CN113993486A - 镁基可吸收合金 - Google Patents

Abstract

镁合金含有少量的锂、锌、钙和锰。例如，镁合金可以包含1‑5重量％的锂、0.2‑2.0重量％的锌、0.1‑0.5重量％的钙和0.1‑0.8重量％的锰。这些合金元素都是营养元素，使得本发明合金可以在体内安全地分解，然后被身体吸收和/或排出体外。Li、Zn、Ca和Mn各自有助于合金的固溶强化。Ca还充当晶粒细化剂，而Zn和Ca均形成强化和控制腐蚀的金属间化合物。任选地，合金还可以包含少量钇以增加强度和耐腐蚀性。

Description

镁基可吸收合金

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年6月3日提交的名称为镁基可吸收合金的美国临时专利申请第62/856293号的权益，其全部公开内容在此通过引用明确并入本文。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及在生物医学应用中使用的线，特别地，涉及用于医疗器械如支架中的可生物降解的线。

2.相关技术的描述

专门的可吸收材料是外科植入物应用的持续开发的焦点。例如，用于制造可吸收支架的设计工作主要集中在用于冠状动脉病变的球囊扩张技术上，可包括聚合材料如聚L乳酸(PLLA)或聚L乙醇酸(PLGA)，或金属材料如镁(Mg)、铁(Fe)或锌(Zn)基合金。一些研究方法还关注于混合材料，包括可吸收聚合物和金属的各种组合。虽然此类材料是可吸收的，但它们的功能特性，例如机械强度和延展性、腐蚀速率或生物相容性，可能不足以满足特定应用。

可吸收材料的其他应用，包括营养金属可吸收材料，包括临时骨折固定器械如骨板。在某些情况下，骨板在骨折后骨再生过程中必须提供指定水平的机械强度，但骨折愈合后骨板的存在可能会导致并发症和/或需要手术切除。

已经研究了许多镁基合金在这种可吸收植入物应用中的效用。例如，WE43是一种合金，通常含有4重量％Y和3重量％其他稀土(主要是Nd)和0.5％Zr。这种合金具有相对较高的强度、适中的延展性和一般可接受的腐蚀速率。然而，它确实具有相对大量的稀土元素，这些元素在体内可能具有较长的停留时间。

已经研究了不含稀土元素，而是包含身体固有的添加元素，如Zn、Ca和/或Mn的其他镁基合金。这些合金的强度通常低于含稀土的合金，但具有可比的延展性。它们的腐蚀速率可根据热处理形成的特定沉淀物进行调整。对于某些应用，例如线基医疗器械，这些合金可能没有足够的强度。

此外，上述已知的稀土和镁基合金的延展性仅适中，对于需要显著塑性变形的一些器械(例如U形钉、夹子或支架)，需要更大的延展性。更大的延展性也提高了此类器械半成品的可制造性。

已知将锂(Li)添加到Mg中将提高合金的延展性。当锂含量大于11重量％时，合金的晶体结构从脆性六方密装结构(HCP)转变为韧性体心立方结构(BCC)。在约6重量％至约11重量％之间，存在双相结构HCP和BCC，而6重量％以下的Li，则保留了固有HCP。Mg-Li二元合金、Mg-Li-Ca合金和Mg-Li-Al-稀土合金已被研究为潜在的可吸收金属。虽然已发现锂可提高延展性，但也会降低强度并可能降低腐蚀速率。它也是一种精神活性元素，合金中大量的锂可能会产生相关的不利影响。

已知的可吸收镁基合金因此具有强度、延展性、生物相容性和耐腐蚀性的各种组合。然而，对于需要显著塑性变形的器械，没有一种已知的可吸收合金具有这些参数的最佳组合。

需要的是对前述的改进。

发明内容

本发明涉及一种含有少量锂、锌、钙和锰的镁合金。例如，镁合金可以包含1-5重量％的锂、0.2-2.0重量％的锌、0.1-0.5重量％的钙和0.1-0.8重量％的锰。这些合金元素都是营养元素，使得本合金可以在体内安全地分解，然后被身体吸收和/或排出体外。Li、Zn、Ca和Mn各自有助于合金的固溶强化。Ca还充当晶粒细化剂，而Zn和Ca均形成强化和控制腐蚀的金属间化合物。任选地，合金还可以包含少量钇以增加强度和耐腐蚀性。

在其一种形式中，本公开提供了一种用于可吸收医疗器械的合金，该合金包含1.0-5.0重量％的锂、0.2-2.0重量％的锌、0.1-0.5重量％的钙，0.1-0.8重量％的锰，余量为镁和不可避免的杂质。

附图的简要说明

本发明上述和其他特征和目的，以及实现它们的方式，将通过参考以下结合附图的本发明实施方案的描述而变得更加明显并且本发明本身将得到更好的理解，其中：

图1是阐示根据本公开的具有直径Ds的编织支架的几何形状的正视图，该支架包含形成为网状管状支架的线元件；

图1A是根据本公开的包含形成为网状管状支架的线元件的另一个编织支架的透视图；

图2是阐示使用润滑拉延模的单线(monolithic wire)的示例性成型工艺的示意图；

图3是阐示使用润滑拉延模的复合线的示例性成型工艺的示意图；

图4是根据本公开的线在最终冷加工过程之前的正视图；

图5是图4的线在最终冷加工过程之后的正视图；和

图6A是按比例绘制的应力-应变图，显示对照材料与根据本公开制造的材料并列；

图6B是按比例绘制的应力-应变图，显示了根据本公开制造的材料的附加特性；

图6C是按比例绘制的图，显示了根据本公开制造的材料相对于各种对照材料的降解特性；

图7是设计用于体内并由根据本公开的材料制造的医用螺钉的透视图；和

图8是根据本公开设计用于体内并结合有线的中膈闭塞器(septal occluder)的透视图。

在几个视图中，相应的附图标记表示相应的部分。尽管此处列出的示例说明了本发明实施方案，但以下公开的实施方案并不旨在是穷尽的或被解释为将本发明范围限制为所公开的精确形式。

发明详述

一、介绍。

本公开的合金是镁-锂-锌-钙-锰(Mg-Li-Zn-Ca-Mn)合金，其表现出可吸收合金，该合金表现出高延展性和可加工性、高强度和合适的体内降解曲线。对于某些应用，尤其是在需要提高强度和/或耐腐蚀性的情况下，也可以包含钇。

2.术语。

如本文所用，“线”或“线产品”包括连续的线和线产品，它们可以连续生产并缠绕到线轴上以供以后分配和使用，例如具有圆形横截面的线和具有非-圆形横截面的线，包括扁线或带。“线”或“线产品”还包括其他基于线的产品，例如绞线、电缆、线圈和管材，它们可以根据特定应用以特定长度生产。在一些示例性实施方案中，根据本公开的线或线产品可具有至多2.5mm的直径。除了线和线产品之外，本公开的原理可用于制造其他材料形式，例如直径大于2.5mm至20mm的棒材。也可以制作薄的材料片。示例性的管状结构可以是线形式或棒形式，内径为0.5mm-4.0mm，壁厚为0.100mm-1.00mm。“细线”是指外径小于1mm的线。

如本文所用，“疲劳强度”是指材料达到或超过给定次数的负载循环导致失效时的负载水平。在本文中，负载水平以交替应变的形式给出，这是位移或应变控制疲劳试验的标准，其中术语与ASTM E606中给出的术语一致，其全部内容通过引用并入本文。

是Fort Wayne Metals Research Products Corp.of Fort Wayne,IN的注册商标，是指双金属或多金属复合线产品，包括两个或多个同心金属或合金层，通常有至少一个外层设置在芯丝上，通过在实心金属线芯元件上拉制管或多个管层而形成。

“杂质”、“附带杂质”和“痕量杂质”是材料中以小于百万分之500或0.05重量％存在的材料成分，对于任何给定的元素。

3.镁合金

本发明镁基合金可包含1-5重量％的锂、0.2-2.0重量％的锌、0.1-0.5重量％的钙和0.1-0.8重量％的锰，余量为镁和不可避免的杂质。对于某些应用，也可以添加至多2.5重量％的量的钇。所有其他元素都被排除在本发明合金之外，使得镁占总合金的至少89重量％，至多98.6重量％。

已经发现这些合金提供了一种镁基合金，其表现出高延展性和高强度，同时仅使用身体固有的或易于身体处理的元素。如下文进一步详细描述的，这种材料特性的组合提供了一种具有可预测和合适的体内降解曲线的可吸收合金，但它也可以有效地大量生产。

如下文进一步描述的，本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料表现出高延展性。这种延展性有利于他们合金的制造和加工，因为它允许进行更大量的冷加工，因此可以通过更少的冷拉拔和退火重复次数而将其减小到所需的直径，并且进行冷加工所需的能量更低。本材料的高延展性还通过抑制断裂的可能性而拓宽了潜在医疗器械应用的范围，特别是在需要高水平压缩应变的器械中，如支架、U形钉或结扎夹。

本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料还表现出相对高的强度，这可以通过冷加工提高到所需的水平。这种高强度也有利于合金在某些医疗器械中的使用。例如，支架应用中的脉管壁血管支撑或矫形外科或正畸器械应用中的骨支撑可能需要强度。

本发明合金还在体内环境中进行可预测和有利的腐蚀。

包含锂以提高本发明镁基合金的延展性，同时也容易且安全地被身体处理。锂是一种营养金属，典型的建议每日膳食摄入量为1毫克。因此，可以包括相对大量的锂作为根据本公开制造的线730或731或其他材料的一部分而没有不利影响。需要至少1.0重量％的锂以产生所需的延展性增加，但锂超过5.0重量％会导致强度损失、腐蚀速率增加的可能性以及向身体提供不必要的高剂量锂。

锌作为合金固溶强化的贡献者被包含在内，并且它还可以在本发明材料中形成金属间化合物，其起到调节(mediate)和控制腐蚀的作用。特别地，当锌以所需量与钙一起存在时，并且在某些热处理之后，锌可有助于形成比贱金属更贵的Mg6ZmCa2金属间化合物，并且可增加腐蚀速率。锌是一种容易且安全地被身体处理的营养金属，从而可以将相对大量的锌作为根据本公开制造的线730或731或其他材料的一部分包含在内，而不会产生不利影响。需要至少0.2重量％的锌以产生所需的强度增加，但锌超过2.0重量％会导致过量的Mg6ZmCa2形成，这会导致腐蚀速率对于大多数应用来说太高。

钙作为合金固溶强化的另一贡献者被包含在内，其也可在本发明材料中形成金属间化合物，其用于调节和控制腐蚀。Mg2Ca不如贱金属贵，并且会通过充当微电流牺牲阳极而减少体腐蚀(bulk corrosion)。如前所述，Mg6ZmCa2相有助于增加体腐蚀，因此钙可以在一定程度上控制镁合金的腐蚀速率。钙也是一种晶粒细化剂，有助于提高成品材料的强度、延展性和可加工性。像锌一样，钙是一种容易且安全地被身体处理的营养金属，从而可以将相对大量的钙作为根据本公开制造的线730或731或其他材料的一部分包含在内，而不会产生不利影响。需要至少0.1重量％的钙以产生所需的强度增加，但钙超过0.5重量％会导致在晶界处形成过多的Mg2Ca相，这会降低延展性和可加工性。

包含锰作为合金固溶强化的又一贡献者。锰能够减少材料中的铁杂质对合金腐蚀行为的有害影响。锰也是一种营养金属，其容易且安全地被身体处理，从而可以将相对大量的锰作为根据本公开制造的线730或731或其他材料的一部分包含在内而没有不利影响。需要至少0.1重量％的锰以产生所需的强度增加，但锰超过0.8重量％会导致α-Mn颗粒过度沉淀，这会对耐腐蚀性产生负面影响。

钇也可以任选地添加到本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn合金中。钇是一种已知的身体耐受性良好的稀土元素。钇(或其盐)具有相对较高的水溶性，这意味着它比其他一些稀土更容易被身体处理。添加钇可以通过固溶强化来增加强度，通过减少织构和晶粒细化来增加延展性。然而，钇超过2.5重量％导致延展性降低和更多的含Y金属间化合物颗粒，其可在体内具有相对较长的停留时间。

上述元素是与本发明镁基材料相关使用的材料的详尽列表。如上文所述，除了不可避免的杂质的存在之外，其他元素被特别排除。

4.包含Mg-Li-Zn-Ca-Mn-(Y)的线结构

在一个示例性实施方案中，根据本公开制造的Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料可以形成为细医疗级线730、731，如图1所示。该线730、731然后可以形成或集成到医疗器械中，例如编织到具有器械总直径Ds(图1)的支架700中。线730、731可以各自具有小于例如1mm的线外径Dw。

根据本公开的合金可以首先形成块体(bulk)，例如通过传统的铸造方法。然后通过将块体材料热加工成所需的预成型尺寸和形状，而将该块体材料成型为合适的预成型材料(例如棒、板或中空管)。出于本公开的目的，热加工是通过将材料加热到高于室温的高温并在材料保持在高温下的同时进行所需的成形和成型操作来实现的。然后通过重复的冷成型和退火循环将所得预成型材料，例如坯料(billet)或棒材，进一步加工成中间体形状，例如棒、线、管、片或板产品。形成材料的方法可包括压制、挤出、轧制、拉拔、型锻、ECAP、ECAP-conform、高压扭转、严重塑性变形、锻造、皮尔格式轧管(pilgering)等。

这种中间材料可以通过例如一系列的(a schedule of)拉拔和退火制造，以形成备用于最终加工的初始粗线结构。此后，线730或731(图1-5)可经受最终冷加工调节步骤，并且可能经受最终热处理步骤，以赋予最终线产品所需的机械性能，如下文进一步描述的。

在图2所示的一个示例性实施方案中，由Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料(包括其另外的合金，如本文所述)制造的单线731可以首先使用常规方法生产，包括一系列拉拔和退火，以在最终处理之前将预成型材料(例如锭或棒)转变为所需直径的线。也就是说，预成型材料通过模具736(图2)拉拔以稍微减小中间材料的外径，同时还拉长材料，之后将材料退火以释放通过拉拔过程赋予材料的内应力(即，保留冷功)。然后将该退火材料通过具有较小最终直径的新模具736拉拔，以进一步减小材料的直径，并进一步拉长材料。反复重复材料的进一步退火和拉拔，直到材料形成为备用于最终加工成线731的线结构。

为了形成复合线730(图3)，例如

将芯734插入外壳732内以形成中间结构，然后该中间结构的端部逐渐变细以有利于将端部放置到拉拔模具736中(图3)。然后将从拉拔模具736突出的端部夹紧并通过拉拔模具736拉伸以减小结构的直径并使外壳732的内表面与芯734的外表面牢固地物理接触。更具体地，初始拉拔过程减小外壳732的内径，使得外壳732合在芯734的外径上并且外壳732的内径等于芯734的外径，当在截面中观察时，内芯734完全填充外壳732，如图3所示。

示例性复合线730可以使用根据本公开制造的Mg-Li-Zn-Ca-Mn合金(用于壳732且另一材料用于芯734)形成。用于芯734的示例性材料可包括镁和镁合金、锌和锌合金、铁和铁合金、不可吸收合金或聚合物。

拉拔步骤使线730或731经受冷加工。出于本公开的目的，冷加工方法在室温或接近室温如20-30℃下影响材料变形。在复合线730的情况下，拉拔对外壳732和芯734的材料均赋予冷功，两种材料的横截面积同时减小。在拉拔步骤期间赋予线730或731的总冷功可由下式(I)表征：

其中“cw”是通过减少初始材料面积定义的冷功，“D2s”是一次或多次拉拔后线的外横截面直径，“D1s”是相同的一次或多次拉拔前线的外横截面直径。

参考图2和图3，冷加工步骤可以通过图示的拉拔工艺进行。如图所示，线730或731通过具有输出直径D2s的润滑模具736拉拔，该输出直径在拉拔步骤之前小于线730或731的直径D1s。线730或731的外径相应地从拉拔前直径D1s减小到拉拔直径D2s，从而赋予冷功cw。

或者，净冷功可以通过其他工艺例如冷锻、将线轧制(例如，成扁平带状或成其他形状)、挤出、弯曲、流动成型、严重塑性变形或皮尔格式轧管而累积在线730或731中。冷功也可以通过各技术的任何组合来赋予，包括这里描述的技术，例如，冷锻，然后通过润滑模具拉拔，最后冷轧成带状或片状或其他形状的线形式。在一个示例性实施方案中，将线730的直径从D1s减小到D2s的冷加工步骤在单次拉拔中进行，在另一实施方案中，将线730的直径从D1s减小到D2s的冷加工步骤在多次拉拔中进行，这些拉拔按顺序进行，其间没有任何退火步骤。当使用上述公式(I)计算冷功cw时，假设在对材料赋予冷功的过程之后不进行退火。

对于对复合线730重复拉拔过程而没有中间退火的工艺，每个后续拉拔步骤进一步成比例地减小线730的横截面，使得外壳732和芯734的截面面积与线730的总截面面积的比随着线730的总截面面积减小而保持不变。参见图3，拉拔前芯外径D1c与拉拔前外壳外径D1s的比与拉拔后对应的比相同。换句话说，D1c/D1s＝D2c/D2s。

在不超过线材料(或者，对于复合线，第一或第二材料)的熔点的标称温度下，热应力消除，在本领域中也称为退火，用于提高拉拔步骤之间的完全致密复合材料的延展性，从而允许通过后续拉拔步骤的进一步塑性变形。关于线拉拔的进一步细节在2011年8月2日发表的名称为“Alternating Core Composite Wire”的美国专利7,989,703中讨论，该专利转让给本发明受让人，其全部公开内容通过引用并入本文。

将线730加热到足以引起晶粒再结晶的温度消除了累积的冷功。通过在拉拔之间对材料进行完全退火，释放了每次重复冷加工过程所赋予的冷功，从而使下一次重复冷加工过程成为可能。在完全退火中，冷加工材料被加热到足以完全释放材料中储存的内应力的温度，从而释放储存的冷功并将冷功“重置”为零。

另一方面，在没有后续退火过程的情况下经受拉拔或其他机械加工的线730或731保留了一定量的冷功。保留的功的量取决于直径从D1s到D2s的总减少量，并且可以基于由赋予的冷功导致的材料内的单个晶粒变形而量化。参考图4，例如，线731显示为处于退火后状态，晶粒12显示为基本上等轴的，即晶粒12限定大体上的球体形状，其中晶粒12的总长度G1的测量值基本上都相同，无论测量方向如何。在将线731拉拔(如上所述)之后，等轴晶粒12转变为细长晶粒14(图5)，使得晶粒14是纵向结构，限定了细长晶粒长度G2(即，由晶粒14限定的最长尺寸)和晶粒宽度G3(即由晶粒14限定的最短尺寸)。晶粒14的伸长由冷加工过程产生，晶粒14的纵轴通常与拉拔方向一致，如图5所示。

拉拔后线731的保留冷功可以表示为细长晶粒长度G2与宽度G3的比，使得较大的比意味着晶粒已被“拉拔”得更远，因此意味着更大量的保留冷功。相比之下，将线731在中间拉拔过程之后退火使材料再结晶，将细长晶粒14转变回等轴晶粒12并将保留冷功比“重置”为1:1(即，没有保留冷功)。

对于本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料，完全退火可以在约200-350℃的温度下进行至少几秒(对于细线(即具有0.000127平方毫米-0.5平方毫米的小横截面积))至几十分钟(对于较厚的材料(即具有1平方毫米-125平方毫米的较大横截面积))。或者，完全退火可以在更高的温度如350-450℃下进行更短的时间，例如几毫秒至小于5分钟，同样取决于材料的横截面积。当然，相对较高温度的退火工艺可以利用相对较短的时间来实现完全退火，而相对较低的温度通常会利用相对较长的时间来实现完全退火。此外，可以预期退火参数会随着线直径的变化而变化，较小的直径会缩短给定温度下的退火时间。是否已经完成完全退火可以通过本领域公知的多种方式来验证，例如使用扫描电子显微镜(SEM)的显微结构检查，延展性、强度、弹性等的机械测试，以及其他方法。此外，在设计特定器械的制造工艺时，可以考虑退火参数对Mg2Ca或Mg6ZmCa2金属间相沉淀的影响。

冷加工和退火方法的进一步讨论可以在2014年9月23日发表的名称为FATIGUEDAMAGE RESISTANT WIRE AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF的美国专利8,840,735中找到，其全部公开内容通过引用并入本文。

然后可以将所得粗线料最终加工成最终形式，例如适合集成到支架或其他医疗器械中的细线。下面更详细地描述示例性线结构。

5.线特性

如以下实施例中进一步详细描述的，本公开的Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料表现出在营养金属的其他组合中没有发现的高强度和高延展性的组合。当与钇合金化时，本发明Mg-Li-Y-Zn-Ca-Mn材料也优于营养金属加钇的其他组合。

虽然破裂伸长率被用于代表本文所讨论的线730、731的延展性，但是材料的破裂伸长率不一定表示材料的功能延展性。当延展性被认为是能够承受高弯曲应变或显著冷轧(cold reduction)(例如，通过拉拔)而不破裂时，具有相对低破裂伸长率的材料可以具有相对高的延展性。

根据本公开制造且没有储存冷功的Mg-Li-Zn-Ca-Mn表现出足以在破裂前允许至少10％、15％、20％或25％的伸长率的延展性，高延展性与锂在范围1.0-5.0重量％上限的水平相关，反之亦然。这种高延展性允许材料进行充分的冷加工，作为加工步骤(随后进行退火)或加强材料以用于最终结构。本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料的冷加工能力可以高达例如60％、75％或90％，其中冷加工能力与延展性相应。添加钇可提高延展性，特别是在刚退火(即没有保留冷功)的材料中，因为晶粒尺寸细化和晶体织构降低。

根据本公开制造并且没有储存冷功的Mg-Li-Zn-Ca-Mn还表现出高强度，具有通过冷加工处理获得更高强度的潜力。在刚退火状态下，本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料的极限强度为至少25ksi、32ksi或40ksi，更高的强度与锌、钙和锰在它们各自范围0.2-2.0重量％、0.1-0.5重量％和0.1-0.8重量％的上限水平相关，反之亦然。例如，图6A示出了根据本公开制造的Mg-2Li-1.2Zn-0.4Ca-0.4Mn合金的应力-应变曲线，如下面的实施例中进一步描述的。与图6A中同样显示的二元Mg-4Li合金相比，本发明合金表现出增加的屈服强度和极限强度。图6B说明了相同Mg-2Li-1.2Zn-0.4Ca-0.4Mn合金在冷加工前后的附加特性，以及Mg-2Li-2Y-1.2Zn-0.4Mn-0.4Ca合金在冷加工前后的特性。图6A和6B是按比例绘制的。任何本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn合金的标称强度值可以通过冷加工增加25％、50％或100％，更大的冷加工潜力与上述材料的延展性相应。

类似地，本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料表现出至少20ksi、25ksi或30ksi的屈服强度，与锌、钙和锰的水平具有类似的相应关系并且类似的强度增加通过添加钇实现。

转向图6C，本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料还表现出高体内寿命和可预测的长降解曲线。它在腐蚀环境中承受负载时的失效时间(如下面的实施例4中具体描述的)远远超过已知的二元Mg-Li合金，例如图6C中所示的Mg-4Li，并且通常与Mg-Zn-Ca-Mn合金相当，其缺乏本文中讨论的锂的优点。虽然本发明Mg-Li-Zn-Ca-Mn材料的失效时间略低于WE43，但与WE43相比，它可足以用于许多应用，同时还提供改进的体内生物相容性曲线。

在本文讨论的本发明合金成分范围中，可以预期0.010英寸直径线在刚退火状态下的失效时间表现出在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution中至少30小时的平均寿命，同时还保持在110MPa的初始应力。类似地，可以预期0.010英寸直径线在50％的保留冷功的冷加工状态下的失效时间表现出在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution中至少30小时的平均寿命，同时还保持在110MPa的初始应力下。此外，根据本公开制造并适用于体内的任何线可预期在典型的体内条件下(即，在体温下、定位在体内、并经受与本文描述的医疗器械相关的典型应力)表现出至少24小时的平均寿命。

6.医疗器械应用

多种医疗器械可由本发明材料制造，这些材料对于其在体内的存在和功能可能随时间而改变和减弱的任何器械都是有益的。下面描述了一些示例性的这样的器械，应当理解，本发明材料也可以用于任何其他合适的医疗器械应用。

如上所述，线730、731可用于血管器械如支架700(图1)或700A(图1A)。支架700可以提供高度的初始脉管支撑，并且，该脉管支撑然后可以在体内随着线730、731降解而随着时间缓慢减少。适合与线730、731一起使用的其他基于线的血管器械包括动脉瘤闭塞器械、中隔闭塞器如闭塞器900(图8)、分流器、过滤器和移植物。

线730、731或其他结构也可用于矫形外科固定。示例性应用包括螺钉如螺钉800(图7)、销钉、钉子、基尔希纳钢丝(K-wire)和环扎电缆(例如，用于胸骨闭合)，所有这些都可以植入手术部位以向相邻组织提供高水平的机械支撑，然后随着时间的推移随着组织本身的愈合而降解。

线730，731的其他医疗器械应用包括外科介入器械，例如外科缝合钉、结扎夹和平头钉。这些器械可用于实现解剖结构的一些相关部分的临时闭合，然后随着器械的降解随着时间的推移释放该闭合。还有其他应用可包括用于肾脏治疗的器械、临时起搏导线和许多其他适应症。

实施例

以下非限制性实施例说明了本发明的各种特征和特性，但不应将其解释为限制于此。

在这些实施例中，生产、测试和表征了根据本公开的示例性Mg-Li-Zn-Ca-Mn和Mg-Li-Y-Zn-Ca-Mn单合金线，特别是关于材料的可加工性和机械强度。

下面的实施例证明，对于需要高延展性的可吸收线应用，例如钉、结扎和支架，本发明MgLiZnMnCa合金具有强度、延展性、耐腐蚀性和生物相容性的最佳组合。

通过在可从Instron of Norwood,Massachusetts,USA获得的Instron5565型试验机上通过单轴拉伸试验评估每个线样品的机械性能。更具体而言，线材料的破裂性单轴拉伸试验用于量化候选材料的极限强度、屈服强度、轴向刚度和延展性，使用在Structure- Property Relationships in Conventional and Nanocrystalline NiTi Intermetallic Alloy Wire,Journal of Materials Engineering and Performance 18,582-587(2009)by Jeremy E.Schaffer中描述的方法，其全部公开内容特此通过引用明确并入本文。这些试验使用伺服控制的Instron负载框架运行，根据金属材料拉伸试验的行业标准。

对于根据本文实施例的旋转梁疲劳测试，将线样品切割成大概约118mm的长度(例如，对于0.33mm直径的线)，然后在其轴向端部固定到可旋转夹爪。将夹爪之间的线的自由部分弯曲，以在弯曲的“峰值”或最外部分引入所需的拉伸应变。与该弯曲峰值直接相对，线经受等于拉伸应变的压缩应变，拉伸应变和压缩应变的标称值在本文中均称为“应变幅度”。然后使夹爪一致旋转(即，每个夹爪以相同的速度和相同的方向旋转)，使得最大拉伸应变的区域围绕线“峰值”旋转并过渡到最大压缩应变的区域，夹爪和线各自旋转180度。在ASTM E2948-14中进一步描述了旋转梁疲劳测试，其全部公开内容特此通过引用明确并入本文。

实施例1

本公开的Mg-Li-Zn-Mn-Ca合金被生产为具有2重量％的Li、1.2重量％的Zn、0.4重量％的Mn和0.4重量％的Ca，余量为镁和不可避免的杂质。这种合金首先通过真空感应熔化各材料成分而制造锭，然后将材料浇铸到2英寸模具中。

然后将锭在325℃的温度下使用10英寸/分钟的冲压速度通过挤出而热加工成0.5英寸直径。然后将挤出的棒无心研磨并通过一系列冷拉拔通过标准拉丝操作而加工成单圆线，如上所述，最终直径为0.0079英寸。

然后将线如上所述完全退火以产生第一最终线结构，其经受如上所述的单轴拉伸试验。该线显示出37ksi的极限拉伸强度和30ksi的屈服强度。线在失效前能够伸长14％。这些结果在图6B中显示为线“A”，它是下方的虚线。

单线的另一个样品被进一步冷拉至最终直径为0.005英寸且未退火，从而产生具有75％保留冷功的第二最终线结构。该线与第一最终线结构进行了相同的单轴拉伸试验，并显示出64ksi的极限拉伸强度和56ksi的屈服强度。线在失效前能够伸长7％。这些结果在图6B中显示为线“B”，它是上面的实线。

实施例2

本公开的Mg-Li-Y-Zn-Mn-Ca合金被生产为具有2重量％的Li、2重量％的Y、1.2重量％的Zn、0.4重量％的Mn和0.4重量％的Ca，余量为镁和不可避免的杂质。因此，该合金具有与上述实施例1中的合金相同的化学，但还包含2重量％的钇。这种合金首先通过真空感应熔化各材料成分而制造锭，然后将材料浇铸到2英寸模具中。

然后将锭在325℃的温度下使用10英寸/分钟的冲压速度通过挤出而热加工成0.5英寸直径。然后将挤出的棒通过一系列冷拉拔和退火通过标准拉丝操作而加工成单圆线，如上所述，最终直径为0.0099英寸。

与实施例1的Mg-Li-Zn-Mn-Ca材料相比，本实施例的Mg-Li-Y-Zn-Mn-Ca材料证明具有降低的延展性和可加工性，需要额外的退火来实现给定的直径减小量。然而，与其他镁合金(如WE43或Mg-Zn-Ca)相比，对于给定的直径减小，它需要更少的退火。

然后将线如上所述完全退火以产生第一最终线结构，其经受如上所述的单轴拉伸试验。该线显示出39ksi的极限拉伸强度和33ksi的屈服强度。线在失效前能够伸长19％。这些结果在图6B中显示为线“C”，它是上面的虚线。因此，与上述实施例1中所述的退火Mg-Li-Zn-Mn-Ca材料相比，可以看出，钇的添加提高了退火状态(即，没有保留冷功)下的强度和延展性。

单线的另一个样品被进一步冷拉至最终直径为0.005英寸且未退火，从而产生具有75％保留冷功的第二最终线结构。该线与第一最终线结构进行了相同的单轴拉伸试验，并显示出61ksi的极限拉伸强度和45ksi的屈服强度。线在失效前能够伸长9％。这些结果在图6B中显示为线“D”，它是下方的实线。因此，与上述实施例1中描述的冷加工Mg-Li-Zn-Mn-Ca材料相比，可以看出，钇的添加没有增加强度但确实增加了延展性。

实施例3

生产具有4重量％的Li、余量为镁和不可避免的杂质的常规Mg-Li合金。这种合金首先通过真空感应熔化各材料成分而制造锭，然后将材料浇铸到2英寸模具中。

然后将锭在300℃的温度下使用10英寸/分钟的冲压速度通过挤出而热加工成0.5英寸直径。然后将挤出的棒通过一系列冷拉拔和退火通过标准拉丝操作而加工成单圆线，如上所述，最终直径为0.0079英寸。

如图6A中的虚线所示，与实施例1的材料相比，本实施例的常规Mg-Li材料证明具有等效或增加的延展性和可加工性，需要等效或更少的退火来实现给定直径减小。然而，与实施例1中描述的材料相比，该合金的强度非常低，如图6A和图6B所示。

然后将线如上所述完全退火以产生第一最终线结构，其经受如上所述的单轴拉伸试验。该线显示出28ksi的极限拉伸强度和17ksi的屈服强度。线在失效前能够伸长16％。

因此，与上述实施例1中描述的退火的Mg-Li-Zn-Mn-Ca材料或实施例2中描述的Mg-Li-Y-Zn-Mn-Ca材料相比，可以看出，添加Zn、Mn、Ca和任选的Y可产生76％-94％的提高的退火屈服强度，同时保持良好的延展性。

实施例4

为了评估本发明合金与其他已知合金相比的腐蚀行为，进行了以下实验。由以下四种不同的合金制造最终直径为0.010英寸的线：

-Mg-2Li-1.2Zn-0.4Mn-0.4Ca，根据本公开并且也在上文实施例1和2中讨论；

-Mg-1Zn-0.3Ca-0.1Mn，作为不含锂的类似营养金属合金的对照样品；

-常规WE43，作为含稀土合金的对照样品；和

-常规Mg-4Li，作为对照样品，也在上面的实施例3中讨论过。

四种线各自均作为退火线(即，没有保留冷功)和冷加工线(即，保留了45-75％的冷功)制造，总共八种单独合金/条件组合。如下所述测试每种合金/条件组合的至少两个样品。对于冷加工线，WE43线具有75％的保留冷功，Mg-1Zn-0.3Ca-0.1Mn具有50％的保留冷功，Mg-2Li-1.2Zn-0.4Mn-0.4Ca具有50％的保留冷功，MgLi具有45％的保留冷功。这些冷加工水平旨在实现医疗器械应用通常所需的各线的机械性能。

每个线样品在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution(HBSS)中经受腐蚀，同时还通过静重保持在16ksi(110MPa)的初始应力。HBSS是一种生理相关的无机盐溶液，被认为是体外试验中足够的镁腐蚀介质。HBSS是可商购的并且可以从美国密苏里州圣路易斯市的Millipore Sigma(以前的Sigma Aldrich)购买。对于本实施例，该市售HBSS用1.6g/L碳酸氢钠和0.265g/L氯化钙改性，它们也是市售的并可从Sigma Alrdrich购买。

测量每个样品的线破裂时间，提供相对耐腐蚀性的量度。

实验结果如图6C所示。本发明MgLiZnMnCa合金在冷加工形式下的平均寿命为至少40小时，在退火形式下为至少33小时。正如预期的那样，这种失效时间小于含有稀土的WE43，后者在冷加工和退火形式下的平均寿命都超过50小时。然而，MgLiZnMnCa合金的寿命明显长于Mg4Li二元合金，后者在冷加工和退火形式下分别在约20小时和11小时后失效。这表明与基线二元合金相比，本合金的体内寿命长得多。

当将本发明MgLiZnMnCa合金与常规的MgZnCaMn合金进行比较时，在冷加工条件下的寿命通过添加Li仅略微减少，从MgZnCaMn合金的约45小时与本发明MgLiZnMnCa合金的前述约40小时的时间相比。令人惊讶的是，MgLiZnMnCa合金在退火条件下的寿命(约33小时)比MgZnCaMn合金(约28小时)长，这是出乎意料的，因为Li的反应性更大。因此，本发明MgLiZnMnCa合金表现出比类似的生物相容性合金更好或与之相当的体内寿命，同时还表现出优异的强度和延展性。

虽然本发明已被描述为具有示例性设计，但本发明可在本公开的精神和范围内进一步修改。因此，本申请旨在涵盖使用其一般原理的本发明任何变化、用途或改编。此外，本申请旨在涵盖在本发明所属领域的已知或惯例实践内并且落入所附权利要求的限制内的与本公开内容的偏离。

Claims (23)

1.一种用于可吸收医疗器械的合金，该合金包含：

1.0-5.0重量％的锂；

0.2-2.0重量％的锌；

0.1-0.5重量％的钙；

0.1-0.8重量％的锰；且

余量为镁和不可避免的杂质。

2.如权利要求1所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出达到34ksi的极限拉伸强度。

3.如权利要求1所述的合金，其中合金具有75％的保留冷功并且表现出达到64ksi的极限拉伸强度。

4.如权利要求1所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出达到26ksi的屈服强度。

5.如权利要求1所述的合金，其中合金具有75％的保留冷功并且表现出达到56ksi的屈服强度。

6.如权利要求1所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出足以允许在破裂前14％伸长率的延展性。

7.如权利要求1所述的合金，其中合金具有75％的保留冷功并且表现出足以允许在破裂前7％伸长率的延展性。

8.如权利要求1所述的合金，其中金没有保留冷功并且表现出在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution中至少30小时的平均寿命，同时还保持在110MPa的初始应力下。

9.如权利要求1所述的合金，其中合金具有至少50％的保留冷功并且表现出在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution中至少30小时的平均寿命，同时还保持在110MPa的初始应力下。。

10.如权利要求1所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出：

达到34ksi的极限拉伸强度；

达到26ksi的屈服强度；

足以允许在破裂前14％伸长率的延展性；和

在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution中至少30小时的平均寿命，同时还保持在110MPa的初始应力下。

11.如权利要求1所述的合金，其中合金具有至少50％的保留冷功并且表现出：

达到64ksi的极限拉伸强度；

达到56ksi的屈服强度；

足以允许在破裂前7％伸长率的延展性；和

在维持在37℃和7.4pH的Hanks’Balanced Salt Solution中至少30小时的平均寿命，同时还保持在110MPa的初始应力下。

12.如权利要求1所述的合金，还包含至多2.5重量％的量的钇。

13.如权利要求12所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出达到39ksi的极限拉伸强度。

14.如权利要求12所述的合金，其中合金具有75％的保留冷功并且表现出达到61ksi的极限拉伸强度。

15.如权利要求12所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出达到33ksi的屈服强度。

16.如权利要求12所述的合金，其中合金具有75％的保留冷功并且表现出达到45ksi的屈服强度。

17.如权利要求12所述的合金，其中合金没有保留冷功并且表现出足以允许在破裂前19％伸长率的延展性。

18.如权利要求12所述的合金，其中合金具有75％的保留冷功并且表现出足以允许在破裂前10％伸长率的延展性。

19.一种由前述权利要求中任一项所述的合金形成的线。

20.一种由权利要求1-18中任一项所述的合金形成的医疗器械。

21.如权利要求20所述的医疗器械，其中医疗器械是血管器械。

22.如权利要求20所述的医疗器械，其中医疗器械是矫形固定器械。

23.如权利要求20所述的医疗器械，其中医疗器械是外科介入器械。

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