CN1298387C - 疫苗组合物和稳定化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使用高分子量聚乙烯基吡咯烷酮，因而不使用白蛋白，使以液态保存的疫苗组合物稳定化的方法。本发明对含有减活病毒的疫苗组合物，比如口服抗脊髓灰质炎疫苗是特别有意义的。

Description

疫苗组合物和稳定化的方法
本发明涉及疫苗的领域，更具体涉及液体疫苗的稳定化。
在疫苗领域的主要问题之一就是对其稳定化，即在一定的时间内保存其效能。为了解决此稳定性的问题而提出的解决方案就是冷冻干燥。此解决方案从技术的角度看是令人满意的，但也具有缺点：一方面对于工业家来说，增加了一道工序，这就增加了生产成本，延长了生产时间；另一方面，对于用户来说，这意味着在使用这些产品前要有一个预先的操作：将冷冻干燥物解冻的操作。
在现有技术中为在一定时间保存疫苗而提出的另外一个解决方案是使用稳定化的配方，此配方一般含有白蛋白。但是，由于使用了人体或动物来源的白蛋白会有污染的危险，以及与使用重组白蛋白有关的很高的成本，这些都导致进行稳定液体疫苗用的白蛋白替代物的研究。
白蛋白的替代品已经被研究出来用于其它的药物应用。比如，专利US-3915794提出，当由细胞中提取病毒以及当最后进行的冷冻干燥阶段，用低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)代替比如白蛋白或酪蛋白的动物蛋白质。
但是，在某些功能上能够替代白蛋白的产品，对于另外一些应用并不总是有效，因此不能认为它是白蛋白的万能替代品。
用在上述美国专利中叙述的低分子量PVP进行过液体疫苗对时间稳定性的试验，但是这些试验没有得到令人满意的结果。
因此就有必要寻找一种不使用白蛋白而又能够使液体疫苗组合物稳定化的配方，特别是使含有病毒，特别是含有减活病毒的组合物用配方。
为了达到此目的，本发明提出了一种在液态下的疫苗组合物稳定化的方法，按照此方法，在疫苗组合物中要添加高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮。
本发明的另外一个目的是一种对时间稳定的液体疫苗组合物，其特征在于，该组合物含有至少一种病毒抗原和至少一种高分子量聚乙烯基吡咯烷酮。
按照本发明的特征，此PVP的分子量高于或等于100000道尔顿(dalton)。
按照本发明的另一个特征，使用的PVP的浓度至少是0.1wt％，优选低于或等于5wt％。
按照本发明的另一个特征，此疫苗组合物含有减活病毒。这特别涉及用于口服的脊髓灰质炎疫苗组合物。
按照本发明的另一个特征，此疫苗组合物还含有盐或糖以及至少一种表面活性剂。在此条件下，得到的稳定化的结果是特别令人满意的。
在下面的详细叙述的过程中，本发明的其它特征将变得很明显。
适合于保证对时间稳定性的疫苗组合物是含有至少一种由病毒组成的抗原的疫苗组合物。按照不同的立法当局所规定的标准，这些组合物的稳定性由疫苗组合物感染滴定度(titre)随时间得到保持的程度进行评价，这意味着，用做抗原的病毒应该保持其对细胞的感染能力。
在按照本发明方法可以使用的疫苗组合物当中，可以举出含有减活病毒的疫苗，特别是含有抗脊髓灰质炎疫苗。这可以涉及单效价的疫苗组合物，即用于防护一种单一的疾病(虽然它们可包括多个类型的相同的效价，比如在脊髓灰质炎或登革热的情况下)的组合物，或者涉及多效价组合物，即用于防护多种疾病的疫苗，这些效价当中的至少一种由如上所述的一个减活病毒构成。
按照本发明的方法完全显示出其对抗脊髓灰质炎口服疫苗稳定性的意义，这是一种含有3种脊髓灰质炎病毒减活病毒的疫苗。
按照本发明，由于添加了高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)而使疫苗组合物稳定化，特别是添加了其分子量是360000道尔顿的PVP360。实际上，与预期完全相反，当在现有技术中叙述的低分子量PVP，在提取病毒的过程中，以及在冷冻干燥阶段和以后的储存冷冻干燥体的过程中用做稳定化因子并不能使液体疫苗组合物稳定化时，人们发现，高分子量PVP能够有利地替代在液体疫苗组合物的稳定化配方中通常使用的白蛋白。更加令人感到意外的是，所得到的优质结果与专利US-3915794的教导相反，按照此专利，其分子量为360000的PVP K90并不能满意地使病毒悬浮剂稳定化。
PVP是合成的化学产物，在涉及到本发明时，其来源并不关键，只要其质量能为药物所接受即可。因此，Sigma公司提供的PVP 360完全适合于本发明的应用。
PVP的浓度至少等于0.1wt/vol％。但为了不产生与介质粘度有关的问题，希望浓度不超过5％。1％的浓度就得到了良好的结果。
按照本发明的疫苗组合物有利地含有一定量的表面活性剂，比如聚乙二醇(即PEG)。还可以使用TweenTM80或Polysorbate 80。表面活性剂的用量优选低于0.007wt/vol％。0.004％的TweenTM80就导致特别良好的结果。
按照本发明的一个特征，此疫苗组合物还含有盐，比如氯化镁MgCl2，其浓度明显是1摩尔；此疫苗组合物还可以含有糖，比如葡萄糖和蔗糖，其浓度为大约20～约40％，但是对于稳定化的效果来说，这些糖的存在并不是很关键的。
此疫苗组合物还可含有在疫苗中习惯使用的其它要素，比如防腐剂和/或佐剂。它特别可含有缓冲物质，比如Hépès缓冲剂，其浓度为大约20mM。
下面的实施例说明本发明的特定实施模式。
实施例1
按照如下方法制造3种不同类型脊髓灰质炎病毒悬浮剂：
在Parker 199介质中，由一种脊髓灰质炎病毒培养含有第142代Vero细胞的生物产生剂(biogenerateur)。在大约34℃的温度下进行病毒的培养。在不超过96小时的时间以后，细胞完全溶解，回收上层清液，进行病毒采集。用具有100000个分隔限值(seuil decoupure)的膜片过滤采集液，然后通过预先用40mM磷酸盐缓冲液平衡到pH值为7的DEAE Spherodex柱子提纯。在此条件下，此柱子留下杂质，而病毒自由地通过该柱子。
此时，用具有10000个分隔限的膜片过滤已经通过柱子的病毒悬浮液，然后在糖的梯度之下进行区域超离心处理，有用的级份是在含糖45～55％中存在的级份。
如此得到给定类型(I型、II型或III型)脊髓灰质炎病毒的单效价悬浮剂。
实施例2
通过混合如下成分，由在实施例1中制备的单效价组合物制备疫苗组合物：
—I型病毒悬浮剂；
—II型病毒悬浮剂；
—III型病毒悬浮剂，
它们的用量使得在100mL的体积下，对于每一种菌(souches)要达到滴定度(titre)6.3log10DICC 50/剂，
在其中加入如下的混合物，以得到打算用来测试稳定性的组合物：
—1％的白蛋白、1M的MgCl2、20mM的Hépès缓冲液和0.002％的TweenTM80；
—PVP 360、1M的MgCl2、20mM的Hépès缓冲液；
—不同浓度的PVP 360、1M的MgCl2、20mM的Hépès缓冲液和不同浓度的TweenTM80；
—不同浓度的PVP 360、20mM的Hépès缓冲液、0.002％的TweenTM80和不同浓度的糖(葡萄糖和蔗糖)；
—不同浓度的PVP 10、1M的MgCl2、20mM的Hépès缓冲液和0.002％的TweenTM80，或者
—不同浓度的PVP 40、1M的MgCl2、20mM的Hépès缓冲液和0.002％的TweenTM80。
把不同的组合物在37℃下保存5天，即在能够评价所得到的组合物的稳定性的加速老化条件下。
实施例3
由评价感染浓度随时间递减的程度来评价所制备的病毒组合物的稳定性。用DICC50技术进行感染滴定度的测定，其操作方法如下：
在96孔(puits)微量培养板上进行滴定。
在MEM 1×C介质中，用2％(v/v)的不含抗脊髓灰质炎抗体的胎牛血清、4％(v/v)的不含酚红的5.6％(v/v)碳酸氢钠溶液和0.2％的青霉素-硫酸双氢链霉素400×c(v/v)抗菌素溶液稀释试样-1至-6或-7(以log 10表示)。
对于每个稀释液，将50μL分配在4行10杯(穴)(cupule)中：
—在第一行，添加50μL稀释介质(全滴定)；
—在第二行，添加50μL 2型抗脊髓灰质炎抗血清+在MEM介质中稀释的3型抗脊髓灰质炎抗血清，以中和在疫苗组合物中含有的2型和3型脊髓灰质炎病毒(滴定I型)；
—在第三行，添加50μL 1型抗脊髓灰质炎抗血清+在MEM介质中稀释的3型抗脊髓灰质炎抗血清，以中和在疫苗组合物中含有的1型和3型脊髓灰质炎病毒(滴定II型)；
—在第四行，添加50μL 1型抗脊髓灰质炎抗血清+在MEM介质中稀释的2型抗脊髓灰质炎抗血清，以中和在疫苗组合物中含有的1型和2型脊髓灰质炎病毒(滴定III型)；
每个微量培养板最后一行的8个杯用做对照细胞：每个斗是100μL的MEM介质。
用盖子盖上培养板，在横向上摆动，在37℃下让其接触1小时。
在此接触时间以后，在每个杯中加入100μL的Hep II细胞悬浮液，每mL 50000个细胞。把此板在36℃的烘箱中放置9天。
为了制备此细胞悬浮液，应该按如下来进行：通过胰蛋白酶的作用使细胞分离，计数并稀释此细胞悬浮液，以得到50000细胞/mL的浓度。
在确认了对照组细胞是完整的以后，辨认在每个杯中的致病效果。
在把阳性杯的数据转换为分数根(racine des proportions)的反正弦以后，使用对不同稀释液的线性回归进行滴定度的计算。
在T0和37℃下5天以后，对每一件制备的病毒组合物进行计量。
得到的结果以在T0时的滴定度和在37℃下5天加速老化后的滴定度之差表示，汇总在下面的表中。如果数值与用现有技术的疫苗组合物，即用1％的白蛋白稳定所得到的结果基本上相当或者明显降低的话，就认为是满意的。
  1型   2型   3型   总计
  1％白蛋白+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   0.82   0.67   0.67   0.67
  1％PVP360+MgCl2+Hepes   0.06   0.22   0.07   0.17
  1％PVP360+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   0.85   0.75   0.85   0.85
  2％PVP360+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   1.00   0.85   0.60   0.75
  5％PVP360+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   1.13   0.67   1.22   1.43
  10％PVP360+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   1.80   1.50   1.65   1.65
  0.1％PVP360+MgCl2+Hepes+0.004％Tween   1.20   1.45   0.90   1.20
  0.5％PVP360+MgCl2+Hepes+0.004％Tween   0.60   0.70   0.55   0.75
  1％PVP360+MgCl2+Hepes+0.004％Tween   0.72   0.59   0.87   0.68
  1.5％PVP360+MgCl2+Hepes+0.004％Tween   0.90   0.55   0.85   0.85
  2.5％PVP360+MgCl2+Hepes+0.004％Tween   0.82   1.05   0.95   0.53
  4.9％PVP360+MgCl2+Hepes+0.004％Tween   1.00   0.85   1.25   0.75
  1％PVP360+MgCl2+Hepes+0.006％Tween   0.85   0.55   0.85   0.65
  2％PVP360+MgCl2+Hepes+0.006％Tween   0.50   0.70   1.00   0.45
  1.3％PVP360+MgCl2+Hepes+0.007％Tween   0.85   0.80   1.00   0.80
  3.7％PVP360+MgCl2+Hepes+0.007％Tween   1.05   0.70   1.25   0.80
  2.5％PVP360+Hepes+0.002％Tween+20％葡萄糖+40％蔗糖   1.45   1.20   0.95   1.20
  1.25％PVP360+Hepes+0.002％Tween+30％葡萄糖+40％蔗糖   1.35   1.10   0.80   1.05
  1.25％PVP360+Hepes+0.002％Tween+20％葡萄糖+28％蔗糖   1.00   0.85   0.40   0.95
  5％PVP10+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   2.15   2.10   2.00   2.30
  10％PVP10+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   2.10   2.45   2.10   2.15
  30％PVP10+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   2.65   2.85   2.55   3.10
  5％PVP40+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   在加速老化后滴定度低于3.50   3.55
  10％PVP40+MgCl2+Hepes+0.002％Tween   在加速老化测试后滴定度低于3.50
  30％PVP40+MgCl2+Hepes+0.002％Tween

Claims (6)

1.含有至少一种脊髓灰质炎病毒的液态疫苗组合物稳定化的方法，其特征在于，该方法包括在该疫苗组合物中加入分子量等于360000的聚乙烯基吡咯烷酮和氯化镁，该聚乙烯基吡咯烷酮的浓度为0.1wt/vol％～5wt/vol％。
2.权利要求1的方法，其特征在于，氯化镁的浓度为1摩尔。
3.权利要求1的方法，其特征在于，该方法还包括在该疫苗组合物中加入至少一种表面活性剂，其浓度低于或等于0.007wt/vol％。
4.权利要求1的方法，其特征在于，该方法还包括在该疫苗组合物中加入多乙氧基醚，其浓度等于0.004wt/vol％。
5.权利要求1的方法，其特征在于，该疫苗组合物含有I型、II型、III型三种减活的脊髓灰质炎病毒。
6.对时间稳定的液体疫苗组合物，其特征在于，该组合物含有至少一种由脊髓灰质炎病毒构成的病毒抗原，分子量等于360000的聚乙烯基吡咯烷酮和氯化镁，该聚乙烯基吡咯烷酮的浓度为0.1wt/vol％～5wt/vol％。
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