CN111249313A - 微生物在眼部疾病治疗药物筛选中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明在不同种类眼部疾病的患者眼内存在特定种类微生物的研究基础上，公开了一种建立模型的方法，所述方法包括将微生物感染到模型载体上。通过所述方法制备的模型可用于眼部疾病药物的筛选，所述眼部疾病为老年性黄斑变性、白塞病、伏格特‑小柳‑原田综合征、葡萄膜炎、视网膜病变、干眼症、交感性眼炎、沙眼、白内障、结膜炎、霰粒肿、青光眼、飞蚊症等。

Description

微生物在眼部疾病治疗药物筛选中的应用
技术领域
本发明属于眼科疾病的诊断与治疗技术领域，具体涉及一种微生物在眼部疾病药物筛选中的应用。
背景技术
眼睛是心灵的窗户，眼睛对于每一个人来说都是非常重要的，人们每天都要用到眼睛，但同时眼睛又非常脆弱，很容易因为各种各样的因素，造成眼部不适或病变。比较常见的有结膜炎、干眼症等，其中比较严重的眼部疾病包括白内障、老年性黄斑变性、青光眼、白塞病、伏格特-小柳-原田综合征、葡萄膜炎等。无论哪种形式的眼部疾病，都会严重的影响人们的正常生活。
例如，老年性黄斑变性又称年龄相关性黄斑变性(AMD)，为黄斑区结构的衰老性改变。主要表现为视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜吞噬消化能力下降，结果使未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排出，沉积于Bruch膜，形成玻璃膜疣。由于黄斑部结构与功能上的特殊性，此种改变更为明显。玻璃膜疣也见于正常视力的老年人，但由此继发的种种病理改变后，则导致黄斑部变性发生。或者引起Bruch膜本断裂，脉络膜毛细血管通过破裂的Bruch膜进入RPE下及视网膜神经上皮下，形成脉络膜新生血管。由于新生血管壁的结构异常，导致血管的渗漏和出血，进而引发一系列的继发性病理改变。老年性黄斑变性大多发生于45岁以上，其患病率随年龄增长而增高，是当前老年人致盲的重要疾病。
AMD的发病机理涉及遗传和环境因素。目前，引发局部炎症并导致AMD病理学早期软性玻璃膜疣的环境因素尚不清楚。但大量研究已经发现了与AMD易感性相关的基因位点的变异，包括补体因子H(CFH)，老年性黄斑病变易感因子2(ARMS2)，HtrA丝氨酸肽酶1(HTRA1)，上述基因位点表明AMD可能是炎症疾病。
AMD在早期，特别是萎缩性型的早期，在临床诊断时经常与视力正常的老年性玻璃膜疣之间难以区分。两者的主要不同点除视功能外，AMD玻璃膜疣大小不一，相当密集，境界比较模糊，玻璃膜疣之间杂有色素斑及脱色斑等色素紊乱，而视力正常的老年性玻璃膜疣患者玻璃膜疣稀疏，大小相仿，无色素紊乱。另外，湿性AMD在色素上皮层下发生血肿时，进行临床诊断时应与脉络膜黑色素病区别开，其中诊断最可靠的方法是荧光素眼底血管造影。我们都知道，荧光素眼底血管造影检查需要向患者快速肘静脉推注荧光素钠，其间可能会出现一些不良反应，个别病例还会造成严重后果，甚至危及生命。由于荧光素眼底血管造影诊断眼部疾病不仅步骤复杂，还会对患者的生理和心理带来不良影响。因此，提出一种准确简便又对患者无损伤的眼部疾病诊断方法是十分必要的。
专利CN103045761A公开了用于检测感染性眼病致病微生物的检测方法，该方法用直接PCR方法将临床样本直接进行各种病原微生物特异性DNA的扩增，虽然避开DNA提取的步骤，但是普通的PCR只能做定性试验，用于检测是否存在某种微生物，这样有可能检测到眼中的共生微生物，所以检测得到的结果无法为医生做出准确的判断提供可靠的依据，以致延误疾病救治的最佳时机。
专利CN105334327A公开了一种检测眼病的试剂盒，通过特异结合sICAM-1的核酸适体来对甲状腺相关眼病进行检测，此方法灵敏度高、成本低、易制备和保存。但是对于其他菌体导致的眼病无法检查，只能检查甲状腺相关眼病，同时没有公开关于PM2.5导致眼病的检测方法。
长期以来，人们普遍认为健康的眼球上是没有微生物的，因为泪水和眨眼可以清除微生物等的异物，然而随着近些年的研究发现，健康的眼部也会有微生物存在。这些微生物有一些是共生菌，而有一些则是致病菌。本发明的发明人通过对不同受试者，包括健康人或眼部疾病患者，眼部微生物的研究发现，所有受试者眼部都存在一定数量的微生物。对眼部疾病患者的眼内微生物进行差异分析，结果显示不同种类眼部疾病的患者眼内微生物种类虽然存在一定的个性，但又有共性，可以通过特定的一种或几种微生物在眼内的富集情况来诊断患者是否患有这种眼部疾病。由此可以推断，对上述特定的一种或几种微生物敏感的药物，则是可以治疗这种眼部疾病的有效药物。在本发明中，为了更方便快捷的筛选用于治疗眼部疾病的药物，本发明提供一种建立用于筛选药物的模型的方法，能快速建立模型用于药物筛选中。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种建立模型的方法及通过所述方法建立的模型，本发明的另一个目的是提供一种筛选药物的方法及通过所述方法筛选的药物，本发明还有一个目的是提供一种微生物在建立模型中的应用及微生物在筛选药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种建立模型的方法，所述方法包括将微生物感染到模型载体上。
所述微生物为细菌、古细菌、原生生物、真菌或病毒中的一种或两种以上的组合，优选的，所述微生物为细菌，所述细菌选自：梭菌属(Clostridium)、不动杆菌属(Acinetobacter)、链球菌属(Streptococcus)、曼氏杆菌属(Mannheimia)、纤维杆菌属(Fibrobacter)、普氏菌属(Prevotella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、放线菌属(Actinomyces)、薄层菌属(Hymenobacter)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、泰氏菌属(Tissierella)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、固氮螺菌属(Azospira)、海水菌属(Aquimarina)、无色菌属(Achromobacter)、硫杆菌属(Acidithiobacillus)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、海杆菌属(Marinobacter)、密螺旋体属(Treponema)、孢裹放线菌属(Actinosporangium)、弧菌属(Vibrio)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)、志贺氏杆菌(Shigella)、弗兰克氏菌属(Frankia)、链霉菌属厌氧原体属(Anaeroplasma)、粪球菌属(Coprococcus)中的一种或两种以上。
具体的，所述细菌选自：破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、产琥珀酸丝状杆菌、肠道丝状杆菌、非解糖卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌、海鸟弯曲菌、乌普萨拉弯曲菌、简明弯曲菌、胎儿弯曲菌、衣氏放线菌、奈氏放线菌、溶齿放线菌、粘稠放线菌、纽氏放线菌、大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌、伤口埃希菌、极尖泰氏菌、肺炎克雷伯氏菌、臭鼻克雷伯氏菌、巴西固氮螺菌、无色杆菌、脱氮硫杆菌、氧化亚铁硫杆菌、氧化硫硫杆菌、那不勒斯硫杆菌、伯克霍尔德菌、海洋分枝杆菌、苍白密螺旋体、猪痢疾密螺旋体、梅氏弧菌、白色瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃甲烷短杆菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、弗兰克氏菌、规则粪球菌、白色链霉菌、门多萨假单胞菌，栖息微球菌，脂环素反硝化菌，氧化木糖无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，普氏菌，草木樨中华根瘤菌，酸性酵母，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌，白叶枯菌，鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，斯润金芽孢杆菌，柯氏柠檬酸杆菌，发酵成对杆菌，粘质沙雷氏菌，维氏鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳杆菌，伯克霍尔德菌，德氏乳杆菌，Meiothermus silvanus(D)，大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，粘金色棒状杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上。
优选的，所述细菌选自：门多萨假单胞菌，栖息微球菌，脂环素反硝化菌，氧化木糖无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，普氏菌，草木樨中华根瘤菌，酸性酵母，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌，白叶枯菌，鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，斯润金芽孢杆菌，柯氏柠檬酸杆菌，发酵成对杆菌，粘质沙雷氏菌，维氏鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳杆菌，伯克霍尔德菌，德氏乳杆菌，Meiothermus silvanus(D)，大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，粘金色棒状杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上。
更优选的，所述细菌选自：恶臭假单胞菌，巨大芽孢杆菌，地衣芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌中的一种或两种以上的组合。
最优选的，所述细菌选自：巨大芽孢杆菌。
进一步，本发明提供一种制备白内障(Cat)模型的方法，所述方法包括将假单胞菌，解球菌，脱氮沙门氏菌，木糖氧化无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，牙普氏菌，苜蓿中华根瘤菌或铁氧化菌有食酸菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
进一步，本发明提供一种制备老年性黄斑变性(AMD)模型的方法，所述方法包括将表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌或白叶枯菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
进一步，本发明提供一种制备青光眼(GLA)模型的方法，所述方法包括将鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，苏云金芽孢杆菌，柠檬酸杆菌，Dyadobacter fermentants，粘质沙雷氏菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
进一步，本发明提供一种制备白塞病(BD)模型的方法，所述方法包括将鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳酸杆菌，多噬伯克霍尔德菌，德氏乳酸杆菌，西尔氏温带菌(D)中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
进一步，本发明提供一种制备伏格特-小柳-原田综合征(VHK)模型的方法，所述方法包括将大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，嗜热棒杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
所述模型载体为人、非人的哺乳动物、器官、组织、组织切片、组织提取物、体液、体液培养物、细胞、病毒、酶、培养基中的一种或两种以上的组合。
所述非人的哺乳动物包括任何实验性质的、宠物性质的或经济蓄养性质的哺乳动物，具体包括小鼠，大鼠，兔，猫，狗，猪，牛，绵羊，山羊，马，猴，大猩猩、黑猩猩等。
所述器官包括：心、肝、肺、胃、肾、眼、耳、鼻、舌等。
所述组织、组织切片、组织提取物包括受试者或受试动物任何部位的组织、组织切片或组织提取物。
在本发明中所述组织选自悬韧带，睫状体，睫状体和肌肉，玻璃体，视网膜，脉络膜，视神经，晶状体或虹膜。
优选的，所述组织提取物包括组织DNA、RNA、蛋白提取物。
所述体液选自：淋巴液、脑脊液、房水、玻璃体液、血液、汗液、尿液等。
在本发明中，所述体液培养物为房水、玻璃体液的培养物。
本发明提供一种微生物在建立模型中的用途，具体的，是将微生物感染到模型载体上建立模型。其中微生物、模型载体的限定范围如前所述。
本发明提供一种模型，所述模型通过将微生物感染到模型载体上建立得到。其中微生物、模型载体的限定范围如前所述。
本发明提供一种筛选药物的方法，所述方法包括：(1)将药物施用于所述模型中；(2)对结果进行分析。
优选的，一种筛选药物的方法，所述方法包括：(1)将微生物感染到模型载体上建立模型；(2)将药物施用于所述模型中；(3)对结果进行分析。
优选的，当结果显示药物能杀死或抑制模型中的微生物时，所述药物为具有治疗或预防效果的药物。
所述微生物为细菌、古细菌、原生生物、真菌或病毒中的一种或两种以上的组合，优选的，所述微生物为细菌，所述细菌选自：梭菌属(Clostridium)、不动杆菌属(Acinetobacter)、链球菌属(Streptococcus)、曼氏杆菌属(Mannheimia)、纤维杆菌属(Fibrobacter)、普氏菌属(Prevotella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、放线菌属(Actinomyces)、薄层菌属(Hymenobacter)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、泰氏菌属(Tissierella)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、固氮螺菌属(Azospira)、海水菌属(Aquimarina)、无色菌属(Achromobacter)、硫杆菌属(Acidithiobacillus)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、海杆菌属(Marinobacter)、密螺旋体属(Treponema)、孢裹放线菌属(Actinosporangium)、弧菌属(Vibrio)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)、志贺氏杆菌(Shigella)、弗兰克氏菌属(Frankia)、链霉菌属厌氧原体属(Anaeroplasma)、粪球菌属(Coprococcus)中的一种或两种以上。
具体的，所述细菌选自：破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、产琥珀酸丝状杆菌、肠道丝状杆菌、非解糖卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌、海鸟弯曲菌、乌普萨拉弯曲菌、简明弯曲菌、胎儿弯曲菌、衣氏放线菌、奈氏放线菌、溶齿放线菌、粘稠放线菌、纽氏放线菌、大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌、伤口埃希菌、极尖泰氏菌、肺炎克雷伯氏菌、臭鼻克雷伯氏菌、巴西固氮螺菌、无色杆菌、脱氮硫杆菌、氧化亚铁硫杆菌、氧化硫硫杆菌、那不勒斯硫杆菌、伯克霍尔德菌、海洋分枝杆菌、苍白密螺旋体、猪痢疾密螺旋体、梅氏弧菌、白色瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃甲烷短杆菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、弗兰克氏菌、规则粪球菌、白色链霉菌、门多萨假单胞菌，栖息微球菌，脂环素反硝化菌，氧化木糖无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，普氏菌，草木樨中华根瘤菌，酸性酵母，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌，白叶枯菌，鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，斯润金芽孢杆菌，柯氏柠檬酸杆菌，发酵成对杆菌，粘质沙雷氏菌，维氏鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳杆菌，伯克霍尔德菌，德氏乳杆菌，Meiothermus silvanus(D)，大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，粘金色棒状杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上。
优选的，所述细菌选自：门多萨假单胞菌，栖息微球菌，脂环素反硝化菌，氧化木糖无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，普氏菌，草木樨中华根瘤菌，酸性酵母，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌，白叶枯菌，鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，斯润金芽孢杆菌，柯氏柠檬酸杆菌，发酵成对杆菌，粘质沙雷氏菌，维氏鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳杆菌，伯克霍尔德菌，德氏乳杆菌，Meiothermus silvanus(D)，大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，粘金色棒状杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上。
更优选的，所述细菌选自：恶臭假单胞菌，巨大芽孢杆菌，地衣芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌中的一种或两种以上的组合。
最优选的，所述细菌选自：巨大芽孢杆菌。
所述模型载体为人、非人的哺乳动物、器官、组织、组织切片、组织提取物、体液、体液培养物、细胞、病毒、酶、培养基中的一种或两种以上的组合。
所述非人的哺乳动物包括任何实验性质的、宠物性质的或经济蓄养性质的哺乳动物，具体包括小鼠，大鼠，兔，猫，狗，猪，牛，绵羊，山羊，马，猴，大猩猩、黑猩猩等。
所述器官包括：心、肝、肺、胃、肾、眼、耳、鼻、舌等。
所述组织、组织切片、组织提取物包括受试者或受试动物任何部位的组织、组织切片或组织提取物。
在本发明中所述组织选自悬韧带，睫状体，睫状体和肌肉，玻璃体，视网膜，脉络膜，视神经，晶状体或虹膜。
优选的，所述组织提取物包括组织DNA、RNA、蛋白提取物。
所述体液选自：淋巴液、脑脊液、房水、玻璃体液、血液、汗液、尿液等。
在本发明中，所述体液培养物为房水、玻璃体液的培养物。
所述药物选自：小分子药物，化学药物，高分子药物，生物药物或天然药物(例如中药或中药提取物)中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述药物为治疗眼部疾病的药物，所述眼部疾病为老年性黄斑变性、白塞病、伏格特-小柳-原田综合征、葡萄膜炎、视网膜病变、干眼症、交感性眼炎、沙眼、白内障、结膜炎、霰粒肿、青光眼、飞蚊症等。
本发明所述的化学药物选自β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类、硫酶素类、单内酰环类，β-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等；氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等；四环素类抗生素：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等；氯霉素类抗生素：包括氯霉素、甲砜霉素等；大环内脂类抗生素：包括红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素等；糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等；喹诺酮类抗生素：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星；硝基咪唑类抗生素：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等；利福霉素类抗生素：包括利福平等；棘白菌素类抗生素；多烯类抗生素；嘧啶类抗生素；烯丙胺类抗生素；氮唑类抗生素；其它抗生素：磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、林可霉素、氯林可霉素、丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环孢霉素等中的一种或者两种以上。
本发明所述的生物药物为抗菌肽，所述的抗菌肽选自昆虫抗菌肽，例如，鳞翅目抗菌肽、双翅目抗菌肽，鞘翅目抗菌肽，蜻蜓目抗菌肽，膜翅目抗菌肽，家蚕抗菌肽等；哺乳动物抗菌肽，例如，猪抗菌肽，绵羊抗菌肽，牛抗菌肽，人抗菌肽等；两栖动物抗菌肽：爪蟾素等；鱼类、软体动物、甲壳类动物来源的抗菌肽：豹鳎抗菌肽，鲶抗菌肽，贻贝抗菌肽，虾抗菌肽等；植物抗菌肽：Thi-onins等，细菌抗菌肽：杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素和乳链菌肽等中的一种或者两种以上。
本发明所述的天然药物选自黄芪、黄精、当归、三七、白茅根、大黄炭、郁金、浙贝、薏仁、法半夏、煅古墨、丹参、紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、黄连、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂刺、诃子、苦参、土槿皮，淫羊藿，青蒿或其提取物中的一种或者两种以上。
本发明所述的药物可以是口服药物、注射药物或者外用药物，所述的外用药物包括粘膜给药药物，优选为眼部给药药物。
本发明所述的药物的剂型可以是溶液、片剂、丸剂、胶囊、注射液、粉末、注射用粉末、贴剂、涂剂、粘膜给药制剂，所述的粘膜给药制剂优选为眼药水、眼药膏、眼喷雾制剂等。
进一步，本发明提供一种筛选治疗或预防Cat的药物的方法，包括如下步骤：
(1)将假单胞菌，解球菌，脱氮沙门氏菌，木糖氧化无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，牙普氏菌，苜蓿中华根瘤菌或铁氧化菌有食酸菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上建立模型；
(2)将药物施用于所述模型中；
(3)对结果进行分析，若所述药物能杀死或抑制模型中的微生物，则所述药物对治疗或预防Cat患者。
进一步，本发明提供一种筛选治疗或预防AMD的药物的的方法，包括如下步骤：
(1)将表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌或白叶枯菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上建立模型；
(2)将药物施用于所述模型中；
(3)对结果进行分析，若所述药物能杀死或抑制模型中的微生物，则所述药物对治疗或预防AMD患者。
进一步，本发明提供一种筛选治疗或预防GLA的药物的的方法，包括如下步骤：
(1)将鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，苏云金芽孢杆菌，柠檬酸杆菌，Dyadobacter fermentants，粘质沙雷氏菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上建立模型；
(2)将药物施用于所述模型中；
(3)对结果进行分析，若所述药物能杀死或抑制模型中的微生物，则所述药物对治疗或预防GLA患者。
进一步，本发明提供一种筛选治疗或预防BD的药物的的方法，包括如下步骤：
(1)将鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳酸杆菌，多噬伯克霍尔德菌，德氏乳酸杆菌，西尔氏温带菌(D)中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上建立模型；
(2)将药物施用于所述模型中；
(3)对结果进行分析，若所述药物能杀死或抑制模型中的微生物，则所述药物对治疗或预防BD患者。
进一步，本发明提供一种筛选治疗或预防VHK的药物的的方法，包括如下步骤：
(1)将大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，嗜热棒杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上建立模型；
(2)将药物施用于所述模型中；
(3)对结果进行分析，若所述药物能杀死或抑制模型中的微生物，则所述药物对治疗或预防VHK患者。
本发明提供一种微生物在筛选药物中的用途，具体的，是将微生物感染到模型载体上建立模型，将药物施用于所述模型中进行药物筛选。其中微生物、模型载体、药物的限定范围如前所述。
一种药物，所述药物通过先将微生物感染到模型载体上建立模型，再将药物施用于所述模型中，产生阳性结果的筛选方法筛选得到。其中微生物、模型载体、药物的限定范围如前所述。
所述阳性结果是指所述药物能杀死或抑制模型中的微生物。
附图说明
图1抗菌剂对巨大芽孢杆菌药物敏感度测试实验
图2液体熟肉培养基示意图
图3培养基在光学显微镜下的可视图
图4猕猴玻璃体内细菌感染眼表和眼底照片(痤疮丙酸杆菌和地衣芽孢杆菌)
图5猕猴玻璃体内细菌感染眼表和眼底照片(痤疮丙酸杆菌和巨大芽孢杆菌)
图6猕猴玻璃体内细菌感染眼表和眼底照片(痤疮丙酸杆菌和恶臭假单胞菌)
图7视网膜下注射示意图
图8猕猴视网膜下细菌感染眼底照片
图9视网膜下注射万古霉素对巨大芽孢杆菌的抑制分析
图10为不同疾病患者眼内高度富集的细菌种类LefSe分析图，其中1-门多萨假单胞菌，2-栖息微球菌，3-脂环素反硝化菌，4-氧化木糖无色杆菌，5-鞘脂单胞杆菌，6-脓肿分枝杆菌，7-金黄节杆菌，8-普氏菌，9-草木樨中华根瘤菌，10-酸性酵母，11-表皮葡萄球菌，12-铜绿假单胞菌，13-金黄色葡萄球菌，14-溶血性葡萄球菌，15-恶臭假单胞菌，16-嗜麦芽寡养单胞菌，17-蜡状芽孢杆菌，18-巨大芽孢杆菌，19-罗氏乳酸杆菌，20-阴道嗜血杆菌，21-蜜蜂屎肠球菌，22-正哈氏嗜纤维菌，23-地衣芽孢杆菌，24-白叶枯菌，25-鲍曼不动杆菌，26-醋酸钙不动杆菌，27-睾丸酮丛毛单胞菌，28-堪萨斯分枝杆菌，29-斯润金芽孢杆菌，30-柯氏柠檬酸杆菌，31-发酵成对杆菌，32-粘质沙雷氏菌，33-维氏鞘氨醇单胞菌，34-肺炎克雷伯菌，35-荧光假单胞菌，36-皮氏罗尔斯顿菌，37-卷曲乳杆菌，38-伯克霍尔德菌，39-德氏乳杆菌，40-Meiothermus silvanus(D)，41-大肠杆菌，42-藤黄微球菌，43-枯草芽孢杆菌，44-粘金色棒状杆菌，45-大芬戈尔德菌。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1培养基模型的制备
具体操作步骤为：在培养皿中倒入细菌培养基，购自中国广州环凯微生物有限公司，细菌培养基的成份如下：每升双纯水中含有蛋白胨5g，牛肉膏3g，氯化钠5g，琼脂15g和MnSO4 5mg。将含有培养基的培养皿在高压灭菌器中121℃下灭菌30min，冷却。每个培养瓶接种约1*107个巨大芽孢杆菌，37℃下在培养箱中培养24h，制备得到培养基模型。
实施例2培养基模型用于药物筛选
为了测试抗生素是否可以在体外控制巨大芽孢杆菌的生长，我们在实施例1制备的培养基模型中进行了抗生素敏感性筛选试验。使用最小抑制浓度(MIC)方法检查巨大芽孢杆菌对氨苄青霉素，万古霉素，新霉素，甲硝唑和四环素五种主要抗菌剂的敏感性。向培养基模型中加入不同浓度(10-1、10-2、10-3、10-4、10-5mg/mL)的氨苄青霉素，万古霉素，新霉素，甲硝唑，四环素，上述抗菌剂均购自美国西格玛公司，实验结果如图1所示，通过与空白对照和组检互相比较发现，巨大芽孢杆菌对新霉素的敏感度最高，其次是万古霉素，而甲硝唑在抑制巨大芽孢杆菌生长方面的效率最低，约低于新霉素10000倍。
实施例3房水/玻璃体液培养物模型的制备及药物筛选
熟肉培养基购自中国广州环凯微生物有限公司，其成份组成为：Lab-Lemco'粉末5g/L，蛋白胨30g/L，酵母提取物5g/L，NaH2PO4 5g/L，葡萄糖3g/L，可溶性淀粉2g/L，不含抗生素。向15ml玻璃管中加入6ml熟肉培养基和灭菌干燥牛肉粒，在上面加1.5ml液体石蜡密封，作为培养体系。然后将所有管在121℃下灭菌30分钟，冷却。将房水或玻璃体液(加药和不加药)注入上述玻璃管中，然后在ZQTY-70F培养箱中以37℃振荡(200rpm)培养72小时，制备得到房水/玻璃体液培养物模型。以不含房水或玻璃体液样品的培养物作为阴性对照，以大肠杆菌培养物作为阳性对照。然后对所有培养物进行革兰染色并进行显微镜检查和定量以进行细菌药物敏感性筛选。
图2为液体熟肉培养基示意图。图3表示房水/玻璃体液培养物模型可使用标准光学显微镜进行观察，且在加药后出现差异，因此房水/玻璃体液培养物模型可用于药物敏感性筛选。
实施例4猕猴玻璃体内细菌感染模型的药物筛选分析
将巨大芽孢杆菌BNCC190686，地衣芽孢杆菌BNCC186069，痤疮丙酸杆菌BNCC336649在37℃琼脂平板上培养过夜，将培养得到的菌落用PBS溶液洗涤并重悬浮为1×10 6CFU/μl溶液，并进一步在PBS中稀释为注射溶液。
由于人类和猕猴具有相似的眼部解剖结构和眼内环境，我们选择非人灵长类猕猴作为模型系统。通过肌内注射盐酸替来他明(2.5mg/kg)和盐酸唑拉西泮(2.5mg/kg)的混合物使猕猴镇静。局部麻醉(0.5％盐酸丙美卡因)后，立即用光学显微镜观察眼睛的体内情况。然后用0.5％托吡卡胺和0.5％去氧肾上腺素扩张瞳孔以获得眼底照片。在用5％PVI溶液进行眼表面消毒后，将猕猴分为六组，用1ml注射器和30号针进行玻璃体内注射细菌溶液(体积为50μl的1000CFU)或超声处理灭活的细菌蛋白(来自1000CFU细菌)，第一组猕猴的左眼(OD)注射痤疮丙酸杆菌的活菌注射液，右眼(OS)注射地衣芽孢杆菌的活菌注射液，第二组猕猴的左眼注射痤疮丙酸杆菌的超声灭活蛋白注射液，右眼注射地衣芽孢杆菌的超声灭活蛋白注射液，第三组猕猴的左眼注射痤疮丙酸杆菌的活菌注射液，右眼注射巨大芽孢杆菌的活菌注射液，第四组猕猴的左眼注射痤疮丙酸杆菌的超声灭活蛋白注射液，右眼注射巨大芽孢杆菌的超声灭活蛋白注射液。第五组猕猴的左眼注射痤疮丙酸杆菌的活菌注射液，右眼注射恶臭假单胞菌的活菌注射液，第六组猕猴的左眼注射痤疮丙酸杆菌的超声灭活蛋白注射液，右眼注射恶臭假单胞菌的超声灭活蛋白注射液。
在注射后3天内对所有猕猴进行裂隙灯和眼底检查。在接种后3天对猕猴实施安乐死，并将两只眼球去核以进行组织病理学，眼内细胞因子和细菌分析。将眼球在4％多聚甲醛中固定48小时，然后包埋在石蜡中。在切片机上切割成5μm的切片，并用苏木精和曙红(H&E)染色。
地衣芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌和恶臭假单胞菌是否能够在体内诱导炎症，实验结果如图4-6所示。根据实验结果可以得出，感染活痤疮丙酸杆菌的玻璃体内不会引起明显的眼内炎症，感染痤疮丙酸杆菌超声处理失活蛋白的玻璃体内也没有引起明显的眼内炎症。相反，感染活的地衣芽孢杆菌(图4)，巨大芽孢杆菌(图5)和恶臭假单胞菌(图6)，以及它们的蛋白质的眼睛均出现严重的眼内炎症。
向出现眼内炎症的猕猴眼睛分别施用适当剂量的杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素或乳链菌肽，观察猕猴眼表及眼底的恢复情况，以筛选出能治疗或预防由地衣芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌或恶臭假单胞菌引起的眼内炎的药物。
实施例5猕猴视网膜下细菌感染模型的药物筛选分析
通过肌内注射盐酸替来他明(2.5mg/kg)和盐酸唑拉西泮(2.5mg/kg)的混合物使猕猴镇静。局部麻醉(0.5％盐酸丙美卡因)后，立即用光学显微镜观察眼睛的体内情况。然后用0.5％托吡卡胺和0.5％去氧肾上腺素扩张瞳孔以获得眼底照片。如图7所示，然后通过巩膜切开术插入35号前房插管，并穿过玻璃体。在显微镜监测下进行显微注射，将20μl PBS(有菌或无菌)注射到光感受器和RPE(视网膜色素上皮)之间的视网膜下空间中。所有程序均使用无菌仪器完成。接种后47天对猕猴实施安乐死，摘出眼球进行组织学分析。将眼球在4％多聚甲醛中固定48小时，然后包埋在石蜡中。在切片机上切割成6μm的切片并进行H&E染色。
对猕猴进行视网膜下注射AH培养物、VH培养物和单一种类的巨大芽孢杆菌注射液，检测是否能导致病理性AMD。约20CFU细菌(在20μl PBS中)的AH，VH和巨大芽孢杆菌培养物如上述方法被注射到猕猴视网膜下，以PBS作为对照。在细菌注射后第47天对猕猴眼睛的眼底检查。如图8所示，注射PBS的眼睛仅在视网膜上留下可见的瘢痕，而接种AH培养物、VH培养物和巨大芽孢杆菌注射液的均导致视网膜组织上出现玻璃膜疣样损伤。
接下来，我们使用巨大芽孢杆菌视网膜下接种模型来测试抗生素是否能够改变猴视网膜组织中细菌诱导的玻璃膜疣症状。万古霉素在实施例1中显示出较好的控制巨大芽孢杆菌生长的体外活性，为了验证万古霉素抑制巨大芽孢杆菌的体内活性，我们将万古霉素(0.5mg)注射到猕猴玻璃体内，细菌接种后第2天注射一次，图9中右上和右下表示巨大芽孢杆菌导致视网膜组织出现玻璃膜疣样损伤，图9左上和左下表示玻璃体内注射万古霉素使视网膜组织中玻璃疣样损伤的尺寸显著减小。这些数据表明万古霉素能够在体外和体内抑制巨大芽孢杆菌的生长，因此可用于治疗老年性黄斑变性。
实施例6不同种类的眼内细菌可区分眼部疾病
由于所有人眼内都存在微生物群，我们接下来研究了疾病特异性眼内微生物组是否可以表征眼部的一些临床表现。
检验患者：41例白内障，20例AMD，18例青光眼，9例BD，9例VKH和8例EOS患者
检验方法：
(1)取房水样本，提取房水样本中的DNA：
1)用0.9％氯化钠溶液灌洗患者结膜囊3次；
2)用阿托品溶液对患者进行散瞳；
3)将氧氟沙星溶液施用于眼睛30秒,对患者眼部进行消毒；
4)将妥布霉素溶液灌注于患者结膜囊3次进行灭菌；
5)取房水样本，提取房水样本中的DNA，
(2)利用宏基因组测序方法对房水样本中的DNA进行检测。
结果：所有患者的眼内都有微生物，图10为不同疾病患者眼内高度富集的细菌种类LefSe分析图，如图10所示，不同疾病患者眼中的细菌种类不同。尽管不同患者眼内微生物组具有显著的个性，但用组间群落差异分析(LDA Effect Size)，我们能够识别每种眼部疾病所对应的特征性细菌种类。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (25)

1.一种建立眼病模型的方法，其特征在于，所述方法包括将微生物感染到模型载体上。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微生物为细菌、古细菌、原生生物、真菌或病毒中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述模型载体为人、非人的哺乳动物、器官、组织、组织切片、组织提取物、体液、体液培养物、细胞、病毒、酶、培养基中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述微生物为细菌，选自：梭菌属(Clostridium)、不动杆菌属(Acinetobacter)、链球菌属(Streptococcus)、曼氏杆菌属(Mannheimia)、纤维杆菌属(Fibrobacter)、普氏菌属(Prevotella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、放线菌属(Actinomyces)、薄层菌属(Hymenobacter)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、泰氏菌属(Tissierella)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、固氮螺菌属(Azospira)、海水菌属(Aquimarina)、无色菌属(Achromobacter)、硫杆菌属(Acidithiobacillus)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、海杆菌属(Marinobacter)、密螺旋体属(Treponema)、孢裹放线菌属(Actinosporangium)、弧菌属(Vibrio)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)、志贺氏杆菌(Shigella)、弗兰克氏菌属(Frankia)、链霉菌属厌氧原体属(Anaeroplasma)、粪球菌属(Coprococcus)中的一种或两种以上。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述细菌选自：破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、产琥珀酸丝状杆菌、肠道丝状杆菌、非解糖卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌、海鸟弯曲菌、乌普萨拉弯曲菌、简明弯曲菌、胎儿弯曲菌、衣氏放线菌、奈氏放线菌、溶齿放线菌、粘稠放线菌、纽氏放线菌、大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌、伤口埃希菌、极尖泰氏菌、肺炎克雷伯氏菌、臭鼻克雷伯氏菌、巴西固氮螺菌、无色杆菌、脱氮硫杆菌、氧化亚铁硫杆菌、氧化硫硫杆菌、那不勒斯硫杆菌、伯克霍尔德菌、海洋分枝杆菌、苍白密螺旋体、猪痢疾密螺旋体、梅氏弧菌、白色瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃甲烷短杆菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、弗兰克氏菌、规则粪球菌、白色链霉菌、门多萨假单胞菌，栖息微球菌，脂环素反硝化菌，氧化木糖无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，普氏菌，草木樨中华根瘤菌，酸性酵母，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌，白叶枯菌，鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，斯润金芽孢杆菌，柯氏柠檬酸杆菌，发酵成对杆菌，粘质沙雷氏菌，维氏鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳杆菌，伯克霍尔德菌，德氏乳杆菌，Meiothermus silvanus(D)，大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，粘金色棒状杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼病选自白内障、老年性黄斑变性、青光眼、白塞病、伏格特-小柳-原田综合征或葡萄膜炎。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的眼病为白内障，所述方法包括将假单胞菌，解球菌，脱氮沙门氏菌，木糖氧化无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，牙普氏菌，苜蓿中华根瘤菌或铁氧化菌有食酸菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的眼病为老年性黄斑变性，所述方法包括将表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌或白叶枯菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的眼病为青光眼，所述方法包括将鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，苏云金芽孢杆菌，柠檬酸杆菌，Dyadobacter fermentants，粘质沙雷氏菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的眼病为白塞病，所述方法包括将鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳酸杆菌，多噬伯克霍尔德菌，德氏乳酸杆菌，西尔氏温带菌(D)中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的眼病为伏格特-小柳-原田综合征，所述方法包括将大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，嗜热棒杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上的组合感染到模型载体上。
12.一种微生物在建立眼病模型中的用途。
13.一种眼病模型，其特征在于，所述模型通过权利要求1所述的方法建立得到。
14.微生物在制备筛选眼病药物的模型中的应用。
15.权利要求14所述的应用，其特征在于，所述药物选自：化学药物，生物药物或天然药物中的一种或两种以上的组合。
16.权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的化学药物选自β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、氯霉素类抗生素、大环内脂类抗生素、糖肽类抗生素、喹诺酮类抗生素、硝基咪唑类抗生素、利福霉素类抗生素、棘白菌素类抗生素、多烯类抗生素、嘧啶类抗生素、烯丙胺类抗生素、氮唑类抗生素和其它抗生素中的一种或者两种以上。
17.权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的生物药物为抗菌肽。
18.权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的天然药物选自黄芪、黄精、当归、三七、白茅根、大黄炭、郁金、浙贝、薏仁、法半夏、煅古墨、丹参、紫草、板蓝根、鱼腥草、金银花、黄连、黄芩、蒲公英、马齿苋、山楂、大青叶、连翘、菌陈、穿心莲、柴胡、地锦草、百部、大蒜、黄柏、杜仲、秦皮、蛇床子、黄连、五倍子、紫花地丁、乌梅、甘草、石榴皮、五味子、皂刺、诃子、苦参、土槿皮，淫羊藿，青蒿或其提取物中的一种或者两种以上。
19.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述微生物为细菌、古细菌、原生生物、真菌或病毒中的一种或两种以上的组合。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述微生物为细菌，选自：梭菌属(Clostridium)、不动杆菌属(Acinetobacter)、链球菌属(Streptococcus)、曼氏杆菌属(Mannheimia)、纤维杆菌属(Fibrobacter)、普氏菌属(Prevotella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、放线菌属(Actinomyces)、薄层菌属(Hymenobacter)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、泰氏菌属(Tissierella)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、固氮螺菌属(Azospira)、海水菌属(Aquimarina)、无色菌属(Achromobacter)、硫杆菌属(Acidithiobacillus)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、海杆菌属(Marinobacter)、密螺旋体属(Treponema)、孢裹放线菌属(Actinosporangium)、弧菌属(Vibrio)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)、志贺氏杆菌(Shigella)、弗兰克氏菌属(Frankia)、链霉菌属厌氧原体属(Anaeroplasma)、粪球菌属(Coprococcus)中的一种或两种以上。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述细菌选自：破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、产琥珀酸丝状杆菌、肠道丝状杆菌、非解糖卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌、海鸟弯曲菌、乌普萨拉弯曲菌、简明弯曲菌、胎儿弯曲菌、衣氏放线菌、奈氏放线菌、溶齿放线菌、粘稠放线菌、纽氏放线菌、大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌、伤口埃希菌、极尖泰氏菌、肺炎克雷伯氏菌、臭鼻克雷伯氏菌、巴西固氮螺菌、无色杆菌、脱氮硫杆菌、氧化亚铁硫杆菌、氧化硫硫杆菌、那不勒斯硫杆菌、伯克霍尔德菌、海洋分枝杆菌、苍白密螺旋体、猪痢疾密螺旋体、梅氏弧菌、白色瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃甲烷短杆菌、痢疾志贺菌、福氏志贺菌、鲍氏志贺菌、宋内志贺菌、弗兰克氏菌、规则粪球菌、白色链霉菌、门多萨假单胞菌，栖息微球菌，脂环素反硝化菌，氧化木糖无色杆菌，鞘脂单胞杆菌，脓肿分枝杆菌，金黄节杆菌，普氏菌，草木樨中华根瘤菌，酸性酵母，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，溶血性葡萄球菌，恶臭假单胞菌，嗜麦芽寡养单胞菌，蜡状芽孢杆菌，巨大芽孢杆菌，罗氏乳酸杆菌，阴道嗜血杆菌，蜜蜂屎肠球菌，正哈氏嗜纤维菌，地衣芽孢杆菌，白叶枯菌，鲍曼不动杆菌，醋酸钙不动杆菌，睾丸酮丛毛单胞菌，堪萨斯分枝杆菌，斯润金芽孢杆菌，柯氏柠檬酸杆菌，发酵成对杆菌，粘质沙雷氏菌，维氏鞘氨醇单胞菌，肺炎克雷伯菌，荧光假单胞菌，皮氏罗尔斯顿菌，卷曲乳杆菌，伯克霍尔德菌，德氏乳杆菌，Meiothermus silvanus(D)，大肠杆菌，藤黄微球菌，枯草芽孢杆菌，粘金色棒状杆菌，大芬戈尔德菌中的一种或两种以上。
22.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述眼病选自白内障、老年性黄斑变性、青光眼、白塞病、伏格特-小柳-原田综合征或葡萄膜炎。
23.一种筛选药物的方法，所述方法包括：(1)将药物施用于权利要求13所述眼病模型中；(2)对结果进行分析。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述药物选自：化学药物，生物药物或天然药物中的一种或两种以上的组合。
25.一种药物，所述药物通过权利要求23所述的方法筛选得到。
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CN201980086307.9A CN113329773A (zh) 2018-11-14 2019-04-25 用于眼内疾病或病症的动物模型和筛选方法
JP2021525297A JP7407460B2 (ja) 2018-11-14 2019-04-25 眼内疾患又は障害用の動物モデル、及びスクリーニング方法
EP23210115.4A EP4327875A3 (en) 2018-11-14 2019-04-25 Animal models and screening methods for intraocular disease or disorder
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US17/293,991 US12016312B2 (en) 2018-11-14 2019-11-12 Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders
EP19885011.7A EP3876712B1 (en) 2018-11-14 2019-11-12 Screening methods for treatments of intraocular diseases or disorders
MX2021005518A MX2021005518A (es) 2018-11-14 2019-11-12 Modelos animales, métodos de detección y métodos de tratamiento para enfermedades o trastornos intraoculares.
AU2019382044A AU2019382044A1 (en) 2018-11-14 2019-11-12 Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders
JP2021525316A JP2022513598A (ja) 2018-11-14 2019-11-12 眼内疾患又は障害用の動物モデル、スクリーニング方法、及び治療方法
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SG11202105025VA SG11202105025VA (en) 2018-11-14 2019-11-12 Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders
IL283127A IL283127A (en) 2018-11-14 2021-05-12 Animal-based models, scanning methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109385387A (zh) * 2018-12-28 2019-02-26 上海源耀生物股份有限公司 一种抗tgev的罗伊氏乳杆菌及其应用
CN110499262A (zh) * 2018-05-17 2019-11-26 卢松 净化吸收喷浆造粒烟气的复合物
WO2023035949A1 (zh) * 2021-09-09 2023-03-16 珠海岐微生物科技有限公司 一种建立眼部疾病模型的方法及其应用
CN116574639A (zh) * 2023-04-04 2023-08-11 西原环保(上海)股份有限公司 一种生物除臭复合菌剂及其制备方法与应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019382044A1 (en) 2018-11-14 2021-06-03 Zhuhai Qiwei Bio-Technology Ltd. Animal models, screening methods, and treatment methods for intraocular diseases or disorders
CN113999923B (zh) * 2021-11-25 2024-05-14 上海金翌生物科技有限公司 小柳-原田综合症标志微生物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103045761A (zh) * 2012-12-14 2013-04-17 山东省眼科研究所 用于检测感染性眼病致病微生物的试剂盒及检测方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5501959A (en) * 1989-01-17 1996-03-26 Alamar Biosciences Laboratory, Inc. Antibiotic and cytotoxic drug susceptibility assays using resazurin and poising agents
CA2307010A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Infectio Diagnostic (I.D.I.) Inc. Highly conserved genes and their use to generate species-specific, genus-specific, family-specific, group-specific and universal nucleic acid probes and amplification primers to rapidly detect and identify bacterial,fungal and parasitical pathogens from clinical specimens for diagnosis
US6153381A (en) * 1997-08-28 2000-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Screening for antibiotics
CN101880705A (zh) * 2010-06-12 2010-11-10 辛明秀 一种用于筛选抗肿瘤药物的微生物筛选模型
CN102174638A (zh) * 2011-01-18 2011-09-07 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 一种抗结核分枝杆菌药物的快速筛选方法
EP2705355A4 (en) * 2011-05-04 2015-04-08 Dxupclose DEVICE AND METHOD FOR IDENTIFYING AND COUNTING MICROBES AND DETERMINING SENSITIVITY TO AN ANTIMICROBIAL
CN103805678B (zh) * 2014-02-14 2016-04-06 运城学院 细菌烯脂酰acp还原酶抑制剂的筛选方法
CN105943548B (zh) * 2016-06-06 2019-01-25 同济大学 一种视网膜变性模型及其药物筛选方法
CN113648351A (zh) * 2016-09-06 2021-11-16 王保安 一种中药组合物在制备预防/治疗黄斑变性疾病药物中的应用
WO2018058078A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 California Institute Of Technology Digital quantification of dna replication and/or chromosome segregation based determination of antimicrobial susceptibility
CN106801084A (zh) * 2016-12-07 2017-06-06 集美大学 抗菌药材的筛选方法
MX2019007653A (es) * 2016-12-23 2020-07-29 Selux Diagnostics Inc Métodos para la optimización de ensayos rápidos de susceptibilidad antimicrobiana.
US10532112B2 (en) * 2017-03-23 2020-01-14 Hamamatsu Pharma Research, Inc. Non-human primate model of age-related macular degeneration and method for producing same
CN108210520A (zh) * 2018-03-26 2018-06-29 厦门大学附属厦门眼科中心有限公司 慢性青光眼动物模型建立方法及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103045761A (zh) * 2012-12-14 2013-04-17 山东省眼科研究所 用于检测感染性眼病致病微生物的试剂盒及检测方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FATEMA MONI CHOWDHURY 等: "An environmental Escherichia albertii strain, DM104, induces protective immunity to Shigella dysenteriae in guinea pig eye model", 《CURRENT MICROBIOLOGY》 *
JAMES M HILL 等: "The antimicrobial agent C31G is effective for therapy for HSV-1 ocular keratitis in the rabbit eye model", 《ANTIVIRAL RESEARCH》 *
XIAOFENG WEN 等: "Epigenetics, microbiota, and intraocular inflammation: New paradigms of immune regulation in the eye", 《PROG RETIN EYE RES》 *
王丽曌 等: "金黄色葡萄球菌和大肠埃希杆菌混合感染性兔眼内炎模型的建立", 《中华眼底病杂志》 *
王亚玲 等: "万古霉素在正常兔眼和细菌性眼内炎兔眼内的药代动力学研究", 《中华实验眼科杂志》 *
高杲 等: "玻璃体内注射抗生素治疗细菌性眼内炎", 《国外医学(眼科学分册)》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110499262A (zh) * 2018-05-17 2019-11-26 卢松 净化吸收喷浆造粒烟气的复合物
CN109385387A (zh) * 2018-12-28 2019-02-26 上海源耀生物股份有限公司 一种抗tgev的罗伊氏乳杆菌及其应用
WO2023035949A1 (zh) * 2021-09-09 2023-03-16 珠海岐微生物科技有限公司 一种建立眼部疾病模型的方法及其应用
CN116574639A (zh) * 2023-04-04 2023-08-11 西原环保(上海)股份有限公司 一种生物除臭复合菌剂及其制备方法与应用

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