CN113226020A - 用于眼内疾病或病症的动物模型、筛选方法和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了与眼内疾病诸如年龄相关性黄斑变性(AMD)相关的筛选方法和动物模型，例如，以用于鉴定治疗或预防眼睛疾病诸如AMD的候选治疗剂。本文还提供了可用于杀灭微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的化合物/组合物。本文进一步提供了使用所述化合物/组合物来治疗微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染以及治疗或预防与此类感染相关的疾病或病症诸如AMD的方法。

Description

用于眼内疾病或病症的动物模型、筛选方法和治疗方法
对相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月7日提交的国际申请号PCT/CN2019/070572和2019年4月25日提交的国际申请号PCT/CN2019/084369以及2018年11月14日提交的中国专利申请号201811351660.9的优先权，这些专利中的每一者的公开内容整体以引用方式并入以用于所有目的。
技术领域
本发明一般属于眼睛疾病的诊断和治疗技术领域，并且更具体地涉及筛选方法、动物模型和治疗或预防眼睛疾病或病症的方法。在多种实施方案中，本公开还涉及用于治疗和/或预防受试者，例如人类患者或脊椎动物诸如狗、猫、马或猴的年龄相关性黄斑变性(AMD)的化合物、组合物和方法。
背景技术
眼睛是心灵的窗户，眼睛对于每一个人来说都是非常重要的。人们每天都要用到眼睛，但同时眼睛又非常脆弱。很容易因为各种各样的因素，造成眼睛不适或病变。常见的眼睛疾病包括结膜炎和干眼综合征，并且更严重的眼内疾病或病症包括白内障(Cat)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼(GLA)、白塞病(BD)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)、葡萄膜炎等。
在老年人群中，年龄相关性黄斑变性(AMD)是全世界不可逆视力丧失的主要原因。其特征在于在视网膜色素上皮(RPE)与布鲁赫膜之间沉积的融合性软玻璃膜疣和/或早期黄斑中的视网膜色素改变(中期AMD)。在后期阶段，晚期AMD的特征在于两种主要亚型：黄斑中的地图状萎缩(干性AMD)或脉络膜新生血管(湿性AMD)。虽然抗VEGF疗法已用于控制湿性AMD，但目前尚无批准用于干性AMD的疗法。
AMD的发病机制既涉及遗传因素也涉及环境因素。目前，在AMD病理中，触发局部炎症并导致早期软玻璃膜疣的环境因素尚不清楚。许多研究已鉴定了与AMD易感性相关的基因座处的变化，这些基因座包括补体因子H(CFH)、年龄相关性黄斑病变易感性2(ARMS2)、HtrA丝氨酸肽酶1(HTRA1)，表明AMD可能是炎性疾病。
目前，在AMD病理中，触发局部炎症并导致早期软玻璃膜疣的环境因素尚不清楚。需要用于评估、治疗或预防受试者例如哺乳动物或人类的眼内疾病或病症的改进的组合物和方法。本公开解决了这一需求和其他相关的需求。
发明内容
在多种实施方案中，本发明涉及用于多种眼睛疾病诸如人类眼睛疾病的筛选方法和动物模型。这些筛选方法和动物模型部分地基于以下意外的发现，即眼内环境不是无菌的，某些眼内微生物群诸如巨大芽孢杆菌可以是多种眼睛疾病诸如AMD的病因。
在一些实施方案中，本发明提供了用于鉴定治疗或预防眼睛疾病诸如AMD的候选治疗剂的筛选方法。该筛选方法可以是体外筛选方法，例如在培养皿中，或体内筛选方法，例如使用本文所述的动物模型。
在一些实施方案中，本发明提供了筛选方法，该筛选方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地c)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，微生物包括与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种，其中眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。在一些实施方案中，受试者是人类受试者。在一些实施方案中，该方法用于鉴定治疗或预防人类眼睛疾病诸如AMD、BD、Cat、EOS、GLA、VKH或它们的组合的候选治疗剂。
在一些具体实施方案中，该筛选方法用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂。在一些实施方案中，微生物包括与健康受试者相比在患有AMD的受试者的眼内空间(例如，房水、玻璃体液、软玻璃膜疣)中富集的物种。在一些实施方案中，微生物包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、哈氏噬纤维菌(Cytophagahutchinsonii)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)和稻黄单胞菌(Xanthomonasoryzae)。在一些实施方案中，微生物包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。在一些实施方案中，微生物至少包括巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有AMD的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。在一些实施方案中，微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。
用于鉴定治疗或预防其他眼睛疾病诸如BD、Cat、EOS、GLA、VKH的候选治疗剂的筛选方法类似于针对AMD所述的那些方法，但是使用不同的微生物，如本文详述。例如，对于BD，在测试化合物存在下培养的微生物通常可以包括选自以下的一种或多种物种：维氏鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas wittichii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、皮氏罗尔斯顿菌(Ralstonia pickettii)、卷曲乳酸杆菌(Lactobacillus crispatus)、多噬伯克霍尔德菌(Burkholderia multivorans)、德氏乳酸杆菌(Lactobacillus delbrueckii)和西尔氏亚栖热菌(Meiothermus silvanus)(D)。对于Cat，在测试化合物存在下培养的微生物通常可以包括选自以下的一种或多种物种：门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)、坐皮肤球菌(Kytococcus sedentarius)、脱氮嗜脂环物菌(Alicycliphilus denitrificans)、木糖氧化无色杆菌(Achromobacterxylosoxidans)、日本鞘氨醇菌(Sphingobium japonicum)、脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)、金黄节杆菌(Arthrobacter aurescens)、牙普雷沃菌(Prevotelladentalis)、苜蓿中华根瘤菌(Sinorhizobium meliloti)和埃布瑞斯食酸菌(Acidovoraxebreus)。对于GLA，在测试化合物存在下培养的微生物通常可以包括选自以下的一种或多种物种：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、睾丸酮丛毛单胞菌(Comamonas testosteroni)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、发酵成对杆菌(Dyadobacter fermentants)和粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)。对于VKH，在测试化合物存在下培养的微生物通常可以包括选自以下的一种或多种物种：大肠埃希菌(Escherichia coli)、藤黄微球菌(Micrococcusluteus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、粘金色棒状杆菌(Corynebacteriumaurimucosum)和大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)。在一些实施方案中，用于筛选方法的微生物还可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从分别患有BD、Cat、EOS、GLA或VKH的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，用于筛选方法的微生物还可以部分或全部来源于分别患有BD、Cat、EOS、GLA或VKH的受试者的房水和/或玻璃体液。
本文的筛选方法不限于任何特定的测试化合物或任何特定类型的测试化合物。本文描述了一些示例性测试化合物。本文的筛选方法可以是低通量、中产量或高通量方法，并且可以在需要时平行测试多种测试化合物。筛选方法中的鉴定也不限于任何特定的技术。例如，在一些实施方案中，鉴定可以包括鉴定在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止微生物的可见生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，鉴定可以包括鉴定在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止微生物的可见集落形成的候选治疗剂。
本文的筛选方法可以进一步包括确定或已确定与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种，其中眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，本发明提供了筛选方法，该筛选方法包括a)确定或已确定与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。
本发明的一些实施方案涉及制作本文所述的眼睛疾病动物模型的方法。通常，动物模型用于人类眼睛疾病。通过所述方法制作的动物模型也是本发明的实施方案。
通常，制作动物模型的方法包括将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物的眼睛的眼内空间，其中微生物包括与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间中富集的物种，其中眼睛疾病选自白内障(Cat)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼(GLA)、白塞病(BD)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)、眼内炎(EOS)以及它们的组合，并且其中引入引起眼睛疾病的一种或多种症状。
在一些具体实施方案中，本发明提供了制作AMD动物模型的方法。在一些实施方案中，该方法包括将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物的眼睛的眼内空间，其中微生物包括与健康受试者相比在患有AMD的受试者的眼内空间中富集的物种，并且其中引入引起AMD的一种或多种症状。该方法通常将活微生物引入动物的眼内空间。在一些实施方案中，所引入的微生物至少包括活的巨大芽孢杆菌。优选地，动物是非人灵长类动物(例如，猴)。在一些实施方案中，动物是猕猴。
本文产生的AMD动物模型也可用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂。例如，在一些实施方案中，本发明还提供了筛选方法，该筛选方法包括a)将测试化合物施用给如本文所述的AMD动物模型；b)确定施用后眼睛疾病的一种或多种症状的严重程度；以及任选地c)鉴定与对照相比减轻所述症状中的至少一种的候选治疗剂。
在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防本文所述的眼睛疾病诸如AMD的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对相应眼睛疾病诸如AMD的任何候选治疗剂。
在一些实施方案中，本公开涉及可以杀灭与AMD相关的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的多种化合物和/或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了如本文所定义的根据式I、II、III、IV-1、IV-2、V中的任一个及其任何子式的化合物，或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，本公开提供了根据化合物1-8中的任一种的化合物，或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，本公开的化合物可以源自合成来源。在一些实施方案中，本公开的化合物可以是分离的化合物或基本上纯的化合物。
某些实施方案涉及包含一种或多种本公开的化合物以及任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含式I、II、III、IV-1、IV-2、V、其任何子式的化合物、或化合物1-8中的任一种或多种、或其药学上可接受的盐或酯，例如，其量有效杀灭例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长。本文所述的药物组合物可以被配制成经由任何已知的递送途径递送，诸如口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可以进一步包含抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。
在多种实施方案中，本公开还提供了使用本公开的化合物或本文的药物组合物治疗本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染(例如眼部感染，诸如眼内空间中)以及治疗或预防与此类感染相关的疾病或病症(诸如AMD)的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中杀灭本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如式I、II、III、IV-1、IV-2、V、其任何子式的化合物、或化合物1-8中的任一种或多种、或其药学上可接受的盐或酯、或本文的药物组合物)。在一些实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，受试者未患AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。在一些实施方案中，受试者眼部感染了微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，向受试者进一步施用抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防AMD的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如式I、II、III、IV-1、IV-2、V、其任何子式的化合物、或化合物1-8中的任一种或多种、或其药学上可接受的盐或酯)。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。在一些实施方案中，AMD可以是具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。
在一些实施方案中，本公开提供了使用具有抗菌活性的中药(TCM)提取物的方法。在一些实施方案中，该方法用于在有需要的受试者中杀灭本文的微生物或抑制其生长、治疗本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染(例如眼部感染，诸如在眼内空间中)、或治疗或预防AMD的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用来自选自以下的一种或多种TCM的提取物：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchum otophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrus aurantium L.)、地黄(例如，Rehmannia glutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)和三七(例如，Panax notoginseng)。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。提取物可以是单一TCM的提取物或多于一种TCM的提取物。通常，提取物是水性提取物。在一些实施方案中，提取物可以以液体、半固体或固体形式或任何其他形式存在。在一些实施方案中，向受试者进一步施用抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了使用抗生素在有需要的受试者中例如杀灭本文的微生物或抑制其生长、治疗本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染(例如眼部感染，诸如在眼内空间中)、或治疗或预防AMD的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的抗生素，例如，如本文所述。在一些实施方案中，可以使用任何可商购获得的抗生素，例如，通过美国FDA批准的那些抗生素。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，向受试者进一步施用抗VEGF药物，例如，如本文所述。
本文的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内。
应当理解，前面的概述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对本文的发明的限制。
附图说明
图1说明了巨大芽孢杆菌对几种抗微生物剂的敏感性。
图2说明了在用液体石蜡覆盖的液体熟肉培养基中的培养物。
图3显示了在标准光学显微镜下对培养物中的细菌的检测。通过光学显微镜观察培养的大肠埃希菌。阴性对照由没有任何AH或VH接种的样品制备缓冲液组成。通过光学显微镜观察培养的AH或VH样品(培养阳性和阴性样品的实例)中的细菌。
图4显示了细菌接种(痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和巨大芽孢杆菌)前后猕猴的眼表和眼底视图。猕猴的右眼(OD)和左眼(OS)分别接种痤疮丙酸杆菌和巨大芽孢杆菌。显示了细菌接种之前的和接种之后3天的眼表和眼底视图。
图5显示了细菌接种(痤疮丙酸杆菌和恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida))前后猕猴的眼表和眼底视图。猕猴的右眼(OD)和左眼(OS)分别接种痤疮丙酸杆菌和恶臭假单胞菌。显示了细菌接种之前的和接种之后3天的眼表和眼底视图。
图6说明了视网膜下注射的解剖学和视网膜位置。
图7呈现了注射之后第47天的猕猴眼底视图，所述猕猴接受20CFU的AH培养物、VH培养物和巨大芽孢杆菌的视网膜下接种。
图8说明了抗生素治疗能够改变猴视网膜组织中细菌诱导的玻璃膜疣样(drusenoid)病变。
图9说明了使用LefSe鉴定的在白内障、AMD、青光眼、BD、VKH患者的眼内宏基因组中高度富集的物种。
图10显示了化合物1-8中的每一种有效控制巨大芽孢杆菌的生长。测试条件：1mg化合物，巨大芽孢杆菌，在15ml培养基中以1×105个/100μl的浓度。
具体实施方式
在多种实施方案中，本公开部分地基于以下意外的发现，即眼内环境不是无菌的，某些眼内微生物群可以是多种眼睛疾病诸如AMD的病因。根据在2018年10月26日提交的题为“METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING AND TREATING INTRAOCULAR DISEASESAND DISORDERS”的PCT申请号PCT/CN2018/112022(其内容整体以引用方式并入)中详细描述的这一最初发现，也发现了此类微生物例如巨大芽孢杆菌(B.megaterium)当以活的状态施用时可以在猕猴体内激活补体系统并诱导玻璃膜疣样病变。此外，诸如通过玻璃体内施用抗生素万古霉素来杀灭此类微生物或抑制其生长可以与对照相比导致猕猴视网膜组织中玻璃膜疣样病变的大小减小。另见本文的实施例9。这些数据和结果确立了：能够杀灭此类微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的药剂可用于治疗年龄相关性黄斑变性。
如PCT申请号PCT/CN2018/112022中详细描述，对来自41例白内障(Cat)、20例AMD、18例青光眼(GLA)、9例白塞病(BD)、9例伏格特-小柳-原田综合征(VKH)和8例眼内炎(EOS)患者的房水(AH)样本进行宏基因组测序分析。有趣的是，在这6种类型的患者中，眼内微生物群落的α多样性和均匀性显著不同，尽管所有患者的眼内微生物群系的主要成分都是细菌。对眼内微生物群(使用所有微生物物种)的组成进行的主成分分析(PCA)显示白内障、EOS和一些青光眼患者之间存在明显差异。然而，AMD、VKH、BD和一些青光眼患者在他们的眼内微生物群系中共有难以区分的特征。类似地，对来自所有宏基因组的功能性微生物基因的丰度的分层聚类分析表明，各眼部表现具有微生物功能的一般特征，而在每个疾病组中存在可分类给其他疾病聚类的异常值。尽管眼内微生物群系呈现显著的个体性，但我们能够鉴定我们所测试的每个眼部疾病组的特征性细菌物种。总之，我们的结果表明，眼内微生物群的组成和功能可以区分眼部疾病，诸如AMD、白内障、青光眼、BD、VKH和EOS。
使用宏基因组分析鉴定出在AMD患者的AH中高度富集的14种细菌物种。虽然痤疮丙酸杆菌是AMD患者的AH中丰度最高的微生物，但是在14个AMD特异性物种之中，地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)和巨大芽孢杆菌(B.megaterium)在AMD AH样本中是最富集的物种。然后，本发明人进行了PCR分析，以研究与来自AMD患者的6个存档的眼载玻片的非玻璃膜疣视网膜组织相比，是否可以在硬玻璃膜疣组织或软玻璃膜疣组织中检测到14种AMD特异性细菌。结果显示只能检测到8种细菌，其中，痤疮丙酸杆菌是丰度最高的物种，而巨大芽孢杆菌是在软玻璃膜疣中富集的物种。痤疮丙酸杆菌的相对丰度在硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣和干性AMD病变组织中与非玻璃膜疣非病变视网膜组织相比是相当的。当与非玻璃膜疣/非病变组织相比时，巨大芽孢杆菌的相对丰度在软玻璃膜疣中提高了约18倍，但在AMD病变中则不。这些数据表明巨大芽孢杆菌在玻璃膜疣形成和AMD发病机制中的可能作用。
以前的研究表明，除了许多其他蛋白质之外，玻璃膜疣还含有多种补体组分和多糖。此外，玻璃膜疣组分激活炎性体并促进IL-1β和IL-18的表达。因此，本发明人首先检查了作为玻璃膜疣组分的巨大芽孢杆菌是否能够在体外诱导补体系统的激活并促进急性视网膜色素上皮炎-19(ARPE19)细胞对IL-1β和IL-18的分泌。本发明人发现了巨大芽孢杆菌但不是痤疮丙酸杆菌以时间依赖性方式显著增加了RPE细胞的细胞焦亡。通过产生活性形式的C5A蛋白质证实了补体系统的激活。两种细菌均诱导了ARPE19细胞分泌CFH蛋白质，而巨大芽孢杆菌对CFH的诱导比痤疮丙酸杆菌更明显。作为细胞焦亡的结果，巨大芽孢杆菌但不是痤疮丙酸杆菌的体外感染导致RPE细胞分泌活性IL-1β和IL-18。这些结果表明巨大芽孢杆菌的感染可导致在软玻璃膜疣中类似地发现的炎症。
本发明人接下来测试了巨大芽孢杆菌是否能够在体内诱导炎症。非人灵长类猕猴(食蟹猴(Macaca fascicularis))作为考虑到人和猕猴共有的眼部解剖结构和眼内环境的模型系统。在眼睛中感染活的痤疮丙酸杆菌或接种其超声灭活蛋白质未诱导显著的眼内炎症。然而，在眼睛中感染活的巨大芽孢杆菌但不是其蛋白质导致了明显的眼内炎症。由活的巨大芽孢杆菌诱导的眼内炎症的特征在于TNFA和IL6但不是IFNG和IL17A表达的升高。重要的是，只有活的巨大芽孢杆菌能够激活补体系统，包括C5A和CFH，并在体内诱导细胞焦亡细胞因子IL-1β和IL-18。在炎症开始后细菌在眼睛中保持存活，表明眼内炎症本质上可以是长期持续的。总之，我们的数据证明感染巨大芽孢杆菌可以在体外和体内激活补体系统，并诱导眼部细胞的细胞焦亡。
不希望受理论的束缚，诸如巨大芽孢杆菌的细菌位于玻璃膜疣中并激活局部补体介导的免疫应答这一事实可以解释RPE与布鲁赫膜之间的多样化玻璃膜疣的形成。在玻璃膜疣中发现的主要蛋白质(包括补体成分诸如C1Q和免疫球蛋白)都是一线抗感染剂。其他玻璃膜疣蛋白质诸如玻连蛋白和载脂蛋白E最近都被证明是抗感染剂。因此，玻璃膜疣的形成最可能是正衰老的视网膜在控制浸润的细菌病原体时的关键反应。由于细菌的多样性，玻璃膜疣的形状和大小可以变化。在硬玻璃膜疣的情况下，如果感染可以被清除，则玻璃膜疣将消失。然而，某些病原体诸如巨大芽孢杆菌将诱导软玻璃膜疣中免疫应答的长期激活并导致RPE细胞和光感受器的损伤。巨噬细胞炎症的激活和RPE细胞的细胞焦亡是对抗局部感染的保护性反应，这与NLRP3介导的炎性体激活和IL-18的产生使视网膜免于新血管形成的先前发现一致。
不希望受理论的束缚，AMD的感染性病因学也与所有遗传研究得出的结论一致。例如，缺陷性CFH(由巨大芽孢杆菌感染诱导的补体激活的负调节物)将导致不受控制的补体激活。缺陷性HTRA1(产生活性形式的免疫抑制细胞因子TGF-β的蛋白酶)将导致局部TGF-β家族蛋白质的减少。这两种遗传变异都可以导致损害RPE细胞和光感受器的局部抗感染反应的失调。
此外，在玻璃膜疣中发现的致病微生物群的潜在差异可以解释不同遗传风险因素与不同种族(例如，高加索人与亚洲人)的关联。因此，有证据表明AMD的感染性病因是一种在老年人中引发早期AMD病理的机制。
总之，在多种实施方案中，本发明人表明杀灭微生物和/或抑制其生长可以治疗和/或预防AMD，诸如具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。
筛选方法
多种眼内疾病与特定微生物相关的发现也支持用于鉴定眼内疾病诸如AMD的候选治疗剂的筛选方法。因此，本发明的一些实施方案涉及多种筛选方法。本文的筛选方法可以是体外方法(例如，在培养皿中)或体内方法(例如，使用本文所述的动物模型)。
在一些实施方案中，本发明提供了筛选方法，该筛选方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；b)在测试化合物存在下测量培养基中微生物的生长，以及任选地c)与对照相比，鉴定抑制微生物的生长的候选治疗剂。通常，微生物包括与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的至少一种物种，并且眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。在一些实施方案中，该方法还包括d)确定或已确定与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种，其中眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。该方法中用于比较目的的健康受试者是指没有眼睛疾病的受试者。该方法中提及的术语“对照”是指不使用测试化合物的安慰剂对照。本领域技术人员将知道如何进行适当的对照实验以用于比较目的。在本文所述的任何实施方案中，在不直接矛盾的程度上，受试者可以是人类受试者。在本文所述的任何实施方案中，在不直接矛盾的程度上，筛选方法可以用于鉴定治疗或预防人类疾病，例如本文所述的人类眼睛疾病的候选治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
在一些实施方案中，家族成员可以包括受试者的直系亲属的成员，诸如父母、孩子或兄弟姐妹。在一些实施方案中，家族成员可以包括长时间占据与患有眼部疾病的受试者相同生活空间的人。在一些实施方案中，紧密遗传关系可以包括与患有该疾病的受试者的关系，使得该关系在该受试者的遗传关系的3个直系世代内，诸如该受试者的曾祖父母、祖父母、父母、孩子、孙子/孙女或曾孙/曾孙女。在一些实施方案中，紧密遗传关系可以包括受试者的兄弟姐妹。在一些实施方案中，紧密遗传关系可以包括与患有该疾病的受试者的关系，使得该关系是旁系关系，包括受试者的叔伯舅姨姑、堂兄弟姐妹或侄女侄子。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述化合物或化合物的组合与所述一种或多种灭活蛋白质的溶液混合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否与所述一种或多种灭活蛋白质结合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物炎症模型中；将所述化合物或化合物的组合引入所述哺乳动物炎症模型中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会降低所述模型中的炎症活性。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述化合物或化合物的组合与所述一种或多种灭活蛋白质的溶液混合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否与所述一种或多种灭活蛋白质结合。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外结合所述一种或多种灭活蛋白质的化合物或化合物的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物炎症模型中；将所述化合物或化合物的组合引入所述哺乳动物炎症模型中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会降低所述模型中的炎症活性。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，化合物或化合物的组合可以是一种或多种抗炎化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：将化合物或化合物的组合施用给本文所述的哺乳动物模型；以及确定所述化合物或化合物的组合是否有效减少或预防所述眼部疾病的一种或多种症状。在一些实施方案中，在所述哺乳动物模型中形成玻璃膜疣样病变之后施用所述化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，化合物或化合物的组合是根据本文所述的体外筛选方法鉴定的一种或多种化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，注射可以包括眼内注射。在一些实施方案中，所述一种或多种症状选自由形成玻璃膜疣样病变、微生物生长或荷载、产生炎症分子或标志物以及它们的组合组成的组。
用于所述方法的微生物可以是基本上生物纯的物种或多种不同的生物物种。在一些实施方案中，微生物包括作为眼睛疾病的病因的至少一种物种。在一些实施方案中，微生物包括至少一种物种，其中杀灭所述至少一种物种或抑制其生长对于治疗或预防眼睛疾病是有益的。对微生物进行培养和对培养基进行选择可以使用本领域已知的任何技术，在实施例章节中示出了一些示例性细节。在一些实施方案中，可以在液体熟肉培养基中培养微生物。测量或确定微生物生长的方法也没有特别限制并且通常是本领域已知的，本文在实施例章节中描述了一些示例性方法。为了避免疑义，本文对微生物生长的测量或确定不需要定量测量。在一些实施方案中，视觉观察便可足够，例如，当测试化合物在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止微生物的可见生长和/或测试化合物在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止微生物的可见集落形成时。
候选治疗剂可以经由本领域已知的任何合适的技术鉴定。在一些实施方案中，当测试化合物在最大测试浓度或低于最大测试浓度时与对照相比抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为例如用于治疗或预防相应眼睛疾病的候选治疗剂。在一些实施方案中，当测试化合物在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止微生物的可见生长时，它可以被鉴定为候选治疗剂。在一些实施方案中，当测试化合物在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止微生物的可见集落形成时，它可以被鉴定为候选治疗剂。
测试化合物可以在单一浓度下测试或在多种浓度下测试。在一些实施方案中，还可以确立相应测试化合物的最小抑制浓度(MIC)，该浓度允许在不同测试化合物之间进行比较并有助于候选治疗剂的进一步鉴定/选择。
用于AMD的筛选方法
在一些具体实施方案中，筛选方法可用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂。在本文所述的任何实施方案中，除非与上下文明显矛盾，否则AMD可以是具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，该方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；以及b)在测试化合物存在下测量培养基中微生物的生长。通常，微生物包括与健康受试者相比在患有AMD的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种。例如，在一些实施方案中，微生物包括与健康对照相比在患有AMD的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣中富集的物种。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。在一些实施方案中，微生物可以包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。在一些实施方案中，微生物至少包括巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，微生物也可以是基本上生物纯的巨大芽孢杆菌群体。
不同初始浓度的微生物可以用于本文的筛选方法。例如，在一些实施方案中，对于本文的筛选方法，可以将约10μL(微升)至约500μL(诸如约100μL)浓度为约1*105至1*109(诸如约1*106、约1*108或约1*108)个每mL的巨大芽孢杆菌悬液置于具有约10-15mL培养基的培养皿中，可以将其在合适的温度和条件下例如在37℃下孵育24小时。例如，在一些实施方案中，对于本文的筛选方法，每次培养可以使用约1*105至1*109(例如，约1*105或1*107)个巨大芽孢杆菌。
在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。例如，在一些实施方案中，在患有AMD的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣中鉴定的致病性物种可以包括在用于筛选方法的微生物中。术语“基本上类似”不要求微生物具有与在患有AMD的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣中发现的微生物物种相同的微生物物种组成。微生物包括大部分所鉴定的在患有AMD的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣中富集的(优选致病性的)微生物物种即足够，例如，如本文所述。与其他眼睛疾病结合使用的术语“基本上类似”应类似地理解。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物(例如巨大芽孢杆菌)的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防AMD的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂的筛选方法也可以包括a)确定或已确定与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。
在一些实施方案中，所述确定可以是获得以下信息：与健康受试者相比在患有AMD的受试者的眼内空间中富集了一种或多种微生物物种。在一些实施方案中，所述确定可以是评估来自患有AMD的受试者的眼内空间的样品中微生物的存在、不存在和/或量，以及任选地将所述微生物的存在、不存在和/或量与健康对照进行比较。用于评估微生物的存在、不存在和/或量的方法包括在PCT申请号PCT/CN2018/112022中所述的那些。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防AMD的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂的筛选方法也可以包括：a)获得来自患有AMD的受试者的眼内空间的样品，诸如房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣；b)在测试化合物存在下在培养基中孵育所述样品；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，样品从患有AMD的受试者的房水获得。在一些实施方案中，样品从患有AMD的受试者的玻璃体液获得。在一些实施方案中，样品从患有AMD的受试者的软玻璃膜疣获得。如本文实施例章节所示，孵育样品通常可以在无菌环境(诸如密封环境)中的无菌培养基中进行，以使得不引入最初不存在于来自受试者的样品中的微生物物种。在一些实施方案中，可以使用阴性对照。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制培养基中微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防AMD的候选治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防AMD方面的功效的方法，所述方法包括：获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有AMD的受试者、患有AMD的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有AMD的已故受试者；在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防AMD方面的功效的方法，所述方法包括：获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有AMD的受试者、患有AMD的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有AMD的已故受试者；在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述化合物或化合物的组合与所述一种或多种灭活蛋白质的溶液混合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否与所述一种或多种灭活蛋白质结合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防AMD方面的功效的方法，所述方法包括：获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有AMD的受试者、患有AMD的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有AMD的已故受试者；在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物炎症模型中；将所述化合物或化合物的组合引入所述哺乳动物炎症模型中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会降低所述模型中的炎症活性。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述化合物或化合物的组合与所述一种或多种灭活蛋白质的溶液混合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否与所述一种或多种灭活蛋白质结合。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外结合所述一种或多种灭活蛋白质的化合物或化合物的组合。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：在选自模拟人眼内空间的条件的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物炎症模型中；将所述化合物或化合物的组合引入所述哺乳动物炎症模型中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会降低所述模型中的炎症活性。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，化合物或化合物的组合可以是一种或多种抗炎化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于筛选化合物或化合物的组合在治疗眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：将所述化合物或化合物的组合施用给本文所述的哺乳动物模型；以及确定所述化合物或化合物的组合是否有效减少或预防AMD的一种或多种症状。在一些实施方案中，在所述哺乳动物模型中形成玻璃膜疣样病变之后施用所述化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，化合物或化合物的组合是根据本文所述的体外筛选方法鉴定的一种或多种化合物或化合物的组合。在一些实施方案中，施用可以包括眼内注射。在一些实施方案中，所述一种或多种症状选自由形成玻璃膜疣样病变、微生物生长或荷载、产生炎症分子或标志物以及它们的组合组成的组。
用于其他疾病的筛选方法
在一些实施方案中，筛选方法可用于鉴定治疗或预防BD的候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；以及b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有BD的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种。例如，在一些实施方案中，微生物包括与健康对照相比在患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液中富集的物种。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种物种：维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌和西尔氏亚栖热菌(D)。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防BD的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防BD的候选治疗剂的筛选方法也可以包括a)确定或已确定与健康受试者相比在患有BD的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，所述确定可以是获得以下信息：与健康受试者相比在患有BD的受试者的眼内空间中富集了一种或多种微生物物种。在一些实施方案中，所述确定可以是评估来自患有BD的受试者的眼内空间的样品中微生物的存在、不存在和/或量，以及任选地将所述微生物的存在、不存在和/或量与健康对照进行比较。用于评估微生物的存在、不存在和/或量的方法包括在PCT申请号PCT/CN2018/112022中所述的那些。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有BD的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防BD的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防BD的候选治疗剂的筛选方法也可以包括：a)获得来自患有BD的受试者的眼内空间的样品，诸如房水和/或玻璃体液；b)在测试化合物存在下在培养基中孵育所述样品；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，样品从患有BD的受试者的房水获得。在一些实施方案中，样品从患有BD的受试者的玻璃体液获得。如本文实施例章节所示，孵育样品通常可以在无菌环境(诸如密封环境)中的无菌培养基中进行，以使得不引入最初不存在于来自受试者的样品中的微生物物种。在一些实施方案中，可以使用阴性对照。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制培养基中微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防BD的候选治疗剂。
在一些实施方案中，筛选方法可用于鉴定治疗或预防白内障的候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；以及b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有白内障的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种。例如，在一些实施方案中，微生物包括与健康对照相比在患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液中富集的物种。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种物种：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌和埃布瑞斯食酸菌。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防白内障的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防白内障的候选治疗剂的筛选方法也可以包括a)确定或已确定与健康受试者相比在患有白内障的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，所述确定可以是获得以下信息：与健康受试者相比在患有白内障的受试者的眼内空间中富集了一种或多种微生物物种。在一些实施方案中，所述确定可以是评估来自患有白内障的受试者的眼内空间的样品中微生物的存在、不存在和/或量，以及任选地将所述微生物的存在、不存在和/或量与健康对照进行比较。用于评估微生物的存在、不存在和/或量的方法包括在PCT申请号PCT/CN2018/112022中所述的那些。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有白内障的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防白内障的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防白内障的候选治疗剂的筛选方法也可以包括：a)获得来自患有白内障的受试者的眼内空间的样品，诸如房水和/或玻璃体液；b)在测试化合物存在下在培养基中孵育所述样品；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，样品从患有白内障的受试者的房水获得。在一些实施方案中，样品从患有白内障的受试者的玻璃体液获得。如本文实施例章节所示，孵育样品通常可以在无菌环境(诸如密封环境)中的无菌培养基中进行，以使得不引入最初不存在于来自受试者的样品中的微生物物种。在一些实施方案中，可以使用阴性对照。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制培养基中微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防白内障的候选治疗剂。
在一些实施方案中，筛选方法可用于鉴定治疗或预防GLA的候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；以及b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有GLA的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种。例如，在一些实施方案中，微生物包括与健康对照相比在患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液中富集的物种。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种物种：鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌和粘质沙雷氏菌。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防GLA的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防GLA的候选治疗剂的筛选方法也可以包括a)确定或已确定与健康受试者相比在患有GLA的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，所述确定可以是获得以下信息：与健康受试者相比在患有GLA的受试者的眼内空间中富集了一种或多种微生物物种。在一些实施方案中，所述确定可以是评估来自患有GLA的受试者的眼内空间的样品中微生物的存在、不存在和/或量，以及任选地将所述微生物的存在、不存在和/或量与健康对照进行比较。用于评估微生物的存在、不存在和/或量的方法包括在PCT申请号PCT/CN2018/112022中所述的那些。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防GLA的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防GLA的候选治疗剂的筛选方法也可以包括：a)获得来自患有GLA的受试者的眼内空间的样品，诸如房水和/或玻璃体液；b)在测试化合物存在下在培养基中孵育所述样品；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，样品从患有GLA的受试者的房水获得。在一些实施方案中，样品从患有GLA的受试者的玻璃体液获得。如本文实施例章节所示，孵育样品通常可以在无菌环境(诸如密封环境)中的无菌培养基中进行，以使得不引入最初不存在于来自受试者的样品中的微生物物种。在一些实施方案中，可以使用阴性对照。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制培养基中微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防GLA的候选治疗剂。
在一些实施方案中，筛选方法可用于鉴定治疗或预防VKH的候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括：a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；以及b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有VKH的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种。例如，在一些实施方案中，微生物包括与健康对照相比在患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液中富集的物种。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种物种：大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌和大芬戈尔德菌。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防VKH的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防VKH的候选治疗剂的筛选方法也可以包括a)确定或已确定与健康受试者相比在患有VKH的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，所述确定可以是获得以下信息：与健康受试者相比在患有VKH的受试者的眼内空间中富集了一种或多种微生物物种。在一些实施方案中，所述确定可以是评估来自患有VKH的受试者的眼内空间的样品中微生物的存在、不存在和/或量，以及任选地将所述微生物的存在、不存在和/或量与健康对照进行比较。用于评估微生物的存在、不存在和/或量的方法包括在PCT申请号PCT/CN2018/112022中所述的那些。在一些实施方案中，微生物可以包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。在一些实施方案中，微生物可以部分或全部来源于患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防VKH的候选治疗剂。
在一些实施方案中，用于鉴定治疗或预防VKH的候选治疗剂的筛选方法也可以包括：a)获得来自患有VKH的受试者的眼内空间的样品，诸如房水和/或玻璃体液；b)在测试化合物存在下在培养基中孵育所述样品；c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中微生物的生长；以及任选地d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。在一些实施方案中，样品从患有VKH的受试者的房水获得。在一些实施方案中，样品从患有VKH的受试者的玻璃体液获得。如本文实施例章节所示，孵育样品通常可以在无菌环境(诸如密封环境)中的无菌培养基中进行，以使得不引入最初不存在于来自受试者的样品中的微生物物种。在一些实施方案中，可以使用阴性对照。在一些实施方案中，当与对照相比，测试化合物抑制培养基中微生物的生长时，它可以被鉴定为用于治疗或预防VKH的候选治疗剂。
测试化合物
用于本文筛选方法(例如，用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂)的测试化合物没有特别限制。例如，测试化合物可以是小分子、生物制品(包括多肽和多核苷酸)、或小分子与生物制品的缀合物，诸如抗体药物缀合物。其他合适类别的测试化合物也可以用本文的方法筛选。测试化合物不必是单一化合物。在一些情况下，可将化合物的混合物用于筛选。例如，在一些实施方案中，提取物或其级分，诸如中药(TCM)提取物，可以用作用于筛选的测试化合物。
例如，测试化合物可以是小分子药物、化学药物、大分子药物、生物药物或天然药物(中药或中药提取物)。在一些实施方案中，测试化合物可以包括β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素、硝基咪唑类抗生素、利福霉素类抗生素、棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、或氮唑类抗生素或它们的组合。
在一些实施方案中，测试化合物可以包括以下一种或多种：β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、硫酶素类、单内酰环类，β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等；氨基糖苷类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿奇霉素等；四环素类抗生素，包括四环素、氧四环素、金霉素和强力霉素等；氯霉素类抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素等；大环内酯类抗生素，包括红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素等；糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等；喹诺酮类抗生素，包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星；硝基咪唑类抗生素，包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等；利福霉素类抗生素，包括利福平；棘白菌素类抗生素；多烯类抗生素；嘧啶类抗生素；烯丙胺类抗生素；氮唑类抗生素；其他抗生素：磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、林可霉素、克林霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环孢霉素等。
在一些实施方案中，测试化合物可以包括以下一种或多种：昆虫抗菌肽，例如鳞翅目抗菌肽、双翅目抗菌肽、鞘翅目抗菌肽、蜻蜓目抗菌肽、膜翅目抗菌肽、蚕抗菌肽等；哺乳动物抗菌肽，例如猪抗菌肽、羊抗菌肽、牛抗菌肽、人抗菌肽等；两栖类抗菌肽：非洲爪蟾等；来自鱼、软体动物、甲壳类动物的抗菌肽：豹鳎(pardachirus pavoninus)抗菌肽、从鲶鱼(parasilurus asotus)抗菌肽、贻贝抗菌肽、虾抗菌肽等；植物抗菌肽：硫堇(Thionin)等，细菌抗菌肽：杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素和乳链菌肽。
在一些实施方案中，测试化合物可包括以下一种或多种的提取物或其级分：煅古墨(Calcined ancient ink)、丹参(Salvia Miltiorrhiza)、软紫草(Arnebia euchroma)、板蓝根(Radix Isatidis)、鱼腥草(Houttuynia)、金银花(Honeysuckle)、黄连(RhizomaCoptis)、黄芩(Scutellaria)、蒲公英(Dandelion)、马齿苋(Purslane)、山楂(Hawthorn)、大青叶(Isatidis Folium)、连翘(Fructus Forsythiae)、菌陈(Herba ArtemisiaeCapillaris)、穿心莲(Andrographis Paniculata Nees)、柴胡(Radix Bupleuri)、大黄(Rhubarb)、地锦草(Euphorbia Humifusa)、百部(Stemonae)、大蒜(Garlic)、黄柏(CortexPhellodendri)、杜仲(Eucommia)、秦皮(Cortex Fraxini)、蛇床子(Fructus Cnidii)、五倍子(Galla Chinensis)、紫花地丁(viola yedoensis makino)、乌梅(Fructus Mume)、甘草(Radix Glycyrrhizae)、石榴皮(Pericarpium Granati)、五味子(Schisandrachinensis)、皂角刺(Spina Gleditsiae)、诃子(Terminalia Chebula)、苦参(Sophoraflavescens)、土荆皮(Cortex Pseudolaricis)、淫羊藿(Epimedium)、青蒿(Artemisiaapiacea Hance)。
上述筛选方法可以是低、中或高通量筛选方法，并且通常可以筛选多种测试化合物。例如，在一些实施方案中，筛选方法可以平行筛选一种以上的测试化合物(包括基本上同时进行的测试)，例如可以平行筛选10种以上、100种以上、1000种以上的化合物。测试化合物可以在单一浓度下测试或在多种浓度下测试。在一些实施方案中，当筛选多种测试化合物时，所述多种测试化合物包括不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素的至少一种测试化合物。在一些实施方案中，所述多种测试化合物包括不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素的至少一种测试化合物。在一些实施方案中，测试化合物不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素。例如，在一些实施方案中，测试化合物不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素。
在一些实施方案中，测试化合物可以包括抗炎化合物。合适的抗炎化合物可以包括本领域已知的眼用化合物。在一些实施方案中，抗炎化合物可以包括甾体或非甾体抗炎化合物、植物提取物或提取物的级分、或它们的组合。
动物模型
在多种实施方案中，本发明还提供了用于眼睛疾病的动物模型和制作该动物模型的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了制作动物模型的方法，该方法包括将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物眼睛的眼内空间。通常，微生物包括与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种，其中眼睛疾病选自白内障(Cat)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼(GLA)、白塞病(BD)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)、眼内炎(EOS)以及它们的组合，并且该引入引起眼睛疾病的一种或多种症状。在一些实施方案中，该方法还包括确定或已确定与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种，其中眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。
在一些实施方案中，该方法可以将活微生物引入动物眼睛的眼内空间。在一些实施方案中，该方法可以将微生物的灭活蛋白质，例如来自微生物的超声灭活蛋白质引入动物眼睛的眼内空间。本文方法中提及的受试者和动物可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，当眼睛疾病是宠物动物的疾病时，受试者和动物可以是相同的。在一些实施方案中，眼睛疾病可以是人类疾病，即受试者是人类受试者，并且动物优选地是非人哺乳动物，更优选地是非人灵长类动物(例如猴)。在一些实施方案中，动物具有与人类似的眼部解剖结构和/或眼内环境。优选地，在将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入之前，动物没有眼睛疾病。
AMD动物模型
在一些具体实施方案中，本发明提供了制作AMD动物模型的方法。在一些实施方案中，该方法包括将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物眼睛的眼内空间。通常，微生物包括与健康受试者相比在患有AMD的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种，并且该引入引起AMD的一种或多种症状。除非上下文另有说明，否则引入动物眼内空间的微生物应指活的微生物。在一些实施方案中，微生物包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。在一些实施方案中，微生物包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。在一些实施方案中，微生物至少包括巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，微生物是基本上生物纯的巨大芽孢杆菌群体。在一些实施方案中，微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。在一些实施方案中，微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。例如，在一些实施方案中，微生物可以通过培养从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液获得的样品而获得。优选地，动物是非人哺乳动物，更优选地，非人灵长类动物(例如，猴)。在一些实施方案中，动物具有与人类似的眼部解剖结构和/或眼内环境。在一些实施方案中，动物是猕猴，诸如食蟹猴。在一些实施方案中，动物不是猕猴。在一些实施方案中，动物不是食蟹猴。
可将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物的任何合适的眼内空间。在一些实施方案中，将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质注射到动物的视网膜下空间中。尽管通常将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质注射到动物的眼睛中，但其他递送方法也是合适的。
通常，将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以足以引起AMD的一种或多种症状的量和浓度引入。例如，如实施例章节所示，约20μL PBS溶液中的20CFU的细菌可以引起AMD的一种或多种症状，诸如玻璃膜疣样病变。在一些实施方案中，将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以一定的量和浓度引入，该量和浓度足以引起：1)例如在动物的视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；2)例如在动物眼睛中的视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状(drusen-like)结节；3)例如动物眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；4)动物眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达升高；5)例如动物眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或6)1)-5)的任何组合。
用于制作本文的动物模型的方法的动物优选地是健康动物，例如，在将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入之前，该动物没有眼睛疾病。优选地，在将微生物和/或来自所述微生物的蛋白质引入之前和期间，例如在出现AMD的一种或多种症状之前，也不给予动物任何抗生素。
在一些实施方案中，制作AMD动物模型的方法可以包括将来自患有AMD的受试者的样品引入动物眼睛的眼内空间，其中该样品获自受试者的眼内空间，并且其中该引入引起AMD的一种或多种症状。在一些实施方案中，在引入动物之前，将样品在培养基中孵育并任选地纯化和/或配制以用于注射。在一些实施方案中，该方法还包括1)从受试者的眼内空间获得样品，诸如房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣；以及2)在培养基中孵育样品。在一些实施方案中，样品从患有AMD的受试者的房水获得。在一些实施方案中，样品从患有AMD的受试者的玻璃体液获得。在一些实施方案中，样品从患有AMD的受试者的软玻璃膜疣获得。如本文实施例章节所示，孵育样品通常可以在无菌环境(诸如密封环境)中的无菌培养基中进行，以使得不引入最初不存在于来自受试者的样品中的微生物物种。
通常，制作AMD动物模型的方法可以使动物产生可持续一段时间的一种或多种AMD症状。例如，在没有干预的情况下，通过本文的方法产生的动物模型通常在长于1周、1个月的时间段内或在动物的寿命中显示出一种或多种AMD症状。通过本文的方法产生的动物模型也是本发明实施方案的新特征。
本文产生的AMD动物模型也可用于鉴定治疗或预防AMD的候选治疗剂。例如，在一些实施方案中，本发明还提供了筛选方法，该筛选方法包括a)将测试化合物施用给如本文所述的AMD动物模型；b)确定施用后眼睛疾病的一种或多种症状的严重程度；以及任选地c)鉴定与对照相比减轻所述症状中的至少一种的候选治疗剂。在一些实施方案中，当与对照相比时，施用测试化合物1)减少例如在动物的视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；2)减少例如动物眼睛中视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状结节；3)减少动物眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；4)减少动物眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，降低C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达；5)减少动物眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或6)1)-5)的任何组合，并且这样的测试化合物可以被鉴定为用于治疗或预防AMD的候选治疗剂。在一些实施方案中，当与对照相比时，施用测试化合物杀灭动物模型的眼睛(例如，眼内空间或腔体)、血液和/或胃肠道诸如肠中的微生物或抑制其生长，并且这样的测试化合物也可以被鉴定为用于治疗或预防AMD的候选治疗剂。在一些实施方案中，“对照”的相关信息可以是在施用测试化合物之前从动物观察到的信息。在一些实施方案中，“对照”的相关信息可以是从接受安慰剂治疗的动物观察到的，例如施用不含测试化合物的安慰剂制剂。
对用于使用AMD动物模型(如本文所述)的筛选方法的测试化合物没有限制，但优选地，测试化合物经预筛选(例如，使用本文所述的任何筛选方法)为能有效杀灭与健康对照相比在患有AMD的受试者的眼内空间中富集的微生物(例如，巨大芽孢杆菌)或抑制其生长。测试化合物还可以经由任何合适的途径以任何测试的给药方案和任何合适的测试剂量施用，其可以由本领域技术人员基于诸如测试化合物的效力(如果已知的话)之类的因素来选择。例如，测试化合物可以口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内施用。
使用AMD动物模型(如本文所述)的筛选方法通常是低至中通量筛选方法。在一些实施方案中，筛选多种测试化合物，并且所述多种测试化合物包括不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素的至少一种测试化合物。在一些实施方案中，所述多种测试化合物包括不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素的至少一种测试化合物。在一些实施方案中，测试化合物不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素。例如，在一些实施方案中，测试化合物不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素。
在一些实施方案中，本发明提供了用于产生眼部疾病的哺乳动物模型的方法，该方法包括：将一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物的眼睛中，从而产生哺乳动物模型。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括监测眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展。眼部疾病的标志物可以包括本领域已知的针对给定疾病的那些生物和/或化学标志物，并且可以包括但不限于眼部疾病的症状。在一些实施方案中，监测眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展可以包括监测哺乳动物中的眼部炎症反应。在一些实施方案中，监测眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展可以包括监测玻璃膜疣样病变的形成或进展。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括在将所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入后允许经过足够的时间，以供哺乳动物发展玻璃膜疣样病变。在一些实施方案中，将所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入可以包括眼内注射所述一种或多种微生物或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质。在一些实施方案中，眼内注射可以包括注射到哺乳动物的玻璃体液或房水中。
治疗方法
在一些实施方案中，本发明还提供了治疗或预防AMD的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括：鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌，以及向受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少感染了巨大芽孢杆菌，以及向受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括：选择例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种的受试者：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌，以及向受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。在一些实施方案中，该方法包括选择例如在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少感染了巨大芽孢杆菌的受试者，以及向受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。在一些实施方案中，该受试者未患白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)或它们的任何组合。在一些实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，受试者未被诊断为患有AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。施用不限于任何特定的途径，例如，其可以是口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下和/或静脉内。
在一些实施方案中，治疗或预防AMD的方法包括：鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌，以及向所述受试者施用有效量的抗生素。如本文所用的抗生素泛指具有抗菌活性的化合物，其可以是天然存在的或合成的。本文例举了一些抗生素。在一些实施方案中，该方法包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少感染了巨大芽孢杆菌，以及向受试者施用有效量的抗生素。在一些实施方案中，该方法包括选择例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种的受试者：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌，以及向受试者施用有效量的抗生素。在一些实施方案中，该方法包括选择例如在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少感染了巨大芽孢杆菌的受试者，以及向受试者施用有效量的抗生素。在一些实施方案中，该方法包括选择例如在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌的受试者，以及向受试者施用有效量的抗生素。在一些实施方案中，该受试者未患白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)或它们的任何组合。在一些实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，受试者未被诊断为患有AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。施用不限于任何特定的途径，例如，其可以是口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下和/或静脉内。在本文的任何实施方案中，抗生素的“有效量”可以是有效杀灭在所治疗的受试者的眼睛中的一种或多种微生物物种或抑制其生长的量，其中与健康对照相比，所述一种或多种微生物物种在AMD患者中富集，例如，所述一种或多种微生物物种可以是巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少是巨大芽孢杆菌。
在一些实施方案中，本发明还提供了在有需要的受试者中实现以下方面的方法：1)减少例如在视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；2)减少例如眼睛中视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状结节；3)减少眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；4)减少眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，降低C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达；5)减少眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或6)1)-5)的任何组合，该方法包括向受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。在一些实施方案中，本发明还提供了在有需要的受试者中治疗玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的在本文任何筛选方法中鉴定的针对AMD的任何候选治疗剂。玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)可由微生物感染诸如由本文所述的致病菌引起。玻璃膜疣症状(例如软玻璃膜疣)可以与患有AMD的受试者相关。
在一些实施方案中，本发明还提供了在有需要的受试者中实现以下方面的方法：1)减少例如在视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；2)减少例如眼睛中视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状结节；3)减少眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；4)减少眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，降低C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达；5)减少眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或6)1)-5)的任何组合，该方法包括向受试者施用有效量的抗生素。例如，在一些实施方案中，该方法用于减少受试者中的玻璃膜疣样病变。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者中的玻璃膜疣状结节。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者眼睛中补体系统的激活和/或炎症。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌。不希望受理论的束缚，据信，抗生素可杀灭例如受试者眼内空间中的细菌(例如致病菌)或抑制其生长，并因此可减少诸如患有AMD的受试者中的玻璃膜疣形成、玻璃膜疣样病变和/或玻璃膜疣状结节，本文表明AMD与一种或多种致病微生物(例如巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌)的感染相关。还认为致病微生物，例如本文所述的那些，诸如巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌可引起眼睛的炎症。因此，所施用的可以杀灭致病微生物或抑制其生长的抗生素也可以减轻受试者(例如患有AMD的受试者)的眼睛炎症。在一些实施方案中，本发明还提供了在有需要的受试者中治疗玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的抗生素。玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)可由微生物感染诸如由本文所述的致病菌引起。玻璃膜疣症状(例如软玻璃膜疣)可以与患有AMD的受试者相关。在一些实施方案中，该方法减少玻璃膜疣样病变和/或结节。
在一些实施方案中，本发明还提供了在有需要的受试者中实现以下方面的方法：1)减少例如在视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；2)减少例如眼睛中视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状结节；3)减少眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；4)减少眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，降低C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达；5)减少眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或6)1)-5)的任何组合，该方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5)、式II(例如，式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式II-7、式II-8、式II-9、式II-10)、式III(例如，式III-1、式III-2、式III-3)、式IV-1或IV-2(例如，式IV-3、式IV-4、式IV-5、式IV-6)的化合物、糖苷(例如，式V)、选自化合物1-8的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物，其中糖苷的苷元是酚类化合物、类黄酮、香豆素、苯甲酸或甾醇)。例如，在一些实施方案中，该方法用于减少受试者中的玻璃膜疣样病变。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者中的玻璃膜疣状结节。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者眼睛中补体系统的激活和/或炎症。在一些实施方案中，该方法用于减少受试者眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌。不希望受理论的束缚，据信，本公开的化合物可杀灭例如受试者眼内空间中的细菌(例如致病菌)或抑制其生长，并因此可减少诸如患有AMD的受试者中的玻璃膜疣形成、玻璃膜疣样病变和/或玻璃膜疣状结节，本文表明AMD与一种或多种致病微生物(例如巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌)的感染相关。还认为致病微生物，例如本文所述的那些，诸如巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌可引起眼睛的炎症。因此，所施用的可以杀灭致病微生物或抑制其生长的本公开的化合物也可以减轻受试者(例如患有AMD的受试者)的眼睛炎症。在一些实施方案中，本发明还提供了在有需要的受试者中治疗玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物。玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)可由微生物感染诸如由本文所述的致病菌引起。玻璃膜疣症状(例如软玻璃膜疣)可以与患有AMD的受试者相关。在一些实施方案中，该方法减少玻璃膜疣样病变和/或结节。
适于通过本文方法治疗的受试者没有特别限制。在一些优选的实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，AMD可以是具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，受试者未患AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。在一些实施方案中，受试者在视网膜色素上皮(RPE)与布鲁赫膜之间沉积有软玻璃膜疣。在一些实施方案中，受试者在黄斑中具有视网膜色素改变。在一些实施方案中，受试者患有干性AMD。在一些实施方案中，受试者患有湿性AMD。在一些实施方案中，受试者是人类受试者。在一些实施方案中，受试者在眼内空间中感染了与健康受试者相比在AMD患者的眼内空间中富集的一种或多种物种，例如，如本文所述。在一些实施方案中，受试者在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。在一些实施方案中，受试者在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少感染了巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，该受试者未患白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)或它们的任何组合。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括鉴定或已鉴定受试者在眼内空间中感染了与健康受试者相比在AMD患者的眼内空间中富集的一种或多种物种，例如，如本文所述。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括鉴定或已鉴定受试者在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括鉴定或已鉴定受试者在眼内空间中感染了巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌，优选地至少感染了巨大芽孢杆菌。
抗生素的施用不限于任何特定的施用途径。例如，施用可以是口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下和/或静脉内施用。例如，在一些实施方案中，经由玻璃体内注射来施用抗生素，诸如玻璃体内贮库注射或玻璃体内植入。在一些实施方案中，可以使用两种或更多种施用途径(例如口服和玻璃体内途径)的组合。例如，在一些实施方案中，抗生素可以同时或以任何顺序依次口服和玻璃体内施用。例如，在一些实施方案中，抗生素可以同时或以任何顺序依次口服和静脉内施用。对于同一活性成分或两种不同的活性成分，其他施用途径也可以组合方式使用。抗生素可以配制成固体、液体、半固体、溶液、悬浮液、植入物或任何其他合适的形式。例如，口服抗生素通常可以是固体或液体形式。在一些实施方案中，抗生素可以配制为植入物。当进行玻璃体内注射时，注射部位也没有特别限制。例如，在一些实施方案中，注射可以是脉络膜上腔注射。其他合适的部位是本领域已知的。有效量可以根据多种因素而变化，诸如施用时间、施用途径、治疗持续时间、抗生素的效力(例如，用于杀灭与健康对照相比在眼内空间中富集的一种或多种微生物或抑制其生长)、其清除率以及是否共同施用另一种药物。多种抗生素可用于本文的方法，例如本文所述的那些抗生素中的任一种，以及2019年1月7日提交的PCT/CN2019/070572中所述的那些抗生素中的任一种，该专利的内容整体以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，抗生素可以是β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素、硝基咪唑类抗生素、利福霉素类抗生素、棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、或氮唑类抗生素或它们的组合。
在一些实施方案中，抗生素可以包括以下一种或多种：β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类(例如青霉素V)、阿莫西林、氨苄西林、巴坎西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林，头孢菌素类如头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢甘氨酸、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑啉、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克啶、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢派罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、头孢马替林(cefmatilen)、头孢氯铵(cefmepidium)、头孢维星、头孢噁唑、头孢罗替、头孢舒米、头孢呋汀、头孢噻氧，噻烯霉素类，单内酰环类，β-内酰胺酶抑制剂，甲氧西林类；氨基糖苷类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素(例如，卡那霉素A)、妥布霉素、阿米卡星、新霉素(例如，新霉素B、新霉素C、新霉素E)、核糖霉素、小诺霉素、阿奇霉素、地贝卡星、西索米星、奈替米星、巴龙霉素、短霉素等；四环素类抗生素，包括四环素、氧四环素、金霉素和强力霉素等；氯霉素类抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素等；大环内酯类抗生素，包括红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素等；糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等；喹诺酮类抗生素，包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、左氧氟沙星、莫西沙星、贝西沙星；硝基咪唑类抗生素，包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等；利福霉素类抗生素，包括利福平；棘白菌素类抗生素；多烯类抗生素；嘧啶类抗生素；烯丙胺类抗生素；氮唑类抗生素；其他抗生素：磷霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、林可霉素、克林霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环孢霉素、多粘菌素B组合诸如多粘菌素B/甲氧苄啶、多粘菌素B/杆菌肽、多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽等。
在一些实施方案中，抗生素可以选自阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多利培南、强力环素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯拉卡比、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、氧四环素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福霉素(Rifampin)、利福喷丁、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银、壮观霉素、链霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、他唑巴坦、替考拉宁、替拉万星(Telavancin)、替利霉素、替莫西林、四环素、甲砜霉素、替卡西林、替加环素、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、万古霉素、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、头孢替坦、头孢尼西、头孢拉定、头孢匹林、头孢噻吩、头孢美唑、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、达巴万星、地美环素、美他环素、厄他培南、非达霉素、格尔德霉素、除莠霉素、泼斯唑来(Posizolid)、雷得唑来(Radezolid)、特地佐利(Torezolid)、奥利万星(Oritavancin)、螺旋霉素、磺胺二甲嘧啶、磺酰氨基柯衣定(Sulfonamidochrysoidine)、吉米沙星、那氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、泰斯巴汀(Teixobactin)、美拉希汀(Malacidins)以及它们的组合。
在一些实施方案中，本发明还提供了用于治疗或预防AMD的在本文的任何筛选方法中鉴定的候选治疗剂或包含所述候选治疗剂的药物组合物。
化合物
在一些实施方案中，本公开涉及可以杀灭与AMD相关的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的多种化合物和/或包含所述化合物的组合物。
本文的化合物通常自身或与另一种药剂组合具有抗菌活性。本文的化合物可以是杀菌的或抑菌的。已知具有抗菌活性的多种化合物可用于本发明的实施方案。例如，在一些实施方案中，本文的化合物可以包括已知具有抗菌活性的任何醇类、酚类化合物、胺类、磺酰胺类、喹诺酮类、蒽醌和/或苯甲酸相关化合物。有用化合物的非限制性实例包括苯甲酸，苯甲醇，香豆素类，儿茶酚类，多酚类，查耳酮类(包括甘草查耳酮类)等，茋类诸如白藜芦醇、异白藜芦醇等，酚酸类诸如对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、没食子酸、香草酸、丁香酸、肉桂酸、香豆酸类、咖啡酸类、阿魏酸类、绿原酸、芥子酸类等，类黄酮诸如儿茶素、柚皮素、槲皮素、芦丁、白杨素等，单宁类诸如鞣花酸，和其酯及其糖苷。
本文化合物的特征通常在于其分子结构中存在的某些官能团。例如，在一些实施方案中，本文的化合物的特征在于具有醇羟基基团、酚羟基基团和/或羧酸基团或其衍生物，诸如酯类、酰胺类、碳酸酯类、氨基甲酸酯类、磺酸酯类、糖苷类等。在一些实施方案中，具有氨基基团、磺酰胺基团、硫醇基团和/或亚砜基团或砜基团的化合物也可用于本文的组合物和方法。
本文的化合物可以具有多环核心结构、双环核心结构或单环核心结构，其每一者可以被如本文所述的多种基团取代。
在一些实施方案中，本文的化合物可以通过具有式I或其药学上可接受的盐或酯来表征：
Figure BDA0003132018860000511
为了避免疑问，在式I中，环状结构Cy1与另一环状结构Cy2通过两个连接基L和L’连接，这两个环状结构可以是相同或不同的，这两个连接基在Cy1与Cy2之间形成另外的环结构。应当理解，Cy1和Cy2均分别是独立于L和L’的环结构。
在式I中，Cy1和Cy2各自独立地是任选取代的环烷基环(例如，C3-7环烷基环)、任选取代的杂环诸如任选取代的4-7元杂环(例如，具有独立地选自N、O和S的一个或两个环杂原子)、任选取代的芳基环(例如，C6-10芳基环(例如，苯基))或任选取代的杂芳基环诸如任选取代的5-10元杂芳基环(例如，5或6元杂芳基环，其具有独立地选自N、O和S的一个或两个环杂原子)；
L和L’各自独立地是空或连接基(例如，本文所述)；如本文所用，术语“连接基”不限于任何特定类型的连接基团。例如，在一些实施方案中，连接基还可以与其附接的一个部分形成环结构，例如，L和Cy1可以独立于Cy2形成环结构；
L2是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基；
W是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a或
Figure BDA0003132018860000521
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
式I中的Cy1和Cy2可以是芳族或非芳族环系，并且在一些情况下可以包含杂原子。在优选的实施方案中，式I中的Cy1和Cy2中的至少一者是芳基或杂芳基环，诸如任选取代的C6-10芳基环、或任选取代的5-10元杂芳基环。例如，在一些实施方案中，Cy1和Cy2使得式I的核心结构即不显示任选的取代基的
Figure BDA0003132018860000531
的结构可以是以下任一者：
Figure BDA0003132018860000541
其中L2-W可以附接到左侧环或右侧环，其中L和L’可以是本文所述的任一种，并且本文描述了用于环的合适取代基。
在一些实施方案中，式I中的Cy1和Cy2均可以是芳基或杂芳基环。例如，在一些实施方案中，式I的化合物可以具有式I-1：
Figure BDA0003132018860000542
在一些实施方案中，式I-1中的Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的C6-10芳基环、或任选取代的5-10元杂芳基环。在一些实施方案中，式I-1中的Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的苯基环或者5或6元杂芳基环。例如，在一些实施方案中，式I-1中的Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。
式I-1通常具有多环核心结构。例如，在一些实施方案中，Ar1和Ar2使得式I-1的核心结构即不显示任选的取代基的
Figure BDA0003132018860000551
可以是以下任一者：
Figure BDA0003132018860000552
Figure BDA0003132018860000553
其中L2-W可以附接到左侧环或右侧环，其中L和L’在本文定义，并且本文描述了用于环的合适取代基。
在一些实施方案中，式I的化合物可以具有式I-2：
Figure BDA0003132018860000554
其中：
m是0、1、2或3，
R10在每次出现时独立地是卤素、L2’-W’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R10、或一个R10和L或L’与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中-L2’-W’在每次出现时独立地选择；以及
L2’在每次出现时独立地是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基；并且W’在每次出现时独立地是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a或
Figure BDA0003132018860000561
其中R1、R1a、R2、R2a、R2b、R3、R4、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R5、R5a和R5b在本文定义，参见例如式I。
应当注意的是，结构单元-L2’-W’和-L2-W的每个实例独立地选择并且可以是相同或不同的。
在一些实施方案中，式I-2中的Cy1是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。在一些实施方案中，式I-2中的Cy1是任选取代的C3-6环烷基环或任选取代的4-7杂环，该杂环具有独立地选自N、O和S的1或2个环杂原子。
在一些实施方案中，Cy1使得式I-2的核心结构可以是以下任一种：
Figure BDA0003132018860000562
Figure BDA0003132018860000563
其中-L2-W附接到右侧苯基环，L和L’在本文定义，并且本文描述了用于环的合适取代基。
在更优选的实施方案中，式I中的Cy1和Cy2均是苯基环。例如，在一些实施方案中，式I-2的化合物可以具有式I-3：
Figure BDA0003132018860000571
其中：L、L’、L2、W、R10和m在本文定义，参见例如式I-2，
n是0、1、2或3，
R11在每次出现时独立地是卤素、-L2’-W’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R11、或一个R11和L或L’与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；其中L2’和W’在本文定义，参见例如针对式I-2所定义，并且-L2’-W’在每次出现时独立地选择。
式I(例如，式I-1至I-3中的任一者)中的L和L’可以独立地是空或连接基。在一些实施方案中，式I中的L和L’各自独立地是空、-C(O)-、任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、-O-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-、-X1-G1-、-X2-G2-X2a-或-CR101R102-，
其中：
X1、X2和X2a独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
G1和G2独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
优选地，在一些实施方案中，-X1-G1-或-X2-G2-X2a-不含O-N、S-S、S-N(SO2-N除外)或-C(O)-S键；
R100和R100a各自独立地是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R100或R100a与R10或R11基团形成任选取代的杂环或杂芳基环；
R101、R101a、R102和R102a当存在时各自独立地是氢、-OH、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R101和R102、或R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环；或者R101和R102之一、或R101a和R102a之一与R10或R11基团一起形成任选取代的环烷基或杂环基环；以及
R2c和R5c各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基。
当连接基L或L’与环碳之一形成双键时，它不能是R101和R102均存在的CR101R102，因为碳的化合价将超过4。在此类情况下，应当理解的是，R101和R102之一不存在，并且L或L’是如本文所定义的CR101或CR102。当L或L’与环碳之一形成双键时，它可以是NR100，其中R100通常是孤对。类似地，应当理解本公开中的其他类似情形。
在一些实施方案中，式I中的L和L’各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-或-CR101R102-。在一些实施方案中，式I的化合物具有根据I-4至I-5中的任一者的式：
Figure BDA0003132018860000591
其中：
X3、X4和X5各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；以及
R10、R11、R100a、R101a、R102a、W、L2、m和n在本文定义。
在一些实施方案中，化合物具有式I-4，其中X3和X4各自独立地是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-或-SO2-。在一些实施方案中，化合物具有式I-5，其中X5是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-或-SO2-。在一些实施方案中，R100a是氢或任选取代的C1-4烷基。
式I(例如，本文所述的任何子式，诸如式I-1至I-5)中的L2通常是空，即，W基团直接附接到Cy2。在一些实施方案中，式I中的L2也可以是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。例如，W基团可以通过亚甲基或乙烯基基团附接到Cy2。
多种W基团适合于式I(例如，本文所述的任何子式，诸如式I-1至I-5)的化合物。在优选的实施方案中，W基团在每次出现时独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000592
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，式I中的W是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000593
或-O-C(O)-CH3。
如本文所述，L2’-W’可以在一些实施方案中被选择为用于Cy1或Cy2诸如用于Ar1或Ar2的取代基。当适用时，式I(包括本文所述的任何子式，诸如式I-1至I-5)中的L2’在每次出现时可以独立地是空，即，W’基团直接附接到Cy1或Cy2，诸如对于Ar1或Ar2而言(当适用时)，或是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。例如，W’基团可以通过亚甲基或乙烯基基团附接到Cy1或Cy2，诸如对于Ar1或Ar2而言。当适用时，式I(包括本文所述的任何子式，诸如式I-1至I-5)中的W’在每次出现时可以独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000601
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，当适用时，式I中的W’的每个实例可以是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000602
或-O-C(O)-CH3。
多种基团可以适用于任何适用的式I(例如，本文所述的任何子式，诸如当适用时，式I-2至I-5)中的R10和R11。在一些实施方案中，R10和R11中的每一者在每次出现时可以独立地是F；Cl；–OH；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；-COOH；
Figure BDA0003132018860000603
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R10和R11中的每一者在每次出现时可以独立地是–OH；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；-COOH；
Figure BDA0003132018860000611
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；C1-4烷基；或C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R10的一个或多个实例和/或R11的一个或多个实例可以是独立地选择的如本文所述的L2’-W’。
通常，m在适用时是0、1或2；优选地，是1。
通常，n在适用时是0、1、2或3；优选地，是1或2。
在一些实施方案中，本文的化合物可以通过具有式II或其药学上可接受的盐或酯来表征：
Figure BDA0003132018860000612
其中：
Cy10和Cy11各自独立地是任选取代的环烷基环(例如，C3-7环烷基环)、任选取代的杂环(例如，4-7元杂环)、任选取代的芳基环(例如，C6-10芳基环)、任选取代的杂芳基环(例如，5-10元杂芳基环)、或任选取代的包含环烷基环或杂环和芳基或杂芳基环的环结构，其中该环结构可以是稠环或以其他方式连接；
L10是空或连接基；
L11是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基，
W10是-OR1；-COOR1a；-OCOOR1a；-COR2；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a；或
Figure BDA0003132018860000621
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，在式II中，Cy10和Cy11中的至少一者是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳基环。在一些实施方案中，Cy11是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳基环。当Cy11是双环或多环芳基或杂芳基环时，L10-Cy10和L11-W10可以独立地通过任何环连接到Cy11。在一些实施方案中，Cy11可以具有包含芳基或杂芳基环以及环烷基或杂环结构的稠环结构。在此类实施方案中，Cy11可以通过芳基或杂芳基环以及环烷基或杂环结构中的任一者连接到L10-Cy10和L11-W10；或者替代性地，L10-Cy10和L11-W10之一通过芳基或杂芳基环连接到Cy11，而L10-Cy10和L11-W10中的另一者通过环烷基或杂环结构连接到Cy11。
在一些实施方案中，式II的化合物具有至少一个苯基环，其可以具有作为Cy10-L10-Cy11的以下核心结构：
Figure BDA0003132018860000631
其中Cy10可以是上图中的左侧环或右侧环，即，图不限于特定的方向，其中L11-W10可以连接到左侧环或右侧环中的任一者，两个环均可以任选地被取代。
在一些实施方案中，式II的化合物可以具有作为Cy10-L10-Cy11的以下核心结构：
Figure BDA0003132018860000641
其中Cy10可以是上图中的左侧环或右侧环，即，图不限于特定的方向，其中L11-W10可以连接到左侧环或右侧环中的任一者，两个环均可以任选地被取代。
在一些实施方案中，式II中的Cy10和Cy11均为芳基或杂芳基环。在一些实施方案中，式II的化合物具有式II-1：
Figure BDA0003132018860000642
其中Ar10和Ar11各自独立地是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳基环。在一些实施方案中，式II-1中的Ar10和Ar11各自独立地是任选取代的苯基环或任选取代的5或6元杂芳基环。在一些实施方案中，式II-1中的Ar10和Ar11各自独立地是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。在一些实施方案中，式II-1中的Ar10和Ar11之一是双环芳基或双环杂芳基环，其中每一者任选地被取代，例如，在一些实施方案中，Ar11可以是任选取代的双环芳基或双环杂芳基环。
在一些实施方案中，式II中的Cy11是苯基环。在一些实施方案中，式II的化合物具有式II-2：
Figure BDA0003132018860000651
其中Ar10、L10、L11和W10在本文定义，参见例如式II-1，
m是0、1、2或3，
R20在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R20、或一个R20和L10或L11与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中-L11’-W10’在每次出现时独立地选择；
其中L11’在每次出现时独立地是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基；并且W10’在每次出现时独立地是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a或
Figure BDA0003132018860000652
其中R1、R1a、R2、R2a、R2b、R3、R4、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R5、R5a和R5b在本文定义，参见例如式II。应当注意的是，结构单元-L11’-W10’和-L11-W10的每个实例独立地选择并且可以是相同或不同的。
在一些实施方案中，式II中的Cy11是苯并稠环。在一些实施方案中，式II的化合物具有式II-3：
Figure BDA0003132018860000661
其中Ar10、L10、L11和W10在本文定义，参见例如式II-1，
m是0、1、2或3，
R20在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R20、或一个R20和L10或L11与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L11’和W10’在本文定义，参见例如式II-2，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择；以及
环B是4-7元环烷基环、4-7元杂环、苯基环、5或6元杂芳基环，其中每一者任选地被取代。
在一些实施方案中，式II中的Cy11是苯并稠合双环芳基或杂芳基环。
例如，在一些实施方案中，式II中的Cy11可以具有以下核心结构：
Figure BDA0003132018860000662
其中L10-Cy10和L11-W10可以独立地通过两个环中的任一个连接到Cy11，其中苯基环可以任选地被1-3个本文所定义的R20基团取代。例如，就苯并噻吩环而言，在一些实施方案中，L10-Cy10可以附接到噻吩环，而L11-W10可以附接到苯基环，反之亦然，以及在一些情况下，L10-Cy10和L11-W10均可以附接到同一环，诸如苯基环。
在一些实施方案中，式II的化合物可以具有以下任何结构：
Figure BDA0003132018860000671
其中：Cy10、L10、R20、m、R21、n、R100a、L11和W10在本文定义，参见例如本文的式II和子式，诸如式II-3。在一些实施方案中，Cy10是如针对式II-3所定义的Ar10。
在一些实施方案中，式II-3的化合物可以具有式II-4：
Figure BDA0003132018860000672
其中：Ar10、L10、R20、m、L11和W10在本文定义，参见例如式II-3，n是0或1，
R21在每次出现时独立地是卤素、氧代、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；其中L11’和W10’在本文定义，参见例如式II-2，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择；
当化合价允许时，X10和X11各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
其中R100a是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R100a与R20或R21基团形成任选取代的杂环或杂芳基环；
R101a和R102a当存在时各自独立地是氢、-OH、卤素；任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环；或者R101a和R102a之一与R20或R21基团一起形成任选取代的环烷基或杂环基环；以及
R2c和R5c各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
或者R20或R21和L10、X10或X11与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
当X10或X11与环碳之一形成双键时，它不能是R101a和R102a均存在的CR101aR102a，因为碳的化合价将超过4。在此类情况下，应当理解的是，R101a和R102a之一不存在，并且X10或X11是如本文所定义的CR101a或CR102a。当X10或X11与环碳之一形成双键时，它可以是NR100a，其中R100a通常是孤对。
在一些实施方案中，式II的化合物具有式II-5：
Figure BDA0003132018860000691
其中：Ar10、L10、R20、m、R21、n、L11和W10在本文定义，参见例如式II-4。
式II(例如，本文所述的任何子式，诸如式II-1至II-4)中的Cy10和Cy11可以直接地或经由多种基团连接。例如，在一些实施方案中，式II(例如，式II-1至II-5)中的L10是空、-C(O)-、任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-O-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-、-X1-G1-、-X2-G2-X2a-、-X12-G10-、-X13-G11-X13a-或-CR101R102-，
其中：
X1、X2和X2a独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
G1和G2独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
优选地，在一些实施方案中，-X1-G1-或-X2-G2-X2a-不含O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)或-C(O)-S键；
X12、X13和X13a独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
以及G10和G11独立地是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-；
在一些实施方案中，优选地，-X12-G10-或–X13-G11-X13a-不含O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、或-C(O)-S键或三个(或更多个)连续杂原子，其中O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外；
R100和R100a各自独立地是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；
R101、R101a、R102和R102a各自独立地是氢、-OH、卤素；任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R101和R102、或R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环。
在一些实施方案中，式II中的L10可以是空，并且Cy10直接与Cy11连接。在一些实施方案中，式II中的L10可以是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-或-CR101R102-。在一些实施方案中，式II中的L10可以是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-，其中：X1、X2和X2a独立地是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；并且G1和G2独立地是-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-。
在一些实施方案中，式II中的L10可以是–X12-G10-。在一些实施方案中，X12是任选取代的C2-4亚烯基，优选地
Figure BDA0003132018860000701
并且G10是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-；其中：X1、X2和X2a独立地是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；并且G1和G2独立地是-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-。
在一些优选的实施方案中，式II中的L10可以是
Figure BDA0003132018860000711
Figure BDA0003132018860000712
在一些实施方案中，式II的化合物可以具有以下核心结构：
Figure BDA0003132018860000713
其中L11-W10可以直接附接到任一个环，优选地附接到两个苯基环中的一个或附接到唯一的苯基环，其中每个环可以任选地被一个或多个合适的本文所述的取代基取代，例如，每个取代基可以独立地选自F；Cl；–OH；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；-COOH；
Figure BDA0003132018860000721
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；任选取代的C3-6环烷基；任选取代的4-10元杂环基；任选取代的5-10元杂芳基；或任选取代的C6-10芳基。例如，在一些实施方案中，L11-W10是NH2或NH(C1-4烷酰基)，其连接到两个苯基环中的一个或连接到唯一的苯基环，而另一个环任选地被1或2个选自甲基和甲氧基的取代基取代。
在一些特定的实施方案中，式II的化合物具有根据式II-6或II-7的式：
Figure BDA0003132018860000722
其中：L11、W10、R20和m在本文定义，参见例如式II-3，
p是0、1、2、3或4，
R22在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R22与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L11’和W10’在本文定义，参见例如式II-2，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择。
式II(例如，任何子式，诸如式II-1至II-7)中的L11通常是空，即，当适用时，W10基团直接附接到Cy11。在一些实施方案中，式II中的L11也可以是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。例如，W10基团可以通过亚甲基或乙烯基基团附接到Cy11。
多种W10基团适用于式II(例如，式II-1至II-7)的化合物。在优选的实施方案中，W10基团在每次出现时独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000731
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，式II中的W10基团是–OH、-OMe、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000732
或-O-C(O)-CH3。
如本文所述，L11’-W10’可以在一些实施方案中被选择为用于Cy10或Cy11诸如用于Ar10或Ar11的取代基。当适用时，式II(包括本文所述的任何子式，诸如式II-1至I-7)中的L11’在每次出现时可以独立地是空，即，W10’基团直接附接到Cy10或Cy11，诸如对于Ar10或Ar11而言(当适用时)，或是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。例如，W10’基团可以通过亚甲基或乙烯基基团附接到Cy10或Cy11，诸如对于Ar10或Ar11而言(当适用时)。当适用时，式II(包括本文所述的任何子式，诸如式II-1至II-7)中的W10’在每次出现时可以独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860000741
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，当适用时，式II中的W10’的每个实例可以是–OH、-OMe、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-COOH或-O-C(O)-CH3。
多种基团可以适用于任何适用的式II(例如，当适用时，式II-1至II-7)中的R20、R21和R22。在一些实施方案中，R20、R21和R22中的每一者在每次出现时可以独立地是F；Cl；–OH；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；-COOH；
Figure BDA0003132018860000742
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R20、R21和R22中的每一者在每次出现时可以独立地是F；Cl；–OH；-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH；
Figure BDA0003132018860000743
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；-O-(C1-6烷基)；-O-(C2-6烯基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-6烷基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R20、R21和R22中的每一者在每次出现时可以独立地是–OH、C1-4烷基、C2-6烯基或-O-(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R20、R21和R22中的每一者在每次出现时可以独立地是–OH、-OMe或
Figure BDA0003132018860000751
在一些实施方案中，R20的一个或多个实例、R21的一个或多个实例和/或R22的一个或多个实例可以是独立地选择的如本文所述的L11’-W10’。
通常，m和p在适用时是0、1、2或3；优选地，是1或2。
通常，n在适用时是0、1或2；优选地，是0或1。
在一些实施方案中，式II的化合物可以具有根据式II-8至II-10中的任一者的式：
Figure BDA0003132018860000752
Figure BDA0003132018860000753
Figure BDA0003132018860000754
其中R20、R22、m和p在本文定义。在一些实施方案中，m是1或2，p是1、2或3。在一些实施方案中，R20和R22中的每一者在每次出现时独立地是F；Cl；–OH；-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH；
Figure BDA0003132018860000761
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；-O-(C1-6烷基)；-O-(C2-6烯基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-6烷基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基。
在一些实施方案中，在任何适用的式II中的结构单元
Figure BDA0003132018860000762
可以选自
Figure BDA0003132018860000763
在一些具体实施方案中，式II的化合物可以是：
Figure BDA0003132018860000764
Figure BDA0003132018860000771
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，本文的化合物可以通过具有式III或其药学上可接受的盐或酯来表征：
Figure BDA0003132018860000772
其中Ar20是任选取代的芳基环(例如，C6-10芳基环)或任选取代的杂芳基环(例如，5-10元杂芳基环)；
L20是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基，
W20是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a；或
Figure BDA0003132018860000773
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，式III中的Ar20是任选取代的苯基环或任选取代的5或6元杂芳基环。例如，在一些实施方案中，式III中的Ar20可以是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。在一些实施方案中，式III中的Ar20也可以是任选取代的双环芳基或双环杂芳基环，其中每一者任选地被取代。在此类实施方案中，L20-W20可以附接到任一个双环。
在一些实施方案中，式III中的Ar20可以是任选取代的苯基环，其中两个相邻的取代基与它们所附接的碳一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
例如，在一些实施方案中，式III中的Ar20可以是苯并稠合双环芳基或杂芳基环。例如，在一些实施方案中，式III中的Ar20可以具有以下结构：
Figure BDA0003132018860000791
其中–L20-W20可以附接在两个环中的任一个环处，其中任一个或两个环可以任选地被取代。
在一些实施方案中，式III的化合物可以具有式III-1、III-2或III-3：
Figure BDA0003132018860000792
其中L20和W20在本文定义，
m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；
R30和R31中的每一者在每次出现时独立地是卤素、-L20’-W20’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；其中–L20’-W20’在每次出现时独立地选择；其中L20’在每次出现时独立地是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基；并且W20’在每次出现时独立地是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a或
Figure BDA0003132018860000801
其中R1、R1a、R2、R2a、R2b、R3、R4、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R5、R5a和R5b在本文定义，参见例如式III，
环B是4-7元环烷基环、4-7元杂环、苯基环、5或6元杂芳基环，其中每一者任选地被1-3个独立选择的R31取代；
当化合价允许时，X20和X21各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
其中R100a是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R100a和R30或R31之一与它们所结合的原子一起形成任选取代的杂环或杂芳基环，例如任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基；
R101a和R102a当存在时各自独立地是氢、-OH、卤素；任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环；或者R101a和R102a之一与R30或R31基团一起形成任选取代的环烷基或杂环基环；以及
R2c和R5c各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
或者两个相邻的R30或两个相邻的R31、或者R30或R31和X20或X21与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
当X20或X21与环碳之一形成双键时，它不能是R101a和R102a均存在的CR101aR102a，因为碳的化合价将超过4。在此类情况下，应当理解的是，R101a和R102a之一不存在，并且X20或X21是如本文所定义的CR101a或CR102a。当X20或X21与环碳之一形成双键时，它可以是NR100a，其中R100a通常是孤对。
应当注意的是，结构单元–L20’-W20’和–L20-W20的每个实例独立地选择并且可以是相同或不同的。
在一些实施方案中，式III的化合物可以具有以下任何结构：
Figure BDA0003132018860000821
其中：R30、m、R31、n、R100a、L20和W20在本文定义，参见例如本文的式III和子式，诸如式III-1至III-3，其中对于三环结构，哌啶环或吗啉环可以任选地被取代。
式III(例如，任何子式，诸如式III-1至III-3)中的L20通常是空，即，W20基团直接附接到Ar20。在一些实施方案中，式III中的L20也可以是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。例如，W20基团可以通过亚甲基或乙烯基基团附接到Ar20。
多种W20基团适用于式III(例如，任何子式，诸如式III-1至III-3)的化合物。在优选的实施方案中，式III中的W20可以是–OH、-COOH、
Figure BDA0003132018860000831
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，式III(例如，任何子式，诸如式III-1至III-3)中的W20基团是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、
Figure BDA0003132018860000832
-C(O)-(O-C8烷基)、-COOH或-O-C(O)-CH3。
如本文所述，L20’-W20’可以在一些实施方案中被选择为用于Ar20的取代基。当适用时，式III(包括本文所述的任何子式，诸如式III-1至III-3)中的L20’在每次出现时可以独立地是空，即，当适用时，W20’基团直接附接到Ar20，或是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。例如，当适用时，W20’基团可以通过亚甲基或乙烯基基团附接到Ar20。当适用时，式III(包括本文所述的任何子式，诸如式III-1至III-3)中的W20’在每次出现时可以独立地是–OH、-COOH、
Figure BDA0003132018860000833
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，当适用时，式III中的W20’的每个实例可以是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、
Figure BDA0003132018860000841
-COOH、-C(O)(O-C8烷基)或-O-C(O)-CH3。
多种基团可以适用于任何适用的式III(例如，任何子式，诸如式III-1至III-3)中的R30和R31。在一些实施方案中，R30和R31中的每一者在每次出现时可以独立地是F；Cl；–OH；-COOH；-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R30和R31中的每一者在每次出现时可以独立地是–OH、C2-6烯基、-O-(C1-4烷基)、-COOH或-C(O)(O-C1-10烷基)。在一些实施方案中，R30和R31中的每一者在每次出现时可以是–OH或-OMe。在一些实施方案中，R30的一个或多个实例和/或R31的一个或多个实例可以是独立地选择的如本文所述的L20’-W20’。
通常，m是0、1、2或3；优选地，是2或3。通常，n是1、2或3。
在一些实施方案中，本公开还提供了以下化合物：
Figure BDA0003132018860000842
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，本公开还提供了以下化合物：
Figure BDA0003132018860000851
或其药学上可接受的盐或酯，其中q是1、2、3、4或5，并且Glu是葡萄糖残基。在一些具体实施方案中，本公开还提供了
Figure BDA0003132018860000852
其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，本文的化合物也可以是具有抗菌活性的生物碱。如本文所示，某些吲哚生物碱诸如长春花生物碱、水甘草碱、文多灵、长春花碱、长春新碱等显示能有效杀灭诸如巨大芽孢杆菌的微生物。在一些实施方案中，本文的化合物由式IV-1或IV-2来表征，其为水甘草碱或文多灵和衍生物：
Figure BDA0003132018860000853
其中：
R40是氢；-COR2；-COOR1a；-SO2R5a；任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R41是-OR1；-OCOOR1a；-OCONR3bR4b；-OCOR2a；或-OSO2R5a；n是0或1；
R42、R43和R44各自独立地是氢、-OR1、OCOR2a；或-OSO2R5a；
L30是空或亚甲基，
W30是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-OSO2NR3dR4d；-OCOR2a；或-OSO2R5a
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，式IV-1或IV-2的化合物具有根据式IV-3至IV-6之一的式：
Figure BDA0003132018860000871
其中R45是氢或甲基。
在一些实施方案中，式IV-1至IV-6中任一个的R40可以是氢、C1-4烷基或C1-4烷酰基。
式IV-1至IV-6中的L30通常是空。然而，在一些实施方案中，式IV-1至IV-6中的L30也可以是CH2。
式IV-1至IV-6中的W30通常是可用于本文的组合物和方法的羧酸衍生物、胺衍生物或醇衍生物。天然存在的吲哚生物碱水甘草碱包含CO2Me基团作为W30，而L30为空。CO2Me基团可以经由常规转化而转化成对应的酸、酰胺等，或者可以通过重排诸如柯提斯(Curtius)重排而还原或转化成胺。在一些实施方案中，式IV-1至IV-6中的W30可以是–OH、-NH2、-OSO2NH2、-COOH、-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。在一些实施方案中，式IV-1至IV-6中的W30可以是–OH、-NH2、-OSO2NH2、-C(O)-(O-C8烷基)、-COOH或-OC(O)NH2。
在一些具体实施方案中，化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0003132018860000881
在一些实施方案中，本文的化合物也可以是具有抗菌活性的糖苷，或其药学上可接受的盐或酯。如本文所示，某些糖苷诸如人参皂苷和没食子酸糖苷显示出能有效杀灭诸如巨大芽孢杆菌的微生物。其他有用的糖苷包括本领域已知具有抗菌活性的那些糖苷中的任一种，其可以例如包括特征在于其相应的苷元为酚类化合物、类黄酮、香豆素、苯甲酸或甾醇的糖苷。通常，糖苷是葡糖苷，但是也可以使用其他糖苷。在一些实施方案中，糖苷可以表征为两亲性的，这可以破坏生物膜并赋予糖苷的抗微生物活性。在一些实施方案中，糖苷也可以表征为皂苷，其例如包括可以充当“表面活性剂”并且可以有助于杀灭细菌的多种植物来源的糖苷。
在一些实施方案中，本文的糖苷可以通过式V表征：
Figure BDA0003132018860000882
其中每个R50独立地是氢、-L50-D、氧保护基或糖残基；
L50是空或–C(O)-；
D是任选取代的芳基(例如，C6-10芳基)、任选取代的杂芳基(例如，5至14元杂芳基)、任选取代的包含两个或更多个独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的稠环(例如，8-14元，例如，苯并稠合环烷基/杂环基、吡啶并稠合环烷基/杂环基)或具有式V-A的类固醇残基：
Figure BDA0003132018860000891
其中当化合价允许时，
Figure BDA0003132018860000892
可以经由类固醇骨架或任何R51基团连接到式V-A，
其中R51在每次出现时独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选地被氧保护基取代的-OH、氧代、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，或者两个R51基团与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
m是1-8的整数；以及
其中-L50-D在每次出现时独立地选择。
在一些实施方案中，每个R50是氢。
在一些实施方案中，一个至四个R50可以是独立地选择的-L50-D。当两个或更多个-L50-D单元连接到式V中的吡喃糖单元时，它们优选地是相同的。在一些实施方案中，一个或多个(例如，1个或2个)R50可以是经由糖苷键连接到式V的其余部分的糖残基。在一些实施方案中，糖残基是葡萄糖残基或鼠李糖残基。
式V中的L50可以是空或羰基基团即-C(O)-，这取决于连接基团是来自苯甲酸的酚–OH或COOH基团还是杂芳基对应物。
多种残基可以用作D，其通常是来自酚类化合物、香豆素、类黄酮或甾醇的残基，在一些实施方案中可以在没有糖苷单元的情况下具有抗菌活性。
在一些实施方案中，D可以是选自以下的任选取代的环：
Figure BDA0003132018860000901
其中
R100a是孤对(当适用时)、氢、氮保护基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基；或R100a与苯基或吡啶基环形成任选取代的杂环或杂芳基环；
其中
Figure BDA0003132018860000902
可以经由任何可用的位置连接到D，并且
D的每个环系任选地被1-5(例如，1、2或3)个取代基取代，每个取代基独立地选自-OH；-COOH；-C(O)(O-C1-10烷基)；-C(O)(O-C2-10烯基)；-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；卤素；任选取代的C1-6烷基；任选取代的C2-6烯基；任选取代的C2-6炔基；任选取代的C3-6环烷基；任选取代的C1-6烷氧基；任选取代的C3-6环烷氧基；任选取代的氨基基团；任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基。
在一些实施方案中，如上所示的D的每个环系可以任选地被1-5个取代基取代，每个取代基各自独立地选自F；Cl；–OH；-COOH；-C(O)(O-C1-10烷基)；-C(O)(O-C2-10烯基)；-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；任选地被独立地选自C1-4烷基的1-3个取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，D可以选自：
Figure BDA0003132018860000921
其中每个酚OH基团任选地经由糖苷键与糖(诸如葡萄糖)连接。
在一些实施方案中，D衍生自甾醇。例如，在一些实施方案中，D是
Figure BDA0003132018860000922
其中R52是任选取代的烷基或任选取代的烯基，
其中D中的每个其余的-OH基团任选地经由糖苷键与糖连接。
优选地，R52可以是
Figure BDA0003132018860000931
在上文所述的任何实施方案中，糖苷可以具有式V-1或V-2：
Figure BDA0003132018860000932
在一些实施方案中，糖苷可以是选自以下的化合物：
Figure BDA0003132018860000933
在一些实施方案中，本文的化合物可以是选自以下的任一种或多种化合物：苯甲酸，苯甲醇，香豆素类，儿茶酚类，多酚类，查耳酮类(包括甘草查耳酮类)等，茋类诸如白藜芦醇、异白藜芦醇等，酚酸类诸如对羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、没食子酸、香草酸、丁香酸、肉桂酸、香豆酸类、咖啡酸类、阿魏酸类、绿原酸、芥子酸类等，类黄酮诸如儿茶素、柚皮素、槲皮素、芦丁、白杨素等，单宁类诸如鞣花酸，以及其药学上可接受的盐或酯及其糖苷。
在一些实施方案中，本文的化合物可以是化合物1-8或其药学上可接受的盐或酯中的任一种或多种。
Figure BDA0003132018860000941
本文的化合物通常可以从天然来源中分离，或者替代性地，经由常规化学合成而制备。例如，化合物1-8中的每一种可以商购获得并且已被鉴定为植物中的组分。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，化合物可以源自合成来源。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，化合物可以以分离的形式或以基本上纯的形式存在。应当理解，术语“分离的形式”是指已从其来源(诸如合成反应混合物或天然来源)分离和/或富集的化合物。通常，此类分离的化合物也是基本上纯的，例如按重量计纯度高于80％、85％、90％、95％或更高。还应理解，包含分离或基本上纯形式的化合物的组合物诸如药物组合物意指在与组合物的其他成分混合之前，化合物已被分离或纯化，即，呈分离或基本上纯的形式。
可用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的并且包括例如在以下文献中所述的那些：R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wileyand Sons(1995)及其后续版本。
药物组合物
某些实施方案涉及包含一种或多种本公开的化合物以及任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如包封材料或添加剂，诸如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂以及它们的混合物。另见Remington's The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2005；以引用方式并入本文)，其公开了用于配制药物组合物的多种赋形剂以及用于其制备的已知技术。
药物组合物可以包含本公开的任一种或多种化合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含式I、II、III、IV-1、IV-2、V、其任何子式的化合物，或化合物1-8中的任一种或多种，或其药学上可接受的盐或酯。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，药物组合物可以包含选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，药物组合物也可以不含或基本上不含选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
药物组合物可以包含多种量的本公开的化合物，这取决于多种因素，诸如化合物的预期用途和效力。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本公开的化合物的治疗有效量可以是有效治疗如本文所述的AMD(例如，湿性AMD、干性AMD)的量，其可取决于治疗的接受者、AMD的阶段和严重程度、含有化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否共同施用另一种药物。在一些实施方案中，本公开的化合物的治疗有效量可以是有效杀灭例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的微生物例如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的量。在一些实施方案中，本公开的化合物的治疗有效量可以是有效杀灭例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的微生物或抑制其生长的量，该微生物例如为选自以下的一种或多种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌或稻黄单胞菌。在一些实施方案中，本公开的化合物的治疗有效量可以是有效治疗软玻璃膜疣症状诸如减少软玻璃膜疣样病变的量。
在多种实施方案中，本文所述的药物组合物可用于治疗AMD和/或杀灭本文的微生物例如巨大芽孢杆菌或抑制其生长。本文的微生物没有特别限制，并且通常涉及诸如以下微生物：在受试者眼睛的眼内空间中发现的细菌，更优选地，与AMD相关的微生物，诸如在AMD患者中富集的那些微生物。除非另外指明，否则在本文所述的任何实施方案中，微生物可以包括巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌或稻黄单胞菌。
本文所述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将取决于所治疗的受试者的身份、体型和/或状况并且进一步取决于组合物的施用途径而变化。
本文所述的药物组合物可以被配制用于经由任何已知的递送途径递送，该递送途径包括但不限于口服、可注射或可输注、局部、眼内、吸入等。
在一些实施方案中，药物组合物可以被配制用于口服施用。口服制剂可以离散单位存在，诸如胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的活性化合物；作为粉末或颗粒存在；作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油或油包水乳液存在。用于制备供口服施用的组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如琼脂、藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油(groundnut oil)、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、落花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄芪胶、四氢糠醇、甘油三酯、水以及它们的混合物。
在一些实施方案中，将药物组合物配制用于注射或输注，诸如静脉内注射或输注、皮下或肌内注射、或眼内诸如玻璃体内注射。可注射/可输注制剂可以是例如水溶液、悬浮液、贮库、植入物或乳液。用于制备可注射/可输注制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、落花生油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水以及它们的混合物。在一些实施方案中，将药物组合物配制用于眼内施用，诸如玻璃体内注射。
在一些实施方案中，将药物组合物配制用于局部使用。局部制剂和用于局部制剂的赋形剂是本领域熟知的。
本公开的化合物可以作为单一疗法使用、彼此组合使用或在组合治疗中使用。例如，在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以进一步包含另一种抗生素和/或抗VEGF药物。在一些实施方案中，这样的抗生素和/或抗VEGF药物可以包含在单独的剂型中。在一些实施方案中，任何可商购获得的(例如经FDA批准的)抗生素和抗VEGF药物可以与本文的化合物和组合物组合使用。在一些实施方案中，抗生素可以是β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素、硝基咪唑类抗生素、利福霉素类抗生素、棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、或氮唑类抗生素或它们的组合。例如，在一些实施方案中，抗生素可以包括以下一种或多种：β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类(例如青霉素V)、阿莫西林、氨苄西林、巴坎西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林，头孢菌素类如头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢甘氨酸、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑啉、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克啶、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢派罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、头孢马替林(cefmatilen)、头孢氯铵(cefmepidium)、头孢维星、头孢噁唑、头孢罗替、头孢舒米、头孢呋汀、头孢噻氧，噻烯霉素类，单内酰环类，β-内酰胺酶抑制剂，甲氧西林类；氨基糖苷类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素(例如，卡那霉素A)、妥布霉素、阿米卡星、新霉素(例如，新霉素B、新霉素C、新霉素E)、核糖霉素、小诺霉素、阿奇霉素、地贝卡星、西索米星、奈替米星、巴龙霉素、短霉素等；四环素类抗生素，包括四环素、氧四环素、金霉素和强力霉素等；氯霉素类抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素等；大环内酯类抗生素，包括红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素等；糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等；喹诺酮类抗生素，包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、左氧氟沙星、莫西沙星、贝西沙星；硝基咪唑类抗生素，包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等；利福霉素类抗生素，包括利福平；棘白菌素类抗生素；多烯类抗生素；嘧啶类抗生素；烯丙胺类抗生素；氮唑类抗生素；其他抗生素：磷霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、林可霉素、克林霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环孢霉素、多粘菌素B组合诸如多粘菌素B/甲氧苄啶、多粘菌素B/杆菌肽、多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽等。
在一些实施方案中，抗生素可以选自阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多利培南、强力环素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯拉卡比、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、氧四环素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福霉素(Rifampin)、利福喷丁、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银、壮观霉素、链霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、他唑巴坦、替考拉宁、替拉万星(Telavancin)、替利霉素、替莫西林、四环素、甲砜霉素、替卡西林、替加环素、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、万古霉素、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、头孢替坦、头孢尼西、头孢拉定、头孢匹林、头孢噻吩、头孢美唑、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、达巴万星、地美环素、美他环素、厄他培南、非达霉素、格尔德霉素、除莠霉素、泼斯唑来(Posizolid)、雷得唑来(Radezolid)、特地佐利(Torezolid)、奥利万星(Oritavancin)、螺旋霉素、磺胺二甲嘧啶、磺酰氨基柯衣定(Sulfonamidochrysoidine)、吉米沙星、那氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、泰斯巴汀(Teixobactin)、美拉希汀(Malacidins)以及它们的组合。抗生素可以呈任何形式，诸如呈其相应的药学上可接受的盐的形式或呈与其相应的药学上可接受的盐的混合物的形式。抗生素可以根据其已知的施用途径来配制和施用，并且没有特别限制。
抗VEGF药物通常包括靶向VEGF的生物药物，诸如兰尼单抗、阿柏西普、贝伐单抗、康柏西普等。
治疗方法
本公开的化合物可用作治疗活性物质，以用于治疗和/或预防与本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染(例如，眼部感染，诸如在眼内空间中)相关的疾病或病症。如实施例章节所示，本公开的代表性化合物在体外测试中显示出杀灭或抑制代表性微生物巨大芽孢杆菌的强效作用。此外，实施例显示通过例如在本文所述的猕猴模型中在体内杀灭或抑制巨大芽孢杆菌，抗生素如万古霉素能够减少由巨大芽孢杆菌引起的玻璃膜疣样病变。
因此，在多种实施方案中，本公开还提供了使用本公开的化合物或本文的药物组合物治疗本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染以及治疗或预防与此类感染相关的疾病或病症(诸如AMD)的方法。
除非另外指明，否则在本文所述的任何实施方案中，感染可以包括眼部感染，诸如在眼内空间中。除非另外指明，否则在本文所述的任何实施方案中，微生物可以包括巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，微生物可以包括选自以下的一种或多种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌或稻黄单胞菌。
在多种实施方案中，本公开的化合物可用于杀灭本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗或预防AMD，诸如具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。本公开的化合物可以单独使用、彼此组合使用、或与另一种抗生素和/或抗VEGF药物组合使用，例如，如本文所述。
在一些实施方案中，本公开提供了杀灭本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的方法。在一些实施方案中，该方法包括使微生物与有效量的本公开的化合物或本文所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，接触可以是在体外、离体或体内。
在一些实施方案中，本公开还提供了在有需要的受试者中杀灭本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本公开的化合物(例如式I、II、III、IV-1、IV-2、V、其任何子式的化合物、或化合物1-8中的任一种或多种、或其药学上可接受的盐或酯)。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，该方法可以包括向受试者施用选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，该方法还可以包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物不含或基本上不含选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，该化合物或药物组合物以有效杀灭受试者中例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的微生物或抑制其生长的量施用。在一些实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，受试者未患AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。在一些实施方案中，受试者眼部感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，向受试者进一步施用抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。在这样的实施方案中，抗生素和/或抗VEGF药物可以与本公开的化合物或本文的药物组合物同时或以任何顺序依次施用给受试者。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防AMD的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如式I、II、III、IV-1、IV-2、V的化合物)、其任何子式的化合物、或化合物1-8中的任一种或多种、或其药学上可接受的盐或酯。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，该方法可以包括向受试者施用选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯。除非有相反指示，否则在本文所述的任何实施方案中，该方法还可以包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物不含或基本上不含选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。在一些实施方案中，AMD可以是具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，该方法包括以有效杀灭受试者中例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的量向受试者施用化合物或药物组合物。
本文的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是口服、经鼻、局部、眼内、玻璃体内、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外。在一些实施方案中，施用可以是口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内。在一些实施方案中，施用是口服。在一些实施方案中，施用是经玻璃体内。
给药方案诸如量和频率将取决于多种因素而变化，诸如治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、含有化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否共同施用另一种药物。
提取物
在一个方面，本公开还提供了具有抗菌活性的某些中药(TCM)的提取物。术语中药应广义地解释为包括草药和非草药中药，例如，如中华人民共和国药典(现行版)的相应章节中所述。如实施例章节所详述，发现多种TCM对本文的代表性微生物巨大芽孢杆菌具有活性。虽然来自这些TCM的一些分离的组分被进一步鉴定为对巨大芽孢杆菌有活性，但提取物本身可用于治疗本文的微生物的感染和相关疾病或病症诸如AMD。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防AMD的方法，该方法包括向受试者施用来自选自以下的一种或多种TCM的提取物：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchum otophyllum)、连翘(例如，Forsythiasuspense)、枳壳(例如，Citrus aurantium L.)、地黄(例如，Rehmannia glutinosaLibosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)和三七(例如，Panax notoginseng)。在一些实施方案中，AMD可以是具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中杀灭本文的微生物或抑制其生长的方法，或治疗本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌的感染的方法，该方法包括向受试者施用来自选自以下的一种或多种TCM的提取物：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchum otophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrusaurantium L.)、地黄(例如，Rehmannia glutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrusreticulata Blanco)和三七(例如，Panax notoginseng)。在一些实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，受试者未患AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。在一些实施方案中，受试者眼部感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，向受试者进一步施用抗生素和/或抗VEGF药物，例如，如本文所述。
在一些实施方案中，提取物可以是单一TCM的提取物。例如，在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)的提取物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用白芍(例如，Cynanchum otophyllum)的提取物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用连翘(例如，Forsythia suspense)的提取物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用枳壳(例如，Citrus aurantium L.)的提取物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用地黄(例如，Rehmannia glutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)的提取物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用三七(例如，Panax notoginseng)的提取物。
在一些实施方案中，提取物可以是两种或更多种TCM的组合的提取物。例如，在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用来自选自以下的两种或更多种TCM的提取物：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchum otophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrus aurantium L.)、地黄(例如，Rehmanniaglutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)和三七(例如，Panaxnotoginseng)。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用来自以下的提取物：(a)选自以下的一种TCM：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchumotophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrus aurantium L.)、地黄(例如，Rehmannia glutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)和三七(例如，Panax notoginseng)；以及(b)一种或多种其他TCM。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用来自以下的提取物：(a)以任何组合的1-7种但不是所有的TCM，各自独立地选自甘草、白芍、连翘、枳壳、地黄、陈皮和三七；以及任选地(b)一种或多种其他TCM。
本文的提取物通常根据TCM的常规实践制备。参见例如实施例章节。当使用两种或更多种TCM时，可以通过以下方式制备提取物：单独提取每种TCM(或提取TCM的任何亚组)然后合并这些提取物；或者一起提取两种或更多种TCM。通常，提取物是水性提取物。在一些实施方案中，非水性提取物也可以是有用的。还应注意的是，对于一些TCM，多种植物部分可以是有用的，诸如叶、茎、根、果实、种子等。在本文的实施方案中，当适用时，提取物不限于TCM植物的任何特定部分。
本文的提取物可以液体、半固体或固体形式或任何其他形式存在或施用。例如，提取物可以作为水溶液、悬浮液或乳液施用。替代性地，也可将提取物制成胶囊、片剂、粉末等，并相应地施用，通常口服。施用提取物可以遵循关于TCM的典型实践并且不限于特定的施用途径。给药方案诸如量和频率可以基于多种因素而调节，诸如治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、含有提取物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、提取物的效力、其清除率以及是否共同施用另一种药物。在一些实施方案中，提取物以有效杀灭受试者中例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的量施用。
抗生素
如本文所讨论的，本发明部分地基于以下意外的发现，即眼内环境不是无菌的，某些眼内微生物群可能是AMD的病因。因此，任何抗生素，诸如本领域已知的那些，可用于治疗本文的微生物的感染并且可用于治疗或预防AMD。因此，在一些实施方案中，本公开还提供了在有需要的受试者中杀灭本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的方法、治疗本文的微生物的感染(例如眼部感染，诸如在眼内空间中)的方法、和/或治疗或预防与微生物或感染相关的疾病或病症诸如AMD的方法，该方法包括向受试者施用有效量的抗生素。在一些实施方案中，可以使用任何可商购获得的抗生素，例如，通过美国FDA批准的那些抗生素。在一些实施方案中，抗生素可表征为广谱抗生素。在一些实施方案中，抗生素可以是抗革兰氏阳性菌的抗生素。在一些实施方案中，受试者患有AMD。在一些实施方案中，受试者未患AMD。在一些实施方案中，受试者处于发展AMD的风险中。在一些实施方案中，受试者具有眼部感染，例如被本文的微生物之一诸如巨大芽孢杆菌感染。在一些实施方案中，AMD可以是具有玻璃膜疣症状(包括硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣、混合性玻璃膜疣和/或退化的玻璃膜疣)的干性或湿性年龄相关性黄斑变性，例如具有软玻璃膜疣症状的干性或湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，该方法还包括鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，受试者例如在眼内空间中感染了本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌。在一些实施方案中，向受试者进一步施用抗VEGF药物，例如，如本文所述。
本公开的化合物(参见例如化合物章节)通常具有抗菌活性，并因此可以是抗生素。然而，本章节中描述的抗生素可以独立于本公开的化合物(例如，如本文所定义的)。在一些实施方案中，抗生素也是本公开的化合物。在一些实施方案中，抗生素不是本公开的化合物。在一些实施方案中，抗生素和本公开的化合物在联合疗法中一起使用，它们可以同时(例如，以单一剂型)或以任何顺序依次施用给有需要的受试者。
在一些实施方案中，抗生素可以是β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素、硝基咪唑类抗生素、利福霉素类抗生素、棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、或氮唑类抗生素或它们的组合。
在一些实施方案中，抗生素可以包括以下一种或多种：β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类(例如青霉素V)、阿莫西林、氨苄西林、巴坎西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林，头孢菌素类如头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢甘氨酸、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑啉、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克啶、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢派罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、头孢马替林(cefmatilen)、头孢氯铵(cefmepidium)、头孢维星、头孢噁唑、头孢罗替、头孢舒米、头孢呋汀、头孢噻氧，噻烯霉素类，单内酰环类，β-内酰胺酶抑制剂，甲氧西林类；氨基糖苷类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素(例如，卡那霉素A)、妥布霉素、阿米卡星、新霉素(例如，新霉素B、新霉素C、新霉素E)、核糖霉素、小诺霉素、阿奇霉素、地贝卡星、西索米星、奈替米星、巴龙霉素、短霉素等；四环素类抗生素，包括四环素、氧四环素、金霉素和强力霉素等；氯霉素类抗生素，包括氯霉素、甲砜霉素等；大环内酯类抗生素，包括红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素等；糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等；喹诺酮类抗生素，包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、左氧氟沙星、莫西沙星、贝西沙星；硝基咪唑类抗生素，包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等；利福霉素类抗生素，包括利福平；棘白菌素类抗生素；多烯类抗生素；嘧啶类抗生素；烯丙胺类抗生素；氮唑类抗生素；其他抗生素：磷霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、林可霉素、克林霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环孢霉素、多粘菌素B组合诸如多粘菌素B/甲氧苄啶、多粘菌素B/杆菌肽、多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽等。
在一些实施方案中，抗生素可以选自阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多利培南、强力环素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯拉卡比、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、氧四环素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福霉素(Rifampin)、利福喷丁、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银、壮观霉素、链霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、他唑巴坦、替考拉宁、替拉万星(Telavancin)、替利霉素、替莫西林、四环素、甲砜霉素、替卡西林、替加环素、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、万古霉素、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、头孢替坦、头孢尼西、头孢拉定、头孢匹林、头孢噻吩、头孢美唑、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、达巴万星、地美环素、美他环素、厄他培南、非达霉素、格尔德霉素、除莠霉素、泼斯唑来(Posizolid)、雷得唑来(Radezolid)、特地佐利(Torezolid)、奥利万星(Oritavancin)、螺旋霉素、磺胺二甲嘧啶、磺酰氨基柯衣定(Sulfonamidochrysoidine)、吉米沙星、那氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、泰斯巴汀(Teixobactin)、美拉希汀(Malacidins)以及它们的组合。
在一些实施方案中，抗生素以有效杀灭受试者中例如受试者的眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的本文的微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长的量施用。
抗生素可以呈任何形式，诸如呈其相应的药学上可接受的盐的形式或呈与其相应的药学上可接受的盐的混合物的形式。抗生素可以根据其已知的施用途径来配制和施用，并且没有特别限制。在一些实施方案中，施用可以是口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内。在一些实施方案中，施用是口服。在一些实施方案中，施用是经玻璃体内。
给药方案诸如量和频率将取决于多种因素而变化，诸如治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、含有抗生素的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、抗生素效力、其清除率以及是否共同施用另一种药物。
示例性替代实施方案
在一些方面，本公开涉及一种用于建立模型的方法和由该方法建立的模型。在另一方面，本文公开了用于筛选药物的方法和通过该方法鉴定的药物。在一些实施方案中，本公开涉及微生物在建立模型和筛选药物中的用途。
在一个方面，本文公开了建立模型的方法，该方法包括用微生物感染模型载体。微生物可以包括或包含细菌、古细菌、原生生物、真菌、病毒或它们的组合。优选地，微生物包括细菌，其中该细菌可以选自以下一种或多种：梭菌属(Clostridium)、不动杆菌属(Acinetobacter)、链球菌属(Streptococcus)、曼氏杆菌属(Mannheimia)、纤维杆菌属(Fibrobacter)、普氏菌属(Prevotella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、放线菌属(Actinomyces)、薄层菌属(Hymenobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)、泰氏菌属(Tissierella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、固氮螺菌属(Azospira)、海水菌属(Aquimarina)、无色杆菌属(Achromobacter)、硫杆菌属(Acidithiobacillus)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、海杆菌属(Marinobacter)、密螺旋体属(Treponema)、孢囊放线菌属(Actinosporangium)、弧菌属(Vibrio)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)、志贺氏菌属(Shigella)、弗兰克氏菌属(Frankia)、厌氧支原体属(Anaeroplasma)和粪球菌属(Coprococcus)。
在一些优选的实施方案中，细菌可以选自以下一种或多种：破伤风梭菌(Clostridium tetanus)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter acetate)、鲁菲不动杆菌(Acinetobacter rufi)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、溶血不动杆菌(Acinetobacter hemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、约翰逊不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus)、非解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asacharolytica)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲菌(Campylobacter coli)、海鸟弯曲菌(Campylobacter seabirds)、乌普萨拉弯曲菌(Campylobacter Uppsala)、简明弯曲菌(Campylobacter concisely)、胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus)、衣氏放线菌(Actinomyces israelii)、奈氏放线菌(Actinomyces naeslundii)、溶齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、大肠埃希菌(Escherichia coli)、蟑螂埃希菌(Escherichia blattae)、费格森埃希菌(Escherichia fergusonii)、赫氏埃希菌(Escherichia hermannii)、伤口埃希菌(Escherichia vulneris)、极尖泰氏菌(Tissierella apical)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、臭鼻克雷伯菌(Klebsiella odorata)、巴西固氮螺菌(Azospirillum brasilence)、无色杆菌(Achromobacter)、脱氮硫杆菌(Thiobacillus denitrificans)、氧化亚铁硫杆菌(Thiobacillus ferrooxidans)、氧化硫硫杆菌(Thiobacillus thiooxidans)、那不勒斯硫杆菌(Thiobacillus neapolitanus)、伯克氏菌(Burkholderia)、海洋分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、梅毒螺旋体(Treponema Pallidum)、猪痢疾密螺旋体(Treponema hyodysenteriae)、梅氏弧菌(Vibrio metschnikovi)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、瘤胃甲烷短杆菌(Methanobrevibacter ruminantium)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、宋内志贺菌(Shigella sonnei)、弗兰克氏菌(Frankiaceae)、白色链霉菌(Streptomyces albus)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌。
在一些优选的实施方案中，细菌可以选自以下一种或多种：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌。
在一些优选的实施方案中，细菌选自以下一种或多种：恶臭假单胞菌、巨大芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌。在优选的实施方案中，细菌是巨大芽孢杆菌。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及用于建立关于白内障(Cat)的模型的方法，该方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌或埃布瑞斯食酸菌。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及用于建立关于年龄相关性黄斑变性(AMD)的模型的方法，该方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌或稻黄单胞菌。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及用于建立关于青光眼(GLA)的模型的方法，该方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌或粘质沙雷氏菌。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及用于建立关于白塞病(BD)的模型的方法，该方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌或西尔氏亚栖热菌(D)。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及用于建立关于伏格特-小柳-原田综合征(VKH)的模型的方法，该方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌或大芬戈尔德菌。
模型载体可以包括以下一种或多种：人、非人哺乳动物、器官、组织、组织切片、组织提取物、体液、体液培养物、细胞、病毒、酶、培养基。非人哺乳动物包括实验、宠物或经济性质的任何哺乳动物。示例性非人哺乳动物包括小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、母牛、公牛、绵羊、山羊、马、猴或非人灵长类动物。示例性器官包括心脏、肝、肺、胃、肾、眼、耳、鼻、舌。组织、组织切片和组织提取物包括来自受试者或受试动物的任何部分的组织、组织切片或组织提取物。在一些实施方案中，组织包括受试者的悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、玻璃体、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜。在一些实施方案中，组织提取物包括DNA、RNA或蛋白质。在一些实施方案中，体液包括淋巴液、脑脊液、房水(AH)、玻璃体液(VH)、血液、汗液或尿液。在一些实施方案中，体液培养物包括AH和VH培养物。
在另一方面，本文公开了微生物在建立模型中的用途，具体地，该模型通过用微生物感染模型载体而建立。限定范围的微生物和模型载体如本文所述。
在又一方面，本文公开了通过用微生物感染模型载体而建立的模型。限定范围的微生物和模型载体如本文所述。
在又一方面，本文公开了用于筛选药物的方法，该方法包括(1)将药物应用于模型；(2)分析结果。优选地，该方法包括：(1)用微生物感染模型载体以建立模型；(2)将药物应用于模型；(3)分析结果。在模型中杀灭或抑制微生物的药物可被鉴定为具有治疗或预防效果。
微生物可以包括或包含细菌、古细菌、原生生物、真菌、病毒或它们的组合。优选地，微生物包括细菌，其中该细菌可以选自以下一种或多种：梭菌属、不动杆菌属、链球菌属、曼氏杆菌属、纤维杆菌属、普氏菌属、弯曲杆菌属、放线菌属、薄层菌属、埃希氏菌属、泰氏菌属、克雷伯氏菌属、卟啉单胞菌属、固氮螺菌属、海水菌属、无色杆菌属、硫杆菌属、伯克霍尔德菌属、海杆菌属、密螺旋体属、孢囊放线菌属、弧菌属、瘤胃球菌属、甲烷短杆菌属、志贺氏菌属、弗兰克氏菌属、厌氧支原体属和粪球菌属。
在一些优选的实施方案中，细菌可以选自以下一种或多种：破伤风梭菌(Clostridium tetanus)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter acetate)、鲁菲不动杆菌(Acinetobacter rufi)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、溶血不动杆菌(Acinetobacter hemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、约翰逊不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus)、非解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asacharolytica)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲菌(Campylobacter coli)、海鸟弯曲菌(Campylobacter seabirds)、乌普萨拉弯曲菌(Campylobacter Uppsala)、简明弯曲菌(Campylobacter concisely)、胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus)、衣氏放线菌(Actinomyces israelii)、奈氏放线菌(Actinomyces naeslundii)、溶齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、大肠埃希菌(Escherichia coli)、蟑螂埃希菌(Escherichia blattae)、费格森埃希菌(Escherichia fergusonii)、赫氏埃希菌(Escherichia hermannii)、伤口埃希菌(Escherichia vulneris)、极尖泰氏菌(Tissierella apical)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、臭鼻克雷伯菌(Klebsiella odorata)、巴西固氮螺菌(Azospirillum brasilence)、无色杆菌(Achromobacter)、脱氮硫杆菌(Thiobacillus denitrificans)、氧化亚铁硫杆菌(Thiobacillus ferrooxidans)、氧化硫硫杆菌(Thiobacillus thiooxidans)、那不勒斯硫杆菌(Thiobacillus neapolitanus)、伯克氏菌(Burkholderia)、海洋分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、梅毒螺旋体(Treponema Pallidum)、猪痢疾密螺旋体(Treponema hyodysenteriae)、梅氏弧菌(Vibrio metschnikovi)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、瘤胃甲烷短杆菌(Methanobrevibacter ruminantium)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、宋内志贺菌(Shigella sonnei)、弗兰克氏菌(Frankiaceae)、白色链霉菌(Streptomyces albus)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌。
在一些优选的实施方案中，细菌可以选自以下一种或多种：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌。
在一些优选的实施方案中，细菌可以选自以下一种或多种：恶臭假单胞菌、巨大芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌。
在优选的实施方案中，细菌是巨大芽孢杆菌。
模型载体可以是以下一种或多种：人、非人哺乳动物、器官、组织、组织切片、组织提取物、体液、体液培养物、细胞、病毒、酶、培养基。非人哺乳动物包括实验性质、宠物性质或经济性质的任何哺乳动物。示例性非人哺乳动物包括小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、母牛、公牛、绵羊、山羊、马、猴或非人灵长类动物。示例性器官包括心脏、肝、肺、胃、肾、眼、耳、鼻、舌。组织、组织切片和组织提取物包括来自受试者或受试动物的任何部分的组织、组织切片或组织提取物。在一些实施方案中，组织包括受试者的悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、玻璃体、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜。在一些实施方案中，组织提取物包括DNA、RNA或蛋白质。在一些实施方案中，体液包括淋巴液、脑脊液、房水(AH)、玻璃体液(VH)、血液、汗液或尿液。在一些实施方案中，体液培养物包括AH和VH培养物。
药物可以包括以下一种或多种：小分子药物、化学药物、大分子药物、生物药物或天然药物(中药或中药提取物)。
优选地，药物对包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)、葡萄膜炎、视网膜病、干燥性角膜结膜炎、交感性眼炎、沙眼，白内障(Cat)、结膜炎、睑板腺囊肿、青光眼(GLA)、飞蚊症的眼内疾病或病症具有治疗效果。
化学药物可以包括：β-内酰胺类抗生素：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂和甲氧西林；氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、核糖霉素和新新霉素；四环素类抗生素：四环素、氧四环素和金霉素；氯霉素类抗生素：氯霉素和甲砜霉素；大环内酯类抗生素：红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素和阿奇霉素；糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁；喹诺酮类抗生素：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星和加替沙星；硝基咪唑类抗生素：甲硝唑、替硝唑和奥硝唑；利福霉素类抗生素：利福平；棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、唑类抗生素和其他抗生素：磷霉素、环丝氨酸、林可霉素、克林霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环孢霉素或它们的组合。
生物药可以是抗微生物肽，其可以包括昆虫抗微生物肽：鳞翅目抗菌肽、双翅目抗菌肽、鞘翅目抗菌肽、膜翅目抗菌肽和蚕抗菌肽；哺乳动物抗微生物肽：猪抗菌肽、羊抗菌肽、牛抗菌肽和人抗菌肽；两栖类抗菌肽：非洲爪蟾；来源于鱼、软体动物或甲壳动物的抗菌肽：豹抗菌肽、贻贝抗菌肽和虾抗菌肽；细菌抗菌肽：杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素和乳链菌肽；植物抗菌肽，或它们的组合。
天然药物可包括：黄芪(Astragalus)、黄精(Polygonatum)、当归(Angelica)、三七(Sanqi)、白茅根(Rhizoma Imperatae)、大黄炭(Rhubarb Charcoal)、郁金(Curcumaaromatica)、贝母(Fritillary)、薏仁(Coix Seed)、半夏(Pinellia)、煅古墨(Calcinedancient ink)、丹参(Salvia Miltiorrhiza)、软紫草(Arnebia euchroma)、板蓝根(RadixIsatidis)、鱼腥草(Houttuynia)、金银花(Honeysuckle)、黄连(Rhizoma Coptis)、黄芩(Scutellaria)、蒲公英(Dandelion)、马齿苋(Purslane)、山楂(Hawthorn)、大青叶(Isatidis Folium)、连翘(Fructus Forsythiae)、菌陈(Herba Artemisiae Capillaris)、穿心莲(Andrographis Paniculata Nees)、柴胡(Radix Bupleuri)、大黄(Rhubarb)、地锦草(Euphorbia Humifusa)、百部(Stemonae)、大蒜(Garlic)、黄柏(Cortex Phellodendri)、杜仲(Eucommia)、秦皮(Cortex Fraxini)、蛇床子(Fructus Cnidii)、五倍子(GallaChinensis)、紫花地丁(viola yedoensis makino)、乌梅(Fructus Mume)、甘草(RadixGlycyrrhizae)、石榴皮(Pericarpium Granati)、五味子(Schisandra chinensis)、皂角刺(Spina Gleditsiae)、诃子(Terminalia Chebula)、苦参(Sophora flavescens)、土荆皮(Cortex Pseudolaricis)、淫羊藿(Epimedium)、青蒿(Artemisia apiacea Hance)、它们的提取物或它们的组合。
本公开中的药物可以是口服药物、注射药物或局部药物，局部药物包括粘膜药物，优选眼部药物。
本公开中的药物可以呈溶液、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、粉末、注射用粉末、贴剂、包衣剂或粘膜施用制剂的形式，优选滴眼剂、眼膏剂或眼喷雾制剂等。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及筛选用于治疗或预防白内障(Cat)的药物的方法，该方法的步骤如下：
(1)用以下一种或多种微生物感染模型载体以建立模型：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌或埃布瑞斯食酸菌；
(2)将药物应用于模型；
(3)分析结果。可以在模型中杀灭或抑制微生物的药物可以被鉴定为对Cat患者具有治疗或预防作用。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及筛选用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的药物的方法，该方法的步骤如下：
(1)用以下一种或多种微生物感染模型载体以建立模型：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌或稻黄单胞菌；
(2)将药物应用于模型；
(3)分析结果。可以在模型中杀灭或抑制微生物的药物可以被鉴定为对AMD患者具有治疗或预防作用。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及筛选用于治疗或预防青光眼(GLA)的药物的方法，该方法的步骤如下：
(1)用以下一种或多种微生物感染模型载体以建立模型鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌或粘质沙雷氏菌；
(2)将药物应用于模型；
(3)分析结果。可以在模型中杀灭或抑制微生物的药物可以被鉴定为对GLA患者具有治疗或预防作用。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及筛选用于治疗或预防白塞病(BD)的药物的方法，该方法的步骤如下：
(1)用以下一种或多种微生物感染模型载体以建立模型：维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌或西尔氏亚栖热菌(D)；
(2)将药物应用于模型；
(3)分析结果。可以在模型中杀灭或抑制微生物的药物可以被鉴定为对BD患者具有治疗或预防作用。
在一些优选的实施方案中，本公开涉及筛选用于治疗或预防伏格特-小柳-原田综合征(VKH)的药物的方法，该方法的步骤如下：
(1)用以下一种或多种微生物感染模型载体以建立模型：大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌或大芬戈尔德菌；
(2)将药物应用于模型；
(3)分析结果。可以在模型中杀灭或抑制微生物的药物可以被鉴定为对VKH患者具有治疗或预防作用。
在又一方面，本文公开了微生物在筛选药物中的用途，具体地，筛选药物的步骤如下：用微生物感染模型载体以建立模型；将药物应用于模型；筛选药物的治疗或预防效果。微生物、模型载体和药物的限定范围如上所述。
在又一方面，本文公开了一种通过以下步骤鉴定的药物：用微生物感染模型载体以建立模型；将药物应用于模型；筛选药物阳性结果。微生物、模型载体和药物的限定范围如上所述。
阳性结果是指所鉴定的药物可以在模型中杀灭或抑制微生物。
示例性实施方案1-25
实施方案1.一种用于建立眼内疾病或病症模型的方法，所述方法包括用微生物感染模型载体。
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述微生物包括细菌、古细菌、原生生物、真菌、病毒或它们的组合。
实施方案3.根据实施方案1所述的方法，其中所述模型载体包括人、非人哺乳动物、器官、组织、组织切片、组织提取物、体液、体液培养物、细胞、病毒、酶、培养基中的一种或多种。
实施方案4.根据实施方案2所述的方法，其中所述微生物包括选自以下一种或多种的细菌：梭菌属、不动杆菌属、链球菌属、曼氏杆菌属、纤维杆菌属、普氏菌属、弯曲杆菌属、放线菌属、薄层菌属、埃希氏菌属、泰氏菌属、克雷伯氏菌属、卟啉单胞菌属、固氮螺菌属、海水菌属、无色杆菌属、硫杆菌属、伯克霍尔德菌属、海杆菌属、密螺旋体属、孢囊放线菌属、弧菌属、瘤胃球菌属、甲烷短杆菌属、志贺氏菌属、弗兰克氏菌属、厌氧支原体属和粪球菌属。
实施方案5.根据实施方案4所述的方法，其中所述细菌选自以下一种或多种：破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、非解糖卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌、海鸟弯曲菌、乌普萨拉弯曲菌、简明弯曲菌、胎儿弯曲菌、衣氏放线菌、奈氏放线菌、溶齿放线菌、大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、费格森埃希菌、赫氏埃希菌、伤口埃希菌、极尖泰氏菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、巴西固氮螺菌、无色杆菌、脱氮硫杆菌、氧化亚铁硫杆菌、氧化硫硫杆菌、那不勒斯硫杆菌、伯克氏菌、海洋分枝杆菌、梅毒螺旋体、猪痢疾密螺旋体、梅氏弧菌、白色瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃甲烷短杆菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、弗兰克氏菌、白色链霉菌、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌。
实施方案6.根据实施方案1所述的方法，其中所述眼内疾病或病症选自白内障、年龄相关性黄斑变性、青光眼、白塞病、伏格特-小柳-原田综合征或葡萄膜炎。
实施方案7.根据实施方案1所述的方法，其中所述眼内疾病或病症是白内障，其中所述方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌或埃布瑞斯食酸菌。
实施方案8.根据实施方案1所述的方法，其中所述眼内疾病或病症是年龄相关性黄斑变性，其中所述方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌或稻黄单胞菌。
实施方案9.根据实施方案1所述的方法，其中所述眼内疾病或病症是青光眼，其中所述方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌或粘质沙雷氏菌。
实施方案10.根据实施方案1所述的方法，其中所述眼内疾病或病症是白塞病，其中所述方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌或西尔氏亚栖热菌(D)。
实施方案11.根据实施方案1所述的方法，其中所述眼内疾病或病症是伏格特-小柳-原田综合征，其中所述方法包括用选自以下一种或多种的微生物感染模型载体：大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌或大芬戈尔德菌。
实施方案12.微生物在建立眼内疾病或病症模型中的用途。
实施方案13.一种眼睛疾病模型，所述模型由根据实施方案1所述的方法产生。
实施方案14.微生物在制作用于筛选眼睛疾病药物的模型中的用途。
实施方案15.根据实施方案14所述的用途，其中所述药物包含化学药物、生物药物或天然药物中的一种或多种。
实施方案16.根据实施方案15所述的用途，其中所述化学药物包括β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素、硝基咪唑类抗生素、利福霉素类抗生素、棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、氮唑类抗生素和其他抗生素或它们的组合。
实施方案17.根据使实施方案15所述的用途，其中所述生物药物是抗微生物肽。
实施方案18.根据实施方案15所述的用途，其中所述天然药物包括黄芪、黄精、当归、三七、白茅根、大黄炭、郁金、贝母、薏仁、半夏、煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿、青蒿、它们的提取物或它们的组合。
实施方案19.根据实施方案14所述的用途，其中所述微生物包括细菌、古细菌、原生生物、真菌、病毒或它们的组合。
实施方案20.根据实施方案19所述的用途，其中所述微生物包括选自以下一种或多种的细菌：梭菌属、不动杆菌属、链球菌属、曼氏杆菌属、纤维杆菌属、普氏菌属、弯曲杆菌属、放线菌属、薄层菌属、埃希氏菌属、泰氏菌属、克雷伯氏菌属、卟啉单胞菌属、固氮螺菌属、海水菌属、无色杆菌属、硫杆菌属、伯克霍尔德菌属、海杆菌属、密螺旋体属、孢囊放线菌属、弧菌属、瘤胃球菌属、甲烷短杆菌属、志贺氏菌属、弗兰克氏菌属、厌氧支原体属和粪球菌属。
实施方案21.根据实施方案20所述的用途，其中所述细菌选自以下一种或多种：破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、非解糖卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌、海鸟弯曲菌、乌普萨拉弯曲菌、简明弯曲菌、胎儿弯曲菌、衣氏放线菌、奈氏放线菌、溶齿放线菌、大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、费格森埃希菌、赫氏埃希菌、伤口埃希菌、极尖泰氏菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、巴西固氮螺菌、无色杆菌、脱氮硫杆菌、氧化亚铁硫杆菌、氧化硫硫杆菌、那不勒斯硫杆菌、伯克氏菌、海洋分枝杆菌、梅毒螺旋体、猪痢疾密螺旋体、梅氏弧菌、白色瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃甲烷短杆菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、弗兰克氏菌、白色链霉菌、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌。
实施方案22.根据实施方案14所述的用途，其中所述眼睛疾病选自白内障、年龄相关性黄斑变性、青光眼、白塞病、伏格特-小柳-原田综合征或葡萄膜炎。
实施方案23.一种用于筛选药物的方法，所述方法包括：(1)将所述药物应用于根据实施方案13所述的模型；(2)分析结果。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中所述药物包含化学药物、生物药物或天然药物中的一种或多种。
实施方案25.一种药物，所述药物通过根据实施方案23所述的方法鉴定。
附加的示例性实施方案B1-B104
本公开还提供了以下附加的示例性实施方案B1-B104。
实施方案B1.一种在有需要的受试者中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物：
Figure BDA0003132018860001271
其中：
Cy1和Cy2各自独立地是任选取代的环烷基环(例如，C3-7环烷基环)、任选取代的杂环(例如，4-7元杂环)、任选取代的芳基环(例如，C6-10芳基环)或任选取代的杂芳族环(例如，5-10元杂芳族环)；
L和L’各自独立地是空或连接基；
L2是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基，
W是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a或
Figure BDA0003132018860001272
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
实施方案B2.根据实施方案B1所述的方法，其中在式I中，Cy1和Cy2中的至少一者是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳族环。
实施方案B3.根据实施方案B1所述的方法，其中所述式I的化合物具有式I-1：
Figure BDA0003132018860001281
其中Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳族环。实施方案B4.根据实施方案B3所述的方法，其中式I-1中的Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的苯基环或任选取代的5或6元杂芳族环。
实施方案B5.根据实施方案B3所述的方法，其中式I-1中的Ar1和Ar2各自独立地是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。
实施方案B6.根据实施方案B1所述的方法，其中所述式I的化合物具有式I-2：
Figure BDA0003132018860001291
其中：
m是0、1、2或3，
R10在每次出现时独立地是卤素、-L2’-W’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R10、或一个R10和L或L’与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L2’和W’分别具有L2和W在实施方案B1中的定义，并且-L2’-W’在每次出现时独立地选择。
实施方案B7.根据实施方案B6所述的方法，其中式I-2中的Cy1是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。
实施方案B8.根据实施方案B6所述的方法，其中式I-2中的Cy1是任选取代的C3-6环烷基环或任选取代的4-7杂环，该杂环具有独立地选自N、O和S的1或2个环杂原子。
实施方案B9.根据实施方案B6所述的方法，其中所述式I-2的化合物具有式I-3：
Figure BDA0003132018860001301
其中：
n是0、1、2或3，
R11在每次出现时独立地是卤素、-L2’-W’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R11、或一个R11和L或L’与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L2’和W’分别具有L2和W在实施方案B1中的定义，并且-L2’-W’在每次出现时独立地选择。
实施方案B10.根据实施方案B1-9中任一项所述的方法，其中式I中的L和L’各自独立地是空、-C(O)-、任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、-O-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-、-X1-G1-、-X2-G2-X2a-或-CR101R102-，
其中：
X1、X2和X2a独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
G1和G2独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
前提条件是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-不含O-N、S-S、S-N(SO2-N除外)或-C(O)-S键；
R100和R100a各自独立地是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R100或R100a与R10或R11基团形成任选取代的杂环或杂芳基环；
R101、R101a、R102和R102a各自独立地是氢、-OH、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R101和R102、或R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环；或者R101和R102之一、或R101a和R102a之一与R10或R11基团一起形成任选取代的环烷基或杂环基环；以及
R2c和R5c各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基。
实施方案B11.根据实施方案B10所述的方法，其中式I中的L和L’各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-或-CR101R102-。
实施方案B12.根据实施方案B10所述的方法，其中所述式I的化合物具有根据I-4至I-5中的任一者的式：
Figure BDA0003132018860001311
其中：
X3、X4和X5各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；以及
R10、R11、R100a、R101a、R102a、W、L2、m和n在上文定义。
实施方案B13.根据实施方案B1-12中任一项所述的方法，其中式I中的L2是空。
实施方案B14.根据实施方案B1-12中任一项所述的方法，其中式I中的L2和每个L2’实例独立地是空、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。
实施方案B15.根据实施方案B1-14中任一项所述的方法，其中式I中的W和每个W’实例独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860001321
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。
实施方案B16.根据实施方案B1-15中任一项所述的方法，其中式I中的W是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860001322
或-O-C(O)-CH3。
实施方案B17.根据实施方案B12-16中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式I-4或I-5，
其中：
L2和每个L2’实例是空，
W和每个W’实例独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860001323
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代；
R10和R11中的每一者在每次出现时独立地是F；Cl；–OH；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)；-COOH；
Figure BDA0003132018860001331
-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基；以及m是0、1或2，并且n是0、1、2或3。
实施方案B18.根据实施方案B17所述的方法，其中所述化合物具有式I-4，其中X3和X4各自独立地是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-或-SO2-。
实施方案B19.根据实施方案B17所述的方法，其中所述化合物具有式I-5，其中X5是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-或-SO2-。
实施方案B20.根据实施方案B18或19所述的方法，其中所述化合物具有式I-4或I-5，其中R100a是氢或任选取代的C1-4烷基。
实施方案B21.根据实施方案B1-20中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或其酯呈分离的或基本上纯化的形式。
实施方案B22.一种在有需要的受试者中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物：
Figure BDA0003132018860001341
其中：
Cy10和Cy11各自独立地是任选取代的环烷基环(例如，C3-7环烷基环)、任选取代的杂环(例如，4-7元杂环)、任选取代的芳基环(例如，C6-10芳基环)、任选取代的杂芳族环(例如，5-10元杂芳族环)、或任选取代的包含环烷基环或杂环和芳基或杂芳基环的环结构，其中所述环结构可以是稠环；
L10是空或连接基；
L11是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基；
W10是-OR1；-COOR1a；-OCOOR1a；-COR2；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a或
Figure BDA0003132018860001342
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
实施方案B23.根据实施方案B22所述的方法，其中在式II中，Cy10和Cy11中的至少一者是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳基环。
实施方案B24.根据实施方案B22所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II-1：
Figure BDA0003132018860001351
其中Ar10和Ar11各自独立地是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳基环。
实施方案B25.根据实施方案B24所述的方法，其中式II-1中的Ar10和Ar11各自独立地是任选取代的苯基环或任选取代的5或6元杂芳基环。
实施方案B26.根据实施方案B24所述的方法，其中式II-1中的Ar10和Ar11各自独立地是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。
实施方案B27.根据实施方案B24所述的方法，其中式II-1中的Ar10和Ar11中的一者是双环芳基或双环杂芳基环，其中每一者任选地被取代。
实施方案B28.根据实施方案B24所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II-2：
Figure BDA0003132018860001361
其中m是0、1、2或3，
R20在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
或者两个相邻的R20、或一个R20和L10或L11与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L11’和W10’分别具有L11和W10在实施方案B26中的定义，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择。
实施方案B29.根据实施方案B22所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II-3：
Figure BDA0003132018860001362
其中：
Ar10是任选取代的C6-10芳基环或任选取代的5-10元杂芳基环；
m是0、1、2或3，
R20在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R20、或一个R20和L10或L11与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L11’和W10’分别具有L11和W10在实施方案B26中的定义，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择；以及
环B是4-7元环烷基环、4-7元杂环、苯基环、5或6元杂芳基环，其中每一者任选地被取代。
实施方案B30.根据实施方案B29所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II-4：
Figure BDA0003132018860001371
其中：
n是0或1，
R21在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
其中L11’和W10’分别具有L11和W10在实施方案B26中的定义，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择；
当化合价允许时，X10和X11各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
其中R100a是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基；或者R100a与R20或R21基团形成任选取代的杂环或杂芳基环；
R101a和R102a当存在时各自独立地是氢、-OH、卤素；任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环；或者R101a和R102a之一与R20或R21基团一起形成任选取代的环烷基或杂环基环；以及
R2c和R5c各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
或者R20或R21和L10、X10或X11与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
实施方案B31.根据实施方案B30所述的方法，其中所述化合物具有根据II-5的式：
Figure BDA0003132018860001391
实施方案B32.根据实施方案B22-31中任一项所述的方法，其中式II中的L10是空、-C(O)-、任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-O-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-、-X1-G1-、-X2-G2-X2a-、-X12-G10-、-X13-G11-X13a-或-CR101R102-，
其中：
X1、X2和X2a独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
G1和G2独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
前提条件是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-不含O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)或-C(O)-S键；
X12、X13和X13a独立地是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C2-4亚烯基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-7元杂亚环基、任选取代的亚苯基、任选取代的5或6元杂亚芳基、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
以及G10和G11独立地是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-；
前提条件是-X12-G10-或–X13-G11-X13a-不含O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、或-C(O)-S键或三个(或更多个)连续杂原子，其中O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外；
R100和R100a各自独立地是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，
R101、R101a、R102和R102a各自独立地是氢、-OH、卤素；任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R101和R102、或R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环。
实施方案B33.根据实施方案B30所述的方法，其中所述化合物具有式II-4，并且L10是空。
实施方案B34.根据实施方案B32所述的方法，其中式II中的L10是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100-、-S(O)-、-SO2-或-CR101R102-。
实施方案B35.根据实施方案B32所述的方法，其中式II中的L10是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-
其中：
X1、X2和X2a独立地是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；以及
G1和G2独立地是-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-。
实施方案B36.根据实施方案B32所述的方法，其中式II中的L10是–X12-G10-，
其中：
X12是任选取代的C2-4亚烯基，并且G10是-X1-G1-或-X2-G2-X2a-；
其中：
X1、X2和X2a独立地是-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；以及
G1和G2独立地是-C(O)-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-。
实施方案B37.根据实施方案B36所述的方法，其中X12是
Figure BDA0003132018860001411
实施方案B38.根据实施方案B32所述的方法，其中式II中的L10是
Figure BDA0003132018860001412
实施方案B39.根据实施方案B28所述的方法，其中所述化合物具有根据II-6或II-7的式：
Figure BDA0003132018860001413
其中：
p是0、1、2、3或4，
R22在每次出现时独立地是卤素、-L11’-W10’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或者两个相邻的R22与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
其中L11’和W10’分别具有L11和W10在实施方案B26中的定义，并且-L11’-W10’在每次出现时独立地选择。
实施方案B40.根据实施方案B22-39中任一项所述的方法，其中式II中的L11和每个L11’实例独立地是空、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。
实施方案B41.根据实施方案B22-40中任一项所述的方法，其中式II中的W10和每个W10’实例独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860001421
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。
实施方案B42.根据实施方案B22-41中任一项所述的方法，其中式II中的W10是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-OMe、-COOH、
Figure BDA0003132018860001422
或-O-C(O)-CH3。
实施方案B43.根据实施方案B28所述的方法，其中所述化合物具有根据II-8至II-10中的任一者的式：
Figure BDA0003132018860001431
其中m是1或2，p是1、2或3，
R20和R22中的每一者在每次出现时独立地是F；Cl；–OH；-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH；
Figure BDA0003132018860001432
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；-O-(C1-6烷基)；-O-(C2-6烯基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-6烷基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基。
实施方案B44.根据实施方案B39-43所述的方法，其中所述结构单元
Figure BDA0003132018860001441
选自
Figure BDA0003132018860001442
实施方案B45.根据实施方案B22所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0003132018860001443
实施方案B46.根据实施方案B22所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0003132018860001444
实施方案B47.根据实施方案B22-46中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物或其药学上可接受的盐或其酯呈分离的或基本上纯化的形式。
实施方案B48.一种在有需要的受试者中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物：
Figure BDA0003132018860001451
其中Ar20是任选取代的芳基环(例如，C6-10芳基环)或任选取代的杂芳基环(例如，5-10元杂芳基环)；
L20是空、任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-6杂亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基或任选取代的4-7元杂亚环基，
W20是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-SO2NR3cR4c；-OSO2NR3dR4d；-SR5；-SO2R5a；-OCOR2a；-OSO2R5a；或
Figure BDA0003132018860001452
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
实施方案B49.根据实施方案B48所述的方法，其中式III中的Ar20是任选取代的苯基环或任选取代的5或6元杂芳基环。
实施方案B50.根据实施方案B48所述的方法，其中式III中的Ar20是任选取代的苯基环、任选取代的噻吩基环、任选取代的呋喃基环、任选取代的吡啶基环或任选取代的嘧啶基环。
实施方案B51.根据实施方案B48所述的方法，其中式III中的Ar20是双环芳基或双环杂芳基环，其中每一者任选地被取代。
实施方案B52.根据实施方案B48所述的方法，其中所述式III的化合物具有式III-1、III-2或III-3：
Figure BDA0003132018860001471
其中m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；
R30和R31中的每一者在每次出现时独立地是卤素、-L20’-W20’、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
其中L20’和W20’分别具有L20和W20在实施方案B53中的定义，并且–L20’-W20’在每次出现时独立地选择；
环B是4-7元环烷基环、4-7元杂环、苯基环、5或6元杂芳基环，其中每一者任选地被1-3个独立选择的R31取代；
当化合价允许时，X20和X21各自独立地是空、-O-、-C(O)-、-S-、-NR100a-、-S(O)-、-SO2-或-CR101aR102a-；
其中R100a是孤对(当适用时)、氢、COR2c、-SO2R5c、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，
R101a和R102a各自独立地是氢、-OH、卤素；任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R101a和R102a与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-7元环烷基或杂环基环；以及
R2c和R5c各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；
或者两个相邻的R30或两个相邻的R31、或者R30或R31和X20或X21与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
实施方案B53.根据实施方案B48-52中任一项所述的方法，其中式III中的L20是空。
实施方案B54.根据实施方案B48-52中任一项所述的方法，其中式III中的L20和每个L20’实例独立地是空、C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基。
实施方案B55.根据实施方案B48-54中任一项所述的方法，其中式III中的W20和每个W20’实例独立地是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860001481
-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。
实施方案B56.根据实施方案B48-55中任一项所述的方法，其中式III中的W20是–OH、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(乙酰基)、-COOH、
Figure BDA0003132018860001482
-C(O)-(O-C8烷基)或-O-C(O)-CH3。实施方案B57.根据实施方案B52-56中任一项所述的方法，其中R30和R31中的每一者在每次出现时独立地是–OH、C2-6烯基、-O-(C1-4烷基)、-COOH或-C(O)(O-C1-10烷基)。
实施方案B58.根据实施方案B52-56中任一项所述的方法，其中R30和R31中的每一者在每次出现时是–OH或-OMe。
实施方案B59.根据实施方案B52-58中任一项所述的方法，其中当适用时，m是2或3。
实施方案B60.根据实施方案B52-58中任一项所述的方法，其中当适用时，n是1、2或3。
实施方案B61.根据实施方案B48所述的方法，其中所述化合物是
Figure BDA0003132018860001491
Figure BDA0003132018860001492
实施方案B62.根据实施方案B48-61中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物或其药学上可接受的盐或其酯呈分离的或基本上纯化的形式。
实施方案B63.一种在有需要的受试者中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式IV-1或IV-2的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物：
Figure BDA0003132018860001501
其中：
R40是氢；-COR2；-COOR1a；-SO2R5a；任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R41是-OR1；-OCOOR1a；-OCONR3bR4b；-OCOR2a；或-OSO2R5a；n是0或1；
R42、R43和R44各自独立地是氢、-OR1、OCOR2a；或-OSO2R5a；
L30是空或亚甲基，
W30是-OR1；-COR2；-COOR1a；-OCOOR1a；-NR3R4；-CONR3aR4a；-OCONR3bR4b；-OSO2NR3dR4d；-OCOR2a；或-OSO2R5a
其中：
R1和R1a各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R3和R4各自独立地是氢、-COR2b、-SO2R5b、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、或任选取代的4-7元杂环基，或者R3和R4与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基；
R2、R2a、R2b、R5、R5a和R5b各自独立地是氢、-OH、-NR3eR4e、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；以及
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的苯基；任选取代的5或6元杂芳基；或任选取代的4-7元杂环基；或R3a和R4a、R3b和R4b、R3c和R4c、R3d和R4d或者R3e和R4e与它们所结合的原子一起形成任选取代的4-7元杂环基。
实施方案B64.根据实施方案B63所述的方法，其中所述式IV-1或IV-2的化合物具有根据式IV-3至IV-6之一的式：
Figure BDA0003132018860001511
其中R45是氢或甲基。
实施方案B65.根据实施方案B63或64所述的方法，其中R40是氢、C1-4烷基或C1-4烷酰基。
实施方案B66.根据实施方案B63-65中任一项所述的方法，其中L30是空或CH2。
实施方案B67.根据实施方案B63-66中任一项所述的方法，其中W30是–OH、-NH2、-OSO2NH2、-COOH、-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)，其中每个C1-4烷基独立地任选被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代。
实施方案B68.根据实施方案B63-67中任一项所述的方法，其中W30是–OH、-NH2、-OSO2NH2、-C(O)-(O-C8烷基)、-COOH或-OC(O)NH2。
实施方案B69.根据实施方案B63所述的方法，其中所述化合物具有下式：
Figure BDA0003132018860001521
实施方案B70.一种在有需要的受试者中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的糖苷或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述糖苷或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物，其中所述糖苷的苷元是酚类化合物、类黄酮、香豆素、苯甲酸或甾醇。
实施方案B71.根据实施方案B70所述的方法，其中所述糖苷是葡糖苷。
实施方案B72.根据实施方案B70所述的方法，其中所述糖苷是两亲性糖苷。
实施方案B73.根据实施方案B70所述的方法，其中所述糖苷是皂苷。
实施方案B74.根据实施方案B70所述的方法，其中所述糖苷具有式V：
Figure BDA0003132018860001522
其中每个R50独立地是氢、-L50-D、氧保护基或糖残基；
L50是空或–C(O)-；
D是任选取代的芳基(例如，C6-10芳基)、任选取代的杂芳基(例如，5至14元杂芳基)、任选取代的包含两个或更多个独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的稠环(例如，8-14元，例如，苯并稠合环烷基/杂环基、吡啶并稠合环烷基/杂环基)或具有式V-A的类固醇残基：
Figure BDA0003132018860001531
其中当化合价允许时，
Figure BDA0003132018860001532
可以经由类固醇骨架或任何R51基团连接到式V-A，
其中R51在每次出现时独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选地被氧保护基取代的-OH、氧代、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，或者两个R51基团与它们所结合的原子一起形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
m是1-8的整数；以及
其中-L50-D在每次出现时独立地选择。
实施方案B75.根据实施方案B74所述的方法，其中每个R50是氢。
实施方案B76.根据实施方案B74所述的方法，其中一至四个R50是独立地选择的-L50-D。
实施方案B77.根据实施方案B74-76中任一项所述的方法，其中L50在每次出现时是空。
实施方案B78.根据实施方案B74-76中任一项所述的方法，其中L50在每次出现时是–C(O)-。
实施方案B79.根据实施方案B74-78中任一项所述的方法，其中D是选自以下的任选取代的环
Figure BDA0003132018860001541
其中
R100a是孤对(当适用时)、氢、氮保护基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基；或R100a与所述苯基环形成任选取代的杂环或杂芳基环；
其中
Figure BDA0003132018860001542
可以经由任何可用的位置连接到D，并且
D的每个环系任选地被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自-OH、-COOH、-C(O)(O-C1-10烷基)、-C(O)(O-C2-10烯基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-4烷基)-、-O-(CO)-(C1-4烷基)、-NH2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷酰基)、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基基团、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的4-7元杂环基。
实施方案B80.根据实施方案B79所述的方法，其中D的每个环系任选地被1-5个取代基取代，每个取代基独立地选自F；Cl；–OH；-COOH；-C(O)(O-C1-10烷基)；-C(O)(O-C2-10烯基)；-OC(O)NH2；-OC(O)NH(C1-4烷基)-；-O-(CO)-(C1-4烷基)；-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-4烷基)；-SO2NH(C1-4烷酰基)；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6烯基；任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C2-6炔基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷基；任选地被独立地选自C1-4烷基和氟的1-3个取代基取代的C3-6环烷氧基；或任选地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-NH2和氟的1-3个取代基取代的C1-4烷氧基。
实施方案B81.根据实施方案B79所述的方法，其中D选自：
Figure BDA0003132018860001561
其中每个酚OH基团任选地经由糖苷键与糖连接。
实施方案B82.根据实施方案B74-78中任一项所述的方法，其中D是
Figure BDA0003132018860001562
其中R52是任选取代的烷基或任选取代的烯基，
其中D中的每个其余的-OH基团任选地经由糖苷键与糖连接。
实施方案B83.根据实施方案B82所述的方法，其中R52是
Figure BDA0003132018860001571
实施方案B84.根据实施方案B74和76-83中任一项所述的方法，其中一个或多个(例如，1个或2个)R50是经由糖苷键连接到式V的其余部分的糖残基。
实施方案B85.根据实施方案B84所述的方法，其中所述糖残基是葡萄糖残基或鼠李糖残基。
实施方案B86.根据实施方案B70所述的方法，其中所述糖苷是选自以下的化合物：
Figure BDA0003132018860001572
实施方案B87.一种在有需要的受试者中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物：
Figure BDA0003132018860001573
Figure BDA0003132018860001581
实施方案B88.根据实施方案B87所述的方法，其中施用给所述受试者的所述化合物或药物组合物不含或基本上不含选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯中的至少一者。
实施方案B89.根据实施方案B87所述的方法，其中施用的所述化合物呈分离的形式或基本上纯的形式。
实施方案B90.根据实施方案B87所述的方法，其中施用的所述化合物源自合成来源。
实施方案B91.根据实施方案B1-90中任一项所述的方法，还包括鉴定或已鉴定所述受试者例如在眼内空间中感染了微生物。
实施方案B92.根据实施方案B91所述的方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌。
实施方案B93.根据实施方案B91所述的方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
实施方案B94.根据实施方案B91-93中任一项所述的方法，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或所述药物组合物以有效杀灭所述受试者的所述眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长的量施用给所述受试者。
实施方案B95.根据实施方案B91-94中任一项所述的方法，其中所述药物组合物口服施用。
实施方案B96.根据实施方案B91-95中任一项所述的方法，其中所述药物组合物局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内施用。
实施方案B97.一种在有需要的受试者中杀灭微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长、治疗微生物感染(例如眼部感染，诸如在眼内空间中)和/或治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗生素，诸如选自以下的抗生素：阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯法齐明、氯唑西林、粘菌素、环丝氨酸、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、地红霉素、多利培南、强力环素、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、庆大霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、林可霉素、利奈唑胺、氯拉卡比、磺胺米隆、美罗培南、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、苯唑西林、氧四环素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、吡嗪酰胺、奎奴普丁、雷帕霉素、利福布汀、利福平(Rifampicin)、利福霉素(Rifampin)、利福喷丁、利福昔明、罗红霉素、磺胺嘧啶银、壮观霉素、链霉素、舒巴坦、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、他唑巴坦、替考拉宁、替拉万星(Telavancin)、替利霉素、替莫西林、四环素、甲砜霉素、替卡西林、替加环素、替硝唑、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、万古霉素、依诺沙星、洛美沙星、萘啶酮酸、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、头孢替坦、头孢尼西、头孢拉定、头孢匹林、头孢噻吩、头孢美唑、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢吡普、达巴万星、地美环素、美他环素、厄他培南、非达霉素、格尔德霉素、除莠霉素、泼斯唑来(Posizolid)、雷得唑来(Radezolid)、特地佐利(Torezolid)、奥利万星(Oritavancin)、螺旋霉素、磺胺二甲嘧啶、磺酰氨基柯衣定(Sulfonamidochrysoidine)、吉米沙星、那氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星、替马沙星、泰斯巴汀(Teixobactin)、美拉希汀(Malacidins)以及它们的组合，或其药学上可接受的盐。
实施方案B98.根据实施方案B97所述的方法，还包括鉴定或已鉴定所述受试者例如在眼内空间中感染了选自以下的微生物：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
实施方案B99.根据实施方案B98所述的方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌。
实施方案B100.根据实施方案B97或98所述的方法，其中所述抗生素或其药学上可接受的盐以有效杀灭所述受试者的所述眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长的量施用给所述受试者。
实施方案B101.一种在有需要的受试者中杀灭微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长、治疗微生物感染(例如眼部感染，诸如在眼内空间中)和/或治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的来自选自以下的一种或多种TCM的提取物：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchumotophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrus aurantium L.)、地黄(例如，Rehmannia glutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)和三七(例如，Panax notoginseng)。
实施方案B102.根据实施方案B101所述的方法，还包括鉴定或已鉴定所述受试者例如在眼内空间中感染了选自以下的微生物：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
实施方案B103.根据实施方案B102所述的方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌。
实施方案B104.根据实施方案B101或102所述的方法，其中所述提取物以有效杀灭所述受试者的所述眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长的量施用给所述受试者。
附加的示例性实施方案C1-C133
本公开还提供了以下附加的示例性实施方案C1-C133。
实施方案C1.一种筛选方法，所述筛选方法包括：
a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；
b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地
c)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂，
其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种，其中所述眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。
实施方案C2.根据实施方案C1所述的筛选方法，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间(例如，房水、玻璃体液、软玻璃膜疣)中富集的物种。
实施方案C3.根据实施方案C1或2所述的筛选方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
实施方案C4.根据实施方案C1-3中任一项所述的筛选方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。
实施方案C5.根据实施方案C1-3中任一项所述的筛选方法，其中所述微生物是基本上生物纯的巨大芽孢杆菌群体。
实施方案C6.根据实施方案C1-2中任一项所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。
实施方案C7.根据实施方案C1-2中任一项所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C8.根据实施方案C1所述的筛选方法，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有白塞病(BD)的受试者的眼内空间中富集的物种。
实施方案C9.根据实施方案C1或8所述的筛选方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌和西尔氏亚栖热菌(D)。
实施方案C10.根据实施方案C1或8所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有白塞病(BD)的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。
实施方案C11.根据实施方案C1或8所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有白塞病(BD)的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C12.根据实施方案C1所述的筛选方法，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有白内障的受试者的眼内空间中富集的物种。
实施方案C13.根据实施方案C1或12所述的筛选方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌和埃布瑞斯食酸菌。
实施方案C14.根据实施方案C1或12所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有Cat的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。
实施方案C15.根据实施方案C1或12所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有Cat的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C16.根据实施方案C1所述的筛选方法，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有GLA的受试者的眼内空间中富集的物种。
实施方案C17.根据实施方案C1或16所述的筛选方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌和粘质沙雷氏菌。
实施方案C18.根据实施方案C1或16所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。
实施方案C19.根据实施方案C1或16所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有GLA的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C20.根据实施方案C1所述的筛选方法，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有VKH的受试者的眼内空间中富集的物种。
实施方案C21.根据实施方案C1或20所述的筛选方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌和大芬戈尔德菌。
实施方案C22.根据实施方案C1或20所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液观察到的那些。
实施方案C23.根据实施方案C1或20所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有VKH的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C24.根据实施方案C1-23中任一项所述的筛选方法，其中筛选多种测试化合物，并且其中所述多种测试化合物包括不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素的至少一种测试化合物。
实施方案C25.根据实施方案C24所述的筛选方法，其中所述多种测试化合物包括不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素的至少一种测试化合物。
实施方案C26.根据实施方案C1-23中任一项所述的筛选方法，其中所述测试化合物不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素。
实施方案C27.根据实施方案C26所述的筛选方法，其中所述测试化合物不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素。
实施方案C28.根据实施方案C1-27中任一项所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止所述微生物的可见生长的候选治疗剂。
实施方案C29.根据实施方案C1-27中任一项所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止所述微生物的可见集落形成的候选治疗剂。
实施方案C30.根据实施方案C1-29中任一项所述的筛选方法，还包括：d)确定或已确定与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种，其中所述眼睛疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合。
实施方案C31.一种筛选方法，所述筛选方法包括：
a)确定或已确定与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；
b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；
c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地
d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。
实施方案C32.根据实施方案C31所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。
实施方案C33.根据实施方案C31-32中任一项所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C34.根据实施方案C1-33中任一项所述的筛选方法，其中所述受试者是人类受试者。
实施方案C35.一种制作动物模型的方法，所述方法包括将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物的眼睛的眼内空间，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有眼睛疾病的受试者的眼内空间中富集的物种，其中所述眼睛疾病选自白内障(Cat)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼(GLA)、白塞病(BD)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)、眼内炎(EOS)以及它们的组合，并且其中所述引入引起所述眼睛疾病的一种或多种症状。
实施方案C36.根据实施方案C35所述的方法，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间中富集的物种。
实施方案C37.根据实施方案C35或36所述的方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
实施方案C38.根据实施方案C35-37中任一项所述的方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。
实施方案C39.根据实施方案C35-38中任一项所述的方法，其中所述微生物是基本上生物纯的巨大芽孢杆菌群体。
实施方案C40.根据实施方案C35-36中任一项所述的方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。
实施方案C41.根据实施方案C35-36中任一项所述的方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。
实施方案C42.根据实施方案C35-41中任一项所述的方法，其中所述动物是非人灵长类动物(例如，猴)。
实施方案C43.根据实施方案C35-41中任一项所述的方法，其中所述动物不是猕猴。
实施方案C44.根据实施方案C36-43中任一项所述的方法，其中将所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质注射到所述动物的视网膜下空间中。
实施方案C45.根据实施方案C36-44中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以引起例如在所述动物的视网膜组织上的玻璃膜疣样病变。
实施方案C46.根据实施方案C36-45中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以例如在所述动物的所述眼睛中的视网膜色素上皮层下方引起玻璃膜疣状结节。
实施方案C47.根据实施方案C36-46中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以例如在所述动物的所述眼睛中引起视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡。
实施方案C48.根据实施方案C36-47中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以在所述动物的所述眼睛中引起补体系统的激活和/或炎症，例如，C5A、CFH、CASPASE1和NLRP3蛋白质的表达升高。
实施方案C49.根据实施方案C36-48中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以例如在所述动物的所述眼睛中引起视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌。
实施方案C50.一种动物模型，所述动物模型通过根据实施方案C35-49中任一项所述的方法产生。
实施方案C51.一种筛选方法，所述筛选方法包括：
a)向根据实施方案C50所述的动物模型施用测试化合物施；
b)确定施用后眼睛疾病的一种或多种症状的严重程度；以及任选地
c)鉴定与对照相比减轻所述症状中的至少一种的候选治疗剂。
实施方案C52.根据实施方案C51所述的筛选方法，其中所述测试化合物口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内施用。
实施方案C53.根据实施方案C51或52所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定候选治疗剂，当与对照相比时，所述候选治疗剂a)减少例如在所述动物的视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；b)减少例如在所述动物的所述眼睛中的视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状结节；c)减少在所述动物的所述眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；d)减少所述动物的所述眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，降低C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达；e)减少所述动物的所述眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或f)a)-e)的任何组合。
实施方案C54.根据实施方案C51-53中任一项所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定候选治疗剂，当与对照相比时，所述候选治疗剂杀灭所述动物模型的所述眼睛(例如，眼内空间或腔体)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长。
实施方案C55.根据实施方案C51-54中任一项所述的筛选方法，其中所述测试化合物经预筛选能有效抑制所述微生物的生长。
实施方案C56.通过根据实施方案C1-34和实施方案C51-55所述的筛选方法中的任一种筛选方法鉴定的候选治疗剂。
实施方案C57.一种治疗或预防AMD的方法，所述方法包括：1)鉴定或已鉴定受试者例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌，以及2)向所述受试者施用有效量的抗生素。
实施方案C58.一种治疗或预防AMD的方法，所述方法包括：1)选择例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种的受试者：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌，以及2)向所述受试者施用有效量的抗生素。
实施方案C59.一种在有需要的受试者中治疗玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗生素。
实施方案C60.一种在有需要的受试者中减少眼睛中的玻璃膜疣样病变、玻璃膜疣状结节、视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；眼睛中补体系统的激活和/或炎症，和/或眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗生素。
实施方案C61.根据实施方案C59或60所述的方法，其中所述受试者患有AMD(例如，干性AMD或湿性AMD)。
实施方案C62.根据实施方案C59或60所述的方法，其中所述受试者在视网膜色素上皮(RPE)与布鲁赫膜之间沉积有软玻璃膜疣；和/或在黄斑中具有视网膜色素改变。
实施方案C63.根据实施方案C59或60所述的方法，其中所述受试者在眼内空间中感染了与健康受试者相比在AMD患者的所述眼内空间中富集的一种或多种物种。
实施方案C64.根据实施方案C59或60所述的方法，其中所述受试者在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
实施方案C65.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；
将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及
确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。
实施方案C66.根据实施方案C65所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C67.根据实施方案C65所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C68.根据实施方案C65-67中任一项所述的方法，其中所述培养包括在液体熟肉培养基中培养所述一种或多种生物体。
实施方案C69.根据实施方案C65-68中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合。
实施方案C70.根据实施方案C65-68中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C71.根据实施方案C65-70中任一项所述的方法，还包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
实施方案C72.根据实施方案C65-71中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是一种或多种抗生素。
实施方案C73.根据实施方案C65-71中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿。
实施方案C74.根据实施方案C72所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是化合物的组合并且还包含以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿。
实施方案C75.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；
将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及
确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。
实施方案C76.根据实施方案C75所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C77.根据实施方案C75-76中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C78.根据实施方案C77所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C79.根据实施方案C75-78中任一项所述的方法，其中所述培养包括在液体熟肉培养基中培养所述一种或多种生物体。
实施方案C80.根据实施方案C75-79中任一项所述的方法，还包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
实施方案C81.根据实施方案C75-80中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是一种或多种抗生素。
实施方案C82.根据实施方案C75-80中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿。
实施方案C83.根据实施方案C81所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是化合物的组合并且还包含以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿。
实施方案C84.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述化合物或化合物的组合与所述一种或多种灭活蛋白质的溶液混合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否与所述一种或多种灭活蛋白质结合。
实施方案C85.根据实施方案C84所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C86.根据实施方案C84所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C87.根据实施方案C84-86中任一项所述的方法，其中所述培养包括在液体熟肉培养基中培养所述一种或多种生物体。
实施方案C88.根据实施方案C84-87中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合。
实施方案C89.根据实施方案C84-87中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C90.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；将所述一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物炎症模型中；将所述化合物或化合物的组合引入所述哺乳动物炎症模型中；以及确定所述化合物或化合物的组合是否会降低所述模型中的炎症活性。
实施方案C91.根据实施方案C90所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C92.根据实施方案C90所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C93.根据实施方案C90-92中任一项所述的方法，其中所述培养包括在液体熟肉培养基中培养所述一种或多种生物体。
实施方案C94.根据实施方案C90-93中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合。
实施方案C95.根据实施方案C90-94中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C96.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；
获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；
将所述化合物或化合物的组合与所述一种或多种灭活蛋白质的溶液混合；
以及确定所述化合物或化合物的组合是否与所述一种或多种灭活蛋白质结合。
实施方案C97.根据实施方案C96所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C98.根据实施方案C96-97中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C99.根据实施方案C98所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C100.根据实施方案C96-99中任一项所述的方法，其中所述培养包括在液体熟肉培养基中培养所述一种或多种生物体。
实施方案C101.根据实施方案C96-100中任一项所述的方法，还包括基于所述确定，鉴定在体外结合所述一种或多种灭活蛋白质的化合物或化合物的组合。
实施方案C102.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合；
获得衍生自所述一种或多种培养物的一种或多种灭活蛋白质的溶液；
将所述一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物炎症模型中；
将所述化合物或化合物的组合引入所述哺乳动物炎症模型中；以及
确定所述化合物或化合物的组合是否会降低所述模型中的炎症活性。
实施方案C103.根据实施方案C102所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C104.根据实施方案C102-103中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C105.根据实施方案C104所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C106.根据实施方案C102-105中任一项所述的方法，其中所述培养包括在液体熟肉培养基中培养所述一种或多种生物体。
实施方案C107.根据实施方案C102-106中任一项所述的方法，还包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
实施方案C108.根据实施方案C102-107中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是一种或多种抗炎化合物。
实施方案C109.根据实施方案C102-107中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿。
实施方案C110.根据实施方案C108所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是化合物的组合并且还包含以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿。
实施方案C111.一种用于产生眼部疾病的哺乳动物模型的方法，所述方法包括：
将一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物的眼睛中，从而产生所述哺乳动物模型。
实施方案C112.根据实施方案C111所述的方法，还包括监测所述眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展。
实施方案C113.根据实施方案C112所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C114.根据实施方案C112所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C115.根据实施方案C114所述的方法，还包括在将所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入后允许经过足够的时间，以供所述哺乳动物发展玻璃膜疣样病变。
实施方案C116.根据实施方案C112-115中任一项所述的方法，其中监测所述眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展包括监测所述哺乳动物中的眼部炎症反应。
实施方案C117.根据实施方案C114-115中任一项所述的方法，其中监测所述眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展包括监测玻璃膜疣样病变的形成或进展。
实施方案C118.根据实施方案C112-117中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入包括眼内注射所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质。
实施方案C119.根据实施方案C118所述的方法，其中所述眼内注射包括注射到所述哺乳动物的所述玻璃体液或所述房水中。
实施方案C120.根据实施方案C112-119中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是非人灵长类动物。
实施方案C121.根据实施方案C120所述的方法，其中所述哺乳动物是猕猴。
实施方案C122.根据实施方案C120所述的方法，其中所述哺乳动物是除猕猴之外的非人灵长类动物。
实施方案C123.根据实施方案C112-122中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌、维氏鞘氨醇单胞菌、肺炎克雷伯菌、荧光假单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌、卷曲乳酸杆菌、多噬伯克霍尔德菌、德氏乳酸杆菌、西尔氏亚栖热菌(D)、门多萨假单胞菌、坐皮肤球菌、脱氮嗜脂环物菌、木糖氧化无色杆菌、日本鞘氨醇菌、脓肿分枝杆菌、金黄节杆菌、牙普雷沃菌、苜蓿中华根瘤菌、埃布瑞斯食酸菌、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、睾丸酮丛毛单胞菌、堪萨斯分枝杆菌、苏云金芽孢杆菌、克氏柠檬酸杆菌、发酵成对杆菌、粘质沙雷氏菌、大肠杆菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、粘金色棒状杆菌、大芬戈尔德菌以及它们的组合。
实施方案C124.根据实施方案C112-122中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
实施方案C125.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
向根据实施方案C112-124中任一项所述的哺乳动物模型施用所述化合物或化合物的组合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否有效减少或预防所述眼部疾病的一种或多种症状。
实施方案C126.根据实施方案C125所述的方法，其中所述眼部疾病选自由年龄相关性黄斑变性(AMD)、白塞病(BD)、白内障(Cat)、眼内炎(EOS)、青光眼(GLA)、伏格特-小柳-原田综合征(VKH)以及它们的组合组成的组。
实施方案C127.根据实施方案C125所述的方法，其中所述眼部疾病是AMD。
实施方案C128.根据实施方案C127所述的方法，其中在所述哺乳动物模型中形成玻璃膜疣样病变之后施用所述化合物或化合物的组合。
实施方案C129.根据实施方案C125-128中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合是根据实施方案C71、80、101和107中任一项鉴定的一种或多种化合物或者化合物的组合。
实施方案C130.根据实施方案C125-129中任一项所述的方法，其中所述化合物或化合物的组合选自由以下物质组成的组：一种或多种抗生素；一种或多种抗炎化合物；以下一种或多种的提取物或级分：煅古墨、丹参、软紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、大黄、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂角刺、诃子、苦参、土荆皮、淫羊藿和青蒿；以及它们的组合。
实施方案C131.根据实施方案C125-130中任一项所述的方法，其中施用包括将所述化合物或化合物的组合注射到所述哺乳动物模型的眼睛中。
实施方案C132.根据实施方案C131所述的方法，其中注射包括眼内注射。
实施方案C133.根据实施方案C125-132中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状选自由形成玻璃膜疣样病变、微生物生长或荷载、产生炎症分子或标志物以及它们的组合组成的组。
定义
应该理解，所有部分以及它们的组合都保持适当的化合价。
还应理解，本文的可变部分的具体实施方案可与具有相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。
当适用时，式I、II、III、IV-1、IV-2、V或其任何子式的化合物中的变量的合适基团是独立选择的。可以组合本发明的所述实施方案。这样的组合是预期的并且在本发明的范围内。例如，变量之一的定义可以与式I、II、III、IV-1、IV-2、V或其任何子式中的任何其他变量的任何定义组合。
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据Periodic Tableof the Elements(元素周期表),CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版的内封面标识，并且具体官能团通常如其中所述而定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University ScienceBooks,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。本公开无意以任何方式受限于本文所述的取代基的示例性列表。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以多种异构形式例如对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本文所述的化合物可以呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，这些方法包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成而制备。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本公开另外涵盖作为基本上不含其他异构体的单独异构体以及替代性地作为包括外消旋混合物在内的多种异构体的混合物的本文所述的化合物。
如本文所用，术语“本公开的化合物”是指本文在“化合物”章节中描述的任何化合物，诸如根据式I、II、III、IV-1、IV-2、V、其任何子式的那些，或化合物1-8中的任一种或多种，其同位素标记的化合物(诸如氘代类似物，其中氢原子中的一个被氘原子以高于其天然丰度的丰度取代)，其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)，其几何异构体，其互变异构体，其构象异构体，其可能的两性离子，其酯(诸如药学上可接受的酯)和/或其药学上可接受的盐(例如酸加成盐，诸如HCl盐，或碱加成盐，诸如Na盐)。本公开的化合物不限于任何特定的固态形式，例如，其可以呈无定形形式或多晶型形式。本公开的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本公开的组合物，其中化合物分别与水或溶剂缔合。
如本文所用，短语化合物的“施用”、“施用”化合物或其其他变型意指向需要治疗的个体提供化合物或化合物的前药(例如，酯前药)。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指直链或支链脂族烃。在一些实施方案中，烷基可以包含一至十二个碳原子(即，C1-12烷基)或指定的碳原子数(即，C1烷基诸如甲基，C2烷基诸如乙基，C3烷基诸如丙基或异丙基等)。在一个实施方案中，烷基基团是直链C1-10烷基基团。在另一个实施方案中，烷基基团是支链C3-10烷基基团。在另一个实施方案中，烷基基团是直链C1-6烷基基团。在另一个实施方案中，烷基基团是支链C3-6烷基基团。在另一个实施方案中，烷基基团是直链C1-4烷基基团。非限制性示例性C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指饱和和部分不饱和(含有一个或两个双键)的环状脂肪族烃，其含有一至三个具有三至十二个碳原子(即C3-12环烷基)或指定碳数目的环。在一个实施方案中，环烷基基团具有两个环。在一个实施方案中，环烷基基团具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基基团是C3-8环烷基基团。在另一个实施方案中，环烷基基团是C3-6环烷基基团。“环烷基”还包括其中如上文所定义的环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系，其中附接点在环烷基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指定环烷基环系中的碳的数目。非限制性示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的如上定义的烷基基团。在一个实施方案中，烯基基团是C2-6烯基基团。在另一个实施方案中，烯基基团是C2-4烯基基团。非限制性示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一至三个碳-碳三键的如上定义的烷基基团。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基基团是C2-6炔基基团。在另一个实施方案中，炔基基团是C2-4炔基基团。非限制性示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。
如本文所用，除非另有说明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指稳定的直链或支链烷基基团，优选地在链中具有2至14个碳，更优选地2至10个碳，其中一个或多个碳已被选自S、O、P和N的杂原子替代，并且其中氮、膦和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子S、O、P和N可以位于杂烷基团的任何内部位置或位于烷基基团与分子其余部分附接的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、O-CH3和-O-CH-2-CH3。类似地，单独的或作为另一取代基的一部分的术语“杂亚烷基”是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-O-CH2-CH2-和–O-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的式的书写方向不暗示连接基团的取向。在列举“杂烷基”，随后列举具体的杂烷基基团，诸如-NR'R”等的情况下，应理解术语杂烷基和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。相反，列举具体的杂烷基基团以更加明确。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除具体的杂烷基基团，诸如-NR'R”等。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指式ORa1的基团，其中Ra1是烷基。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷氧基”是指式ORa1的基团，其中Ra1是环烷基。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷酰基”是指-C(O)Ra1，其中Ra1是氢或烷基。例如，C1烷酰基是指–C(O)H，C2烷酰基是指–C(O)CH3。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有六至十四个碳原子的单环、双环或三环芳族环系(即，C6-14芳基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基基团稠合的环系，其中附接基团或附接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续指定芳基环系中的碳原子的数目。在本文的实施方案中，芳基环可以被指定为连接至两个基团，或亚芳基，诸如在A-芳基-B中。在此类情况下，两个附接点可以独立地选自任何可用的位置。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子(即，5至14元杂芳基)和1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环芳族环系。在一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子，例如一个氮。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基。在一个实施方案中，杂芳基为具有8至10个环原子的双环杂芳基，例如具有1、2或3个氮环原子的双环杂芳基，诸如喹啉基。如本文所用，术语“杂芳基”还意在包括可能的N-氧化物。“杂芳基”包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系，其中附接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指定杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合的环系，其中附接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目指定稠合(芳基/杂芳基)环系中的环成员的数目。在本文的实施方案中，杂芳基环可以被指定为连接至两个基团，或杂亚芳基，诸如在A-杂芳基-B中。在此类情况下，两个附接点可以独立地选自任何可用的位置。
如本文所用，如单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指饱和和部分不饱和(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环)和至少一个杂原子的环。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或可以季铵化的氮原子组成的组。术语“杂环基”意在包括环状脲基团，诸如咪唑烷基-2-酮；环状酰胺基团，诸如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺；以及环状氨基甲酸酯基团，诸如噁唑烷基-2-酮。在一个实施方案中，杂环基基团是含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4、5、6、7或8元环状基团。杂环基可以任选地通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。杂环基基团可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系，诸如双环系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上文所定义的杂环与一个或多个环烷基基团稠合的环系，其中附接点在环烷基或杂环上；或其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系，其中附接点在杂环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指定杂环环系中环成员的数目。
“任选取代的”基团，诸如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基基团是指未取代或取代的相应基团。通常，术语“取代的”意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代，所述可允许的取代基例如为在取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如为不会自发地经历转化(诸如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物。除非另外指明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在任何给定的结构中的多于一个位置被取代时，该取代基在每个位置可以相同或不同。通常，当被取代时，本文的任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。当适用时，取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。两个任选的取代基可以连接形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。当双环或多环结构被指定为连接至两个基团时，每个附接点可以独立地选自任何环上的任何可用位置。通常，本文的取代不产生O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、杂原子-卤素、杂原子-CN键或-C(O)-S键或者三个或更多个连续杂原子，O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外，但是如果在稳定的芳族体系中，可以允许一些这样的键或连接。
在本文所述的任何实施方案中，除非另外指明，否则“任选取代的”非芳族基团可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、氧代(当适用时)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的4-7元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(当适用时)、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。在本文所述的任何实施方案中，除非另外指明，否则“任选取代的”芳族基团(包括芳基和杂芳基基团)可以是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的4-7元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(当适用时)、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rbb)-2)2、–OP(＝O)(N(Rbb--)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、–P(Rcc)2、-P(ORcc)2、–P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
或碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa的每个实例独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rcc-)2)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)(ORee)2、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、C6–10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、3-10元杂环基、C6–10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；以及
Rgg的每个实例独立地是卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个偕Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合以保持电中性的带负电荷的基团。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)或碘(碘代、-I)。
“酰基”是指选自由–C(＝O)Raa、–CHO、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa或–C(＝S)SRaa组成的组的部分，其中Raa和Rbb如本文所定义。
氮原子可以在化合价允许时是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者附接至氮原子的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基。氮保护基包括但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基、芳-C1-10烷基、杂芳-C1-10烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域熟知的，并且包括在以引用方式并入本文的ProtectiveGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些。
示例性氧原子取代基包括但不限于–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2和–P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基。氧保护基是本领域熟知的，并且包括在以引用方式并入本文的Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。术语“药学上可接受的酯”应类似地理解。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病状和/或与其相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病状不要求完全消除该疾病、病状或与其相关的症状。如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等可以包括“预防性治疗(prophylactic treatment)”，其是指在未再发展疾病或病状或者没有该疾病或病状的复发，但处于再发展该疾病或病状或者该疾病或病状复发的风险中或易患该疾病或病状的受试者中，降低再发展该疾病或病状或者先前得到控制的疾病或病状复发的可能性。术语“治疗”和同义词涵盖将治疗有效量的本文所述的化合物施用给需要这种治疗的受试者。
术语“抑制(inhibition、inhibiting或inhibit)”是指化合物降低、减缓、停止或防止特定生物过程(例如，细菌相对于媒介物的生长)的活性的能力。
如本文所用的术语“受试者”(替代性地，本文称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。在一些实施方案中，受试者可以是脊椎动物，诸如狗、猫、马或猴。
本公开的化合物可以含有下述一个或多个原子的同位素标记或同位素富集形式存在：所述原子的原子质量或质量数不同于自然界中最丰富存在的原子质量或质量数。同位素可以是放射性同位素或非放射性同位素。诸如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的原子的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
除非有相反的明确说明，否则取代基和/或变量的组合是允许的，只要此类组合是化学上允许的并且产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是这样的化合物，其可以被制备和分离，并且其结构和性质在足以允许将化合物用于本文所述的目的(例如，治疗性施用给受试者)的时间段内保持基本上不变或可以使其保持基本上不变。
实施例
实施例1.细菌培养物的制备
在锥形瓶(中国广州东锐科技有限公司(Drtech,Guangzhou,China))中制备在1LddH2O(pH＝7.2)中含有5g蛋白胨、3g牛肉浸膏、5g NaCl、15g琼脂和5mg MnSO4的细菌培养基(中国广州环凯微生物科技有限公司(HuanKai Microbial,Guangzhou,China))，并在高压灭菌器(日本平山(HIRAYAMA)，HEV-50)中在121℃下灭菌30分钟。将巨大芽孢杆菌(每次培养总计1*107个)在培养箱(德国，HettCube 200)中在37℃下培养24h。
实施例2.用于药物筛选的细菌培养
为了测试抗生素是否能在体外和体内控制巨大芽孢杆菌的生长，我们首先在实施例1中制备的培养皿中进行了抗生素敏感性筛选试验。使用最小抑制浓度(MIC)方法检查巨大芽孢杆菌对几种主要抗微生物剂(包括氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑和四环素)的敏感性。将不同浓度(10-1、10-2、10-3、10-4、10-5mg/mL)的氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑和四环素(购自美国西格玛公司(Sigma,USA))加入经冷却的培养基中。如下面的图1所示，巨大芽孢杆菌对新霉素最敏感，而甲硝唑在控制巨大芽孢杆菌生长方面的有效性只有其1/10000。
实施例3.用于药物筛选的眼内细菌培养系统
每种培养物在15ml玻璃管(购自中国广州东锐科技有限公司)中制备，该玻璃管具有6ml熟肉培养基、灭菌干燥牛肉颗粒和顶部的1.5ml液体石蜡(购自中国广州环凯微生物科技有限公司)。然后将所有管在HEV-to高压灭菌器(日本平山)中在121℃下灭菌30分钟。将房水或玻璃体液(含或不含供筛选的药物)在经灭菌的细胞培养罩中注射到上述管中并密封，然后在ZQTY-70F培养箱(中国上海知楚仪器有限公司(Zhichu Instrument Co.,Ltd,Shanghai,China))中在37℃下振荡(200rpm)培养72小时。含有培养基的蜡封管经历孵育方案，但不含房水或玻璃体液样品的管作为阴性对照。
发现使用液体熟肉培养基的培养物(图2)呈细菌阳性。因此，该培养系统可用于药物敏感性筛选，并且培养物可以使用标准光学显微镜观察(图3)。
实施例4.用于药物筛选的猕猴中的玻璃体内细菌感染
首先按照制造商提供的标准方案将巨大芽孢杆菌BNCC190686和痤疮丙酸杆菌BNCC336649在37℃下在琼脂板上培养过夜。然后将细菌培养物在PBS中洗涤并重悬为1×106CFU/μl的溶液，且进一步在PBS中稀释为注射溶液。
考虑到人和猕猴共有的眼部解剖结构和眼内环境，我们选择非人灵长类猕猴(食蟹猴(Macaca fascicularis))作为我们的模型系统。通过肌内注射盐酸替来他明(2.5mg/kg)和盐酸唑拉西泮(2.5mg/kg)的混合物使猕猴镇静。局部麻醉(0.5％盐酸丙美卡因)后，立即用光学显微镜在体内观察眼睛。然后用0.5％托吡卡胺和0.5％去氧肾上腺素扩张瞳孔以获得眼底照片。在用5％PVI溶液进行眼表消毒后，用1ml注射器和30号针头进行细菌溶液(1000CFU[菌落形成单位]，体积为50μl)或超声灭活细菌蛋白质(来自1000CFU的细菌)的玻璃体内注射。将猕猴随机分成四组。
组1：猕猴的右眼(OD)和左眼(OS)分别接种痤疮丙酸杆菌和巨大芽孢杆菌。
组2：猕猴的右眼(OD)和左眼(OS)分别接种痤疮丙酸杆菌和巨大芽孢杆菌的超声灭活蛋白质。
组3：猕猴的右眼(OD)和左眼(OS)分别接种痤疮丙酸杆菌和恶臭假单胞菌。
组4：猕猴的右眼(OD)和左眼(OS)分别接种痤疮丙酸杆菌和恶臭假单胞菌的超声灭活蛋白质。
在注射后3天内对所有猕猴进行裂隙灯和眼底检查。根据先前描述的标准(PeymanGA,Paque JT,Meisels HI,Bennett TO.Postoperative endophthalmitis:a comparisonof methods for treatment and prophlaxis with gentamicin.Ophthalmic Surg 1975；6:45-55)对眼内炎的严重程度评级。接种后3天将猕猴安乐死，摘除两只眼球用于组织病理学、眼内细胞因子和细菌分析。将眼球在4％多聚甲醛中固定48h，然后包埋在石蜡中。在切片机上以5μm切片并用苏木精和伊红(H&E)染色。
我们测试了巨大芽孢杆菌和恶臭假单胞菌是否能够在体内诱导炎症。如图4-5所示，玻璃体内感染活的痤疮丙酸杆菌没有诱导显著的眼内炎症。注射痤疮丙酸杆菌的超声灭活蛋白质也没有诱导显著的眼内炎症。相反，活的巨大芽孢杆菌(图4)和恶臭假单胞菌(图5)以及它们的蛋白质的眼内感染导致了眼内炎症。
为了筛选用于治疗或预防由巨大芽孢杆菌或恶臭假单胞菌引起的眼内炎的药物，将有效量的杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素或乳链菌肽施用给具有眼内炎症的猕猴眼睛，然后使用光学显微镜观察猕猴眼表和眼底的恢复。
实施例5.用于药物筛选的猕猴中视网膜下细菌感染的分析
通过肌内注射盐酸替来他明(2.5mg/kg)和盐酸唑拉西泮(2.5mg/kg)的混合物使猕猴镇静。滴注局部麻醉剂(0.5％盐酸丙美卡因)后，立即用光学显微镜在体内观察眼睛。然后用0.5％托吡卡胺和0.5％去氧肾上腺素扩张瞳孔以获得眼底照片。如图6所示，然后通过巩膜切开术将35号前房插管插入并推进穿过玻璃体。在显微镜监测下，使用用于显微注射的NanoFil注射器Nanofil-100(美国世界精密仪器有限公司(World PrecisionInstruments,USA))将20μl PBS(含或不含细菌)注射到光感受器与RPE(视网膜色素上皮)之间的视网膜下空间中。所有程序均使用无菌器械完成。接种后47天将猕猴安乐死，摘除眼球用于组织学分析。将眼球在4％多聚甲醛中固定48h，然后包埋在石蜡中。在切片机上以6μm切片并用H&E染色。
我们检查了视网膜下接种AH和VH培养物以及培养的巨大芽孢杆菌单一物种是否在猕猴中导致AMD样病变。视网膜下注射约20CFU的来自AH、VH和巨大芽孢杆菌培养物的细菌(在20μl PBS中)，并将PBS用作对照(如图6所示)。在接种细菌之前(第0天)以及之后在第1天、第3天、第35天(数据未显示)和第47天进行猕猴眼底检查。如图7所示，PBS注射仅在视网膜上留下可见的瘢痕，而所有细菌接种均导致了视网膜组织上的玻璃膜疣样病变。
接下来，我们使用了巨大芽孢杆菌视网膜下接种模型来测试抗生素是否能够改变猴视网膜组织中细菌诱导的玻璃膜疣样病变。尽管新霉素显示出控制巨大芽孢杆菌扩增的最佳体外活性，但在猴中眼内施用新霉素诱导了显著的眼部并发症，包括眼萎缩(数据未显示)。另一方面，与图8左侧所示的病变相比，玻璃体内施用万古霉素(0.5mg，在细菌接种后第2天注射一次)导致视网膜组织中玻璃膜疣样病变的尺寸减小，如图8右侧所示。这些数据表明万古霉素能够在体外和体内抑制巨大芽孢杆菌的生长，因此可用于治疗年龄相关性黄斑变性。
实施例6.疾病特异性眼内微生物群系能够表征眼部表现
由于我们测试的所有人眼都具有眼内微生物群，我们接下来研究了疾病特异性眼内微生物群系是否能够表征眼部表现。
试验患者：41例白内障、20例AMD、18例青光眼、9例BD、9例VKH和8例EOS。
试验方法：
(1)取房水样品并从房水样品中提取DNA；
1)用0.9％氯化钠溶液冲洗患者结膜囊三次；
2)使用阿托品散瞳；
3)将氧氟沙星溶液应用于患者眼睛30秒进行消毒；
4)用妥布霉素溶液冲洗患者结膜囊三次以灭菌；
5)采集房水样品并从房水样品中提取DNA，
(2)使用宏基因组测序分析来检测从房水样品中提取的DNA。
结果：我们测试的所有人眼都具有眼内微生物群，图9是在患有不同疾病的患者的眼睛中高度富集的细菌物种的LefSe分析图，如图9所示，患有不同疾病的患者具有不同种类的细菌。尽管眼内微生物群系呈现显著的个体性，但我们能够使用LDA效应大小(LefSe)2对我们测试的每个眼部疾病组鉴定特征性细菌物种。
实施例7.巨大芽孢杆菌在来自AMD患者的软玻璃膜疣中富集
如PCT申请号PCT/CN2018/112022中详细描述，对41例白内障(Cat)、20例AMD、18例青光眼(GLA)、9例白塞病(BD)、9例伏格特-小柳-原田综合征(VKH)和8例眼内炎(EOS)患者的房水样本进行宏基因组测序分析。结果简述如下。
简而言之，使用宏基因组分析鉴定出在AMD患者的AH中高度富集的14种细菌。参见下表1：
表1
Figure BDA0003132018860002001
虽然发现痤疮丙酸杆菌是AMD患者的AH中丰度最高的微生物，但是在14种AMD特异性物种之中，地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)和巨大芽孢杆菌(B.megaterium)在AMD AH样本中是最富集的物种(表1)。然后，我们进行了PCR分析，以研究与来自AMD患者的6个存档的眼载玻片的非玻璃膜疣视网膜组织相比，是否可以在硬玻璃膜疣组织或软玻璃膜疣组织中检测到14种AMD特异性细菌。我们的结果显示只能检测到8种细菌，其中，痤疮丙酸杆菌是丰度最高的物种，而巨大芽孢杆菌是只在软玻璃膜疣中富集的物种。有趣的是，痤疮丙酸杆菌的相对丰度在硬玻璃膜疣、软玻璃膜疣和干性AMD病变组织中与非玻璃膜疣非病变视网膜组织相比是相当的。当与非玻璃膜疣/非病变组织相比时，巨大芽孢杆菌的相对丰度在软玻璃膜疣中提高了约18倍。这些数据表明巨大芽孢杆菌在玻璃膜疣形成和AMD发病机制中的可能作用。
实施例8.巨大芽孢杆菌在体外诱导补体的激活、RPE细胞的细胞焦亡，并在猕猴中诱导玻璃膜疣样病变。
也在PCT申请号PCT/CN2018/112022中详细描述，本发明人已经表明巨大芽孢杆菌可以在体外诱导补体的激活、RPE细胞的细胞焦亡，并且可以在猕猴中诱导玻璃膜疣样病变。简而言之，本发明人发现巨大芽孢杆菌但不是痤疮丙酸杆菌的体外感染导致了RPE细胞分泌活性IL-1β和IL-18，这提示巨大芽孢杆菌感染可导致RPE介导的炎症。
此外，证实了巨大芽孢杆菌存在于AH和视网膜组织两者中。本发明人收集了来自AMD患者的AH和玻璃体液(VH)样本并且能够在未培养和培养的样品中检测巨大芽孢杆菌DNA。本发明人进一步检查了视网膜下接种具有巨大芽孢杆菌的AH和VH培养物以及培养的巨大芽孢杆菌单一物种是否在猕猴中导致AMD样病变。简而言之，视网膜下注射约20CFU的来自AH、VH和巨大芽孢杆菌培养物的细菌(在20μl PBS中)，并将PBS用作对照。在接种细菌之前(第0天)以及之后在第1天、第3天、第35天和第47天进行猕猴眼底检查。PBS注射仅在视网膜上留下可见的瘢痕，而所有细菌接种均导致了视网膜组织上的玻璃膜疣样病变。在RPE层下方也可见玻璃膜疣状结节。在接种后，荧光原位杂交结果也在玻璃膜疣样病变中定位到巨大芽孢杆菌，正常组织中则不。在猕猴中与未感染的正常视网膜相比，在巨大芽孢杆菌感染的玻璃膜疣样病变和病变旁组织中也检测到C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质表达的升高。总之，数据证明巨大芽孢杆菌感染可以在体内激活补体系统并诱导玻璃膜疣样病变。
实施例9.通过抑制微生物群的生长来治疗AMD的抗生素试验
方法
抗生素敏感性试验
在锥形瓶(中国广州东锐科技有限公司)中制备在1L ddH2O(pH＝7.2)中含有5g蛋白胨、3g牛肉浸膏、5g NaCl、15g琼脂和5mg MnSO4的细菌培养基(中国广州环凯微生物科技有限公司)，并在高压灭菌器(日本平山，HEV-50)中在121℃下灭菌30分钟。将不同浓度的抗生素(氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑和四环素，购自美国西格玛公司)加入到经冷却的培养基中。将巨大芽孢杆菌(每次培养总计1*107个)在培养箱(德国HettCube 200)中在37℃下培养24h。
结果
为了测试抗生素是否能在体外和体内控制巨大芽孢杆菌的生长，在培养皿中进行了抗生素敏感性筛选试验。使用最小抑制浓度(MIC)方法检查巨大芽孢杆菌对几种主要抗微生物剂(包括氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑和四环素)的敏感性。如图1所示，巨大芽孢杆菌对新霉素最敏感，而甲硝唑在控制巨大芽孢杆菌生长方面的有效性只有其1/10000。
接下来，使用了巨大芽孢杆菌视网膜下接种模型来测试抗生素是否能够改变猴视网膜组织中细菌诱导的玻璃膜疣样病变。尽管新霉素显示出控制巨大芽孢杆菌扩增的最佳体外活性，但在猴中眼内施用新霉素诱导了显著的眼部并发症，包括眼萎缩(数据未显示)。另一方面，与所示的病变相比，玻璃体内施用万古霉素(0.5mg，在细菌接种后第2天注射一次)导致视网膜组织中玻璃膜疣样病变的尺寸减小，参见图8。这些数据表明万古霉素能够在体外和体内抑制巨大芽孢杆菌的生长，因此可以用于治疗年龄相关性黄斑变性。
实施例10.体外筛选可抑制微生物群生长的化合物
为了测试某些中药(TCM)是否能在体外和体内控制巨大芽孢杆菌的生长，在培养皿中进行了抗生素敏感性筛选试验。测试了巨大芽孢杆菌对来自不同TCM的多种组分的敏感性，这些TCM包括所述组分包括甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchum otophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrusaurantium L.)、地黄(例如，Rehmannia glutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrusreticulata Blanco)和三七(例如，Panax notoginseng)。测试发现来自这些TCM的提取物在杀灭巨大芽孢杆菌或抑制其生长方面呈阳性。
TCM的筛选程序如下所示。
将100g TCM浸泡在300ml水中约30min，然后在火上煮沸，煎煮20至40min，浓缩至约100ml。
制备细菌生长缓冲液(美国西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,USA))：5.0g蛋白胨、3.0g牛肉浸膏、5.0g NaCl、15.0g琼脂和1.0L蒸馏水(pH 7.0)。向芽孢杆菌培养物中添加五毫克MnSO4·H2O以促进孢子形成。将缓冲液在120℃置于压力锅(日本平山，HEV-50)中30分钟，然后冷却至40-50℃。
将一毫升TCM溶液添加到15ml生长缓冲液中，混合并引入培养皿中，使其在洁净工作台中静置固化。
将100μl的巨大芽孢杆菌悬液(浓度：1×106个/ml)添加到板中并使用经灭菌的涂布器均匀地涂布，然后置于37℃培养箱(德国HettCube 200)中24h。
观察板上菌群的生长。
通过预实验筛选出具有抗菌功能的TCM，它们包括甘草、白芍、连翘、枳壳、地黄、陈皮和三七。
按照类似的筛选程序，还筛选了多种可商购获得的TCM组分(每种包含单一化合物)。发现以下化合物1-8是杀灭巨大芽孢杆菌或抑制其生长的最具活性的化合物。在测试浓度下，化合物1-8各自在培养皿中有效地杀灭了巨大芽孢杆菌以及抑制其生长。其他所测试的化合物在测试浓度下在培养皿中未杀灭巨大芽孢杆菌或抑制其生长。
Figure BDA0003132018860002041
实验程序：
溶解组分：在洁净工作台中，通过在蒸馏水中振摇将TCM组分(每种包含单一化合物)溶解至20g/L的浓度并在室温下静置过夜。
制备细菌生长缓冲液(美国西格玛奥德里奇公司)
将15ml缓冲液铺板并在120℃高压灭菌30分钟。
将培养板灭菌并冷却至约50℃后，添加10μl的各组分，将混合物静置并固化。将细菌铺于中心并在37℃孵育过夜。
观察板上菌群的生长。图10显示化合物1-8的板的图片。
应当理解，具体实施方式章节而不是发明内容和摘要章节旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要章节可以阐述发明人所预期的本发明的一个或多个但不是所有的示例性实施方案，并且因此不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上文借助于示出指定功能及其关系的实现方式的功能构建块描述了本发明。为了便于描述，本文任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。
关于描述为属的本发明的方面，所有单个物种被单独地认为是本发明的单独方面。如果本发明的方面被描述为“包括”某特征，则也涵盖“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的实施方案。
具体实施方案的以上描述将充分揭示本发明的一般性质，使得在不脱离本发明的一般概念的情况下，其他人可以通过应用本领域的技术范围内的知识针对各种应用容易地修改和/或改编此类具体实施方案，而无需过多实验。因此，基于本文给出的教导和指导，此类改编和修改旨在处于所公开的实施方案的等效物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语是为了描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据所述教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制。本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以按任何和所有变化形式组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指明以引用方式并入一样。就本文件中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义冲突而言，应以本文件中赋予所述术语的含义或定义为准。

Claims (70)

1.一种筛选方法，所述筛选方法包括：
a)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养微生物；
b)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地
c)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂，
其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间(例如，前房中的房水、悬韧带、睫状体、睫状体和睫状肌、后房中的玻璃体液、视网膜、脉络膜、视神经、晶状体或虹膜)中富集的物种。
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
3.根据权利要求1所述的筛选方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。
4.根据权利要求1所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。
5.根据权利要求1所述的筛选方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的筛选方法，其中筛选多种测试化合物，并且其中所述多种测试化合物包括不是已知的广谱抗生素或对所述微生物的一种或多种物种具有功效的已知抗生素的至少一种测试化合物。
7.根据权利要求6所述的筛选方法，其中所述测试化合物不是氨苄青霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑或四环素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止所述微生物的可见生长的候选治疗剂。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定在最大测试浓度或低于最大测试浓度时防止所述微生物的可见集落形成的候选治疗剂。
10.一种筛选方法，所述筛选方法包括：
a)确定或已确定与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间中富集的一种或多种微生物物种；
b)在测试化合物存在下在合适的培养基中培养包括所富集的微生物物种中的至少一种的微生物；
c)在所述测试化合物存在下测量所述培养基中所述微生物的生长；以及任选地
d)与对照相比，鉴定抑制所述微生物的生长的候选治疗剂。
11.根据权利要求10所述的筛选方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的筛选方法，其中所述受试者是人类受试者。
13.一种制作动物模型的方法，所述方法包括将微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质引入动物的眼睛的眼内空间，其中所述微生物包括与健康受试者相比在患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的受试者的眼内空间中富集的物种。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌和/或恶臭假单胞菌。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述微生物包括微生物物种的混合物，所述微生物物种基本上类似于从患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水、玻璃体液和/或软玻璃膜疣观察到的那些。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述微生物部分或全部来源于患有年龄相关性黄斑变性的受试者的房水和/或玻璃体液。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中所述动物是非人灵长类动物(例如，猴)。
19.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中所述动物不是猕猴。
20.根据权利要求13-19中任一项所述的方法，其中将所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质注射到所述动物的视网膜下空间中。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以引起例如在所述动物的视网膜组织上的玻璃膜疣样病变。
22.根据权利要求13-21中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以例如在所述动物的所述眼睛中的视网膜色素上皮层下方引起玻璃膜疣状结节。
23.根据权利要求13-22中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以例如在所述动物的所述眼睛中引起视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡。
24.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以在所述动物的所述眼睛中引起补体系统的激活和/或炎症，例如，C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达升高。
25.根据权利要求13-24中任一项所述的方法，其中注射所述微生物和/或来自所述微生物的灭活蛋白质以例如在所述动物的所述眼睛中引起视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌。
26.一种动物模型，所述动物模型通过根据权利要求13-25中任一项所述的方法产生。
27.一种筛选方法，所述筛选方法包括：
a)向根据权利要求26所述的动物模型施用测试化合物；
b)确定施用后眼睛疾病的一种或多种症状的严重程度；以及任选地
c)鉴定与对照相比减轻所述症状中的至少一种的候选治疗剂。
28.根据权利要求27所述的筛选方法，其中所述测试化合物口服、局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内施用。
29.根据权利要求27或28所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定候选治疗剂，当与对照相比时，所述候选治疗剂a)减少例如在所述动物的视网膜组织上的玻璃膜疣样病变；b)减少例如在所述动物的所述眼睛中的视网膜色素上皮层下方的玻璃膜疣状结节；c)减少在所述动物的所述眼睛中视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；d)减少所述动物的所述眼睛中补体系统的激活和/或炎症，例如，降低C5A、CFH、半胱天冬酶1和NLRP3蛋白质的表达；e)减少所述动物的所述眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌；或f)a)-e)的任何组合。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的筛选方法，其中所述鉴定包括鉴定候选治疗剂，当与对照相比时，所述候选治疗剂杀灭所述动物模型的所述眼睛(例如，眼内空间或腔体)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的筛选方法，其中所述测试化合物经预筛选能有效抑制所述微生物的生长。
32.有效量的抗生素用于治疗或预防受试者的AMD的用途，其中所述受试者被鉴定为例如在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
33.有效量的抗生素在有需要的受试者中用于治疗玻璃膜疣症状(例如，软玻璃膜疣)的用途。
34.有效量的抗生素在有需要的受试者中用于减少眼睛中的玻璃膜疣样病变、玻璃膜疣状结节、视网膜色素上皮细胞的细胞焦亡；眼睛中补体系统的激活和/或炎症，和/或眼睛中视网膜色素上皮细胞对活性IL-1β和/或IL-18的分泌的用途。
35.根据权利要求33或34所述的用途，其中(a)所述受试者患有AMD(例如，干性AMD或湿性AMD)；(b)所述受试者在视网膜色素上皮(RPE)与布鲁赫膜之间沉积有软玻璃膜疣；和/或在黄斑中具有视网膜色素改变；(c)所述受试者在眼内空间中感染了与健康受试者相比在AMD患者的眼内空间中富集的一种或多种物种；或(d)所述受试者在眼内空间中感染了选自以下的一种或多种物种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
36.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防眼部疾病方面的功效的方法，所述方法包括：
获得取自受试者的房水或玻璃体液的样品，所述受试者选自患有所述眼部疾病的受试者、患有所述眼部疾病的受试者的家族成员或紧密遗传关系，或已知患有所述眼部疾病的已故受试者；
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养所述样品中的一种或多种生物体以产生一种或多种培养物；
将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及
确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体，
其中所述眼部疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
38.根据权利要求36-37中任一项所述的方法，还包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
39.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)方面的功效的方法，所述方法包括：
在模拟人眼内空间的条件下或在熟肉培养基中培养一种或多种生物体以产生一种或多种培养物，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合；
将所述化合物或化合物的组合添加到所述一种或多种培养物中；以及
确定所述化合物或化合物的组合是否会减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体。
40.根据权利要求39所述的方法，还包括基于所述确定，鉴定在体外减少所述一种或多种培养物的生长或减小其群体的化合物或化合物的组合。
41.一种用于制作年龄相关性黄斑变性(AMD)的哺乳动物模型的方法，所述方法包括：
将一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入哺乳动物的眼睛中，从而产生所述哺乳动物模型。
42.根据权利要求41所述的方法，还包括监测AMD的一种或多种标志物的发展和进展。
43.根据权利要求41或42所述的方法，还包括在将所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入后允许经过足够的时间，以供所述哺乳动物发展玻璃膜疣样病变。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中监测所述眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展包括监测所述哺乳动物中的眼部炎症反应。
45.根据权利要求42-43中任一项所述的方法，其中监测所述眼部疾病的一种或多种标志物的发展和进展包括监测玻璃膜疣样病变的形成或进展。
46.根据权利要求41-45中任一项所述的方法，其中将所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质引入包括眼内注射所述一种或多种微生物和/或所述一种或多种微生物的一种或多种灭活蛋白质。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是非人灵长类动物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述哺乳动物是猕猴。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物体选自由以下组成的组：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌、稻黄单胞菌以及它们的组合。
50.一种用于筛选化合物或化合物的组合在治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)方面的功效的方法，所述方法包括：
向根据权利要求41-49中任一项所述的哺乳动物模型施用所述化合物或化合物的组合；以及确定所述化合物或化合物的组合是否有效减少或预防AMD的一种或多种症状。
51.根据权利要求50所述的方法，其中在所述哺乳动物模型中形成玻璃膜疣样病变之后施用所述化合物或化合物的组合。
52.根据权利要求50-51中任一项所述的方法，其中施用包括将所述化合物或化合物的组合注射到所述哺乳动物模型的眼睛中。
53.根据权利要求52所述的方法，其中注射包括眼内注射。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的方法，其中所述一种或多种症状选自由形成玻璃膜疣样病变、微生物生长或荷载、产生炎症分子或标志物以及它们的组合组成的组。
55.治疗有效量的式I(例如，式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5)、式II(例如，式II-1、式II-2、式II-3、式II-4、式II-5、式II-6、式II-7、式II-8、式II-9、式II-10)、式III(例如，式III-1、式III-2、式III-3)、式IV-1或IV-2(例如，式IV-3、式IV-4、式IV-5、式IV-6)的化合物，糖苷(例如，式V)，或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物在有需要的受试者中用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途，其中所述糖苷的苷元是酚类化合物、类黄酮、香豆素、苯甲酸或甾醇，其中所述式I、II、III、IV-1、IV-2、V及其子式如本文所定义。
56.治疗有效量的选自化合物1-8的化合物或其药学上可接受的盐或酯或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物在有需要的受试者中用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途，其中所述化合物1-8具有以下化学结构：
Figure FDA0003132018850000091
57.根据权利要求55或56所述的用途，其中所述受试者被鉴定为例如在眼内空间中感染了微生物。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌。
59.根据权利要求57所述的用途，其中所述微生物包括选自以下的一种或多种：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
60.根据权利要求55-59中任一项所述的用途，其中将所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或所述药物组合物以有效杀灭所述受试者的所述眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长的量施用给所述受试者。
61.根据权利要求55-60中任一项所述的用途，其中所述药物组合物口服施用。
62.根据权利要求55-61中任一项所述的用途，其中所述药物组合物局部、玻璃体内、肌内、皮下或静脉内施用。
63.有效量的抗生素或其药学上可接受的盐在有需要的受试者中用于杀灭微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长、用于治疗微生物感染(例如，眼部感染，诸如在眼内空间中)和/或用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。
64.根据权利要求63所述的用途，其中所述受试者被鉴定为例如在眼内空间中感染了选自以下的微生物：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌。
66.根据权利要求64或65所述的用途，其中所述抗生素或其药学上可接受的盐的量有效杀灭所述受试者的所述眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长。
67.治疗有效量的提取物在有需要的受试者中用于杀灭微生物诸如巨大芽孢杆菌或抑制其生长、用于治疗微生物感染(例如，眼部感染，诸如在眼内空间中)和/或用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途，其中所述提取物是来自选自以下的一种或多种TCM的提取物：甘草(例如，Glycyrrhiza uralensis)、白芍(例如，Cynanchum otophyllum)、连翘(例如，Forsythia suspense)、枳壳(例如，Citrus aurantium L.)、地黄(例如，Rehmanniaglutinosa Libosch)、陈皮(例如，Citrus reticulata Blanco)和三七(例如，Panaxnotoginseng)。
68.根据权利要求67所述的用途，其中所述受试者被鉴定为例如在眼内空间中感染了选自以下的微生物：表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、蜡样芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、罗伊氏乳杆菌、阴道加德纳菌、屎肠球菌、哈氏噬纤维菌、地衣芽孢杆菌和稻黄单胞菌。
69.根据权利要求68所述的用途，其中所述微生物包括巨大芽孢杆菌。
70.根据权利要求68或69所述的用途，其中所述提取物的量有效杀灭所述受试者的所述眼睛(例如，眼内空间)、血液和/或胃肠道诸如肠中的所述微生物或抑制其生长。
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