了副产物乌洛托品的含量，而且产品质量稳定，收率和生产效率(收率提高7‑10个百分点，纯度>99％)得到提高，从而为技术的工业化奠定了基础。

Description

一种采用连续釜式反应器制备咪唑的方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种采用连续釜式反应器制备咪唑的方法。

背景技术

咪唑，主要用作医药原料和农药原料，是唑类、益康唑类、酮康唑类、克霉唑类等药物的主要原料之一，另外还广泛的用于果蔬防腐剂，用作环氧树脂固化剂，用量占90％以上，是非常重要的有机合成中间体。

目前国内外工业生产咪唑的方法主要是采用α-二羰基化合物(乙二醛)、氨和醛为原料，经过缩合反应形成咪唑环，反应通常在间接釜式反应器进行。在间歇釜式反应器内采用滴加的方式进行：在持续搅拌下，将乙二醛和甲醛混合溶液在数小时或更长时间内缓慢滴加到氨源溶液中，滴加完成后继续保温数十小时使反应完全；传统间歇工艺存在生产成本高，副产物多以及安全性低的缺点。反应过程间歇式操作使得整个工艺过程效率偏低，釜内反应体系停留时间以及温度分布范围宽，收率普遍较低，钱永等(化工中间体，2012,09(4):49-52)提到咪唑的合成收率一般不超过50～60％。

反应如下式：

专利CN109422693A公开了一种利用微反应技术连续制备咪唑的方法，利用微通道反应连续流制备咪唑，但是其易堵住微通道管，因为咪唑反应会产生一些固体不溶物颗粒；其次专利的反应温度超过100℃产生大量的副产物，不利于后面咪唑浓缩精馏分离；再次专利反应为压力反应不利于安全生产。

迄今为止，尚未见以连续釜式反应器进行咪唑合成的报道。本发明提供一种采用连续釜式反应器连续合成咪唑的方法。

发明内容

针对现有间歇咪唑制备工艺存在的问题，本发明提出了一种简易高效的连续釜式反应器，并提供了收率较高、副产物少、设备操作简单、安全性高的连续化咪唑制备方法。

本发明的上述目的通过如下技术方案实现：

采用连续釜式反应器制备咪唑的方法，其特征在于，步骤如下：

S1、混醛和氨水物料的配制：将甲醛溶液和乙二醛溶液按照比例进行混合作为第一进料液，将氨源溶液作为第二进料液，待用；

S2、进料：开启连续釜式反应器搅拌，控制第一进料液流速为1mL/min～100mL/min和控制第二进料液流速为1mL/min～300mL/min同时进入反应器，使其充分反应，控制物料在反应器中的停留时间为5-10h；

S3、步骤S2得到的反应液通过连续釜式反应器溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品。

进一步的，所述第二进料液还包括催化剂，所述催化剂为氯化铵、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、磷酸铵或硝酸铵中的一种或几种。加入催化剂可明显提高反应速率。

进一步的，所述氨源优选氨水，还可以是醋酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵或硫酸铵。

进一步的，所述步骤S1中甲醛溶液和乙二醛溶液的质量分数均为10％～50％，优选甲醛浓度为37％，优选乙二醛浓度为40％，甲醛与乙二醛的摩尔配比为1:1～1:2，氨水溶液的质量分数为10％～25％，催化剂与氨水的摩尔配比为0:10～1:40。

进一步的，所述步骤S2中反应温度控制在40～90℃。

进一步的，所述步骤S2中搅拌速度为50-300r/min。

进一步的，所述连续釜式反应器外连接有强制泵循环装置，通过外加强制泵循环装置增强反应介质的传质和传热，更好的促进反应的进行。这样连续釜式反应器在反应效率上得到空前提升。传统釜式间歇反应在没有深入研究咪唑反应动力学下导致反应时间过长(约30-35小时)，因此通过优化反应发现反应的停留时间仅仅为5-10小时，效率提升数倍。

反应中所用到的连续釜式反应器采用现有技术中常用的反应器，主要包括包括反应套筒、换热夹层、定速搅拌装置、外部换热管、冷热一体装置，反应套筒设置两个进料入口、两个换热口以及一个溢料出口，换热夹层与冷热一体装置相连。

有益效果

本发明提供了连续法制备咪唑的新工艺，与现有间歇反应技术相比较，具有如下显著优势：

1)本发明采用连续釜式反应器制备咪唑，可以通过精准的控制流速及停留时间，有效减少反应过程中放热现象，提高安全性能，提高反应效率。

2)本发明在该连续釜式反应器内制备咪唑的反应技术，使得咪唑制备实现连续化生产，不仅减少甚至避免了副产物乌洛托品的含量，而且产品质量稳定，收率和生产效率(收率提高7-10个百分点，纯度>99％)得到提高，从而为技术的工业化奠定了基础。

具体实施方式

为了使本发明所要解决的技术问题及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步详细说明。另外，本发明的实施例，可以理解是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的技术人员在本发明的范围内可以对下述实施例进行变化、修改、替换和变型。

实施例1采用连续釜式反应器制备咪唑的方法

S1混醛和氨水物料的配制：将质量分数35％的甲醛溶液和质量分数39％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.0进行混合，配制质量分数为17％的氨水溶液，不加催化剂，待用。

S2进料：通过蠕动泵将第一进料液混醛溶液按照进料流速11ml/min进行设定，将第二进料液氨水催化剂溶液按照进料流速15ml/min进行设定，设定反应温度为55℃，搅拌速度为100r/min，控制物料停留时间8.5h使其充分反应。

S3反应后处理：步骤S2的反应液通过溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率80％，纯度＞99％。

实施例2采用连续釜式反应器制备咪唑的方法

S1混醛和氨水物料的配制：将质量分数37％的甲醛溶液和质量分数41％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.2进行混合，将质量分数为15％的氨水溶液和催化剂氯化铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:25进行混合，待用。

S2进料：通过蠕动泵将第一进料液混醛溶液按照进料流速8ml/min进行设定，将第二进料液氨水和催化剂溶液按照进料流速10ml/min进行设定，设定反应温度为65℃，搅拌速度为80r/min，控制物料停留时间6h使其充分反应。

S3反应后处理：反应液通过溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率88％，纯度＞99％。

实施例3采用连续釜式反应器制备咪唑的方法

S1混醛和氨水物料的配制：将质量分数34％的甲醛溶液和质量分数35％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.4进行混合，将质量分数为18％的氨水溶液和催化剂醋酸铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:21进行混合，待用。

S2进料方式：通过蠕动泵将第一进料液混醛溶液按照进料流速9ml/min进行设定，将第二进料液氨水和催化剂溶液按照进料流速12ml/min进行设定，设定反应温度为85℃，搅拌速度为100r/min，控制物料停留时间5h，使其充分反应。

S3反应后处理：反应液通过溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率为81％，纯度＞99％。

实施例4采用连续釜式反应器制备咪唑的方法

S1混醛和氨水物料的配制：将质量分数37％的甲醛溶液和质量分数41％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.3进行混合，将质量分数为19％的氨水溶液和催化剂氯化铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:23进行混合，待用。

S2进料：通过蠕动泵将第一进料液混醛溶液按照进料流速10ml/min进行设定，将第二进料液氨水和催化剂溶液按照进料流速15ml/min进行设定，设定反应温度为75℃，搅拌速度为80r/min，控制物料停留时间10h使其充分反应。

S3反应后处理：反应液通过溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率84％，纯度＞99％。

实施例5采用连续釜式反应器制备咪唑的方法

S1混醛和氨水物料的配制：将质量分数32％的甲醛溶液和质量分数37％的乙二醛溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.7进行混合，将质量分数为15％的氨水溶液和催化剂氯化铵按照摩尔比n(催化剂)：n(氨水)＝1:22进行混合，待用。

S2进料：通过蠕动泵将第一进料液混醛溶液按照进料流速15ml/min进行设定，将第二进料液氨水和催化剂溶液按照进料流速22ml/min进行设定，设定反应温度为70℃，搅拌速度为60r/min，控制物料停留时间9.5h使其充分反应。

S3反应后处理：反应液通过溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率85％，纯度＞99％。

对比例1采用环合釜间歇制备咪唑的方法

1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数35％的甲醛溶液103.6g和质量分数39％的乙二醛179.7g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.0进行混合，配制质量分数为17％的氨水溶液301.8g，不加催化剂，待用。

2)进料：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为55℃，在此条件下滴加17％的氨水溶液，搅拌速度为100r/min，滴加完毕，控制物料反应时间8.5h使其充分反应。

3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率72％，纯度＞96％。

对比例2采用环合釜间歇制备咪唑的方法

1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数37％的甲醛溶液103.6g和质量分数41％的乙二醛216.8g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.2进行混合，将质量分数为15％的氨水溶液318.3g和摩尔比n：(氯化铵)：n(氨水)＝1:22的催化剂进行混合，待用。

2)进料：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为65℃，在此条件下滴加15％的氨水和氯化铵混合液，搅拌速度为80r/min，滴加完毕，控制物料反应时间6h，使其充分反应。

3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率80％，纯度＞96％。

对比例3采用环合釜间歇制备咪唑的方法

1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数34％的甲醛溶液103.6g和质量分数35％的乙二醛272.3g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.4进行混合，将质量分数为18％的氨水溶液365.6g和摩尔比n：(氯化铵)：n(氨水)＝1:21的催化剂进行混合，待用。

2)进料：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为85℃，在此条件下滴加18％的氨水和氯化铵混合液，搅拌速度为100r/min，滴加完毕，控制物料反应时间5h，使其充分反应。

3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率72％，纯度＞96％。

对比例4采用环合釜间歇制备咪唑的方法

1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数37％的甲醛溶液103.6g和质量分数48％的乙二醛234.9g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.3进行混合，将质量分数为19％的氨水溶液365.5g和摩尔比n：(氯化铵)：n(氨水)＝1:23的催化剂进行混合，待用。

2)进料：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为75℃，在此条件下滴加19％的氨水和氯化铵混合液，搅拌速度为80r/min，滴加完毕，控制物料反应时间10h，使其充分反应。

3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率74％，纯度＞96％。

对比例5采用环合釜间歇制备咪唑的方法

1)混醛和氨水物料的配制：将质量分数32％的甲醛溶液103.6g和质量分数35％的乙二醛294.4g溶液按照摩尔比n(甲醛)：n(乙二醛)＝1:1.7进行混合，将质量分数为19％的氨水溶液375.3g和摩尔比n：(氯化铵)：n(氨水)＝1:23的催化剂进行混合，待用。

2)进料：将混醛溶液置于环合釜中，设定釜温为75℃，在此条件下滴加19％的氨水和氯化铵混合液，搅拌速度为80r/min，滴加完毕，控制物料反应时间10h，使其充分反应。

3)反应后处理：待反应完毕，将反应液浓缩精馏得咪唑产品，经气相色谱检测分析，计算咪唑收率78％，纯度＞96％。

上述实施例、对比例产品收率及纯度等参数总结如下表：

-表示未加催化剂

发明中，采用连续釜制备咪唑方法与传统间歇式制备咪唑用了相平行的条件做了对比，发现用连续釜制备的咪唑产品收率都高于相同条件下间歇方式制备的咪唑，收率都相应地提高，实施例1与对比例1都没有加入催化剂，连续生产方式比间歇生产方式收率提高了8％；实施例2-5与对比例2-5虽然都加入了催化剂，但是收率同样提高了7-10个百分点，这对于工业生产中具有极其重要的意义。令发明人惊喜的是，不仅收率获得了大幅度提高，产品的质量也得到了提升，相对于传统方式的96％含量，通过连续釜制备的咪唑含量都超过了99％，发明人认为可能的原因是传统反应中，大量的物料参与反应，产生大量的热量，使得单位时间放热剧烈，为副反应提供了环境，降低了收率；而采用连续釜反应器，可以实现物料单位时间的有效混合和有效传热，减小甚至避免了副反应的发生，从而提高了收率及品质。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“对比例”等的描述意指结合该实施例或对比例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或对比例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或对比例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或对比例中以合适的方式结合。

Claims (7)

1.一种采用连续釜式反应器制备咪唑的方法，其特征在于，步骤如下：

S1、混醛和氨水物料的配制：将甲醛溶液和乙二醛溶液按照比例进行混合作为第一进料液，将氨源溶液作为第二进料液，待用；

S2、进料：开启连续釜式反应器搅拌，控制第一进料液流速为1mL/min～100mL/min和控制第二进料液流速为1mL/min～300mL/min同时进入反应器，使其充分反应，控制物料停留时间为5-10h；

S3、步骤S2得到的反应液通过连续釜式反应器溢流口流入浓缩釜中，收集反应液浓缩精馏得咪唑产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二进料液还包括催化剂，所述催化剂为氯化铵、醋酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、磷酸铵或硝酸铵中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨源为氨水。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中甲醛溶液和乙二醛溶液的质量分数均为10％～50％，甲醛与乙二醛的摩尔配比为1:1～1:2，氨水溶液的质量分数为10％～25％，催化剂与氨水的摩尔配比为0:10～1:40。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中反应温度控制在40～90℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中搅拌速度为50-300r/min。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述连续釜式反应器外连接有强制泵循环装置。