CN1156967A - 防止各种特质在再水化或熔化时聚集的方法以及由此获得的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了减小或防止各种物质(例如胶体、红血细胞、药物)在冷冻/熔化或脱水/再水化过程中聚集作用的方法，因此在冷冻或脱水之前往所述物质的溶液或悬浮液中加入海藻糖。

Description

防止各种物质在再水化或熔化时 聚集的方法以及由此获得的组合物
发明领域
本发明涉及防止各种物质在脱水和再水化时以及冷冻和熔化时形成聚集体的方法。本发明也涉及由此获得的组合物。
发明背景
贮存和加工各种脱水态或冷冻态物质，对于保持活性、防止形成降解产物以及有助于操作和运输来说都是必要的。遗憾的是，在再水化或熔化时，有许多的物质倾向于聚集，由此降低了这些物质的有效浓度并经常使它们变得不可使用或形成有害的副产物。
为了防止或消除这种聚集作用试验过许多的方法。例如，经常使用洗涤剂和离液序列高的试剂来阻止溶液中蛋白的聚集。认为这些试剂能防止聚集作用是借助于疏水性的相互作用传达的，因此聚集作用的防止受到了限制。例如参见Tanford和Reynolds(1976)生化、生物物理会志(Biochim.Biophys.Acta. 457：133；和Tanford，“憎水效应(TheHydrophobic Effeet)”，2nd Ed.Wiley，N.Y.(1980)。这样的一些试剂对于物质欲配制成治疗组合物的应用场合也并不合适，因为它们有可能引起有害的反应。
溶液中的铝盐是以高度水含胶态凝胶的形式存在的，并且在超过其等电离点的任何pH上都携带有表面电荷。由于各胶体粒子携带同种电荷，所以它们彼此相互推斥而自然形成了稳定的胶态凝胶。当水合层被除去时(例如通过冷冻或干燥)粒子能够彼此接触而使表面能导致聚集。
海藻糖，α-D-吡喃(型)葡糖基-α-D-吡喃(型)葡糖苷，是天然存在的非还原性二糖，最初发现它是保护整体植物细胞免遭干燥的主要原因。已经证明海藻糖在防止蛋白病毒和食品在干燥期间的变性上是有效的。U.S.专利4,891,319；5,149,653；5,026,566；Blakeley等人(1990)柳叶刀杂志(Lancet)336：854-855；Roser(1991)Trends in食品科学和技术(Food Sci and Tech)。pp.166-169；Colaco等人(1992)国际生物技术(Biotechnol.Internat)，pp.345-350；Roser(1991)Biopharm.4：47-53；和Colaco等人(1992)生物/技术(Bio/Tech.)10：1007-1011。
在蛋白纯化的领域内，对消除或防止例如蛋白在再水化和熔化时的聚集倾向是特别有益的。在生物药物领域内蛋白经常被用作治疗的进行基础，因此尤为重要。在能形成蛋白聚集体并注入病人体内的情况下，有可能构成抗体依附在蛋白上削弱了治疗效果。这样一来，防止各种各样物质特别是那些在药中有效的物质聚集将是有用的。
发明概述
本发明涉及减小物质在脱水和再水化过程中的聚集作用的方法，该方法包括的步骤有：向所述物质的溶液或悬浮液添加适量的海藻糖该量足以防止再水化时的聚集作用；和使溶液或悬浮液脱水。本发明还涉及这样获得的组合物。
本发明是进一步涉及再水化溶液或悬浮液，以便获得基本上没有所述物质聚集体的组合物。本发明也涉及这样所获得的组合物。
本发明进一步涉及减小溶液或悬浮液中物质在冷冻(和任选熔化)过程中聚集作用的方法，该方法包括的步骤有：向该物质的溶液或悬浮液添加足以防止冷冻过程中聚集作用的适量海藻糖；和冷冻溶液或悬浮液。本发明还涉及这样获得的组合物。
本发明进一步包括冷冻过的溶液或悬浮液熔化的步骤，以便获得基本上没有所述物质聚集体的组合物。本发明也涉及这样获得的组合物。
各种各样的物质都适合用于本发明，包括但不限于治疗用，预防用和诊断用的物质。
当物质是红血细胞时，方法可进一步包括在加海藻糖前固定红血细胞的步骤。红血细胞的固定可按任何已知方法，包括但不限于，用醛和戊二醛法进行。
附图的简要说明
图1是描绘每个柱磷酸铝沉降24小时后百分比高度的条形图。用符号+和-标明的各柱分别在海藻糖存在和不存在下进行干燥。Tv代表真空干燥，Tfd代表冷冻干燥，Tfz代表冷冻，T4fz代表冷冻熔化四次和Tw代表含水样品。
图2是描绘每个柱磷酸铝沉降5.5小时后百分比高度的条形图。试验前，样品在45℃下贮存1周。略语与图1中的相同。
图3是描绘氢氧化铝沉降24小时后百分比高度的条形图。按实施例3所述数字表示序号，d表示真空干燥，w表示含水的对照物，和f表示冷冻。
发明详述
本发明包括减小物质在脱水和再水化期间聚集作用的方法，该法通过往该物质的例如水性溶液或悬浮液中加入足以防止再水化过程中发生聚集作用的一定量的海藻糖；和使该溶液或悬浮液脱水。
本发明进一步包括减小例如水性溶液或悬浮液中物质在冷冻和熔化期间聚集作用的方法，该法包括的步骤有往所述物质的溶液或悬浮液中加入足以防止冷冻和熔化期间发生聚集作用的一定量的海藻糖；并使该溶液或悬浮液冷冻。
本发明还涉及为防止或减小聚集作用而含海藻糖的水性组合物，包括冷冻过和脱水过的组合物。
术语“聚集作用(aggregation)”用于本发明时表示一种物质的两个或更多的分子的相互作用，从而使它们不再表现为单体而表现为二聚体、三聚体或其它多聚体的形式。与没有海藻糖的情况下进行脱水和再水化或冷冻和熔化的物质相比，减小聚集作用可降低多聚体的浓度。与没有海藻糖的对照物对比，基本上没有聚集体的或基本上没有聚集的物质是一种在再水化或熔化时含有减量多聚体型物质的物质。一般来说，海藻糖可阻止所有多聚体型物质的形成。在生长激素的情况下，例如，在脱水或冷冻前海藻糖的加入可导致除二聚体外的所有多聚体的消除。然而，即使二聚体与对照物比较也还是减少了。
在最佳实施方案中，适合用于本发明的物质都具有医学用途。这样的物质包括，但不限于治疗用物质、预防用物质和诊断用物质。这些物质是那些能在脱水/再水化和/或冷冻/熔化时形成多聚体的物质。多聚体或聚集体形成的方法对本发明来说并不重要。
合适的治疗用物质包括，但不限于任何治疗上有效的生物改性物。这种改性物包括，但不限于蛋白质和肽，甾类激素、低聚糖类、核酸、多核苷酸和多种小分子。此外，改性物可来源于重组或合成方法制成的天然源，并包括类似物、兴奋剂和同系物。当用于本发明时“蛋白质”还可表示肽和多肽。这种蛋白质包括，但不限于生长激素、生长因子、胰岛素、单克隆抗体、干扰素和介细胞素(interleukins)。优选的是，生长激素是人的生长激素。合适的甾类激素包括，但不限于雌激素、孕酮和睾酮。由本文描述的方法制备的治疗用物质也包括在本发明中。
合适的预防用物质包括，但不限于铝基的佐剂如氢氧化铝和磷酸铝，它们都被用于疫苗的制剂中。含有例如预防用物质的组合物进一步包括在本发明中。优选组合物包括含有按本发明描述的方法制备的氢氧化铝或磷酸铝的疫苗。合适的疫苗包括，但不限于复合疫苗，如白喉、破伤风、百日咳(DTP)或DTP/钝化的脊髓灰质炎疫苗(IPV)。合适的诊断用物质包括，但不限于胶态金、聚苯乙烯乳胶、固定红细胞和单克隆抗体。通过本发明描述的方法制备出的诊断用物质和组合物也包括在本发明中。
完成脱水步骤可通过任何现有技术中已知的方法，包括但不限于冻干法、室温条件下干燥或低蒸汽压下干燥。当在低蒸汽压下干燥时，干燥进行的温度优选低于物质发生降解时的温度。
完成冷冻步骤可通过现有技术中已知的任何方法，包括但不限于浸没于液氮中，放进处于-4℃--80℃的冷冻器、干冰和醇冷冻浴中。样品应保持在适合保持冷冻态的温度下。使冷冻的样品熔化可通过现有技术中已知的任何方法，例如在室温或提高温度下。如果熔化是在提高温度下发生，温度应当低于能在物质中引起变性或其它化学变化的温度。最佳冷冻和熔化温度可凭实验确定。这样一种确定是在本技术领域内一般技术人员的常识范围内。
一旦物质完成了脱水或冷冻，该物质即可在长时期内进行贮藏。脱过水的物质可在室温下稳定地贮藏，尽管它们也可在任何低于能引起变性或其它化学变化的温度下进行保存。本发明进一步包括脱过水的样品再水化以便获得基本上没有聚集体物质的溶液和悬浮液。再水化除了加入任意量的水或缓冲液以外，还可至少加入足以恢复原来溶液或悬浮液的缓冲液组成的适量的水。
当物质包括红血细胞时，该方法可进一步包括在加海藻糖之前固定红血细胞。进行固定步骤可通过现有技术中已知的任何方法，包括但不限于戊二醛法。在最佳实施方案中，细胞是被固定的。
本发明方法最好存在足以防止或减小物质在再水化或熔化时聚集的一定量海藻糖。这样一种确定是可凭经验进行的，并且也是在所属技术领域内一般技术人员的常识范围内。优选地，加入的海藻糖量要能获得约1％-50％(w/v)的终浓度。更优选的是，加入的海藻糖量要能获得约5％-25％(w/v)的终浓度。
海藻糖可从各种供应者那里得到。优选使用的海藻糖等级是ANALAR试剂，分子生物学或药用级。在药物组合物的情况下，海藻糖优选满足由食品及药物管理局(FDA)规定的产品制造实施(GMP)标准。
本发明还包括由再水化或熔化之前和之后的方法获得的产物。在一个实施方案中，本发明包括含有一种物质和足以防止该物质在熔化时聚集的一定量的海藻糖的冷冻组合物。在另一实施方案中，本发明包括含有一种物质和足以防止该物质在再水化时聚集的一定量海藻糖的脱水组合物。本发明还包括分别在熔化或再水化之后的组合物。
本发明也包括海藻糖作为聚集作用减弱剂或阻止剂的用途，特别适用于物质存在于一种(如含水的)组合物中如那种物质的溶液或悬浮液。
有意思的是，发现海藻糖防止聚集作用的有效量不能直接从海藻糖防止干燥损失的有效量推断出来。例如，美国专利4,891,319中介绍的工艺表明海藻糖在蛋白质溶液中的量低至1％w/v就能阻止蛋白质如因子VIII的干燥损失。本发明介绍的实施例表明大于30％w/v的海藻糖对于完全防止氢氧化铝的聚集是必须的，而15％w/v的海藻糖对于防止蛋白质的聚集是必须的。
下列实施例是用来说明，而不是限制本发明。
                            实施例
                            实施例1
                 用海藻糖防止粒子悬浮液的聚集作用
为了确定海藻糖是否能防止粒子悬浮液的聚集作用，研究两个实施例，胶态金和聚苯乙烯乳胶。胶态金是由Babraham实验室得到的，而聚苯乙烯乳胶是由Sigma化学公司购买的聚苯乙烯的粒子悬浮液。
胶态金是按照Frens(1993)自然杂志(Nature)241：20描述的方法制成的。来自96孔微量滴定板中的每孔50μl体积内有0.2％Au的浓悬浮液已经过干燥其中或加10％w/v海藻糖或不加海藻糖，随后在37℃下的干燥箱内保存一周后进行再水化。在再水化时，在有海藻糖的情况下经过干燥的物料按显微检验的测定可得到均匀的胶态金悬浮液。没有海藻糖干燥过的物料呈现出不能被细分成均匀悬浮液的显微聚集体。
采用聚苯乙烯乳胶，进行类似的实验。由Sigma化学公司产品种类号LB-8获得乳胶，是平均直径0.8微米的聚苯乙烯。在从供应者获得的浓度上使用而且在不加任何的海藻糖和加10％w/v海藻糖下再次干燥，海藻糖在干燥前溶解在溶液中的。干燥后大约1周才使两种样品再水化然后在37℃下于干燥箱中贮存。没有海藻糖的干燥物料令人生厌地聚集成为非常大的块状体。在海藻糖存在下干燥过的物料经再悬浮成为极均匀的、单一粒子的悬浮液。
因此，干燥前海藻糖的加入使粒子悬浮液与没有加海藻糖的对照物对比显著降低了再水化时的聚集量。
                            实施例2
海藻糖-干燥对红血细胞聚集作用的影响 实验
用抗凝血剂CPD(102mM柠檬酸三钠，1.08mM磷酸钠和11mM右旋糖)把鼠RBC洗三遍，经棉花毛过滤再于1％甲醛中或0.5％戊二醛中固定。固定在室温下进行1小时。固定后的细胞用CPD洗三遍，再悬浮于10％的海藻糖和0.12mM叠氮化钠(NaN3)中，或再悬浮于CPD中。最终的细胞浓度为25％w/v。
在甲醛中固定的细胞洗涤时溶胞而不能被进一步处理。
未固定的细胞凝集在海藻糖内并且需要在进一步处理前加入1/5体积的磷酸盐-缓冲的生理盐水。
然后把在10％海藻糖和0.12mM NaN3中或在CPD中的100μl细胞或在Nunc板上或在载片上进行干燥再用显微法检验聚集体。结果
没有海藻糖干燥过的未固定细胞完全胞溶而采用海藻糖干燥的未固定细胞，即使血影细胞呈现平园形的形态，还显示出95-99％的胞溶。
未加海藻糖干燥过的固定细胞显示出细胞严重的宏观聚集作用。加入海藻糖干燥过的固定细胞再悬浮后成为只有少量微聚集体的极均匀单一细胞悬浮液。这些微聚集体似乎是在较高海藻糖浓度下才形成的，因而看来不是与浓度相关。
                            实施例3
氢氧化铝和磷酸铝的聚集作用 沉降测定
按照下列方法测定海藻糖在防止预防佐剂中的聚集作用是否成功。
把磷酸铝和氢氧化铝稀释5倍至0.6％w/v的终浓度并使其在1ml玻璃移液管中沉降。在各个时间间隔上直到24小时测量沉降柱的高度。注意到当达到稳态时(约5小时)沉降柱的％高度不低于30％。
使样品在真空下干燥，在-20℃下冷冻再于室温下熔化。结果
试验1磷酸铝
在有或没有15％海藻糖的情况下对比不同形式的干燥和贮藏。就4种循环(T4fz)而言有真空干燥(Tv)、冷冻干燥(Tfd)、冷冻(Tfz)和冷冻熔化。贮存于4℃下的湿对照物(Tw)也可进行试验。
然后使每个玻璃小瓶的200μl样品干燥再于当天和在45℃下贮存一周后进行沉降的测定。所获结果列于图1和2中。
试验2
以列于表1的浓度的海藻糖滴定来测定氢氧化铝和血红素速凝剂(haemaccel，降解的明胶)的聚集作用。样品含有1.5％的氢氧化铝和2％的血红素速凝剂。只比较真空干燥(d)和冷冻(f)。湿对照物(w)含有海藻糖和血红素速凝剂但不经过干燥或冷冻。各序号含有(d)、(f)和(w)样品。所用浓度列于表1而所得到的结果列于图3。
                           表1
              序号    最终海藻糖％    血红素速凝剂％
               1           7.5             -
               2           15              -
               3           30              -
               4           15              2
               5           -               -结论
a)15％的海藻糖能防止磷酸铝和氢氧化铝中冷冻引起的聚集作
  用。
b)7.5％的海藻糖不足以防止干燥过程中的聚集作用。
c)观察了2％的血红素速凝剂没有附加效应。
在没有海藻糖的情况下干燥并再水化的氢氧化铝，发现聚集成为沉降迅速的大块状体，并很快产生很小的凝胶柱。浓度在15％以上的海藻糖能防止这种聚集作用，因而使再水化的物料能形成高度类似于新鲜的、未脱水物料的凝胶柱。这种沉降形式说明水合的、非聚集分子具有很大的水合作用外壳体积而相互分离导致它们沉降缓慢。
                            实施例4
                 海藻糖对生物分子聚集作用的影响
蛋白质配方可经过许多历程包括：脱酰氨基、氧化和聚集作用，人生长激素(hGH)降解的主要过程而进行改性。脱酰氨基和氧化作用总起来说被认为是化学降解。到目前为止几乎没有这些化学降解产物对生物效能的任何影响数据。Pearlman和Bewly(1993)In：Wang和Pearlmaneds.蛋白质和肽药物的稳定性和特征( Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs)，pp.1-58，Plenum Press，New York。
聚集作用是影响hGH和其它作为生物药剂使用的蛋白质配方的主要问题，并且可能降低生物效能。作为共价的和非共价相互作用的结果溶解的或不溶解的聚集体都可以形成。各种应力如加热、冷冻或搅拌都可能引起聚集作用。当可见的不溶聚集体反映肠胃外产物不可使用时，主要问题是受验者体内诱导了不受欢迎的免疫反应(Pearlman andBewley，1993)。这一点对于蛋白质配方如肠胃外并以多次剂量给药的hGH来说是特别有害的。
为了确定海藻糖是否影响蛋白质的聚集作用要完成下列实验。把来自用H3PO4调节至pH7.4的含15％海藻糖、5mM Na2HPO4-2H2O的200μl hGH(5mg)样品(配方A)进行干燥。制备两种对照物样品：干燥来自200μl磷酸钠缓冲液pH7.4的5mg hGH(配方B)；和干燥来自200μl磷酸钠缓冲液pH7.4、5mg甘氨酸、25mg甘露糖醇的5mg hGH(配方C)。这些配方均要在30毫乇的压力和40℃搁置温度下的真空干燥器内干燥20小时。随后将其在真空下用橡胶塞和卷边铝封密封在标准的药物血清小瓶中。
贮存在40℃的干燥恒温箱中以后，用去离子水使样品再水化然后用反相和大小排阻高效液相色谱分析，以便按照Pikal等人(1991)在Pharm.Res. 8：427-436上描述的方法分别测定化学降解和聚集作用。这些结果被列于表2中。
随后再次分析配方A并与主要按Pikal等人(1991)说明的常规冻干的等效配方(配方D)进行比较。这些结果表示在表3中。结果
把在40℃下4周的加速老化方案用于评定稳定性和聚集作用。含海藻糖的配方在这些条件下表现非常好。未观察到化学降解而且检测到的有限聚集作用只局限于二聚体的配方(表2，行1-4)上。没有高分子量的聚集体是很重要的事实。
配制了两种hGH对照物，一种没有稳定的赋形剂(B)而另一种含有甘氨酸和甘露糖醇，它与市售配方(C)相类似(表2，行5-6)。这些配方具有显著的化学降解作用和聚集体形成缺点，聚集体是二聚体和较高分子量的。对于甘氨酸甘露糖醇配方的重要性可与以前在冻干类似配方方面的研究结果(表3，行7，Pikal等人，1991)相比较。当配方A的稳定性与冻干等效物(配方D)的稳定性比较时，就40℃的稳定性而言未观察到区别(表3，行1-6)。在表2和3中，化学降解作用是用由脱酰氨基的蛋白质表示的曲线下面积测量的。
因此含海藻糖的hGH配方，无论在40℃下干燥或冻干，都被证明对以前的配方有显著的改进。
                            表2
                hGH稳定作用和聚集作用数据一览表
                          (部分1)
                         ％          ％           ％
                                    聚集作用    聚集作用
行   配方    处理    化学降解作用    二聚体     高分子量
1     A    预干燥       3.1          0.4          0.003
2     A    后干燥       3.3          0.6          0.06
3     A    2周，40℃    3.5          0.9          0.02
4     A    4周，40℃    3.4          1.1          0.002
5     B    4周，40℃    11.1         6.9          2.1
6     C    4周，40℃    8.2          2.2          0.8
                            表2
               hGH稳定作用和聚集作用数据一览表
                          (部分2)
行  配方   处理      ％化学降解作用  ％聚集作用
1    A    一开始         4.15            0.66
2    A    2周，40℃      4.16            0.92
3    A    4周，40℃      4.25            1.04
4    D    一开始         4.05            0.71
5    D    2周，40℃      4.09            0.86
6    D    4周，40℃      4.17            0.92
7    E    4周，40℃      8.2             3.0
为了清楚和理解本发明，尽管前述发明在某个细节上通过举例说明和实施例进行了描述，但予以实施的某些变更和改进对于所属技术领域的技术人员来说将是明了的。此外，说明书和实施例不应被解释成对本发明的限制，发明由附带的权利要求书予以描述。

Claims (27)

1、一种减小或防止物质在脱水和再水化过程中聚集作用的方法，该方法包括：
往所述物质的溶液或悬浮液中加入足以防止或减小再水化时聚集作用的一定量海藻糖；和
使所述溶液或悬浮液脱水。
2、按照权利要求1的方法，进一步包括使所述物质再水化，以获得基本上以未聚集形态的物质的溶液或悬浮液。
3、一种减小或防止溶液或悬浮液中的物质在冷冻过程中聚集作用的方法，该方法包括：
往所述物质的所述溶液或悬浮液加入足以减小或防止冷冻过程中聚集作用的一定量海藻糖；和
使所述溶液或悬浮液冷冻。
4、按权利要求3的方法，进一步包括使所述溶液或悬浮液熔化，以获得基本上以未聚集形态的所述物质的溶液或悬浮液。
5、按任何上述权利要求所述的方法，其中所述物质是治疗用、预防用或诊断用物质。
6、按权利要求5的方法，其中所述物质是治疗用物质并且是生物应答改性物。
7、按权利要求6的方法，其中生物改性物是蛋白质、肽、甾类激素、低聚糖、核酸、多核苷酸或小分子。
8、按权利要求7的方法，其中蛋白质是生长激素、生长因子、胰岛素、单克隆抗体、介白细胞素(interleukin)或干扰素。
9、按权利要求8的方法，其中所述物质是人生长激素。
10、按权利要求7的方法，其中甾类激素是雌激素、孕酮或睾酮。
11、按权利要求5的方法，其中所述物质是预防用物质并且是铝基的佐剂。
12、按权利要求11的方法，进一步包括往疫苗中加入佐剂。
13、按权利要求12的方法，其中疫苗是白喉/破伤风/百日咳(DTP)或白喉/破伤风/百日咳/钝化的脊髓灰质炎疫苗(DTP/IPV)。
14、按权利要求13的方法，其中所述疫苗是DTP或IPV。
15、按上述任一权利要求所述的方法，其中所述物质是诊断用物质并且是胶态金、聚苯乙烯乳胶、固定的红细胞或单克隆抗体。
16、按上述任一权利要求所述的方法，其中加入一定量的所述海藻糖，以获得1％-50％(w/v)的终浓度。
17、按上述任一权利要求所述的方法，其中加入一定量的所述海藻糖，以获得5％-25％(w/v)的终浓度。
18、按权利要求15-17中的任一所述的方法，其中所述物质是红血细胞，并且该方法进一步包括在加入海藻糖以前固定红血细胞。
19、按权利要求18的方法，其中是用戊二醛固定的。
20、按权利要求1、2或5到19中的任一所述的方法，其中脱水是通过冻干、在室温下干燥或在低蒸汽压下干燥发生的。
21、按权利要求20的方法，其中低蒸汽压下的干燥是在室温下或在提高到室温以上但低于物质发生降解或化学变化的温度下发生的。
22、按照上述任一权利要求的方法所获得的一种组合物。
23、一种水性组合物，含有一种物质和足以减小或防止所述物质在冷冻和熔化或脱水和再水化时显著聚集的一定量的海藻糖。
24、一种冷冻组合物，包含一种物质和足以减小或防止所述物质在熔化时显著聚集的一定量的海藻糖。
25、一种脱水组合物，含有一种物质和足以减小或防止所述物质在再水化时聚集作用的一定量的海藻糖。
26、按照权利要求23-25中任一所述的组合物，该组合物是治疗用、预防用或诊断用的组合物。
27、海藻糖在减小或防止一种物质在其溶液或悬浮液中冷冻和熔化或脱水和再水化时的聚集作用的应用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103781491A (zh) * 2011-05-17 2014-05-07 索利吉尼克斯公司 热稳定性疫苗组合物及其制备方法
CN107106488A (zh) * 2014-09-29 2017-08-29 库克通用生物技术有限责任公司 海藻糖在细胞混悬液中的用途
CN107307422A (zh) * 2017-07-07 2017-11-03 许辉良 速溶石斛提取物及其制备方法
CN107373662A (zh) * 2017-07-07 2017-11-24 许辉良 速溶金银花提取物及其制备方法
CN107373663A (zh) * 2017-07-07 2017-11-24 许辉良 速溶菊花提取物及其制备方法
CN109195445A (zh) * 2016-03-28 2019-01-11 库克通用生物技术有限责任公司 活细胞组合物及其相关方法

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5621094A (en) * 1990-05-14 1997-04-15 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol
US5955448A (en) * 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
WO1995033488A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preventing aggregation of various substances upon rehydration or thawing and compositions obtained thereby
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
WO1996008979A1 (en) 1994-09-22 1996-03-28 Quadrant Holdings Cambridge Limited Compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same
US6964771B1 (en) * 1995-06-07 2005-11-15 Elan Drug Delivery Limited Method for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices
BR9609743A (pt) 1995-07-27 1999-03-02 Genentech Inc Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5958455A (en) * 1996-02-09 1999-09-28 Quadrant Holdings Cambridge Ltd Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
IL124275A (en) 1997-05-02 2002-03-10 Bio Merieux Vitek Inc A method to produce sequences of nucleic acids
US6558901B1 (en) 1997-05-02 2003-05-06 Biomerieux Vitek Nucleic acid assays
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
DK2193809T3 (en) 1999-02-22 2015-05-26 Univ Connecticut The albumin-free Factor VIII formulation
FR2791895B1 (fr) * 1999-03-23 2001-06-15 Pasteur Merieux Serums Vacc Utilisation de trehalose pour stabiliser un vaccin liquide
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
CA2478327A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Hgh (human growth hormone) formulations for pulmonary administration
US20050163725A1 (en) * 2002-03-20 2005-07-28 Blizzard Charles D. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
EP1625387A4 (en) * 2003-05-13 2007-08-08 Minerva Biotechnologies Corp STORAGE AND USE OF COLLOIDS
ATE411797T2 (de) 2003-10-23 2008-11-15 Otsuka Pharma Co Ltd Sterile injizierbare aripiprazol-formulierung mit kontrollierter freisetzung und verfahren
WO2005095950A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
CA2624503A1 (en) 2005-10-04 2007-04-12 Alk-Abello A/S Solid vaccine formulation
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
DK2829282T3 (en) * 2007-03-22 2018-01-02 Univ Colorado Regents Process for preparing an immunologically active adjuvant-linked dried vaccine composition
WO2008125940A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising non-crystalline drug
US20100080852A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-01 Ronald Arthur Beyerinck Phamaceutical composition comprising nanoparticles and casein
WO2008135855A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
WO2008149192A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2009009552A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Novartis Ag Preserving secondary peptide structure
WO2009010842A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
MY152789A (en) 2007-07-31 2014-11-28 Otsuka Pharma Co Ltd Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
US20090081785A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Hememics Biotechnologies, Inc. Desiccated Biologics And Methods Of Preparing The Same
US20090090022A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Hememics Biotechnologies, Inc. Desiccation Chamber and Methods for Drying Biological Materials
EP2240162A4 (en) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
WO2009073215A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
JP4563476B2 (ja) 2008-07-09 2010-10-13 パナソニック株式会社 符号化器、復号化器及び符号化方法
WO2010036226A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 George Nelson Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease and multiple sclerosis
MX339060B (es) 2008-11-07 2016-05-09 Baxter Int Formulaciones del factor viii.
US9827205B2 (en) * 2008-12-12 2017-11-28 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Dry powder fibrin sealant
TW201105346A (en) * 2009-07-06 2011-02-16 Sanofi Aventis Deutschland Heat-stable and vibration-stable insulin preparations
US9943075B2 (en) 2010-02-17 2018-04-17 Hememics Biotechnologies, Inc. Preservation solutions for biologics and methods related thereto
JP5341059B2 (ja) * 2010-11-09 2013-11-13 株式会社大塚製薬工場 幹細胞懸濁液
CN103429347B (zh) 2010-12-09 2015-09-16 艾博特健康公司 使用抗吸附剂以方便样本混合及分析的装置和方法
CN104023743B (zh) 2011-10-25 2017-05-03 普罗西纳治疗有限公司 抗体制剂和方法
EP2793939A1 (en) * 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Stable compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP5432322B2 (ja) * 2012-05-08 2014-03-05 株式会社大塚製薬工場 トレハロース含有肺塞栓形成予防用哺乳動物細胞懸濁液
JP2015525748A (ja) * 2012-06-25 2015-09-07 エマージェント プロダクト デベロップメント ゲイザーズバーグ インコーポレイテッド 温度に安定なワクチン製剤
US10357559B2 (en) 2013-12-27 2019-07-23 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Temperature stable vaccine formulations
CN111295094A (zh) 2017-10-09 2020-06-16 泰尔茂比司特生物技术有限公司 冻干容器及使用冻干容器的方法
CN111278458A (zh) * 2017-10-25 2020-06-12 默沙东公司 佐剂疫苗
JP2022525742A (ja) 2019-03-14 2022-05-19 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥用ローディングトレイ組立体及びシステム

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557717A (en) 1968-05-17 1971-01-26 Gen Mills Inc Process for making candy floss
US3619294A (en) 1968-07-15 1971-11-09 Penick & Ford Ltd Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby
US3632357A (en) 1969-07-29 1972-01-04 Standard Brands Inc Method of producing hard candy
US3655442A (en) 1969-08-27 1972-04-11 California & Hawaiian Sugar Method of making sugar and sugar products
US4127502A (en) 1977-06-10 1978-11-28 Eastman Kodak Company Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples
DE2748132A1 (de) 1977-10-27 1979-05-03 Behringwerke Ag Stabilisator fuer polysaccharid
US4158544A (en) 1978-07-17 1979-06-19 Beckman Instruments, Inc. Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis
US4588744A (en) 1978-09-19 1986-05-13 Mchugh John E Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4327077A (en) 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4457916A (en) 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
US4883762A (en) 1983-06-06 1989-11-28 Ciba Corning Diagnostics Corp. Stabilized isoenzyme control products
US4865871A (en) 1983-08-23 1989-09-12 Board Of Regents The University Of Texas System Method for cryopreparing biological tissue
DE3445010A1 (de) 1984-12-10 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik
DE3682047D1 (de) * 1985-07-09 1991-11-21 Quadrant Bioresources Ltd Beschuetzung von proteinen und aehnlichem.
US4806343A (en) * 1986-03-13 1989-02-21 University Of Southwestern Louisiana Cryogenic protectant for proteins
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
GB8715238D0 (en) * 1987-06-29 1987-08-05 Quadrant Bioresources Ltd Food process
GB8801338D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Quadrant Bioresources Ltd Preservation of viruses
CA1331133C (en) 1988-03-01 1994-08-02 Michael Jon Pikal Pharmaceutical growth hormone formulations
US5262296A (en) * 1988-03-30 1993-11-16 Toray Industries, Inc. Freeze-dried composition containing enzyme-labeled anti-human interferon-β antibody and enzyme immunoassay kit containing the composition
US5059518A (en) * 1988-10-20 1991-10-22 Coulter Corporation Stabilized lyophilized mammalian cells and method of making same
US5102788A (en) * 1988-11-21 1992-04-07 Hygeia Sciences, Inc. Immunoassay including lyophilized reactant mixture
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
GB8917470D0 (en) 1989-07-31 1989-09-13 Quadrant Bioresources Ltd Composition and method
EP0542914A4 (en) 1990-08-10 1993-11-18 Analytical Control Systems, Inc. Improved diagnostic and therapeutic compositions
US5200399A (en) 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
US5242792A (en) * 1991-02-25 1993-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for the preservation of red blood cells by lyophilization using glycerol or inositol with disaccharides
US5422384A (en) 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
DE69428707T2 (de) 1993-08-20 2002-07-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Im magen verbleibende zubereitung, quellender formkörper und herstellungsverfahren
US5902565A (en) * 1993-12-24 1999-05-11 Csl Limited Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens
WO1995033488A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preventing aggregation of various substances upon rehydration or thawing and compositions obtained thereby
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
DE69628007T2 (de) 1995-06-07 2003-11-27 Elan Drug Delivery Ltd Verfahren zur stabilen einarbeitung von substanzen in trockene geschäumte glasmatrizen und auf diese weise hergestellte zusammensetzungen

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103781491A (zh) * 2011-05-17 2014-05-07 索利吉尼克斯公司 热稳定性疫苗组合物及其制备方法
CN107625958A (zh) * 2011-05-17 2018-01-26 索利吉尼克斯公司 热稳定性疫苗组合物及其制备方法
CN107106488A (zh) * 2014-09-29 2017-08-29 库克通用生物技术有限责任公司 海藻糖在细胞混悬液中的用途
CN109195445A (zh) * 2016-03-28 2019-01-11 库克通用生物技术有限责任公司 活细胞组合物及其相关方法
CN107307422A (zh) * 2017-07-07 2017-11-03 许辉良 速溶石斛提取物及其制备方法
CN107373662A (zh) * 2017-07-07 2017-11-24 许辉良 速溶金银花提取物及其制备方法
CN107373663A (zh) * 2017-07-07 2017-11-24 许辉良 速溶菊花提取物及其制备方法
CN107307422B (zh) * 2017-07-07 2018-09-18 许辉良 速溶石斛提取物及其制备方法
CN107373662B (zh) * 2017-07-07 2020-12-22 江西清源汉本生物科技有限公司 速溶金银花提取物及其制备方法
CN107373663B (zh) * 2017-07-07 2020-12-25 江西清源汉本生物科技有限公司 速溶菊花提取物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6890512B2 (en) 2005-05-10
EP0762897B1 (en) 2003-04-02
DE69530196T2 (de) 2003-11-20
US20010055583A1 (en) 2001-12-27
WO1995033488A1 (en) 1995-12-14
DK0762897T3 (da) 2003-07-21
US20050163750A1 (en) 2005-07-28
PT762897E (pt) 2003-07-31
EP0762897A1 (en) 1997-03-19
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