KR20210091771A - 안구 내 질환 또는 병증에 대한 동물 모델, 스크리닝 방법 및 치료 방법 - Google Patents

안구 내 질환 또는 병증에 대한 동물 모델, 스크리닝 방법 및 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 연령 관련 황반 변성(AMD)과 같은 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하기 위한 연령 관련 황반 변성(AMD)과 같은 안구 내 질환과 관련된 스크리닝 방법 및 동물 모델을 제공한다. 본 발명은 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있는 화합물/조성물을 더 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물/조성물을 이용하여 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염을 치료하고 이런 감염과 관련된 AMD와 같은 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.

Description

안구 내 질환 또는 병증에 대한 동물 모델, 스크리닝 방법 및 치료 방법
본원은 2018년 11월 14일자 출원된 중국 특허 출원 제201811351660.9호 및 2018년 12월 3일자 출원된 국제 출원 제PCT/CN2018/118929호를 우선권 주장하는 바, 상기 특허에 공개된 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 일반적으로 눈 질환의 진단 및 치료 기술분야에 관한 것이고, 더 구체적으로 스크리닝 방법, 동물 모델 및 눈 질환 또는 병증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 다수의 실시형태에서, 본 발명은 또한 예를 들어 인간 환자 또는 척추동물, 예를 들어 개, 고양이, 말 또는 원숭이의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 및/또는 예방하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
눈은 모든 사람에게 매우 중요한 영혼의 창이다. 사람들은 매일 눈을 사용하지만 동시에 눈은 매우 약하기에 다양한 요인으로 인해 눈의 불편함이나 병변을 유발하기 쉽다. 일반적인 안구 질환으로는 결막염 및 안구 건조증이 있으며, 보다 심각한 안구 내 질환 또는 병증으로는 백내장(Cat), 연령 관련 황반 변성(AMD), 녹내장(GLA), 베체트병(BD), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH), 포도막염 등이 있다.
노인 인구에서 연령 관련 황반 변성(AMD)은 전 세계적으로 돌이킬 수 없는 시력 상실의 주요 원인이다. 망막 색소 상피(RPE)와 부르크막 사이에 침착된 융합성 연성 드루젠 및/또는 초기 황반의 망막 색소 변화(중간 AMD)가 특징이다. 후기 단계에서 말기 AMD는 두 가지 주요 아형, 즉 황반의 지리적 위축(건조 AMD) 또는 맥락막 신생 혈관(습성 AMD)이 특징이다. 항-VEGF 요법이 습성 AMD를 제어하는데 사용되었지만 현재 건성 AMD에 대한 승인된 요법은 없다.
AMD의 발병 메커니즘은 유전적 요인과 환경적 요인을 모두 포함한다. 현재 AMD 병리에서 국소 염증을 유발하고 초기 연성 드루젠을 유발하는 환경적 요인은 명확하지 않다. 많은 연구에서 보체 인자 H(CFH), 연령 관련 황반 병증 감수성 2(ARMS2), HtrA 세린 펩티다제 1(HTRA1)을 포함하는 AMD 감수성과 관련된 유전자 좌위의 변화를 확인하였고, AMD가 염증성 질환일 수 있음을 나타낸다.
현재 AMD 병리에서 국소 염증을 유발하고 초기 연성 드루젠을 유발하는 환경적 요인은 명확하지 않다. 피험자, 예를 들어 포유 동물 또는 인간의 안구 내 질환 또는 병증을 평가, 치료 또는 예방하기 위한 개선된 조성물 및 방법이 필요하다. 본 발명은 이 요구 및 다른 관련 요구를 해결한다.
다수의 실시형태에서, 본 발명은 인간 눈 질환과 같은 다수의 눈 질환의 스크리닝 방법 및 동물 모델에 관한 것이다. 이런 스크리닝 방법 및 동물 모델은 부분적으로 안구 내 환경이 무균 상태가 아니며 바실러스 메가테리움과 같은 특정 안구 내 미생물 군이 AMD와 같은 다수의 눈 질환의 병원성 원인이 될 수 있다는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 AMD와 같은 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법을 제공한다. 상기 스크리닝 방법은 예를 들어 페트리 접시에서 진행되는 체외 스크리닝 방법일 수 있거나, 예를 들어 본원에 따른 동물 모델을 사용하는 체내 스크리닝 방법일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 스크리닝 방법을 제공하고, 상기 스크리닝 방법은, a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 c) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함하고, 여기서, 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 피험자는 인간 피험자이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 AMD, BD, Cat, EOS, GLA, VKH 또는 이들의 조합과 같은 인간 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인한다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 스크리닝 방법은 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 방수, 유리체액, 연성 드루젠)에 풍부한 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 표피 포도상 구균(Staphylococcus epidermidis), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색 포도상 구균(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 엔테로코커스 페슘(Enterococcus faecium), 시토파가 후친소니(Cytophaga hutchinsonii), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis) 및 크산토모나스 오리제(Xanthomonas oryzae)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움을 적어도 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 상기 미생물 종은 AMD가 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
BD, Cat, EOS, GLA, VKH과 같은 다른 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 AMD에 대해 설명한 방법과 유사하지만, 상이한 미생물을 사용하고, 본원에 상세히 기술된다. 예를 들어, BD는 시험 화합물의 존재하에 배양된 미생물이 일반적으로 스핑고모나스 위티치(Sphingomonas wittichii), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 플루오레스센스(Pseudomonas fluorescens), 랄스토니아 피케티(Ralstonia pickettii), 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus), 버크홀데리아 멀티보란스(Burkholderia multivorans), 락토바실러스 델브릭키이(Lactobacillus delbrueckii) 및 메이오테르무스 실바누스(Meiothermus silvanus)(D)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. Cat는 시험 화합물의 존재하에 배양된 미생물이 일반적으로 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 키토코커스 세덴타리우스(Kytococcus sedentarius), 알리시클리필러스 데니트리피칸스(Alicycliphilus denitrificans), 아크로모박테르 자일로속시단스(Achromobacter xylosoxidans), 스핑고비움 자포니쿰(Sphingobium japonicum), 마이코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 아르트로박터 아우레센스(Arthrobacter aurescens), 프레보텔라 덴탈리스(Prevotella dentalis), 시노리조비움 멜리로티(Sinorhizobium meliloti) 및 아시도보락스 에브레우스(Acidovorax ebreus)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. GLA는 시험 화합물의 존재하에 배양된 미생물이 일반적으로 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 코마모나스 테스토스테로니(Comamonas testosteroni), 마이코박테리움 칸사시(Mycobacterium kansasii), 바실러스 튜린겐시스(Bacillus thuringiensis), 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 디아도박터 퍼멘탄스(Dyadobacter fermentants) 및 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. VKH는 시험 화합물의 존재하에 배양된 미생물이 일반적으로 대장균(Escherichia coli), 마이크로코쿠스 루테우스(Micrococcus luteus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 코리네박테리움 아우리무코숨(Corynebacterium aurimucosum) 및 피네골디아 마그나(Finegoldia magna)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스크리닝 방법에 사용되는 미생물은 각각 BD, Cat, EOS, GLA 또는 VKH이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스크리닝 방법에 사용되는 미생물은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 각각 BD, Cat, EOS, GLA 또는 VKH이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다.
본원의 스크리닝 방법은 임의의 특정 시험 화합물 또는 임의의 특정 유형의 시험 화합물에 한정되지 않는다. 본원에서는 일부 예시적 시험 화합물을 설명하였다. 본원의 스크리닝 방법은 낮은 처리량, 중간 처리량 또는 높은 처리량 방법일 수 있고, 필요한 경우 다수의 시험 화합물에 대해 병렬 시험을 수행할 수 있다. 스크리닝 방법에서 확인은 임의의 특정 기술에 한정되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 확인은 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 미생물의 가시적 성장을 방지하는 후보 치료제의 확인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 확인은 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 미생물의 가시적 콜로니 형성을 방지하는 후보 치료제의 확인을 포함할 수 있다.
본원의 스크리닝 방법은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정하거나 이미 결정한 단계를 더 포함할 수 있고, 여기서, 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 스크리닝 방법을 제공하고, 상기 스크리닝 방법은 a) 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정하거나 이미 결정한 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태는 본원에 따른 눈 질환 동물 모델의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로 동물 모델은 인간 눈 질환에 사용된다. 상기 방법으로 제조된 동물 모델도 본 발명의 실시형태에 속한다.
일반적으로, 동물 모델의 제조 방법은 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함하고, 여기서, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함하며, 여기서, 눈 질환은 백내장(Cat), 연령 관련 황반 변성(AMD), 녹내장(GLA), 베체트병(BD), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH), 안구내염(EOS) 및 이들의 조합으로부터 선택되고, 여기서, 도입은 눈 질환의 하나 이상의 증상을 유발한다.
일부 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 AMD 동물 모델의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함하고, 여기서, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함하며, 여기서, 도입은 AMD의 하나 이상의 증상을 유발한다. 상기 방법은 일반적으로 살아있는 미생물을 동물의 안구 내 공간에 도입한다. 일부 실시형태에서, 도입된 미생물은 살아있는 바실러스 메가테리움을 적어도 포함한다. 바람직하게, 동물은 비인간 영장류 동물(예를 들어, 원숭이)이다. 일부 실시형태에서, 동물은 마카크이다.
본원에서 제조한 AMD 동물 모델은 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 스크리닝 방법을 더 제공하고, 상기 스크리닝 방법은 a) 시험 화합물을 본원에 기재된 AMD 동물 모델에 투여하는 단계; b) 투여 후 눈 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 결정하는 단계; 및 선택적으로 c) 대조군과 비교하여 상기 증상 중 하나 이상을 완화하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 따른 AMD와 같은 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 더 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 필요한 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 상응한 AMD와 같은 눈 질환의 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 AMD와 관련된 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있는 다수의 화합물 및/또는 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 정의된 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V 중 어느 하나 및 그 임의의 하위 식으로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 공급원은 합성된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 분리된 화합물 또는 실질적으로 순수한 화합물일 수 있다.
일부 실시형태는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 선택적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V, 그 임의의 하위 식의 화합물, 또는 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하고, 예를 들어, 그 양은 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양이다. 본원에 따른 약학 조성물은 임의의 공지된 전달 경로로 전달할 수 있도록 제조되고, 예를 들어 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 따른 약학 조성물은 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 더 포함할 수 있으며, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
다수의 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 사용하여 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염(예를 들어 안구 내 공간에서의 안구 감염)을 치료하고, 이런 류의 감염과 관련된 질환 또는 병증(예컨대 AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 더 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V, 그 임의의 하위 식의 화합물, 또는 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 본원의 약학 조성물)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 없다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 피험자의 안구는 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자에게 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 더 투여하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V, 그 임의의 하위 식의 화합물, 또는 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 투여하는 단계를 더 포함하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, AMD는 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성일 수 있고, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 항균 활성을 구비하는 한약(TCM) 추출물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 필요한 피험자의 본원의 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하거나, 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염(예를 들어 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하거나, AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 하나 이상의 TCM으로부터 유래되는 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 추출물은 단일 TCM의 추출물 또는 하나 이상의 TCM의 추출물일 수 있다. 일반적으로, 추출물은 수성 추출물이다. 일부 실시형태에서, 추출물은 액체, 반고체 또는 고체 형태 또는 임의의 다른 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 피험자에게 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 더 투여하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 항생제를 사용하여 필요한 피험자의 예를 들어 본원의 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하거나, 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염(예를 들어 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하거나, AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 상업적으로 입수 가능한 임의의 항생제, 예를 들어 미국 FDA에 의해 승인된 항생제가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 피험자에게 항-VEGF 약물을 더 투여하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
본원의 투여는 임의의 특정 투여 경로에 한정되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여일 수 있다.
전술한 개략 설명 및 아래의 상세한 설명은 모두 예시적이고 해석적일 뿐이며 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 바실러스 메가테리움이 몇 가지 항미생물제에 대한 감수성을 보여준다.
도 2는 액체 파라핀으로 덮인 액체 익힌 육류 배지에서의 배양물을 보여준다.
도 3은 표준 광학 현미경으로 배양물 중의 박테리아를 검출한 것을 보여준다. 광학 현미경으로 배양된 대장균을 관찰하였다. 음성 대조군은 AH 또는 VH 접종 없이 샘플 준비 버퍼로 구성되었다. 배양된 AH 또는 VH 샘플(양성 및 음성 샘플을 배양한 구현예)의 박테리아를 광학 현미경으로 관찰하였다.
도 4는 박테리아 접종(프로피오니박테리움 아크니스(P. acnes) 및 바실러스 메가테리움) 전후의 마카크의 안구 표면 및 안저 모습을 보여준다. 마카크의 오른쪽 눈(OD) 및 왼쪽 눈(OS)에 각각 프로피오니박테리움 아크니스 및 바실러스 메가테리움을 접종하였다. 박테리아 접종 전 및 접종 3일 후의 안구 표면 및 안저 모습을 보여준다.
도 5는 박테리아 접종(프로피오니박테리움 아크니스 및 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)) 전후의 마카크의 안구 표면 및 안저 모습을 보여준다. 마카크의 오른쪽 눈(OD) 및 왼쪽 눈(OS)에 각각 프로피오니박테리움 아크니스 및 슈도모나스 푸티다를 접종하였다. 박테리아 전 및 접종 3일 후의 안구 표면 및 안저 모습을 보여준다.
도 6은 망막 하 주사의 해부학 및 망막 위치를 보여준다.
도 7은 주사 47일 후 마카크의 안저 모습을 보여주고, 상기 마카크는 20 CFU의 AH배양물, VH배양물 및 바실러스 메가테리움의 망막 하 접종을 받았다.
도 8은 항생제 치료가 원숭이 망막 조직 중 박테리아에 의해 유도된 드루젠성(drusenoid) 병변을 치료할 수 있음을 보여준다.
도 9는 LefSe를 사용하여 확인된 백내장, AMD, 녹내장, BD, VKH 환자의 안구 내 메타게놈 중 고도로 풍부한 종을 나타낸다.
도 10은 화합물 1 내지 8 중 각각이 바실러스 메가테리움의 성장을 효과적으로 조절함을 보여준다. 시험 조건: 1 mg 화합물, 바실러스 메가테리움, 15 ml 배지에서 1×105개/100 μl의 농도.
다수의 실시형태에서, 본 발명은 부분적으로 안구 내 환경이 무균 상태가 아니며 일부 안구 내 미생물 군이 AMD와 같은 다수의 눈 질환의 병원성 원인이 될 수 있다는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다. 2018년 10월 26일에 제출한 발명의 명칭이 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING AND TREATING INTRAOCULAR DISEASES AND DISORDERS"인 PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022(그 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용됨)에서 이 최초의 발견에 대해 상세히 설명하였고, 바실러스 메가테리움(B. megaterium)과 같은 이런 미생물이 살아있는 상태로 투여 시 마카크 체내에서 보체 시스템을 활성화하고 드루젠성 병변을 유도할 수 있음을 발견하였다. 이 밖에, 예를 들어 항생제 반코마이신을 유리체 내 투여하는 것을 통해, 이런 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하고, 대조군과 비교하여 마카크 망막 조직 중 드루젠성 병변의 크기를 감소할 수 있다. 또한 본원의 실시예 9를 참조할 수 있다. 이런 데이터 및 결과를 참조하면, 바실러스 메가테리움과 같은 이런 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있는 약제가 연령 관련 황반 변성의 치료에 사용될 수 있음이 입증되었다.
PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 상세히 기재된 바와 같이, 41건의 백내장(Cat), 20건의 AMD, 18건의 녹내장(GLA), 9건의 베체트병(BD), 9건의 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 8건의 안구내염(EOS) 환자의 방수(AH) 샘플에 대해 메타게놈 시퀀싱 분석을 수행하였다. 흥미롭게도 비록 모든 환자의 안구 내 미생물 군계의 주요 성분은 모두 박테리아였으나 이 6가지 유형의 환자의 안구 내 미생물 군계의 α 다양성 및 균일성이 유의적으로 달랐다. 안구 내 미생물 군(모든 미생물 종을 사용)의 구성에 대해 주성분 분석(PCA)을 수행한 결과, 백내장, EOS 및 일부 녹내장 환자 사이에 유의적인 차이가 존재하였다. 그러나 AMD, VKH, BD 및 일부 녹내장 환자는 이들의 안구 내 미생물 군계에 모두 구별이 어려운 특징을 공유하고 있었다. 유사하게, 모든 메타게놈의 풍부한 기능성 미생물 유전자에 대한 계층적 클러스터링 분석은 각 안구 발현이 미생물 기능의 일반적인 특징을 구비하고, 각각의 질환 군에 다른 질환 군집으로 분류될 수 있는 이상 값이 존재함을 나타낸다. 안구 내 미생물 군계가 유의적인 개성을 나타내고 있기는 하지만, 본 발명은 시험하고자 하는 각각의 안구 질환 군의 특징성 박테리아 종을 확인할 수 있다. 종합하면 본 발명의 결과는 안구 내 미생물 군의 구성 및 기능은 AMD, 백내장, 녹내장, BD, VKH 및 EOS와 같은 안구 질환을 구분할 수 있음을 설명한다.
메타게놈 분석을 사용하여 AMD 환자의 AH 중 고도로 풍부한 14가지 박테리아 종을 확인하였다. 비록 프로피오니박테리움 아크니스가 AMD 환자의 AH 중 가장 풍부한 미생물이지만, 14가지 AMD 특이적 종 중에서 바실러스 리체니포미스(B. licheniformis) 및 바실러스 메가테리움(B. megaterium)이 AMD AH 샘플에서 가장 풍부한 종이다. 다음, 본 발명자는 AMD 환자의 6개의 보관된 슬라이드로부터 얻은 비 드루젠 망막 조직과 비교하여, 경성 드루젠 조직 또는 연성 드루젠 조직에서 14가지 AMD 특이적 박테리아가 검출되는지를 연구하기 위해 PCR 분석을 수행하였다. 그 결과 8가지 박테리아만 검출되었고, 그중 프로피오니박테리움 아크니스가 가장 풍부한 종이고, 바실러스 메가테리움은 연성 드루젠에 풍부한 종이었다. 프로피오니박테리움 아크니스의 상대적 풍부도는 경성 드루젠, 연성 드루젠 및 건성 AMD 병변 조직에서 비 드루젠 비 병변 망막 조직에 비해 비슷하였다. 비 드루젠/비병변 조직과 비교하면, 바실러스 메가테리움의 상대적 풍부도는 연성 드루젠에서 약 18배 증가하였지만, AMD 병변에서는 그렇지 않았다. 이런 데이터는 바실러스 메가테리움이 드루젠 형성 및 AMD 발병 메커니즘에서의 가능한 역할을 제안한다.
이전 연구에 따르면 드루젠은 다른 많은 단백질 외에도 다양한 보체 성분과 다당류를 포함하고 있다. 또한 드루젠 성분은 염증소체를 활성화하고 IL-1β 및 IL-18의 발현을 촉진한다. 따라서 본 발명자는 우선 드루젠의 성분인 바실러스 메가테리움이 체외에서 보체 시스템의 활성화를 유도하고 급성 망막 색소 상피염-19(ARPE19) 세포에 의해 IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진할 수 있는지를 조사하였다. 본 발명자는 프로피오니박테리움 아크니스가 아닌 바실러스 메가테리움이 시간 의존적 방식으로 RPE 세포의 파이롭토시스를 유의적으로 증가시키는 것을 발견하였다. 활성 형식의 C5A 단백질의 생산에 의해 보체 시스템의 활성화를 확인하였다. 2가지 박테리아는 모두 ARPE19 세포에 의한 CFH 단백질의 분비를 유도하였고, 바실러스 메가테리움이 CFH에 대한 유도는 프로피오니박테리움 아크니스에 비해 더 현저하였다. 파이롭토시스의 결과는 프로피오니박테리움 아크니스가 아닌 바실러스 메가테리움이 체외에서 감염에 의해 RPE 세포에 의한 활성 IL-1β 및 IL-18의 분비를 유도하였다. 이런 결과는 바실러스 메가테리움의 감염이 연성 드루젠에서 유사한 염증을 유발할 수 있음을 나타낸다.
본 발명자는 이어서 바실러스 메가테리움이 체내에서 염증을 유발할 수 있는지 여부를 시험하였다. 비인간 영장류 마카크(필리핀 원숭이(Macaca fascicularis))는 인간 및 마카크가 공유하는 안구 해부학 구조 및 안구 내 환경을 고려한 모델 시스템이다. 눈에 살아있는 프로피오니박테리움 아크니스를 감염시키거나, 그 초음파 처리 불활성화 단백질을 접종하면 유의적인 안구 내 염증이 유발되지 않았다. 그러나 눈에 단백질이 아닌 살아있는 바실러스 메가테리움을 감염시키면 유의적인 안구 내 염증을 유발하였다. 살아있는 바실러스 메가테리움으로 유도된 안구 내 염증은 IFNG 및 IL17A이 아닌 TNFA 및 IL6의 발현 상승을 특징으로 한다. 중요한 것은 살아있는 바실러스 메가테리움만이 보체 시스템을 활성화할 수 있고, C5A 및 CFH를 포함하며, 체내에서 파이롭토시스 사이토카인 IL-1β 및 IL-18을 유도하였다. 염증이 시작된 후에도 박테리아는 눈에서 살아 남았으며, 이는 안구 내 염증이 본질적으로 장기적으로 지속될 수 있음을 설명한다. 종합하면, 본 발명의 데이터는 바실러스 메가테리움의 감염이 체외 및 체내에서 보체 시스템을 활성화하고 안구 세포의 파이롭토시스를 유도할 수 있음을 증명한다.
이론에 얽매이지 않고, 바실러스 메가테리움과 같은 박테리아가 드루젠에 위치하고 국소 보체 매개 면역 반응을 활성화한다는 이 사실은 RPE와 부르크막 사이의 다양한 드루젠의 형성을 해석할 수 있다. 드루젠에서 발견된 주요한 단백질(C1Q 및 면역 글로불린과 같은 보체 성분을 포함)은 모두 항감염제의 첫 번째 라인이다. 비트로넥틴 및 아포지단백 E와 같은 다른 드루젠 단백질은 모두 최근에 항감염제로 입증되었다. 따라서 드루젠의 형성은 침윤된 세균성 병원체를 제어하는데 있어 노화되고 있는 망막의 주요 반응이 될 가능성이 매우 높다. 박테리아의 다양성으로 인해 드루젠의 모양과 크기가 다를 수 있다. 경성 드루젠의 경우 감염이 제거될 수 있으면 드루젠이 사라진다. 그러나 바실러스 메가테리움과 같은 특정 병원체는 연성 드루젠에서 면역 반응의 장기적인 활성화를 유도하고 RPE 세포와 광 수용체를 손상시킨다. 대식세포의 염증 활성화 및 RPE 세포의 파이롭토시스는 국소 감염에 대한 보호 반응이며, 이는 NLRP3 매개 염증소체 활성화 및 IL-18 생성이 망막을 신생 혈관 형성으로부터 보호한다는 이전 발견과 일치하다.
이론에 얽매이지 않고, AMD의 전염성 원인은 모든 유전 연구에서 얻은 결론과 일치하였다. 예를 들어, 바실러스 메가테리움 감염에 의해 유도된 보체 활성화의 음성 조절자인 결함이 있는 CFH는 통제되지 않은 보체 활성화를 초래한다. 활성 형태의 면역 억제성 사이토카인 TGF-β를 생산하는 프로테아제인 결함이 있는 HTRA1은 국소 TGF-β 가족 단백질 감소를 초래한다. 이러한 2가지 유전적 변이는 모두RPE 세포 및 광 수용체를 손상시키는 국소 항 감염 반응의 조절 장애로 이어질 수 있다.
또한, 드루젠에서 발견되는 병원성 미생물 군의 잠재적인 차이는 다양한 유전적 위험 요인과 다른 인종 군(예: 백인과 아시아인)의 연관성을 설명할 수 있다. 따라서 AMD의 전염성 원인은 노인의 초기 AMD 병리가 유발되는 메커니즘 중 하나라는 증거가 있다.
종합하면, 다수의 실시형태에서, 본 발명자는 미생물을 사멸하거나 및/또는 그 성장을 억제하면, 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성과 같은 AMD을 치료 및/또는 예방할 수 있음을 보여준다.
스크리닝 방법
다수의 안구 내 질환은 특정 미생물과 연관되어 있다는 발견은 AMD와 같은 안구 내 질환의 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법에도 마찬가지로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 실시형태는 다수의 스크리닝 방법에 관한 것이다. 본원의 스크리닝 방법은 체외 방법(예를 들어, 페트리 접시에서) 또는 체내 방법(예를 들어, 본원에 따른 동물 모델을 사용)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 스크리닝 방법을 제공하고, 상기 스크리닝 방법은 a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계, 및 선택적으로 c) 대조군과 비교하여, 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 하나 이상의 종을 포함하고, 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 d) 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계를 더 포함한다. 여기서, 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 상기 방법에서 비교 목적을 위한 건강한 피험자는 눈 질환이 없는 피험자를 가리킨다. 상기 방법에서 언급된 용어 "대조군"은 시험 화합물을 사용하지 않은 위약 대조군을 의미한다. 당업자는 비교 목적을 위해 적절한 대조군 실험을 수행하는 방법을 알 것이다. 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 직접적으로 모순되지 않는 한 피험자는 인간 피험자일 수 있다. 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 직접적으로 모순되지 않는 한 스크리닝 방법은 인간 질환, 예를 들어 본원에 따른 인간 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택되는 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 가족 구성원은 부모, 자녀 또는 형제 자매와 같은 피험자의 직계 가족 구성원을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가족 구성원은 안구 질환이 있는 피험자와 장기간 같은 생활 공간을 공유하는 사람을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가까운 유전적 관계는 상기 질환이 있는 피험자와의 관계를 포함할 수 있고, 상기 관계는 상기 피험자의 유전 관계의 3세대 내의 직계 가족 관계이며, 예를 들어 증조부모, 조부모, 부모, 자녀, 손자/손녀 또는 증손자/증손녀이다. 일부 실시형태에서, 가까운 유전적 관계는 피험자의 형제 자매를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가까운 유전적 관계는 상기 질환이 있는 피험자와의 관계를 포함할 수 있고, 상기 관계는 방계 관계이며, 피험자의 고모/이모, 삼촌, 사촌 또는 조카딸/조카아들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택되는 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액과 혼합하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합과 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 결합 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택되는 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 모델의 염증 활성을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액과 혼합하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합과 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 결합 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 화합물 또는 화합물의 조합의 결합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 모델의 염증 활성을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 화합물의 조합은 하나 이상의 항염증 화합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화합물 또는 화합물의 조합을 본원에 따른 포유 동물 모델에 투여하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 상기 안구 질환의 하나 이상의 증상을 효과적으로 감소 또는 예방하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 포유 동물 모델에 드루젠성 병변이 형성된 후, 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 투여한다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 화합물의 조합은 본원에 따른 체외 스크리닝 방법으로 확인한 하나 이상의 화합물 또는 화합물의 조합이다. 일부 실시형태에서, 주사는 안구 내 주사를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 증상은 드루젠성 병변의 형성, 미생물의 성장 또는 부하, 염증 분자 또는 마커의 생성 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법에 사용되는 미생물은 실질적으로 생물학적으로 순수한 종 또는 다수의 상이한 생물 종일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 눈 질환의 병원성 원인인 하나 이상의 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 하나 이상의 종을 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 종을 사멸하거나 그 성장을 억제하면 눈 질환의 예방 또는 치료에 유리하다. 미생물의 배양 및 배지의 선택은 본 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용할 수 있고, 실시예 부분에서는 일부 예시적인 세부사항을 제시하였다. 일부 실시형태에서, 익힌 액체 육류 배지에서 미생물을 배양할 수 있다. 미생물의 성장을 측정 또는 결정하는 방법도 특별히 제한하지 않고 본 기술분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하며, 실시예 부분에서는 일부 예시적인 세부사항을 제시하였다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 미생물의 성장을 측정 또는 결정하는 데에는 정량적 측정이 필요하지 않다. 일부 실시형태에서, 시각적 관찰이면 충분한데, 예를 들어, 시험 화합물이 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 미생물의 가시적 성장을 방지하거나 및/또는 시험 화합물이 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 미생물의 가시적 콜로니 형성을 방지하는 경우이다.
후보 치료제는 본 기술분야에 공지된 임의의 적절한 기술로 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험 화합물이 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 대조군과 비교하여 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 예를 들어 상응한 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험 화합물이 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 미생물의 가시적 성장을 방지할 경우, 이를 후보 치료제로 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험 화합물이 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 미생물의 가시적 콜로니 형성을 방지할 경우, 이를 후보 치료제로 확인할 수 있다.
시험 화합물은 단일 농도 또는 다수의 농도로 시험할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상응한 시험 화합물의 최소 억제 농도(MIC)를 확립할 수도 있고, 상기 농도는 상이한 시험 화합물 사이에서 비교를 허용하며 후보 치료제의 추가 확인/선택에 도움이 된다.
AMD의 스크리닝 방법
일부 구체적인 실시형태에서, 스크리닝 방법은 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다. 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 문맥상에 현저히 모순되지 않는 한, AMD는 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; 및 b) 시험 화합물의 존재하에 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 대조군과 비교하여 AMD가 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠에 풍부한 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움을 적어도 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 실질적으로 생물학적으로 순수한 바실러스 메가테리움 군체일 수도 있다.
상이한 초기 농도의 미생물을 본원의 스크리닝 방법에 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원의 스크리닝 방법은, 약 10 μL(마이크로리터) 내지 약 500 μL(예컨대 약 100 μL)의 농도가 약 1*105 내지 1*109(예컨대 약 1*106, 약 1*108 또는 약 1*108)개/mL인 바실러스 메가테리움 현탁액을 약 10-15 mL 배지를 구비하는 페트리 접시에 넣을 수 있고, 이를 적절한 온도 및 조건, 예를 들어 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이팅할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원의 스크리닝 방법은 매번 배양 시 약 1*105 내지 1*109(예를 들어, 약 1*105 또는 1*107)개 바실러스 메가테리움을 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, AMD가 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠에서 확인한 병원성 종은 스크리닝 방법에 사용되는 미생물에 포함될 수 있다. 용어 "실질적으로 유사"는 미생물이 AMD가 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠에서 발견된 미생물 종과 동일한 미생물 종 구성을 구비할 것을 요구하지 않는다. 미생물은 대부분 확인된 AMD가 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠에 풍부한(바람직하게는 병원성) 미생물 종을 포함하면 충분하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 다른 눈 질환과 결부하여 사용된 용어 "실질적으로 유사"도 유사하게 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물(예를 들어 바실러스 메가테리움)의 성장을 억제할 경우, 이를 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다.
일부 실시형태에서, 상기 결정은 건강한 피험자와 비교하여 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간에 하나 이상의 미생물 종이 풍부하다는 정보를 획득하는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간으로부터 획득한 샘플 중 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가할 수 있고, 선택적으로 상기 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 건강한 대조군과 비교할 수 있다. 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가하는 방법은 PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 따른 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간, 예컨대 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 획득한 샘플을 얻는 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 배지에서 상기 샘플을 인큐베이팅하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 AMD가 있는 피험자의 방수로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 AMD가 있는 피험자의 유리체액으로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 AMD가 있는 피험자의 연성 드루젠으로부터 획득된다. 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 샘플의 인큐베이팅은 일반적으로 멸균 환경(예컨대 밀폐 환경) 중 멸균 배지에서 수행되어, 피험자의 샘플에 원래 존재하지 않던 미생물 종이 유입되지 않도록 한다. 일부 실시형태에서, 음성 대조군을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 배지 중 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 AMD을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크링하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 AMD가 있는 피험자, AMD가 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 또는 공지된 AMD가 있는 사망한 피험자로부터 선택된 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 AMD을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크링하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 AMD가 있는 피험자, AMD가 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 또는 공지된 AMD가 있는 사망한 피험자로부터 선택된 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액과 혼합하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합과 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 결합 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 AMD을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크링하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 AMD가 있는 피험자, AMD가 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 또는 공지된 AMD가 있는 사망한 피험자로부터 선택된 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 모델의 염증 활성을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액과 혼합하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합과 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 결합 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 화합물 또는 화합물의 조합의 결합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 안구 내 공간을 모방한 조건으로부터 선택된 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 모델의 염증 활성을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 화합물의 조합은 하나 이상의 항염증 화합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 본원에 따른 포유 동물 모델에 투여하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 AMD의 하나 이상의 증상을 효과적으로 감소 또는 예방하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 포유 동물 모델에 드루젠성 병변이 형성된 후, 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 투여한다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 화합물의 조합은 본원에 따른 체외 스크리닝 방법으로 확인한 하나 이상의 화합물 또는 화합물의 조합이다. 일부 실시형태에서, 투여는 안구 내 주사를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 증상은 드루젠성 병변의 형성, 미생물의 성장 또는 부하, 염증 분자 또는 마커의 생성 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 질환의 스크리닝 방법
일부 실시형태에서, 스크리닝 방법은 BD의 치료 또는 예방을 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; 및 b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 BD가 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 대조군과 비교하여 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액에 풍부한 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이 및 메이오테르무스 실바누스(D)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 BD의 치료 또는 예방을 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, BD의 치료 또는 예방을 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) 건강한 피험자와 비교하여 BD가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 건강한 피험자와 비교하여 BD가 있는 피험자의 안구 내 공간에 하나 이상의 미생물 종이 풍부하다는 정보를 획득하는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 BD가 있는 피험자의 안구 내 공간으로부터 획득한 샘플 중 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가할 수 있고, 선택적으로 상기 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 건강한 대조군과 비교할 수 있다. 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가하는 방법은 PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 따른 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 BD가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 BD의 치료 또는 예방을 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, BD의 치료 또는 예방을 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) BD가 있는 피험자의 안구 내 공간, 예를 들어 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 얻는 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 배지에서 상기 샘플을 인큐베이팅하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 BD가 있는 피험자의 방수로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 BD가 있는 피험자의 유리체액으로부터 획득된다. 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 샘플의 인큐베이팅은 일반적으로 멸균 환경(예컨대 밀폐 환경) 중 멸균 배지에서 수행되어, 피험자의 샘플에 원래 존재하지 않던 미생물 종이 유입되지 않도록 한다. 일부 실시형태에서, 음성 대조군을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 배지 중 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 BD의 치료 또는 예방을 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 스크리닝 방법은 백내장을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; 및 b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 백내장이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 대조군과 비교하여 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액에 풍부한 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티 및 아시도보락스 에브레우스로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 백내장을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 백내장을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) 건강한 피험자와 비교하여 백내장이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 건강한 피험자와 비교하여 백내장이 있는 피험자의 안구 내 공간에 하나 이상의 미생물 종이 풍부하다는 정보를 획득하는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 백내장이 있는 피험자의 안구 내 공간으로부터 획득한 샘플 중 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가할 수 있고, 선택적으로 상기 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 건강한 대조군과 비교할 수 있다. 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가하는 방법은 PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 따른 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 백내장이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 백내장을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 백내장을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) 백내장이 있는 피험자의 안구 내 공간, 예를 들어 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 얻는 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 배지에서 상기 샘플을 인큐베이팅하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 백내장이 있는 피험자의 방수로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 백내장이 있는 피험자의 유리체액으로부터 획득된다. 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 샘플의 인큐베이팅은 일반적으로 멸균 환경(예컨대 밀폐 환경) 중 멸균 배지에서 수행되어, 피험자의 샘플에 원래 존재하지 않던 미생물 종이 유입되지 않도록 한다. 일부 실시형태에서, 음성 대조군을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 배지 중 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 백내장을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 스크리닝 방법은 GLA를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; 및 b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 GLA가 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 대조군과 비교하여 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액에 풍부한 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스 및 세라티아 마르세센스로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 GLA를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, GLA를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) 건강한 피험자와 비교하여 GLA가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 건강한 피험자와 비교하여 GLA가 있는 피험자의 안구 내 공간에 하나 이상의 미생물 종이 풍부하다는 정보를 획득하는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 GLA가 있는 피험자의 안구 내 공간으로부터 획득한 샘플 중 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가할 수 있고, 선택적으로 상기 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 건강한 대조군과 비교할 수 있다. 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가하는 방법은 PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 따른 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 GLA를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, GLA를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) GLA가 있는 피험자의 안구 내 공간, 예를 들어 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 얻는 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 배지에서 상기 샘플을 인큐베이팅하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 GLA가 있는 피험자의 방수로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 GLA가 있는 피험자의 유리체액으로부터 획득된다. 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 샘플의 인큐베이팅은 일반적으로 멸균 환경(예컨대 밀폐 환경) 중 멸균 배지에서 수행되어, 피험자의 샘플에 원래 존재하지 않던 미생물 종이 유입되지 않도록 한다. 일부 실시형태에서, 음성 대조군을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 배지 중 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 GLA를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 스크리닝 방법은 VKH를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계; 및 b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 VKH가 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 건강한 대조군과 비교하여 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액에 풍부한 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨 및 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 VKH를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, VKH를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) 건강한 피험자와 비교하여 VKH가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 건강한 피험자와 비교하여 VKH가 있는 피험자의 안구 내 공간에 하나 이상의 미생물 종이 풍부하다는 정보를 획득하는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결정은 VKH가 있는 피험자의 안구 내 공간으로부터 획득한 샘플 중 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가할 수 있고, 선택적으로 상기 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 건강한 대조군과 비교할 수 있다. 미생물의 존재, 부재, 및/또는 양을 평가하는 방법은 PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 따른 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 VKH를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, VKH를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인하는 스크리닝 방법은 a) VKH가 있는 피험자의 안구 내 공간, 예를 들어 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 얻는 단계; b) 시험 화합물의 존재하에 배지에서 상기 샘플을 인큐베이팅하는 단계; c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로 d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 VKH가 있는 피험자의 방수로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 VKH가 있는 피험자의 유리체액으로부터 획득된다. 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 샘플의 인큐베이팅은 일반적으로 멸균 환경(예컨대 밀폐 환경) 중 멸균 배지에서 수행되어, 피험자의 샘플에 원래 존재하지 않던 미생물 종이 유입되지 않도록 한다. 일부 실시형태에서, 음성 대조군을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교하여, 시험 화합물이 배지 중 미생물의 성장을 억제할 경우, 이를 VKH를 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다.
시험 화합물
본원의 스크리닝 방법(예를 들어, AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인)에 사용되는 시험 화합물은 특별히 한정하지 않는다. 예를 들어, 시험 화합물은 소분자, 생물학적 제제(폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드를 포함), 또는 소분자와 생물학적 제제의 착화물, 예를 들어 항체 약물 착화물일 수 있다. 다른 적절한 유형의 시험 화합물도 본원의 방법으로 스크리닝될 수 있다. 시험 화합물은 단일 화합물일 필요는 없다. 일부 경우 화합물의 혼합물을 스크리닝에 사용한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 추출물 또는 그 분획, 예컨대 한약(TCM) 추출물을 스크리닝을 위한 시험 화합물로 사용할 수 있다.
예를 들어, 시험 화합물은 소분자 약물, 화학 약물, 고분자 약물, 생물학적 약물 또는 천연 약물(한약 또는 한약 추출물)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험 화합물은 β-락탐 계열 항생제, 아미노글리코시드계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜계 항생제, 마크로라이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 니트로이미다졸계 항생제, 리파마이신계 항생제, 에키노칸딘계 항생제, 폴리엔계 항생제, 피리미딘계 항생제, 알릴아민계 항생제, 또는 아졸계 항생제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시험 화합물은 페니실린계, 세팔로스포린계, 티에나마이신계, 모노박탐계, β-락타마아제 억제제, 메톡시페니실린계 등을 포함하는 β-락탐 계열 항생제; 스트렙토마이신, 젠타마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신, 리보마이신, 마이크로노마이신, 아지트로마이신 등을 포함하는 아미노글리코시드계 항생제; 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 및 독시사이클린 등을 포함하는 테트라사이클린계 항생제; 클로람페니콜, 티암페니콜 등을 포함하는 클로람페니콜계 항생제; 에리트로마이신, 류코마이신, 무취 에리트로마이신, 아세틸스피라마이신, 메디마이신, 조사마이신, 아지트로마이신 등을 포함하는 마크로라이드계 항생제; 반코마이신, 노르반코마이신, 테이코플라닌 등을 포함하는 글리코펩티드계 항생제; 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 페플록사신, 가티플록사신을 포함하는 퀴놀론계 항생제; 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸 등을 포함하는 니트로이미다졸계 항생제; 리팜피신을 포함하는 리파마이신계 항생제; 에키노칸딘계 항생제; 폴리엔계 항생제; 피리미딘계 항생제; 알릴아민계 항생제; 아졸계 항생제; 기타 항생제: 포스포마이신, 카프리오마이신, 사이클로세린, 린코마이신, 클린다마이신, 미토마이신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 독소루비신, 이소니아지드, 피라진아마이드, 사이클로스포린 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시험 화합물은 예를 들어 인시목 항균 펩티드, 쌍시목 항균 펩티드, 초시목 항균 펩티드, 잠자리목 항균 펩티드, 막시목 항균 펩티드, 누에 항균 펩티드 등 곤충 항균 펩티드; 예를 들어 돼지 항균 펩티드, 양 항균 펩티드, 소 항균 펩티드, 인간 항균 펩티드 등 포유 동물 항균 펩티드; 제노푸스 등 양서류 항균 펩티드; 가자미(pardachirus pavoninus) 항균 펩티드, 메기(parasilurus asotus) 항균 펩티드, 홍 항균 펩티드, 새우 항균 펩티드 등 어류, 연체 동물, 갑각류의 항균 펩티드; 티오닌(Thionin) 등 식물 항균 펩티드; 바시트라신, 그라미시딘, 폴리믹신 및 니신 등 박테리아 항균 펩티드 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시험 화합물은 단고묵(Calcined ancient ink), 단삼(Salvia Miltiorrhiza), 연자초(Arnebia euchroma), 판남근(Radix Isatidis), 어성초(Houttuynia), 금은화(Honeysuckle), 황련(Rhizoma Coptis), 황금(Scutellaria), 포공영(Dandelion), 쇠비름(Purslane), 산사(Hawthorn), 대청엽(Isatidis Folium), 개나리(Fructus forsythiae), 인진호(Herba Artemisiae Capillaris), 천심련(Andrographis Paniculata Nees), 시호(Radix Bupleuri), 대황(Rhubarb), 지금초(Euphorbia Humifusa), 백부(Stemonae), 대산(Garlic), 황백(Cortex Phellodendri), 두충(Eucommia), 진피(Cortex Fraxini), 사상자(Fructus Cnidii), 오배자(Galla Chinensis), 자화지정(viola yedoensis makino), 오매(Fructus Mume), 감초(Radix Glycyrrhizae), 석류피(Pericarpium Granati), 오미자(Schisandra chinensis), 조각자(Spina Gleditsiae), 가자(Terminalia Chebula), 고삼(Sophora flavescens), 토형피(Cortex Pseudolaricis), 음양곽(Epimedium), 청호(Artemisia apiacea Hance) 중 하나 이상의 추출물 또는 그 분획을 포함할 수 있다.
상기 스크리닝 방법은 낮은 처리량, 중간 처리량 또는 높은 처리량 스크리닝 방법일 수 있고, 일반적으로 다수의 시험 화합물을 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 스크리닝 방법은 하나 이상의 시험 화합물에 대해 병렬 스크리닝을 수행할 수 있고(실질적으로 동시에 수행되는 시험을 포함), 예를 들어 10가지 이상, 100가지 이상, 1000가지 이상의 화합물에 대해 병렬 스크리닝을 수행할 수 있다. 시험 화합물은 단일 농도 또는 다수의 농도로 시험할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 시험 화합물을 스크리닝할 경우, 상기 다수의 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아닌 하나 이상의 시험 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 다수의 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아닌 하나 이상의 시험 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아니다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아니다.
일부 실시형태에서, 시험 화합물은 항염증 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 항염증 화합물은 본 기술분야에 공지된 안과용 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항염증 화합물은 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증 화합물, 식물 추출물 또는 추출물의 분획, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
동물 모델
다수의 실시형태에서, 본 발명은 눈 질환을 위한 동물 모델 및 상기 동물 모델의 제조 방법을 더 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 동물 모델의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함하고, 여기서, 눈 질환은 백내장(Cat), 연령 관련 황반 변성(AMD), 녹내장(GLA), 베체트병(BD), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH), 안구내염(EOS) 및 이들의 조합으로부터 선택되며, 상기 도입 눈 질환의 하나 이상의 증상을 유도한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계를 더 포함하고, 여기서, 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 살아있는 미생물을 동물 눈의 안구 내 공간에 도입할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 미생물의 불활성화 단백질, 예를 들어 미생물의 초음파 처리 불활성화 단백질을 동물 눈의 안구 내 공간에 도입할 수 있다. 본원의 방법에서 언급한 피험자 및 동물은 같거나 다를 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 눈 질환이 반려동물의 질환일 경우, 피험자 및 동물은 같을 수 있다. 일부 실시형태에서, 눈 질환은 인간 질환일 수 있고, 즉 피험자는 인간 피험자이며, 동물은 바람직하게 비인간 포유 동물이고, 더 바람직하게 비인간 영장류 동물(예를 들어 원숭이)이다. 일부 실시형태에서, 동물은 인간과 유사한 안구 해부학적 구조 및/또는 안구 내 환경을 구비한다. 바람직하게, 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 도입하기 전에, 동물은 눈 질환이 없다.
AMD 동물 모델
일부 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 AMD 동물 모델의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함하고, 상기 도입은 AMD의 하나 이상의 증상을 유도한다. 문맥상에 다른 설명이 없는 한, 동물 안구 내 공간에 도입한 미생물은 살아있는 미생물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물 바실러스 메가테리움을 적어도 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 실질적으로 생물학적으로 순수한 바실러스 메가테리움 군체이다. 일부 실시형태에서, 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 획득한 샘플을 배양하여 얻을 수 있다. 바람직하게, 동물은 비인간 포유 동물, 더 바람직하게, 비인간 영장류 동물(예를 들어, 원숭이)이다. 일부 실시형태에서, 동물은 인간과 유사한 안구 해부학적 구조 및/또는 안구 내 환경을 구비한다. 일부 실시형태에서, 동물은 필리핀 원숭이와 같은 마카크이다. 일부 실시형태에서, 동물은 마카크가 아니다. 일부 실시형태에서, 동물은 필리핀 원숭이가 아니다.
미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 임의의 적합한 안구 내 공간에 도입할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 망막 하 공간에 주사한다. 비록 일반적으로 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 눈에 주사하지만, 다른 전달 방법도 가능하다.
일반적으로, 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 AMD의 하나 이상의 증상을 유도하기 충분한 양 및 농도로 도입한다. 예를 들어, 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 약 20 μL PBS 용액 중 20 CFU의 박테리아는 드루젠성 병변과 같은 AMD의 하나 이상의 증상을 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 소정 양 및 농도로 도입하고, 상기 양 및 농도는 1) 예를 들어 동물의 망막 조직 상에서 드루젠성 병변; 2) 예를 들어 동물 눈의 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사(drusen-like) 결절; 3) 예를 들어 동물 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스; 4) 동물 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현 상승; 5) 예를 들어 동물 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비; 또는 6) 1)-5)의 임의의 조합을 유도하기 충분하다.
본원의 동물 모델의 제조 방법에서 동물은 바람직하게 건강한 동물이고, 예를 들어, 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 도입하기 전에, 상기 동물은 눈 질환이 없다. 바람직하게, 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 단백질을 도입하기 전 및 도입하는 동안, 예를 들어 AMD의 하나 이상의 증상이 나타나기 전에, 동물에게 어떠한 항생제도 투여하지 않는다.
일부 실시형태에서, AMD 동물 모델의 제조 방법은 AMD가 있는 피험자의 샘플을 동물 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 샘플은 피험자의 안구 내 공간으로부터 획득하며, 여기서, 상기 도입은 AMD의 하나 이상의 증상을 유도한다. 일부 실시형태에서, 동물에 도입되기 전에 샘플을 배지에서 인큐베이팅하고 임의로 정제 및/또는 조제하여 주사한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 1) 피험자의 안구 내 공간, 예컨대 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 샘플을 획득하는 단계; 및 2) 배지에서 샘플을 인큐베이팅하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 AMD가 있는 피험자의 방수로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 AMD가 있는 피험자의 유리체액으로부터 획득된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 AMD가 있는 피험자의 연성 드루젠으로부터 획득된다. 본원의 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 샘플의 인큐베이팅은 일반적으로 멸균 환경(예컨대 밀폐 환경) 중 멸균 배지에서 수행되어, 피험자의 샘플에 원래 존재하지 않던 미생물 종이 유입되지 않도록 할 수 있다.
일반적으로, AMD 동물 모델의 제조 방법은 동물이 일정한 시간 동안 지속될 수 있는 하나 이상의 AMD 증상을 일으키도록 한다. 예를 들어, 간섭이 없는 경우, 본원의 방법으로 제조한 동물 모델은 일반적으로 1주, 1개월보다 긴 시간 동안 또는 동물의 수명에서 하나 이상의 AMD 증상을 나타낸다. 본원의 방법으로 생산한 동물 모델도 본 발명의 실시형태의 새로운 특징이다.
본원에서 제조한 AMD 동물 모델도 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제를 확인할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 스크리닝 방법을 더 제공하고, 상기 스크리닝 방법은 a) 시험 화합물을 본원에 기재된 AMD 동물 모델에 투여하는 단계; b) 투여 후 눈 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 결정하는 단계; 및 선택적으로 c) 대조군과 비교하여 상기 증상 중 하나 이상을 완화하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교할 때, 시험 화합물을 투여하면 1) 예를 들어 동물의 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 감소시키거나; 2) 예를 들어 동물 눈에서 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 감소시키거나; 3) 동물 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시키거나; 4) 동물 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시키거나, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 감소시키거나; 5) 동물 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키거나; 6) 1) 내지 5)의 임의의 조합이고, 이런 시험 화합물을 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군과 비교할 때, 시험 화합물을 투여하면 동물 모델의 눈(예를 들어, 안구 내 공간 또는 공동), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하고, 이런 시험 화합물도 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 후보 치료제로 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, "대조군"에 대한 관련 정보는 시험 화합물을 투여하기 전에 동물로부터 관찰한 정보일 수 있다. 일부 실시형태에서, "대조군"에 대한 관련 정보는 위약 치료를 받은 동물로부터 관찰한 것일 수 있고, 예를 들어 시험 화합물을 함유하지 않는 위약 제제를 투여한다.
AMD 동물 모델(본원에 기재된 바와 같다)을 사용한 스크리닝 방법에 사용되는 시험 화합물은 제한하지 않지만, 바람직하게, 시험 화합물은 사전 스크리닝(예를 들어, 본원에 따른 임의의 스크리닝 방법을 사용)을 거쳐 건강한 대조군과 비교하여 AMD가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 미생물(예를 들어, 바실러스 메가테리움)을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있다. 시험 화합물은 또한 임의의 적합한 경로를 통해 임의의 시험 투여 방안 및 임의의 적합한 시험 용량으로 투여될 수 있고, 당업자가 시험 화합물의 효력(공지된 경우)과 같은 요소를 고려하여 선택할 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물은 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여될 수 있다.
AMD 동물 모델(본원에 기재된 바와 같다)을 사용하는 스크리닝 방법은 일반적으로 낮은 처리량 내지 중간 처리량의 스크리닝 방법이다. 일부 실시형태에서, 다수의 시험 화합물을 스크리닝하고, 상기 다수의 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아닌 하나 이상의 시험 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 다수의 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아닌 하나 이상의 시험 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아니다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 안구 질환 포유 동물 모델의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물의 눈에 도입하여, 포유 동물 모델을 제조한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모티터링하는 단계를 더 포함할 수 있다. 안구 질환의 마커는 본 기술분야에 공지된 특정 질환에 대한 일부 생물학적 및/또는 화학적 마커를 포함하고, 안구 질환의 증상을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계는 포유 동물의 안구 염증 반응을 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계는 드루젠성 병변의 형성 또는 진행을 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 도입한 후, 포유 동물에게 드루젠성 병변이 발달하도록 충분한 시간을 경과시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 도입하는 단계는, 상기 하나 이상의 미생물 또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 안구 내 주사하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 안구 내 주사는 포유 동물의 유리체액 또는 방수에 주사하는 것을 포함할 수 있다.
치료 방법
일부 실시형태에서, 본 발명은 AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 더 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 필요한 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 피험자를 확인 또는 이미 확인한 단계; 및 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다에 감염, 바람직하게 바실러스 메가테리움에 적어도 감염된 피험자를 확인 또는 이미 확인한 단계; 및 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 피험자를 선택하는 단계; 및 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다에 감염, 바람직하게 바실러스 메가테리움에 적어도 감염된 피험자를 선택하는 단계; 및 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 또는 이들의 임의의 조합을 앓고 있지 않는다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다고 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 투여는 임의의 특정 경로에 제한되지 않고 예를 들어 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 및/또는 정맥 내 투여일 수 있다.
일부 실시형태에서, AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 피험자를 확인 또는 이미 확인한 단계; 및 상기 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용된 항생제는 광범위하게 항균 활성이 있는 화합물을 가리키고, 이는 자연적으로 존재하거나 합성된 것일 수 있다. 본원에서 일부 항생제를 예시적으로 나열하였다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다에 감염, 바람직하게 바실러스 메가테리움에 적어도 감염된 피험자를 확인 또는 이미 확인한 단계; 및 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 피험자를 선택하는 단계; 및 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다에 감염, 바람직하게 바실러스 메가테리움에 적어도 감염된 피험자를 선택하는 단계; 및 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움에 감염된 피험자를 선택하는 단계; 및 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 또는 이들의 임의의 조합을 앓고 있지 않다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다고 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 투여는 임의의 특정 경로에 제한되지 않고 예를 들어 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 및/또는 정맥 내 투여일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, 항생제의 "유효량"은 치료하고자 하는 피험자의 눈에서 하나 이상의 미생물 종을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양일 수 있고, 여기서, 건강한 대조군과 비교하여, 상기 하나 이상의 미생물 종은 AMD 환자한테 풍부하게 존재하며, 예를 들어, 상기 하나 이상의 미생물 종은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다일 수 있고, 바람직하게 적어도 바실러스 메가테리움이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자에 대해 아래 방면을 구현하는 방법을 더 제공하고, 1) 예를 들어 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 감소시키거나; 2) 예를 들어 눈에서 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 감소시키거나; 3) 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시키거나; 4) 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시키거나, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 감소시키거나; 5) 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키거나; 6) 1) 내지 5)의 임의의 조합이며, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 AMD에 대한 임의의 후보 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)은 본원에 따른 병원성 박테리아와 같은 미생물 감염에 의해 유도될 수 있다. 드루젠 증상(예를 들어 연성 드루젠)은 AMD가 있는 피험자와 관련될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자에 대해 아래 방면을 구현하는 방법을 더 제공하고, 1) 예를 들어 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 감소시키거나; 2) 예를 들어 눈에서 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 감소시키거나; 3) 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시키거나; 4) 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시키거나, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 감소시키거나; 5) 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키거나; 6) 1) 내지 5)의 임의의 조합이며, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자의 드루젠성 병변을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자의 드루젠 유사 결절을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시킨다. 이론에 얽매이지 않고, 항생제는 예를 들어 피험자 안구 내 공간 중 박테리아(예를 들어 병원성 박테리아)를 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있으며, 이로써 AMD가 있는 피험자의 드루젠 형성, 드루젠성 병변 및/또는 드루젠 유사 결절을 감소할 수 있으며, 본원은 AMD가 하나 이상의 발병 미생물(예를 들어 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다)의 감염과 관련됨을 보여준다. 또한 본원에 따른 것들과 같은 발병 미생물, 예컨대 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다는 눈의 염증을 일으킬 수 있다. 따라서 투여된 발병 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있는 항생제는 피험자(예를 들어 AMD가 있는 피험자)의 눈 염증을 완화할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)은 본원에 따른 병원성 박테리아와 같은 미생물 감염에 의해 유도될 수 있다. 드루젠 증상(예를 들어 연성 드루젠)은 AMD가 있는 피험자와 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 드루젠성 병변 및/또는 결절을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자에 대해 아래 방면을 구현하는 방법을 더 제공하고, 1) 예를 들어 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 감소시키거나; 2) 예를 들어 눈에서 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 감소시키거나; 3) 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시키거나; 4) 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시키거나, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 감소시키거나; 5) 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키거나; 6) 1) 내지 5)의 임의의 조합이며, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 식 I(예를 들어, 식 I-1, 식 I-2, 식 I-3, 식 I-4, 식 I-5), 식 II(예를 들어, 식 II-1, 식 II-2, 식 II-3, 식 II-4, 식 II-5, 식 II-6, 식 II-7, 식 II-8, 식 II-9, 식 II-10), 식 III(예를 들어, 식 III-1, 식 III-2, 식 III-3), 식 IV-1 또는 IV-2(예를 들어, 식 IV-3, 식 IV-4, 식 IV-5, 식 IV-6)의 화합물, 글리코시드(예를 들어, 식 V), 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물, 여기서, 글리코시드의 아글리콘은 페놀계 화합물, 플라보노이드, 쿠마린, 벤조산 또는 스테롤임)을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자의 드루젠성 병변을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자의 드루젠 유사 결절을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시킨다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물은 예를 들어 피험자 안구 내 공간 중 박테리아(예를 들어 병원성 박테리아) 또는 그 성장을 억제할 수 있고, 이로써 AMD가 있는 피험자 중 드루젠 형성, 드루젠성 병변 및/또는 드루젠 유사 결절을 감소할 수 있으며, 본원은 AMD가 하나 이상의 발병 미생물(예를 들어 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다)의 감염과 관련됨을 보여준다. 또한 본원에 따른 것들과 같은 발병 미생물, 예컨대 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다는 눈의 염증을 일으킬 수 있다. 따라서 투여된 발병 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 본 발명의 화합물은 피험자(예를 들어 AMD가 있는 피험자)의 눈 염증을 완화할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)은 본원에 따른 병원성 박테리아와 같은 미생물 감염에 의해 유도될 수 있다. 드루젠 증상(예를 들어 연성 드루젠)은 AMD가 있는 피험자와 관련될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 드루젠성 병변 및/또는 결절을 감소시킨다.
본원의 방법으로 치료하기 적합한 피험자는 특별히 제한하지 않는다. 일부 바람직한 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, AMD는 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 없다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 망막 색소 상피(RPE)와 부르크막 사이에 연성 드루젠이 침착된다. 일부 실시형태에서, 피험자는 황반의 망막 색소 변화가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 건성 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 습성 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 인간 피험자이다. 일부 실시형태에서, 피험자가 안구 내 공간에서 건강한 피험자와 비교하여 AMD 환자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 종에 감염되고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 피험자가 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 피험자가 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다에 감염, 바람직하게 바실러스 메가테리움에 적어도 감염되었다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 또는 이들의 임의의 조합을 앓고 있지 않다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 안구 내 공간에서 건강한 피험자와 비교하여 AMD 환자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 종에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함할 수 있고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다에 감염, 바람직하게 바실러스 메가테리움에 적어도 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함할 수 있다.
항생제의 투여는 임의의 특정 투여 경로에 제한되지 않는다. 예를 들어, 투여는 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 및/또는 정맥 내 투여일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 유리체 내 주사를 통해 항생제를 투여할 수 있고, 예를 들어 유리체 내 저장소 주사 또는 유리체 내 임플란트이다. 일부 실시형태에서, 둘 또는 둘 이상의 투여 경로(예를 들어 경구 및 유리체 내 경로)의 조합을 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항생제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 경구 및 유리체 내 투여를 수행할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항생제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 경구 및 정맥 내 투여를 수행할 수 있다. 동일한 활성 성분 또는 두 가지 상이한 활성 성분, 다른 투여 경로도 조합하여 사용될 수 있다. 항생제는 고체, 액체, 반고체, 용액, 현탁액, 임플란트 또는 기타 임의의 적절한 형태로 조제될 수 있다. 예를 들어, 경구 항생제는 일반적으로 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생제는 임플란트로 조제될 수 있다. 유리체 내 주사 시 주사 부위도 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 주사는 맥락막 위 공간 주사일 수 있다. 다른 적합한 주사 부위는 본 기술분야에 공지된 것이다. 유효량은 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 항생제의 효력(예를 들어, 건강한 대조군과 비교하여 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제), 제거율 및 다른 약물과의 공동 투여 여부와 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 다수의 항생제가 본원의 방법에 사용될 수 있으며, 예를 들어 본원에 따른 항생제 중 어느 하나, 및 2019년 1월 7일에 출원된 PCT/CN2019/070572에 기재된 항생제 중 어느 하나이고, 상기 특허에 공개된 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
일부 실시형태에서, 항생제는 β-락탐 계열 항생제, 아미노글리코시드계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜계 항생제, 마크로라이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 니트로이미다졸계 항생제, 리파마이신계 항생제, 에키노칸딘계 항생제, 폴리엔계 항생제, 피리미딘계 항생제, 알릴아민계 항생제, 또는 아졸계 항생제 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 페니실린계(예를 들어 페니실린 V), 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클로사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 티카르실린, 예컨대 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로니움, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프라진, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클러, 세파만돌, 세프메타졸, 세포니시드, 세포테탄, 세폭시틴, 세프프로질, 세퓨록심, 세퓨조남, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심, 세프피미졸, 세프포독심, 세프테람, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심, 세프트리악손, 세포페라존, 세프타지딤, 세프클리딘, 세페핌, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세파클로메진, 세팔로람, 세파파롤, 세프카넬, 세페드로롤, 세펨피돈, 세페트리졸, 세피비트릴, 세프마틸렌(cefmatilen), 세프메피듐(cefmepidium), 세포베신, 세폭사졸, 세프로틸, 세프수미드, 세푸라세팀, 세프티옥시드와 같은 세팔로스포린계, 티에나마이신계, 모노박탐계, β-락타마제 억제제, 메티실린계를 포함하는 β-락탐 계열 항생제; 스트렙토마이신, 젠타마이신, 카나마이신(예를 들어, 카나마이신 A), 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신(예를 들어, 네오마이신 B, 네오마이신 C, 네오마이신 E), 리보마이신, 마이크로노마이신, 아지트로마이신, 디베카신, 시소마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 브라마이신 등을 포함하는 아미노글리코시드계 항생제; 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 및 독시사이클린 등을 포함하는 테트라사이클린계 항생제; 클로람페니콜, 티암페니콜 등을 포함하는 클로람페니콜계 항생제; 에리트로마이신, 류코마이신, 무취 에리트로마이신, 아세틸스피라마이신, 메디마이신, 조사마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신 등을 포함하는 마크로라이드계 항생제; 반코마이신, 노르반코마이신, 테이코플라닌 등을 포함하는 글리코펩티드계 항생제; 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 페플록사신, 가티플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 레보플록사신, 목시플록사신, 베시플록사신을 포함하는 퀴놀론계 항생제; 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸 등을 포함하는 니트로이미다졸계 항생제; 리팜피신을 포함하는 리파마이신계 항생제; 에키노칸딘계 항생제; 폴리엔계 항생제; 피리미딘계 항생제; 알릴아민계 항생제; 아졸계 항생제; 포스포마이신, 카프레오마이신, 사이클로세린, 린코마이신, 클린다마이신, 미토마이신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 독소루비신, 이소니아지드, 피라진아마이드, 사이클로스포린, 폴리믹신 B 조합, 예컨대 폴리믹신 B/트리메토프림, 폴리믹신 B/바시트라신, 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘 등 기타 항생제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심, 클로람페니콜, 실라스타틴, 클라리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로파지민, 클록사실린, 콜리스틴, 사이클로세린, 달포프리스틴, 답손, 답토마이신, 디클로사실린, 디리스로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티온아미드, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 푸시딘산, 젠타마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 린코마이신, 리네졸리드, 로라카르베프, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴, 라파마이신, 리파부틴, 리팜피신(Rifampicin), 리파마이신(Rifampin), 리파펜틴, 리팍시민, 록시트로마이신, 설파디아진은, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설박탐, 술프아세트아미드, 설파디아진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐아마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 타조박탐, 테이코플라닌, 텔라반신(Telavancin), 테리스로마이신, 테모실린, 테트라사이클린, 티암페니콜, 티카르실린, 티제사이클린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트로레안도마이신, 반코마이신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 시프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 세포테탄, 세포니시드, 세프라진, 세파피린, 세팔로틴, 세프메타졸, 세포탁심, 목사락탐, 세페핌, 세프타롤린에스테르, 세프토비프롤, 달바반신, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 에르타페넴, 피닥소마이신, 겔다나마이신, 허비마이신, 포시졸리드(Posizolid), 라데졸리드(Radezolid), 토레졸리드(Torezolid), 오리타반신(Oritavancin), 스피라마이신, 설파디메톡신, 설폰아미도 크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 제미플록사신, 나디플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 테익소박틴(Teixobactin), 말라시딘(Malacidins) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 AMD을 치료 또는 예방하기 위한 본원의 임의의 스크리닝 방법에서 확인한 후보 치료제 또는 상기 후보 치료제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
화합물
일부 실시형태에서, 본 발명은 AMD와 관련된 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있는 다수의 화합물 및/또는 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원의 화합물은 일반적으로 자체 또는 다른 약제와 조합하여 항균 활성을 구비한다. 본원의 화합물은 살균성 또는 정균성일 수 있다. 공지된 항균 활성을 구비하는 다수의 화합물은 본 발명의 실시형태에 적용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 공지된 항균 활성을 구비하는 임의의 알코올계, 페놀계 화합물, 아민계, 술폰아미드계, 퀴놀론계, 안트라퀴논 및/또는 벤조산 관련 화합물을 포함할 수 있다. 유용한 화합물의 비제한적 구현예는 벤조산, 벤질알코올, 쿠마린계, 카테콜, 폴리페놀계, 칼코노이드계(리코칼콘계 포함) 등, 스틸벤(예를 들어 레스베라트롤, 이소레스베라트롤 등), 페놀산(예를 들어 p-히드록시, 2,4-디히드록시벤조산, 프로토카테츄산, 갈산, 바닐산, 시린산, 신남산, 쿠마르산계, 카페산계, 페룰산계, 클로로겐산, 시나프산 등), 플라보노이드(예를 들어 카테킨, 나리게닌, 케르세틴, 루틴, 크리신 등), 타닌계(예를 들어 엘라그산), 및 그 에스테르 및 그 글리코시드를 포함한다.
본 발명의 화합물의 특징은 일반적으로 그 분자 구조에 존재하는 특정 관능기에 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원의 화합물의 특징은 알콜성 히드록시기, 페놀성 히드록시기 및/또는 카르복시기 또는 그 유도체, 예를 들어 에스테르계, 아미드계, 카보네이트계, 카르바메이트계, 술포네이트계, 글리코시드계 등을 구비하는 것이다. 일부 실시형태에서, 아미노기, 술폰아미드기, 티올기 및/또는 술폭사이드 기 또는 술폰기를 구비하는 화합물도 본원의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
본원의 화합물은 다환 코어 구조, 바이사이클릭 코어 구조 또는 단환 코어 구조를 구비할 수 있고, 이들 각각은 본원에 기재된 다수의 기로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 식 I 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 구비하는 것을 통해 특성화할 수 있다.
Figure pct00001
의심의 여지를 없애기 위해, 식 I에서, 고리상 구조 Cy1과 다른 하나의 고리상 구조 Cy2는 2개의 링커 L 및 L’를 통해 연결되고, 이 2개의 고리상 구조는 같거나 다를 수 있으며, 이 2개의 링커는 Cy1과 Cy2 사이에 독립적인 고리 구조를 형성한다. Cy1 및 Cy2는 모두 각각 독립적으로 L 및 L’의 고리 구조임을 이해해야 한다.
식 I에서, Cy1 및 Cy2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리(예를 들어, C3-7 사이클로알킬 고리), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭, 예컨대 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릭(예를 들어, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 구비), 선택적으로 치환된 아릴 고리(예를 들어, C6-10 아릴 고리(예를 들어, 페닐)) 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리(예를 들어, 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이고, 이는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 구비함)이다.
L 및 L’는 각각 독립적으로 널(null) 또는 링커(예를 들어, 본원에 기재된 내용 참조)이고; 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "링커"는 임의의 특정 유형의 연결기에 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 링커는 이에 부착된 일 부분과 고리 구조를 형성할 수도 있고, 예를 들어, L 및 Cy1은 Cy2와 독립적으로 고리 구조를 형성할 수 있다.
L2는 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이다.
W는 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a 또는
Figure pct00002
이다.
여기서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
식 I 중 Cy1 및 Cy2는 방향족 또는 비방향족 고리 시스템일 수 있고, 일부 경우에 헤테로원자를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 식 I 중 Cy1 및 Cy2 중 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로알킬 고리, 예컨대 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Cy1 및 Cy2는 식 I의 코어 구조, 즉 선택적 치환기를 나타내지 않는
Figure pct00003
의 구조가 다음 중 어느 하나일 수 있도록 한다.
Figure pct00004
여기서, L2-W는 좌측 고리 또는 우측 고리에 부착될 수 있고, 여기서, L 및 L’는 본원에 따른 어느 하나일 수 있으며, 본원에 고리의 적합한 치환기가 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 식 I 중 Cy1 및 Cy2는 모두 아릴 또는 헤테로알킬 고리일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 I의 화합물은 식 I-1을 구비할 수 있다.
Figure pct00005
일부 실시형태에서, 식 I-1 중 AR1 및 AR2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리, 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 I-1 중 AR1 및 AR2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 I-1 중 AR1 및 AR2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다.
식 I-1은 일반적으로 다환 코어 구조를 구비한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, AR1 및 AR2는 식 I-1의 코어 구조, 즉 선택적 치환기를 나타내지 않는
Figure pct00006
가 다음 중 어느 하나일 수 있도록 한다.
Figure pct00007
여기서, L2-W는 좌측 고리 또는 우측 고리에 부착될 수 있고, 여기서, L 및 L’는 본원에 정의된 바와 같으며, 본원에 고리의 적합한 치환기가 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 식 I의 화합물은 식 I-2를 구비할 수 있다.
Figure pct00008
여기서,
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R10은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, L2’-W’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R10, 또는 하나의 R10 및 L 또는 L’는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
여기서, -L2’-W’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
L2’는 매번 나타날 때 독립적으로 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이고; W’는 매번 나타날 때 독립적으로 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a 또는
Figure pct00009
이며, 여기서, R1, R1a, R2, R2a, R2b, R3, R4, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5, R5a 및 R5b는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 I을 참조할 수 있다.
유의해야 할 것은, 구조 단위 -L2’-W’ 및 -L2-W의 각각의 구현예는 독립적으로 선택되고 같거나 다를 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 I-2 중 Cy1은 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 I-2 중 Cy1은 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7헤테로사이클릭이고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 구비한다.
일부 실시형태에서, Cy1은 식 I-2의 코어 구조가 다음 중 어느 하나일 수 있도록 한다.
Figure pct00010
여기서, -L2-W는 우측 페닐 고리에 부착되고, L 및 L’는 본원에 정의된 바와 같으며, 본원에 고리의 적합한 치환기가 기재되어 있다.
더 바람직한 실시형태에서, 식 I 중 Cy1 및 Cy2는 모두 페닐 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 I-2의 화합물은 식 I-3을 구비할 수 있다.
Figure pct00011
여기서,
L, L’, L2, W, R10 및 m은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 I-2를 참조할 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R11은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L2’-W’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬이거나; 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R11, 또는 하나의 R11 및 L 또는 L’는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다. 여기서, L2’ 및 W’는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 I-2에 대한 정의를 참조할 수 있고, -L2’-W’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
식 I(예를 들어, 식 I-1 내지 I-3 중 어느 하나) 중 L 및 L’는 독립적으로 널(null) 또는 링커일 수 있다. 일부 실시형태에서, 식 I 중 L 및 L’는 각각 독립적으로 널(null), -C(O)-, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, -O-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2-, -X1-G1-, -X2-G2-X2a- 또는 -CR101R102-이다.
여기서, X1, X2 및 X2a는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
G1 및 G2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
바람직하게, 일부 실시형태에서, -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-는 O-N, S-S, S-N(SO2-N 제외) 또는 -C(O)-S 결합을 포함하지 않는다.
R100 및 R100a는 각각 독립적으로 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R100 또는 R100a는 R10 또는 R11 기와 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
R101, R101a, R102 및 R102a는 존재할 경우 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R101 및 R102, 또는 R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; R101 및 R102 중 하나, 또는 R101a 및 R102a 중 하나는 R10 또는 R11 기와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
R2c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
링커 L 또는 L’는 고리 탄소 중 하나와 이중 결합을 형성할 경우, 탄소의 원자가가 4를 초과하므로 R101 및 R102가 모두 존재하는 CR101R102가 될 수 없다. 이때, R101 및 R102 중 하나는 존재하지 않고, L 또는 L’는 본원에 정의된 CR101 또는 CR102임을 이해해야 한다. L 또는 L’는 고리 탄소 중 하나와 이중 결합을 형성할 경우, 이는 NR100일 수 있고, 여기서, R100은 일반적으로 고립 전자쌍이다. 유사하게, 본 발명 중 다른 유사한 상황을 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 식 I 중 L 및 L’는 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101R102-이다. 일부 실시형태에서, 식 I의 화합물은 I-4 내지 I-5 중 어느 하나로 표시되는 식을 구비한다.
Figure pct00012
여기서, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
R10, R11, R100a, R101a, R102a, W, L2, m 및 n는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 I-4를 구비하고, 여기서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a- 또는 -SO2-이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 식 I-5를 구비한다. 여기서, X5는 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a- 또는 -SO2-이다. 일부 실시형태에서, R100a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
식 I(예를 들어, 본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 I-1 내지 I-5) 중 L2는 일반적으로 널(null)이고, 즉, W 기는 직접 Cy2에 부착된다. 일부 실시형태에서, 식 I 중 L2는 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌일 수도 있다. 예를 들어, W 기는 메틸렌 또는 비닐기를 통해 Cy2에 부착될 수 있다.
다수의 W 기는 식 I(예를 들어, 본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 I-1 내지 I-5)의 화합물에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, W 기는 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00013
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 식 I 중 W는 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -COOH,
Figure pct00014
또는 -O-C(O)-CH3이다.
본원에 기재된 바와 같이, L2’-W’는 일부 실시형태에서 AR1 또는 AR2와 같은 Cy1 또는 Cy2에 대한 치환기로 선택될 수 있다. 적용 시, 식 I(본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 I-1 내지 I-5를 포함) 중 L2’는 매번 나타날 때 독립적으로 널(null)일 수 있고, 즉, W’ 기는 적용 시 직접 AR1 또는 AR2와 같은 Cy1 또는 Cy2에 부착되거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌일 수 있다. 예를 들어, W’ 기는 메틸렌 또는 비닐기를 통해 AR1 또는 AR2와 같은 Cy1 또는 Cy2에 부착될 수 있다. 적용 시, 식 I(본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 I-1 내지 I-5를 포함) 중 W’는 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00015
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)일 수 있고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 적용 시, 식 I 중 W’의 각각의 구현예는 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -COOH,
Figure pct00016
또는 -O-C(O)-CH3일 수 있다.
다수의 기는 임의의 적용 가능한 식 I(예를 들어, 본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 적용 시, 식 I-2 내지 I-5) 중 R10 및 R11에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, R10 및 R11 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); -COOH;
Figure pct00017
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 일부 실시형태에서, R10 및 R11 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 -OH; -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); -COOH;
Figure pct00018
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); C1-4 알킬; 또는 C1-4 알콕시일 수 있다. 일부 실시형태에서, R10의 하나 이상의 구현예 및/또는 R11의 하나 이상의 구현예는 독립적으로 선택된 본원에 기재된 L2’-W’일 수 있다.
일반적으로, m은 적용 시 0, 1 또는 2이고; 바람직하게, 1이다.
일반적으로, n은 적용 시 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 식 II 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 구비하는 것을 통해 특성화할 수 있다.
Figure pct00019
여기서, Cy10 및 Cy11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리(예를 들어, C3-7 사이클로알킬 고리), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 4-7원 헤테로사이클릭), 선택적으로 치환된 아릴 고리(예를 들어, C6-10 아릴 고리), 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리(예를 들어, 5-10원 헤테로알킬 고리), 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릭 및 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 포함하는 고리 구조이고, 여기서, 상기 고리 구조는 융합 고리이거나 다른 방식으로 연결될 수 있다.
L10은 널(null)이거나 링커이다.
L11은 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이다.
W10은 -OR1; -COOR1a; -OCOOR1a; -COR2; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a; 또는
Figure pct00020
이다.
여기서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, 식 II에서, Cy10 및 Cy11 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, Cy11은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다. Cy11이 바이사이클릭 또는 다환 아릴 또는 헤테로알킬 고리일 경우, L10-Cy10 및 L11-W10은 독립적으로 임의의 고리를 통해 Cy11에 연결된다. 일부 실시형태에서, Cy11은 아릴 또는 헤테로알킬 고리 및 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 구조를 포함하는 융합 고리 구조를 구비할 수 있다. 이런 실시형태에서, Cy11은 아릴 또는 헤테로알킬 고리 및 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 구조 중 어느 하나를 통해 L10-Cy10 및 L11-W10에 연결되거나; 대체 가능하게, L10-Cy10 및 L11-W10 중 하나가 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 통해 Cy11에 연결되고, L10-Cy10 및 L11-W10 중 다른 하나가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 구조를 통해Cy11에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 하나 이상의 페닐 고리를 구비하고, 이는 Cy10-L10-Cy11인 아래 코어 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00021
여기서, Cy10은 상기 도면 중 좌측 고리 또는 우측 고리일 수 있고, 즉, 도면은 특정 방향에 제한되지 않으며, 여기서, L11-W10은 좌측 고리 또는 우측 고리 중 어느 하나에 연결될 수 있고, 2개의 고리는 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 Cy10-L10-Cy11인 아래 코어 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00022
여기서, Cy10은 상기 도면 중 좌측 고리 또는 우측 고리일 수 있고, 즉, 도면은 특정 방향에 제한되지 않으며, 여기서, L11-W10은 좌측 고리 또는 우측 고리 중 어느 하나에 연결될 수 있고, 2개의 고리는 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II 중 Cy10 및 Cy11은 모두 아릴 또는 헤테로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 식 II-1을 구비한다.
Figure pct00023
여기서, AR10 및 AR11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 II-1 중 AR10 및 AR11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 II-1 중 AR10 및 AR11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 II-1 중 AR10 및 AR11 중 하나는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 치환되고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, AR11은 선택적으로 치환된 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 고리일 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II 중 Cy11은 페닐 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 식 II-2를 구비한다.
Figure pct00024
여기서, AR10, L10, L11 및 W10은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-1을 참조할 수 있다.
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
R20은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R20, 또는 하나의 R20 및 L10 또는 L11은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
여기서, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
여기서, L11’는 매번 나타날 때 독립적으로 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이고; W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a 또는
Figure pct00025
이며, 여기서, R1, R1a, R2, R2a, R2b, R3, R4, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5, R5a 및 R5b는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II를 참조할 수 있다. 유의해야 할 것은, 구조 단위 -L11’-W10’ 및 -L11-W10의 각각의 구현예는 독립적으로 선택되고 같거나 다를 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II 중 Cy11은 벤조 융합 고리이다. 일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 식 II-3을 구비한다.
Figure pct00026
여기서, AR10, L10, L11 및 W10은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-1을 참조할 수 있다.
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
R20은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R20, 또는 하나의 R20 및 L10 또는 L11은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
여기서, L11’ 및 W10’는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-2를 참조할 수 있고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
고리 B는 4-7원 사이클로알킬 고리, 4-7원 헤테로사이클릭, 페닐 고리, 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 식 II 중 Cy11은 벤조 융합 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로알킬 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 II 중 Cy11은 아래 코어 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00027
,
여기서, L10-Cy10 및 L11-W10은 독립적으로 2개의 고리 중 어느 하나를 통해 Cy11에 연결될 수 있고, 여기서, 페닐 고리는 선택적으로 1-3개의 본원에 정의된 R20 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 벤조티오펜 고리는 일부 실시형태에서, L10-Cy10은 티오펜 고리에 부착되고, L11-W10은 페닐 고리에 부착될 수 있으며, 그 반대로 부착될 수도 있고, 일부 경우, L10-Cy10 및 L11-W10은 모두 동일한 고리, 예컨대 페닐 고리에 부착될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 아래 임의의 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00028
여기서, Cy10, L10, R20, m, R21, n, R100a, L11 및 W10은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 본원의 식 II 및 하위 식, 예컨대 식 II-3을 참조할 수 있다. 일부 실시형태에서, Cy10은 식 II-3에서 정의된 AR10과 같다.
일부 실시형태에서, 식 II-3의 화합물은 식 II-4를 구비할 수 있다.
Figure pct00029
여기서, AR10, L10, R20, m, L11 및 W10은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-3을 참조할 수 있다.
n은 0 또는 1이다.
R21은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, 옥소, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고; 여기서, L11’ 및 W10’는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-2를 참조할 수 있고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
원자가가 허용할 경우, X10 및 X11은 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
여기서, R100a는 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R100a는 R20 또는 R21 기와 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
R101a 및 R102a는 존재할 경우 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; R101a 및 R102a 중 하나는 R20 또는 R21 기와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
R2c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
또는, R20 또는 R21 및 L10, X10 또는 X11은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
X10 또는 X11이 고리 탄소 중 하나와 이중 결합을 형성할 경우, 탄소의 원자가가 4를 초과하므로 R101a 및 R102a가 모두 존재하는 CR101aR102a가 될 수 없다. 이때, R101a 및 R102a 중 하나는 존재하지 않고, X10 또는 X11은 본원에 정의된 CR101a 또는 CR102a임을 이해해야 한다. X10 또는 X11이 고리 탄소 중 하나와 이중 결합을 형성할 경우, 이는 NR100a이고 여기서, R100a는 일반적으로 고립 전자쌍이다.
일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 식 II-5를 구비한다.
Figure pct00030
여기서, AR10, L10, R20, m, R21, n, L11 및 W10은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-4를 참조할 수 있다.
식 II(예를 들어, 본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 II-1 내지 II-4) 중 Cy10 및 Cy11은 직접 또는 다수의 기를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 II(예를 들어, 식 II-1 내지 II-5) 중 L10은 널(null), -C(O)-, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -O-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2-, -X1-G1-, -X2-G2-X2a-, -X12-G10-, -X13-G11-X13a- 또는 -CR101R102-이다.
여기서, X1, X2 및 X2a는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
G1 및 G2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
바람직하게, 일부 실시형태에서, -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-는 O-N, S-S, S-N(SO2-N 결합 제외) 또는 -C(O)-S 결합을 포함하지 않는다.
X12, X13 및 X13a는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
G10 및 G11은 독립적으로 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-이다.
일부 실시형태에서, 바람직하게, -X12-G10- 또는 -X13-G11-X13a-는 O-O, O-N, S-S, S-N(SO2-N 결합 제외), 또는 -C(O)-S 결합 또는 3개(또는 그 이상) 연속 헤테로원자를 포함하지 않고, 여기서, O-SO2-O, O-SO2-N 및 N-SO2-N은 제외한다.
R100 및 R100a는 각각 독립적으로 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
R101, R101a, R102 및 R102a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R101 및 R102, 또는 R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 식 II 중 L10은 널(null)일 수 있고, Cy10은 직접 Cy11에 연결된다. 일부 실시형태에서, 식 II 중 L10은 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101R102-일 수 있다. 일부 실시형태에서, 식 II 중 L10은 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-일 수 있고, 여기서, X1, X2 및 X2a는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이며; G1 및 G2는 독립적으로 -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
일부 실시형태에서, 식 II 중 L10은 -X12-G10-일 수 있다. 일부 실시형태에서, X12는 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌이고, 바람직하게
Figure pct00031
이며, G10은 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-이고; 여기서, X1, X2 및 X2a는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이며; G1 및 G2는 독립적으로 -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 식 II 중 L10은
Figure pct00032
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
일 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 아래 코어 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00035
여기서, L11-W10은 직접 임의의 하나의 고리에 부착될 수 있고, 바람직하게 2개의 페닐 고리 중 하나에 부착되거나 유일한 페닐 고리에 부착되며, 여기서, 각각의 고리는 선택적으로 하나 이상의 적합한 본원에 따른 치환기로 치환되고, 예를 들어, 각각의 치환기는 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); -COOH;
Figure pct00036
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시; 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴; 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, L11-W10은 NH2 또는 NH(C1-4 알카노일)이고, 이는 2개의 페닐 고리 중 하나에 연결되거나 유일한 페닐 고리에 연결되며, 다른 하나의 고리는 선택적으로 하나 또는 2개의 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
일부 특정 실시형태에서, 식 II의 화합물은 식 II-6 또는 식 II-7을 구비한다.
Figure pct00037
,
여기서, L11, W10, R20 및 m은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-3을 참조할 수 있다.
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
R22는 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R22는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
여기서, L11’ 및 W10’는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 II-2를 참조할 수 있고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
식 II(예를 들어, 임의의 하위 식, 예컨대 식 II-1 내지 II-7) 중 L11은 일반적으로 널(null)이고, 즉, 적용 시, W10 기는 직접 Cy11에 부착된다. 일부 실시형태에서, 식 II 중 L11은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌일 수도 있다. 예를 들어, W10 기는 메틸렌 또는 비닐기를 통해 Cy11에 부착될 수 있다.
다수의 W10 기는 식 II(예를 들어, 식 II-1 내지 II-7)의 화합물에 적용된다. 바람직한 실시형태에서, W10 기는 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00038
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 식 II 중 W10 기는 -OH, -OMe, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -COOH,
Figure pct00039
또는 -O-C(O)-CH3이다.
본원에 기재된 바와 같이, L11’-W10’는 일부 실시형태에서 AR10 또는 AR11와 같은 Cy10 또는 Cy11에 대한 치환기로 선택될 수 있다. 적용 시, 식 II(본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 II-1 내지 I-7을 포함) 중 L11’는 매번 나타날 때 독립적으로 널(null)일 수 있고, 즉, W10’ 기는 적용 시 직접 AR10 또는 AR11와 같은 Cy10 또는 Cy11에 부착되거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌일 수 있다. 예를 들어, W’ 기는 메틸렌 또는 비닐기를 통해 AR10 또는 AR11와 같은 Cy10 또는 Cy11에 부착될 수 있다. 적용 시, 식 II(본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 II-1 내지 I-7을 포함) 중 W10'는 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00040
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 적용 시, 식 II 중 W10’의 각각의 구현예는 -OH, -OMe, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -COOH 또는 -O-C(O)-CH3일 수 있다.
다수의 기는 임의의 적용 가능한 식 II(예를 들어, 적용 시, 식 II-1 내지 II-7) 중 R20, R21 및 R22에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, R20, R21 및 R22 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); -COOH;
Figure pct00041
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 일부 실시형태에서, R20, R21 및 R22 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH;
Figure pct00042
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); -O-(C1-6 알킬); -O-(C2-6 알케닐); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐일 수 있다. 일부 실시형태에서, R20, R21 및 R22 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, C1-4 알킬, C2-6 알케닐 또는 -O-(C1-4 알킬)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R20, R21 및 R22 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, -OMe 또는
Figure pct00043
일 수 있다. 일부 실시형태에서, R20의 하나 이상의 구현예, R21의 하나 이상의 구현예 및/또는 R22의 하나 이상의 구현예는 독립적으로 선택된 본원에 기재된 L11’-W10’일 수 있다.
일반적으로, m 및 p는 적용 시 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게, 1 또는 2이다.
일반적으로, n은 적용 시 0, 1 또는 2이고; 바람직하게, 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 식 II의 화합물은 식 II-8 내지 II-10 중 어느 하나로 표시되는 식을 구비할 수 있다.
Figure pct00044
,
Figure pct00045
, 또는
Figure pct00046
여기서, R20, R22, m 및 p는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, m은 1 또는 2이고, p는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, R20 및 R22 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH;
Figure pct00047
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); -O-(C1-6 알킬); -O-(C2-6 알케닐); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이다.
일부 실시형태에서, 임의의 적용되는 식 II 중 구조 단위
Figure pct00048
은
Figure pct00049
로부터 선택될 수 있다.
일부 구체적인 실시형태에서, 식 II의 화합물은
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 식 III 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 구비하는 것을 통해 특성화할 수 있다.
Figure pct00054
여기서, AR20은 선택적으로 치환된 아릴 고리(예를 들어, C6-10 아릴 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리(예를 들어, 5-10원 헤테로알킬 고리)이다.
L20은 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이다.
W20은 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a; 또는
Figure pct00055
이다.
여기서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, 식 III 중 AR20은 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 III 중 AR20은 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리일 수 있다. 일부 실시형태에서, 식 III 중 AR20은 선택적으로 치환된 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 고리일 수도 있고, 여기서, 각각은 선택적으로 치환된다. 이런 실시형태에서, L20-W20은 임의의 하나의 바이사이클릭에 부착될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 III 중 AR20은 선택적으로 치환된 페닐 고리일 수 있고, 여기서, 2개의 인접한 치환기는 이에 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 III 중 AR20은 벤조 융합 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로알킬 고리일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 식 III 중 AR20은 아래 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00056
,
여기서, -L20-W20은 2개의 고리 중 임의의 하나의 고리 위치에 부착될 수 있고, 여기서, 임의의 하나 또는 2개의 고리는 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 III의 화합물은 식 III-1, III-2 또는 III-3을 구비한다.
Figure pct00057
여기서,
L20 및 W20은 본원에 정의된 바와 같으며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L20’-W20’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고; 여기서, -L20’-W20’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다. 여기서, L20’는 매번 나타날 때 독립적으로 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이고; W20’는 매번 나타날 때 독립적으로 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a 또는
Figure pct00058
이며, 여기서, R1, R1a, R2, R2a, R2b, R3, R4, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R5, R5a 및 R5b는 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 식 III을 참조할 수 있다.
고리 B는 4-7원 사이클로알킬 고리, 4-7원 헤테로사이클릭, 페닐 고리, 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 1-3개의 독립적으로 선택된 R31로 치환된다.
원자가가 허용할 경우, X20 및 X21은 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
여기서, R100a는 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R100a 및 R30 또는 R31 중 하나는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리, 예를 들어 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
R101a 및 R102a는 존재할 경우 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; R101a 및 R102a 중 하나는 R30 또는 R31 기와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
R2c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
또는 2개의 인접한 R30 또는 2개의 인접한 R31, 또는 R30 또는 R31 및 X20 또는 X21은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
X20 또는 X21가 고리 탄소 중 하나와 이중 결합을 형성할 경우, 탄소의 원자가가 4를 초과하므로 R101a 및 R102a가 모두 존재하는 CR101aR102a가 될 수 없다. 이때, R101a 및 R102a 중 하나는 존재하지 않고, X20 또는 X21은 본원에 정의된 CR101a 또는 CR102a임을 이해해야 한다. X20 또는 X21가 고리 탄소 중 하나와 이중 결합을 형성할 경우, 이는 NR100a일 수 있고, 여기서, R100a는 일반적으로 고립 전자쌍이다.
유의해야 할 것은, 구조 단위 -L20’-W20’ 및 -L20-W20의 각각의 구현예는 독립적으로 선택되고 같거나 다를 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 III의 화합물은 아래 임의의 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00059
,
여기서, R30, m, R31, n, R100a, L20 및 W20은 본원에 정의된 바와 같으며, 예를 들어 본원의 식 III 및 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3을 참조할 수 있고, 여기서, 삼환 구조, 피페리딘 고리 또는 모르폴린 고리는 선택적으로 치환될 수 있다.
식 III(예를 들어, 임의의 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3) 중 L20은 일반적으로 널(null)이고, 즉, W20 기는 직접 AR20에 부착된다. 일부 실시형태에서, 식 III 중 L20은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌일 수도 있다. 예를 들어, W20 기는 메틸렌 또는 비닐기를 통해 AR20에 부착될 수 있다.
다수의 W20 기는 식 III(예를 들어, 임의의 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3)의 화합물에 적용된다. 바람직한 실시형태에서, 식 III 중 W20은 -OH, -COOH,
Figure pct00060
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일), -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)일 수 있고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 식 III(예를 들어, 임의의 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3) 중 W20 기는 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸),
Figure pct00061
, -C(O)-(O-C8 알킬), -COOH 또는 -O-C(O)-CH3이다.
본원에 기재된 바와 같이, L20’-W20’는 일부 실시형태에서 AR20에 대한 치환기로 선택될 수 있다. 적용 시, 식 III(본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3을 포함) 중 L20’는 매번 나타날 때 독립적으로 널(null)일 수 있고, 즉, 적용 시, W20’ 기는 직접 AR20에 부착되거나, C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌일 수 있다. 예를 들어, 적용 시, W20’ 기는 메틸렌 또는 비닐기를 통해 AR20에 부착될 수 있다. 적용 시, 식 III(본원에 따른 임의의 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3을 포함) 중 W20’는 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, -COOH,
Figure pct00062
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일), -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)일 수 있고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 적용 시, 식 III 중 W20’의 각각의 구현예는 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸),
Figure pct00063
, -COOH, -C(O)(O-C8 알킬) 또는 -O-C(O)-CH3일 수 있다.
다수의 기는 임의의 적용 가능한 식 식 III(예를 들어, 임의의 하위 식, 예컨대 식 III-1 내지 III-3) 중 R30 및 R31에 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -COOH; -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 일부 실시형태에서, R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, C2-6 알케닐, -O-(C1-4 알킬), -COOH 또는 -C(O)(O-C1-10 알킬)일 수 있다. 일부 실시형태에서, R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 -OH 또는 -OMe일 수 있다. 일부 실시형태에서, R30의 하나 이상의 구현예 및/또는 R31의 하나 이상의 구현예는 독립적으로 선택된 본원에 기재된 L20’-W20’일 수 있다.
일반적으로, m은 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게, 2 또는 3이다. 일반적으로, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물
Figure pct00064
, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 더 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명 화합물
Figure pct00065
, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 더 제공하고, 여기서, q는 1, 2, 3, 4 또는 5, Glu는 포도당 잔기이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 본 발명은
Figure pct00066
, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 더 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 항균 활성을 구비하는 알칼로이드일 수도 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 빈카 알칼로이드, 타베르소닌, 빈돌린, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등 특정 인돌 알칼로이드에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸할 수 있다고 나타났다. 일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 타베르소닌 또는 빈돌린 및 유도체인 식 IV-1 또는 IV-2로 특성화된다.
Figure pct00067
여기서, R40은 수소; -COR2; -COOR1a; -SO2R5a; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
R41은 -OR1; -OCOOR1a; -OCONR3bR4b; -OCOR2a; 또는 -OSO2R5a이고; n은 0 또는 1이다.
R42, R43 및 R44는 각각 독립적으로 수소, -OR1, OCOR2a; 또는 -OSO2R5a이다.
L30은 널(null)이거나 메틸렌이다.
W30은 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -OSO2NR3dR4d; -OCOR2a; 또는 -OSO2R5a이다.
여기서, R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, 식 IV-1 또는 IV-2의 화합물은 식 IV-3 내지 IV-6 중 하나로 표시되는 식을 구비한다.
Figure pct00068
여기서, R45는 수소 또는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 식 IV-1 내지 IV-6 중 어느 하나의 R40은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 알카노일일 수 있다.
식 IV-1 내지 IV-6 중 L30은 일반적으로 널(null)이다. 그러나, 일부 실시형태에서, 식 IV-1 내지 IV-6 중 L30은 CH2일 수도 있다.
식 IV-1 내지 IV-6 중 W30은 일반적으로 본원의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 카르복시산 유도체, 아민 유도체 또는 알코올 유도체이다. 자연적으로 존재하는 인돌 알칼로이드타베르소닌은 CO2Me 기를 W30으로 포함하고, L30은 널(null)이다. CO2Me 기는 통상적인 변형을 통해 대응되는 산, 아미드 등으로 변형되거나, Curtius 재배열과 같은 재배열을 통해 환원되거나 아민으로 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 식 IV-1 내지 IV-6 중 W30은 -OH, -NH2, -OSO2NH2, -COOH, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)일 수 있고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 식 IV-1 내지 IV-6 중 W30은 -OH, -NH2, -OSO2NH2, -C(O)-(O-C8 알킬), -COOH 또는 -OC(O)NH2일 수 있다.
일부 구체적인 실시형태에서, 화합물은 아래 구조를 구비할 수 있다.
Figure pct00069
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 항균 활성을 구비하는 글리코시드, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 인삼사포닌 및 갈산글리코시드와 같은 특정 글리코시드는 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸할 수 있다고 나타났다. 다른 유용한 글리코시드는 본 기술분야에 공지된 항균 활성을 구비하는 글리코시드 중 어느 하나를 포함하고, 이는 예를 들어 그 상응한 아글리콘이 페놀계 화합물, 플라보노이드, 쿠마린, 벤조산 또는 스테롤인 글리코시드를 포함할 수 있다. 일반적으로, 글리코시드는 글루코시드이지만, 기타 글리코시드를 사용할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 글리코시드는 생물학적 막을 파괴하고 글리코시드에 항미생물 활성을 부여할 수 있는 양친매성으로 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 글리코시드는 또한 예를 들어 "계면 활성제"로 작용할 수 있고 박테리아를 사멸하는 데 도움이 될 수 있는 다양한 식물 유래 글리코시드를 포함하는 사포닌으로 특성화될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 본원의 글리코시드는 식 V로 특성화될 수 있다.
Figure pct00070
여기서, 각각의 R50은 독립적으로 수소, -L50-D, 산소 보호기 또는 당 잔기이다.
L50은 널(null)이거나 -C(O)-이다.
D는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로알킬(예를 들어, 5 내지 14원 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 독립적으로 아릴, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 둘 또는 둘 이상을 포함하는 융합 고리(예를 들어, 8-14원, 예를 들어, 벤조 융합 사이클로알킬/헤테로사이클릴, 피리도 융합 사이클로알킬/헤테로사이클릴) 또는 식 V-A를 구비하는 스테로이드 잔기이다.
Figure pct00071
여기서, 원자가가 허용할 경우,
Figure pct00072
는 스테로이드 백본 또는 임의의 R51 기를 통해 식 V-A에 연결될 수 있다.
여기서, R51은 매번 나타날 때 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 산소 보호기로 치환된 -OH, 옥소, 할로겐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 2개의 R51 기는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
m은 1-8의 정수이다.
여기서, -L50-D는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R50은 수소이다.
일부 실시형태에서, 하나 내지 4개의 R50은 독립적으로 선택된 -L50-D일 수 있다. 둘 또는 둘 이상의 -L50-D 단위가 식 V 중 피라노스 단위에 연결될 경우, 이들은 동일한 것이 바람직하다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의(예를 들어, 1개 또는 2개) R50은 글리코시드 결합을 통해 식 V의 나머지 부분의 당 잔기에 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 당 잔기는 포도당 잔기 또는 람노스 잔기이다.
식 V 중 L50은 널(null)이거나 카르보닐기, 즉 -C(O)-일 수 있고, 이는 연결기가 벤조산의 페놀성 -OH 또는 COOH 기에서 유래된 것인지 아니면 헤테로알킬 대응물에서 유래된 것인지에 의해 결정된다.
다수의 잔기는 D로 사용할 수 있고, 이는 일반적으로 페놀계 화합물, 쿠마린, 플라보노이드 또는 스테롤의 잔기에서 유래되며, 일부 실시형태에서 글리코시드 단위가 없는 경우 항균 활성을 구비할 수 있다.
일부 실시형태에서, D는 아래의 선택적으로 치환된 고리로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00073
여기서, R100a는 고립 전자쌍(적용 시), 수소, 질소 보호기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R100a는 페닐 또는 피리딜 고리와 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
여기서,
Figure pct00074
은 임의의 가능한 위치를 통해 D에 연결될 수 있다.
D의 각각의 고리 시스템은 선택적으로 1-5(예를 들어, 1, 2 또는 3)개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 -OH; -COOH; -C(O)(O-C1-10 알킬); -C(O)(O-C2-10 알케닐); -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시; 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 선택적으로 치환된 아미노기; 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상술한 D의 각각의 고리 시스템은 선택적으로 1-5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기는 각각 독립적으로 F; Cl; -OH; -COOH; -C(O)(O-C1-10 알킬); -C(O)(O-C2-10 알케닐); -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); 독립적으로 C1-4 알킬의 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, D는 아래로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00075
여기서, 각각의 페놀성 OH 기는 선택적으로 글리코시드 결합을 통해 당(예컨대 포도당)에 연결된다.
일부 실시형태에서, D는 스테롤로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, D는
Figure pct00076
이다.
여기서, R52는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알케닐이다.
여기서, D 중 각각의 나머지 -OH 기는 선택적으로 글리코시드 결합을 통해 당에 연결된다.
바람직하게, R52는
Figure pct00077
일 수 있다.
전술한 임의의 실시형태에서, 글리코시드는 식 V-1 또는 V-2를 구비할 수 있다.
Figure pct00078
일부 실시형태에서, 글리코시드는 아래 화합물로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00079
및
Figure pct00080
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 벤조산, 벤질알코올, 쿠마린계, 카테콜, 폴리페놀계, 칼코노이드계(리코칼콘계 포함) 등, 스틸벤, 예컨대 레스베라트롤, 이소레스베라트롤 등, 페놀산계, 예컨대 p-히드록시, 2,4-디히드록시벤조산, 프로토카테츄산, 갈산, 바닐산, 시린산, 신남산, 쿠마르산계, 카페산계, 페룰산계, 클로로겐산, 시나프산 등, 플라보노이드, 예컨대 카테킨, 나리게닌, 케르세틴, 루틴, 크리신 등, 타닌계, 예컨대 엘라그산, 및 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 그글리코시드로부터 선택되는 하나 이상의 화합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원의 화합물은 화합물 1 내지 8 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 중 어느 하나 또는 다수일 수 있다.
Figure pct00081
본원의 화합물은 일반적으로 천연 공급원으로부터 분리되거나, 대체 가능하게, 통상적인 화학적 합성을 통해 제조된다. 예를 들어, 화합물 1 내지 8 중 각각은 상업적으로 입수 가능하고 식물 중 성분으로 확인(identify)되었다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 화합물의 공급원은 합성된 것일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 화합물은 분리된 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 용어 "분리된 형태"는 합성 반응 혼합물 또는 천연 공급원과 같은 공급원으로부터 분리 및/또는 농축 된 화합물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 일반적으로 이러한 분리된 화합물도 실질적으로 순수하며, 예를 들어 중량 기준으로 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 이상 순도를 초과한다. 이해해야 할 것은 분리된 또는 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 같은 조성물은 화합물이 조성물의 다른 성분과 혼합하기 전에 화합물이 분리되거나 정제된, 즉 분리되거나 실질적으로 순수한 형태임을 의미한다.
적용 가능한 화합물을 합성하는 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 아래 문헌을 포함한다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 그 후속 버전.
약학 조성물
일부 실시형태는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 본 기술분야에 공지된 것이다. 비제한적인 적합한 부형제는 예를 들어 흡수 촉진제, 산화 방지제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 조미제, 보습제, 윤활제, 향료, 방부제, 추진제, 이형제, 살균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물 및 이들의 혼합물과 같은 포장재 또는 첨가제를 포함한다. 이 밖에 Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 제21버전, A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimimore, Md., 2005; 참조로서 본원에 인용된다)를 참조하면, 이는 약학 조성물을 조제하는 다수의 부형제 및 공지된 제조 기술을 공개하였다.
약학 조성물은 본 발명의 임의의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V, 그 임의의 하위 식의 화합물, 또는 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 약학 조성물은 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 약학 조성물은 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않을 수도 있다.
약학 조성물은 다양한 양의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있고, 이는 화합물의 의도된 용도 및 효력과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 본원에 기재된 AMD(예를 들어, 습성 AMD, 건성 AMD)를 효과적으로 치료하는 양일 수 있고, 이는 치료를 받는 환자, AMD의 단계 및 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물의 효력, 제거율 및 다른 약물과의 공동 투여 여부와 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양일 수 있고, 상기 미생물은 예를 들어 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 또는 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 연성 드루젠 증상을 효과적으로 치료할 수 있고, 예컨대 연성 드루젠성 병변을 감소시키는 양이다.
다수의 실시형태에서, 본원에 따른 약학 조성물은 AMD를 치료하거나 및/또는 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있다. 본원의 미생물은 특별히 제한하지 않고 일반적으로 예를 들어 피험자 눈의 안구 내 공간에서 발견된 박테리아일 수 있고, 더 바람직하게 AMD와 관련된 미생물, 예컨대 AMD 환자에게 풍부한 미생물일 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 또는 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에 따른 약학 조성물 중 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 다른 성분의 상대적인 양은 치료하는 피험자의 신원, 체형 및/또는 상태에 따라 달라질 수 있고, 추가로 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다.
본원에 따른 약학 조성물은 임의의 공지된 전달 경로로 전달되도록 조제되고, 상기 전달 경로는 경구, 주사 또는 주입, 국소, 안구 내, 흡입 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 투여 용으로 조제될 수 있다. 경구 제제는 캡슐, 환제, 카슈, 로젠지 또는 정제와 같은 개별 단위로 제공될 수 있으며, 각각은 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유하고; 분말 또는 과립으로 존재하거나; 수성 또는 비 수성 액체의 용액 또는 현탁액으로 존재하거나; 수중유 또는 유중수 에멀젼으로 존재한다. 경구 투여 용 조성물의 제조를 위한 부형제는 본 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적인 적합한 부형제는 예를 들어 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알코올, 벤질벤조에이트, 1,3- 부틸렌글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스포비돈, 디글리세리드, 에탄올, 에틸셀룰로스, 에틸라우레이트, 에틸올레이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 포도당, 글리세롤, 땅콩 유(groundnut oil), 히드록시프로필메틸셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 식염수, 락토스, 수산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 피넛 오닐(peanut oil), 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌글리콜, 링거 용액, 홍화유, 참기름, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 인산나트륨염, 나트륨라우릴설페이트, 나트륨소르비톨, 대두유, 스테아르 산, 스테아릴푸마레이트, 수크로스, 계면 활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 트리글리세리드, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정맥 내 주사 또는 주입, 피하 또는 근육 내 주사, 또는 안구 내, 예컨대 유리체 내 주사와 같은 주사 또는 주입 용으로 조제될 수 있다. 주사 가능/주입 가능 제제는 예를 들어 수용액, 현탁액, 저장소, 임플란트 또는 에멀젼일 수 있다. 주사 가능/주입 가능 제제의 제조를 위한 부형제는 본 기술분야에 공지되어있다. 비제한적인 적합한 부형제는 예를 들어 1,3-부탄디올, 피마 자유, 옥수수 유, 면실유, 덱스트로스, 배아유, 땅콩 유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 피넛 오일, 링거 용액, 홍화유, 참기름, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물을 유리체 내 주사와 같은 안구 내 투여 용으로 조제한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물을 국소 투여 용으로 조제한다. 국소 제제 및 국소 제제 용 부형제는 본 기술분야에 숙지되어 있다.
본 발명의 화합물은 단일 요법으로 사용되거나, 서로 조합 사용되거나, 조합 요법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 따른 약학 조성물은 다른 한가지 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이런 항생제 및/또는 항-VEGF 약물은 별도의 제형에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 임의의 상업적으로 입수 가능한, 예를 들어 FDA 승인된 항생제 및 항-VEGF 약물은 본원의 화합물 및 조성물과 조합 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생제는 β-락탐 계열 항생제, 아미노글리코시드계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜계 항생제, 마크로라이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 니트로이미다졸계 항생제, 리파마이신계 항생제, 에키노칸딘계 항생제, 폴리엔계 항생제, 피리미딘계 항생제, 알릴아민계 항생제, 또는 아졸계 항생제 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 항생제는 페니실린계(예를 들어 페니실린 V), 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클로사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 티카르실린, 예컨대 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로니움, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프라진, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클러, 세파만돌, 세프메타졸, 세포니시드, 세포테탄, 세폭시틴, 세프프로질, 세퓨록심, 세퓨조남, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심, 세프피미졸, 세프포독심, 세프테람, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심, 세프트리악손, 세포페라존, 세프타지딤, 세프클리딘, 세페핌, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세파클로메진, 세팔로람, 세파파롤, 세프카넬, 세페드로롤, 세펨피돈, 세페트리졸, 세피비트릴, 세프마틸렌(cefmatilen), 세프메피듐(cefmepidium), 세포베신, 세폭사졸, 세프로틸, 세프수미드, 세푸라세팀, 세프티옥시드와 같은 세팔로스포린계; 티에나마이신계, 모노박탐계, β-락타마제 억제제, 메티실린계를 포함하는 β-락탐 계열 항생제; 스트렙토마이신, 젠타마이신, 카나마이신(예를 들어, 카나마이신 A), 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신(예를 들어, 네오마이신 B, 네오마이신 C, 네오마이신 E), 리보마이신, 마이크로노마이신, 아지트로마이신, 디베카신, 시소마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 브라마이신 등을 포함하는 아미노글리코시드계 항생제; 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 및 독시사이클린 등을 포함하는 테트라사이클린계 항생제; 클로람페니콜, 티암페니콜 등을 포함하는 클로람페니콜계 항생제; 에리트로마이신, 류코마이신, 무취 에리트로마이신, 아세틸스피라마이신, 메디마이신, 조사마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신 등을 포함하는 마크로라이드계 항생제; 반코마이신, 노르반코마이신, 테이코플라닌 등을 포함하는 글리코펩티드계 항생제; 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 페플록사신, 가티플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 레보플록사신, 목시플록사신, 베시플록사신을 포함하는 퀴놀론계 항생제; 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸 등을 포함하는 니트로이미다졸계 항생제; 리팜피신을 포함하는 리파마이신계 항생제; 에키노칸딘계 항생제; 폴리엔계 항생제; 피리미딘계 항생제; 알릴아민계 항생제; 아졸계 항생제; 포스포마이신, 카프레오마이신, 사이클로세린, 린코마이신, 클린다마이신, 미토마이신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 독소루비신, 이소니아지드, 피라진아마이드, 사이클로스포린, 폴리믹신 B 조합, 예컨대 폴리믹신 B/트리메토프림, 폴리믹신 B/바시트라신, 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘 등 기타 항생제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심, 클로람페니콜, 실라스타틴, 클라리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로파지민, 클록사실린, 콜리스틴, 사이클로세린, 달포프리스틴, 답손, 답토마이신, 디클로사실린, 디리스로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티온아미드, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 푸시딘산, 젠타마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 린코마이신, 리네졸리드, 로라카르베프, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴, 라파마이신, 리파부틴, 리팜피신(Rifampicin), 리파마이신(Rifampin), 리파펜틴, 리팍시민, 록시트로마이신, 설파디아진은, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설박탐, 술프아세트아미드, 설파디아진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐아마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 타조박탐, 테이코플라닌, 텔라반신(Telavancin), 테리스로마이신, 테모실린, 테트라사이클린, 티암페니콜, 티카르실린, 티제사이클린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트로레안도마이신, 반코마이신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 시프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 세포테탄, 세포니시드, 세프라진, 세파피린, 세팔로틴, 세프메타졸, 세포탁심, 목사락탐, 세페핌, 세프타롤린에스테르, 세프토비프롤, 달바반신, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 에르타페넴, 피닥소마이신, 겔다나마이신, 허비마이신, 포시졸리드(Posizolid), 라데졸리드(Radezolid), 토레졸리드(Torezolid), 오리타반신(Oritavancin), 스피라마이신, 설파디메톡신, 설폰아미도 크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 제미플록사신, 나디플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 테익소박틴(Teixobactin), 말라시딘(Malacidins) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 항생제는 상응한 약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 이와 상응한 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물의 형태와 같은 임의의 형태일 수 있다. 항생제는 그 공지된 투여 경로로 조제 및 투여될 수 있고, 특별히 제한하지 않는다.
항-VEGF 약물은 일반적으로 라니비주맙, 애플리버셉트, 베바시주맙, 콘버셉트 등과 같은 VEGF를 표적으로 하는 생물학적 약물을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염(예를 들어, 안구 내 공간과 같은 안구 감염) 관련 질환 또는 병증을 치료 및/또는 예방하는 치료 활성 물질로 사용될 수 있다. 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 본 발명의 대표적인 화합물은 체외 시험에서 대표적인 미생물인 바실러스 메가테리움을 사멸하거나 억제하는 강력한 작용을 나타냈다. 이 밖에, 실시예는 예를 들어 본원에 따른 마카크 모델 체내에서 바실러스 메가테리움을 사멸하거나 억제하고, 반코마이신과 같은 항생제가 바실러스 메가테리움에 의해 유도된 드루젠성 병변을 감소할 수 있음을 보여준다.
따라서, 다수의 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 사용하여 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염을 치료하고 이런 류의 감염과 관련된 질환 또는 병증(예컨대 AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 더 제공한다.
다른 설명이 없는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 감염은 안구 내 공간과 같은 안구 감염을 포함할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 또는 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
다수의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성과 같은 AMD를 치료 또는 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독 사용, 서로 조합 사용, 또는 다른 하나의 항생제 및/또는 항-VEGF 약물과 조합 사용될 수 있고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 미생물을 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접촉은 체외, 탈체 또는 체내일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 방법을 더 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 본 발명의 화합물(예를 들어 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V, 그 임의의 하위 식의 화합물, 또는 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르)을 투여하는 단계를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있고, 상기 약학 조성물은 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 약학 조성물은 피험자의 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 없다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 피험자의 안구는 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자에게 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 추가로 투여하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 이런 실시형태에서, 항생제 및/또는 항-VEGF 약물은 본 발명의 화합물 또는 본원의 약학 조성물과 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 피험자에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V의 화합물), 그 임의의 하위 식의 화합물, 또는 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있고, 상기 약학 조성물은 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않을 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 투여하는 단계를 더 포함하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다. 일부 실시형태에서, AMD는 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자의 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 피험자에게 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원의 투여는 임의의 특정 투여 경로에 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 경구, 비강, 국소, 안구 내, 유리체 내, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장, 흉막 내, 척수강 내 및 비경구적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구 투여이다. 일부 실시형태에서, 투여는 유리체 내 투여이다.
투여 방안, 예컨대 양 및 빈도는 치료를 받는 환자, 치료하는 질환 또는 병증 및 그 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효력, 제거율 및 다른 약물과의 공동 투여 여부와 같은 다양한 요인에 따라 달라진다.
추출물
일 양태에서, 본 발명은 항균 활성을 구비하는 특정 한약(TCM) 추출물을 더 제공한다. 용어 한약은 중화인민공화국약전(현재판)의 상응한 부분에 기재된 바와 같이 약초 및 비-약초 한약을 포함하는 넓은 의미로 해석되어야 한다. 실시예 부분에 상세히 설명된 바와 같이, 다수의 TCM이 본원의 대표적인 미생물인 바실러스 메가테리움에 대해 활성이 있다. 비록 이런 TCM에서 분리된 일부 성분은 바실러스 메가테리움에 대해 활성이 있는 것으로 확인되었지만, 추출물 자체는 AMD와 같은 본원의 미생물의 감염 및 관련 질환 또는 병증의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 하나 이상의 TCM으로부터 유래되는 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, AMD는 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 본원의 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 방법, 또는 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물의 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 하나 이상의 TCM으로부터 유래되는 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 없다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 피험자의 안구는 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자에게 항생제 및/또는 항-VEGF 약물을 추가로 투여, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 추출물은 단일 TCM의 추출물일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis)의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum)의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 개나리(예를 들어, forsythia suspense)의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.)의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco)의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추출물은 둘 또는 둘 이상의 TCM의 조합의 추출물일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 둘 또는 둘 이상의 TCM으로부터 유래되는 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 (a) 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 하나의 TCM; 및 (b) 하나 이상의 다른 TCM으로부터 유래되는 추출물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 (a) 각각 독립적으로 감초, 백작약, 개나리, 지각, 지황, 진피 및 삼칠로부터 선택되는 임의의 조합(전부는 아님)의 1-7의 TCM; 및 선택적으로 (b) 하나 이상의 다른 TCM으로부터 유래되는 추출물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원의 추출물은 일반적으로 TCM의 통상적인 관행에 따라 제조된다. 예를 들어 실시예 부분을 참조할 수 있다. 둘 또는 둘 이상의 TCM을 사용할 경우, 아래 방식으로 추출물을 제조할 수 있다. 2가지 TCM을 별도로 추출(또는 TCM의 임의의 하위 군을 추출)한 다음 이 추출물을 합하거나; 둘 또는 둘 이상의 TCM을 함께 추출할 수 있다. 일반적으로, 추출물은 수성 추출물이다. 일부 실시형태에서, 비수성 추출물도 사용 가능하다. 또한 일부 TCM의 경우 잎, 줄기, 뿌리, 과일, 종자 등과 같은 다양한 식물 부분이 사용될 수 있다. 본 본원의 실시형태에서, 적용시 추출물은 TCM 식물의 특정 부분에 제한되지 않는다
본원의 추출물은 액체, 반고체 또는 고체 형태 또는 임의의 다른 형태로 존재하거나 투여될 수 있다. 예를 들어, 추출물은 수용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 투여될 수 있다. 대체 가능하게, 추출물은 또한 캡슐, 정제, 분말 등으로 제조될 수 있고 상응하게 투여될 수 있으며 일반적으로 경구로 투여된다. 추출물 투여는 TCM과 관련된 전형적인 관행을 따를 수 있으며 특정 투여 경로에 제한되지 않는다. 투여 방안, 예컨대 양 및 빈도는 예컨대 치료를 받는 환자, 치료하는 질환 또는 병증 및 그 중증도, 추출물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 추출물의 효력, 제거율 및 다른 약물과의 공동 투여 여부와 같은 다양한 요인에 따라 조절된다. 일부 실시형태에서, 추출물은 피험자의 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 투여된다.
항생제
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 부분적으로 안구 내 환경이 무균 상태가 아니며 특정 안구 내 미생물 군이 AMD의 병원성 원인이라는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다. 따라서, 본 기술분야에 공지된 임의의 항생제를 AMD의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 필요한 피험자의 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 방법, 본원의 미생물의 감염(예를 들어 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하는 방법, 및/또는 AMD와 같은 미생물 또는 감염 관련 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 임의의 상업적으로 입수 가능한 항생제, 예를 들어, 미국 FDA에 의해 승인된 항생제를 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생제는 광범위 항생제로서 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생제는 그람 양성 박테리아에 대한 항생제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 있다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD가 없다. 일부 실시형태에서, 피험자는 AMD 발달 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 피험자의 안구는 예를 들어 바실러스 메가테리움과 같은 본원의 미생물 중 하나에 감염되었다. 일부 실시형태에서, AMD는 드루젠 증상(경성 드루젠, 연성 드루젠, 혼합형 드루젠 및/또는 퇴행성 드루젠을 포함)이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성, 예를 들어 연성 드루젠 증상이 있는 건성 또는 습성 연령 관련 황반 변성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 예를 들어 안구 내 공간에서 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물에 감염되었다. 일부 실시형태에서, 피험자에게 항-VEGF 약물을 추가로 투여하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물(예를 들어 화합물 부분을 참조)은 일반적으로 항균 활성을 구비하기에, 항생제일 수 있다, 그러나 본 부분에서 설명하는 항생제는 본 발명의 화합물(예를 들어, 본원에 정의된)과 무관할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항생제는 또한 본 발명의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 항생제는 본 발명의 화합물이 아니다. 일부 실시형태에서, 항생제 및 본 발명의 화합물은 병용 요법에서 함께 사용되고, 이들은 동시에(예를 들어, 단일 제형으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 필요한 피험자에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 β-락탐 계열 항생제, 아미노글리코시드계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜계 항생제, 마크로라이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 니트로이미다졸계 항생제, 리파마이신계 항생제, 에키노칸딘계 항생제, 폴리엔계 항생제, 피리미딘계 항생제, 알릴아민계 항생제, 또는 아졸계 항생제 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 페니실린계(예를 들어 페니실린 V), 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클로사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 티카르실린, 예컨대 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로니움, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린, 세프라진, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클러, 세파만돌, 세프메타졸, 세포니시드, 세포테탄, 세폭시틴, 세프프로질, 세퓨록심, 세퓨조남, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심, 세프피미졸, 세프포독심, 세프테람, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티족심, 세프트리악손, 세포페라존, 세프타지딤, 세프클리딘, 세페핌, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, 세파클로메진, 세팔로람, 세파파롤, 세프카넬, 세페드로롤, 세펨피돈, 세페트리졸, 세피비트릴, 세프마틸렌(cefmatilen), 세프메피듐(cefmepidium), 세포베신, 세폭사졸, 세프로틸, 세프수미드, 세푸라세팀, 세프티옥시드와 같은 세팔로스포린계; 티에나마이신계, 모노박탐계, β-락타마제 억제제, 메티실린계를 포함하는 β-락탐 계열 항생제; 스트렙토마이신, 젠타마이신, 카나마이신(예를 들어, 카나마이신 A), 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신(예를 들어, 네오마이신 B, 네오마이신 C, 네오마이신 E), 리보마이신, 마이크로노마이신, 아지트로마이신, 디베카신, 시소마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 브라마이신 등을 포함하는 아미노글리코시드계 항생제; 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 및 독시사이클린 등을 포함하는 테트라사이클린계 항생제; 클로람페니콜, 티암페니콜 등을 포함하는 클로람페니콜계 항생제; 에리트로마이신, 류코마이신, 무취 에리트로마이신, 아세틸스피라마이신, 메디마이신, 조사마이신, 아지트로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신 등을 포함하는 마크로라이드계 항생제; 반코마이신, 노르반코마이신, 테이코플라닌 등을 포함하는 글리코펩티드계 항생제; 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 페플록사신, 가티플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 레보플록사신, 목시플록사신, 베시플록사신을 포함하는 퀴놀론계 항생제; 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸 등을 포함하는 니트로이미다졸계 항생제; 리팜피신을 포함하는 리파마이신계 항생제; 에키노칸딘계 항생제; 폴리엔계 항생제; 피리미딘계 항생제; 알릴아민계 항생제; 아졸계 항생제; 포스포마이신, 카프레오마이신, 사이클로세린, 린코마이신, 클린다마이신, 미토마이신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 독소루비신, 이소니아지드, 피라진아마이드, 사이클로스포린, 폴리믹신 B 조합, 예컨대 폴리믹신 B/트리메토프림, 폴리믹신 B/바시트라신, 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘 등 기타 항생제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심, 클로람페니콜, 실라스타틴, 클라리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로파지민, 클록사실린, 콜리스틴, 사이클로세린, 달포프리스틴, 답손, 답토마이신, 디클로사실린, 디리스로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티온아미드, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 푸시딘산, 젠타마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 린코마이신, 리네졸리드, 로라카르베프, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴, 라파마이신, 리파부틴, 리팜피신(Rifampicin), 리파마이신(Rifampin), 리파펜틴, 리팍시민, 록시트로마이신, 설파디아진은, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설박탐, 술프아세트아미드, 설파디아진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐아마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 타조박탐, 테이코플라닌, 텔라반신(Telavancin), 테리스로마이신, 테모실린, 테트라사이클린, 티암페니콜, 티카르실린, 티제사이클린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트로레안도마이신, 반코마이신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 시프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 세포테탄, 세포니시드, 세프라진, 세파피린, 세팔로틴, 세프메타졸, 세포탁심, 목사락탐, 세페핌, 세프타롤린에스테르, 세프토비프롤, 달바반신, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 에르타페넴, 피닥소마이신, 겔다나마이신, 허비마이신, 포시졸리드(Posizolid), 라데졸리드(Radezolid), 토레졸리드(Torezolid), 오리타반신(Oritavancin), 스피라마이신, 설파디메톡신, 설폰아미도 크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 제미플록사신, 나디플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 테익소박틴(Teixobactin), 말라시딘(Malacidins) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항생제는 피험자의 예를 들어 피험자의 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 본원의 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 투여된다.
항생제는 상응한 약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 이와 상응한 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물의 형태와 같은 임의의 형태일 수 있다. 항생제는 그 공지된 투여 경로로 조제 및 투여될 수 있고, 특별히 제한하지 않는다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구 투여이다. 일부 실시형태에서, 투여는 유리체 내 투여이다.
투여 방안, 예컨대 양 및 빈도는 치료를 받는 환자, 치료하는 질환 또는 병증 및 그 중증도, 항생제를 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 항생제 효력, 제거율 및 다른 약물과의 공동 투여 여부와 같은 다양한 요인에 따라 달라진다.
예시적 대체 가능한 실시형태
일부 양태에서, 본 발명은 모델의 구축 방법 및 상기 방법으로 구축된 모델에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본원은 약물의 스크리닝 방법 및 상기 방법을 통해 스크리닝한 약물을 공개한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 모델 구축 및 약물 스크리닝에서의 미생물 용도를 공개한다.
일 양태에서, 본원은 모델의 구축 방법을 공개하고, 상기 방법은 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다. 미생물은 박테리아, 고세균, 원생 생물, 진균, 바이러스 또는 이들의 조합을 함유하거나 포함할 수 있다. 바람직하게, 미생물은 박테리아를 포함하고, 여기서, 상기 박테리아는 클로스트리듐(Clostridium), 아시네토박터(Acinetobacter), 스트렙토코커스(Streptococcus), 만하이미아(Mannheimia), 피브로박터(Fibrobacter), 프레보텔라(Prevotella), 캄필로박터(Campylobacter), 방선균(Actinomyces), 히메노박터(Hymenobacter), 에스케리키아(Escherichia), 티시에렐라(Tissierella), 클렙시엘라(Klebsiella), 포르피로모나스(P또는phyromonas), 아조스피라(Azospira), 아퀴마리나(Aquimarina), 아크로모박터(Achromobacter), 에시디티오바실러스(Acidithiobacillus), 부크홀더리아(Burkholderia), 마리노박터(Marinobacter), 트레포네마(Treponema), 악티노스포랑기움(ActinospORa ngium), 비브리오(Vibrio), 루미노코커스(Ruminococcus), 메타노브레비박테르(Methanobrevibacter), 시겔라(Shigella), 프랑키아(Frankia), 아나에로플라스마(Anaeroplasma) 및 코프로코커스(Coprococcus)로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetanus), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter acetate), 아시네토박터 루피(Acinetobacter rufi), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 헤모리티쿠스(Acinetobacter hemolyticus), 아시네토박터 주니(Acinetobacter junii), 아시네토박터 존슨이(Acinetobacter johnsonii), 스트렙토코커스 표게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 헤모리티쿠스(Streptococcus hemolyticus), 포르피로모나스 아사카롤리티카(P또는phyromonas asacharolytica), 포르피로모나스 진지발리스(P또는phyromonas gingivalis), 포르피로모나스 진지발리스(P또는phyromonas gingivalis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜리(Campylobacter coli), 캄필로박터 시버즈(Campylobacter seabirds), 캄필로박터 웁살라(Campylobacter Uppsala), 간결 캄필로박터균(Campylobacter concisely), 캄필로박터 피터스(Campylobacter fitus), 악티노마이세스 이스라엘이(Actinomyces israelii), 악티노마이세스 나이슬런디(Actinomyces naeslundii), 악티노마이세스 오돈톨리티쿠스(Actinomyces odontolyticus), 대장균(Escherichia coli), 에스케리키아 블라태(Escherichia blattae), 에스케리키아 페르구소(Escherichia fergusonii), 에스케리키아 헤르마니(Escherichia hermannii), 에스케리키아 불네리스(Escherichia vulneris), 티시오렐라 아피칼(Tissierella apical), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 오도라타(Klebsiella odORa ta), 아조스피릴룸 브라실렌스(Azospirillum brasilence), 아크로모박터(Achromobacter), 티오바실러스 디나이트리피칸스(Thiobacillus denitrificans), 티오바실러스 퍼록시단스(Thiobacillus ferrooxidans), 티오바실러스 티오옥시단스(Thiobacillus thiooxidans), 티오바실러스 네아폴리타누스(Thiobacillus neapolitanus), 부크홀더리아(Burkholderia), 마이코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 트레포네마 팔리둠(Treponema Pallidum), 트레포네마 하이오디센테리애(Treponema hyodysenteriae), 비브리오 메츠니코비(Vibrio metschnikovi), 루미노코커스 알부스(Ruminococcus albus), 루미노코커스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 메타노브레비박터 루미난티움(Methanobrevibacter ruminantium), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 보이디(Shigella bogdii), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 프란키아(Frankiaceae), 스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 슈도모나스 푸티다, 바실러스 메가테리움, 프로피오니박테리움 아크니스로부터 선택되는 하나 또는 다수이다. 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 바실러스 메가테리움이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 백내장(Cat) 관련 모델의 구축 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티 또는 아시도보락스 에브레우스로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 연령 관련 황반 변성(AMD) 관련 모델의 구축 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 또는 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 녹내장(GLA) 관련 모델의 구축 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스 또는 세라티아 마르세센스로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 베체트병(BD)관련 모델의 구축 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이 또는 메이오테르무스 실바누스(D)로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 관련 모델의 구축 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨 또는 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
모델 담체는 인간, 비인간 포유 동물, 기관, 조직, 조직 절편, 조직 추출물, 체액, 체액 배양물, 세포, 바이러스, 효소, 배지 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 비인간 포유 동물은 실험 동물, 반려 동물 또는 경제적 성격의 임의의 포유 동물을 포함한다. 예시적 비인간 포유 동물은 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 암소, 숫소, 양, 염소, 말, 원숭이 또는 비인간 영장류 동물을 포함한다. 예시적 기관은 심장, 간, 폐, 위, 신장, 눈, 귀, 코, 혀를 포함한다. 조직, 조직 절편 및 조직 추출물은 피험자 또는 피험 동물의 임의의 부분에서 채취한 조직, 조직 절편 또는 조직 추출물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직은 피험자의 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 유리체, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직 추출물은 DNA, RNA 또는 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 체액은 림프액, 뇌척수액, 방수(AH), 유리체액(VH), 혈액, 땀 또는 소변을 포함한다. 일부 실시형태에서, 체액 배양물은 AH 및 VH 배양물을 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본원은 모델 구축에서의 미생물 용도를 공개하고, 구체적으로 상기 모델은 미생물로 모델 담체를 감염시켜 구축된다. 범위를 한정한 미생물 및 모델 담체는 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 양태에 따르면, 본원은 미생물로 모델 담체를 감염시켜 구축한 모델을 공개한다. 범위를 한정한 미생물 및 모델 담체는 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 양태에 따르면, 본원은 약물의 스크리닝 방법을 공개하고, 상기 방법은 (1) 약물을 모델에 적용하는 단계; (2) 결과를 분석하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 방법은 (1) 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계; (2) 약물을 모델에 적용하는 단계; (3) 결과를 분석하는 단계를 포함한다. 모델에서 미생물을 사멸하거나 억제하는 약물을 치료 또는 예방 효과를 구비하는 것으로 확인할 수 있다.
미생물은 박테리아, 고세균, 원생 생물, 진균, 바이러스 또는 이들의 조합을 함유하거나 포함할 수 있다. 바람직하게, 미생물은 박테리아를 포함하고, 상기 박테리아는 클로스트리듐, 아시네토박터, 스트렙토코커스, 만하이미아, 피브로박터, 프레보텔라, 캄필로박터, 방선균, 히메노박터, 에스케리키아, 티시에렐라, 클렙시엘라, 포르피로모나스, 아조스피라, 아퀴마리나, 아크로모박터, 에시디티오바실러스, 부크홀더리아, 마리노박터, 트레포네마, 악티노스포랑기움, 비브리오, 루미노코커스, 메타노브레비박테르, 시겔라, 프랑키아, 아나에로플라스마 및 코프로코커스로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetanus), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter acetate), 아시네토박터 루피(Acinetobacter rufi), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 헤모리티쿠스(Acinetobacter hemolyticus), 아시네토박터 주니(Acinetobacter junii), 아시네토박터 존슨이(Acinetobacter johnsonii), 스트렙토코커스 표게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 헤모리티쿠스(Streptococcus hemolyticus), 포르피로모나스 아사카롤리티카(P또는phyromonas asacharolytica), 포르피로모나스 진지발리스(P또는phyromonas gingivalis), 포르피로모나스 진지발리스(P또는phyromonas gingivalis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜리(Campylobacter coli), 캄필로박터 시버즈(Campylobacter seabirds), 캄필로박터 웁살라(Campylobacter Uppsala), 간결 캄필로박터균(Campylobacter concisely), 캄필로박터 피터스(Campylobacter fitus), 악티노마이세스 이스라엘이(Actinomyces israelii), 악티노마이세스 나이슬런디(Actinomyces naeslundii), 악티노마이세스 오돈톨리티쿠스(Actinomyces odontolyticus), 대장균(Escherichia coli), 에스케리키아 블라태(Escherichia blattae), 에스케리키아 페르구소(Escherichia fergusonii), 에스케리키아 헤르마니(Escherichia hermannii), 에스케리키아 불네리스(Escherichia vulneris), 티시오렐라 아피칼(Tissierella apical), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 오도라타(Klebsiella odORa ta), 아조스피릴룸 브라실렌스(Azospirillum brasilence), 아크로모박터(Achromobacter), 티오바실러스 디나이트리피칸스(Thiobacillus denitrificans), 티오바실러스 퍼록시단스(Thiobacillus ferrooxidans), 티오바실러스 티오옥시단스(Thiobacillus thiooxidans), 티오바실러스 네아폴리타누스(Thiobacillus neapolitanus), 부크홀더리아(Burkholderia), 마이코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 트레포네마 팔리둠(Treponema Pallidum), 트레포네마 하이오디센테리애(Treponema hyodysenteriae), 비브리오 메츠니코비(Vibrio metschnikovi), 루미노코커스 알부스(Ruminococcus albus), 루미노코커스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 메타노브레비박터 루미난티움(Methanobrevibacter ruminantium), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 보이디(Shigella bogdii), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 프란키아(Frankiaceae), 스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 박테리아는 슈도모나스 푸티다, 바실러스 메가테리움, 프로피오니박테리움 아크니스로부터 선택되는 하나 또는 다수일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 박테리아는 바실러스 메가테리움이다.
모델 담체는 인간, 비인간 포유 동물, 기관, 조직, 조직 절편, 조직 추출물, 체액, 체액 배양물, 세포, 바이러스, 효소, 배지 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 비인간 포유 동물은 실험 동물, 반려 동물 또는 경제적 성격의 임의의 포유 동물을 포함한다. 예시적 비인간 포유 동물은 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 암소, 숫소, 양, 염소, 말, 원숭이 또는 비인간 영장류 동물을 포함한다. 예시적 기관은 심장, 간, 폐, 위, 신장, 눈, 귀, 코, 혀를 포함한다. 조직, 조직 절편 및 조직 추출물은 피험자 또는 피험 동물의 임의의 부분에서 채취한 조직, 조직 절편 또는 조직 추출물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직은 피험자의 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 유리체, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조직 추출물은 DNA, RNA 또는 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 체액은 림프액, 뇌척수액, 방수(AH), 유리체액(VH), 혈액, 땀 또는 소변을 포함한다. 일부 실시형태에서, 체액 배양물은 AH 및 VH 배양물을 포함한다.
약물은 소분자약물, 화학 약물, 고분자 약물, 생물학적 약물 또는 천연 약물(한약 또는 한약 추출물) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
바람직하게, 약물은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH), 포도막염, 망막 병증, 건성 각결막염, 교감성 안염, 트라코마, 백내장(Cat), 결막염, 칼라지온, 녹내장(GLA), 무스카에 볼리탄테스를 포함하는 안구 내 질환 또는 병증에 대해 치료 효과가 있다.
화학 약물은 페니실린계, 세팔로스포린계, β-락타마제 억제제 및 메티실린을 포함하는 β-락탐 계열 항생제; 스트렙토마이신, 젠타마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 아미카신, 네오마이신, 리보마이신 및 노보마이신을 포함하는 아미노글리코시드계 항생제; 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 및 클로르테트라사이클린을 포함하는 테트라사이클린계 항생제; 클로람페니콜 및 티암페니콜을 포함하는 클로람페니콜계 항생제; 에리트로마이신, 류코마이신, 무취 에리트로마이신, 아세틸스피라마이신, 메디마이신, 조사마이신 및 아지트로마이신을 포함하는 마크로라이드계 항생제; 반코마이신, 노르반코마이신 및 테이코플라닌을 포함하는 글리코펩티드계 항생제; 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 페플록사신 및 가티플록사신을 포함하는 퀴놀론계 항생제; 메트로니다졸, 티니다졸 및 오르니다졸을 포함하는 니트로이미다졸계 항생제; 리팜피신을 포함하는 리파마이신계 항생제; 에키노칸딘계 항생제, 폴리엔계 항생제, 피리미딘계 항생제, 알릴아민계 항생제, 아졸계 항생제 및 포스포마이신, 사이클로세린, 린코마이신, 클린다마이신, 미토마이신, 액티노마이신 D, 블레오마이신, 독소루비신, 이소니아지드, 피라진아마이드, 사이클로스포린을 포함하는 기타 항생제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
생물학적 약물은 항 미생물 펩티드일 수 있고, 이는 인시목 항균 펩티드, 쌍시목 항균 펩티드, 초시목 항균 펩티드, 막시목 항균 펩티드 및 누에 항균 펩티드 등 곤충 항 미생물 펩티드; 돼지 항균 펩티드, 양 항균 펩티드, 소 항균 펩티드, 인간 항균 펩티드 등 포유 동물 항균 펩티드; 제노푸스 등 양서류 항균 펩티드; 표범 항균 펩티드, 홍합 항균 펩티드 및 새우 항균 펩티드 등 어류, 연체 동물, 갑각류의 항균 펩티드; 바시트라신, 그라미시딘, 폴리믹신 및 니신 등 박테리아 항균 펩티드; 식물 항균 펩티드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
천연 약물은 황기(Astragalus), 황정(Polygonatum), 당귀(Angelica), 삼칠(Sanqi), 백모근(Rhizoma Imperatae), 대황탄(Rhubarb Charcoal), 울금(Curcuma aromatica), 패모(Fritillary), 의인(Coix Seed), 반하(Pinellia), 단고묵(Calcined ancient ink), 단삼(Salvia Miltiorrhiza), 연자초(Arnebia euchroma), 판남근(Radix Isatidis), 어성초(Houttuynia), 금은화(Honeysuckle), 황련(Rhizoma Coptis), 황금(Scutellaria), 포공영(Dandelion), 쇠비름(Purslane), 산사(Hawthorn), 대청엽(Isatidis Folium), 개나리(Fructus forsythiae), 인진호(Herba Artemisiae Capillaris), 천심련(Andrographis Paniculata Nees), 시호(Radix Bupleuri), 대황(Rhubarb), 지금초(Euphorbia Humifusa), 백부(Stemonae), 대산(Garlic), 황백(Cortex Phellodendri), 두충(Eucommia), 진피(Cortex Fraxini), 사상자(Fructus Cnidii), 오배자(Galla Chinensis), 자화지정(viola yedoensis makino), 오매(Fructus Mume), 감초(Radix Glycyrrhizae), 석류피(Pericarpium Granati), 오미자(Schisandra chinensis), 조각자(Spina Gleditsiae), 가자(Terminalia Chebula), 고삼(Sophora flavescens), 토형피(Cortex Pseudolaricis), 음양곽(Epimedium), 청호(Artemisia apiacea Hance), 이들의 추출물 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명 중 약물은 경구 약물, 주사 약물 또는 국소 약물일 수 있고, 국소 약물은 점막 약물을 포함하며, 바람직하게 안약이다.
본 발명 중 약물은 용액, 정제, 환제, 캡슐, 주사제, 분말, 주사용 분말, 패치, 코팅제 또는 점막 투여 제제의 형태일 수 있고, 바람직하게 점안제, 점안 연고 또는 안구 스프레이 제제 등이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 백내장(Cat)을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이고, 상기 방법의 단계는 아래와 같다:
(1) 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티 또는 아시도보락스 에브레우스 중 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계;
(2) 약물을 모델에 적용하는 단계;
(3) 결과를 분석하는 단계. 모델에서 미생물을 사멸하거나 억제하는 약물을 Cat 환자에 대해 치료 또는 예방 작용이 있다고 확인할 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이고, 상기 방법의 단계는 아래와 같다:
(1) 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 또는 크산토모나스 오리제 중 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계;
(2) 약물을 모델에 적용하는 단계;
(3) 결과를 분석하는 단계. 모델에서 미생물을 사멸하거나 억제하는 약물을 AMD 환자에 대해 치료 또는 예방 작용이 있다고 확인할 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 녹내장(GLA)을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이고, 상기 방법의 단계는 아래와 같다:
(1) 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스 또는 세라티아 마르세센스 중 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계;
(2) 약물을 모델에 적용하는 단계;
(3) 결과를 분석하는 단계. 모델에서 미생물을 사멸하거나 억제하는 약물을 GLA 환자에 대해 치료 또는 예방 작용이 있다고 확인할 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 베체트병(BD)을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이고, 상기 방법의 단계는 아래와 같다:
(1) 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이 또는 메이오테르무스 실바누스(D) 중 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계;
(2) 약물을 모델에 적용하는 단계;
(3) 결과를 분석하는 단계. 모델에서 미생물을 사멸하거나 억제하는 약물을 BD 환자에 대해 치료 또는 예방 작용이 있다고 확인할 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH)을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이고, 상기 방법의 단계는 아래와 같다:
(1) 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨 또는 피네골디아 마그나 중 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계;
(2) 약물을 모델에 적용하는 단계;
(3) 결과를 분석하는 단계. 모델에서 미생물을 사멸하거나 억제하는 약물을 VKH 환자에 대해 치료 또는 예방 작용이 있다고 확인할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본원은 약물 스크리닝에서의 미생물의 용도를 공개하였고, 구체적으로 약물 스크리닝 단계는 아래와 같다: 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계; 약물을 모델에 적용하는 단계; 약물의 치료 또는 예방 효과를 스크리닝하는 단계. 미생물, 모델 담체 및 약물의 한정 범위는 상술한 바와 같다.
또 다른 양태에 따르면, 본원은 아래 단계를 통해 확인한 약물을 공개한다. 미생물로 모델 담체를 감염시켜 모델을 구축하는 단계; 약물을 모델에 적용하는 단계; 약물 양성 결과를 스크리닝 하는 단계이다. 미생물, 모델 담체 및 약물의 한정 범위는 상술한 바와 같다.
양성 결과는 확인한 약물이 모델에서 미생물을 사멸하거나억제할 수 있음을 의미한다.
예시적 실시형태 1 내지 25
실시형태 1. 안구 내 질환 또는 병증 모델의 구축 방법에 있어서, 상기 방법은 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
실시형태 2. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 박테리아, 고세균, 원생 생물, 진균, 바이러스 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시형태 3. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 모델 담체는인간, 비인간 포유 동물, 기관, 조직, 조직 절편, 조직 추출물, 체액, 체액 배양물, 세포, 바이러스, 효소, 배지 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 4. 실시형태 2에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 클로스트리듐, 아시네토박터, 스트렙토코커스, 만하이미아, 피브로박터, 프레보텔라, 캄필로박터, 방선균, 히메노박터, 에스케리키아, 티시에렐라, 클렙시엘라, 포르피로모나스, 아조스피라, 아퀴마리나, 아크로모박터, 에시디티오바실러스, 부크홀더리아, 마리노박터, 트레포네마, 악티노스포랑기움, 비브리오, 루미노코커스, 메타노브레비박테르, 시겔라, 프랑키아, 아나에로플라스마 및 코프로코커스로부터 선택되는 하나 이상의 박테리아를 포함한다.
실시형태 5. 실시형태 4에 따른 방법에 있어서, 상기 박테리아는 클로스트리디움 테타니, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 클로스트리디움 보툴리눔, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 아시네토박터 루피, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 헤모리티쿠스, 아시네토박터 주니, 아시네토박터 존슨이, 스트렙토코커스 표게네스, 스트렙토코커스 헤모리티쿠스, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 포르피로모나스 진지발리스, 포르피로모나스 진지발리스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜리, 캄필로박터 시버즈, 캄필로박터 웁살라, 간결 캄필로박터균, 캄필로박터 피터스, 악티노마이세스 이스라엘이, 악티노마이세스 나이슬런디, 악티노마이세스 오돈톨리티쿠스, 대장균, 에스케리키아 블라태, 에스케리키아 페르구소, 에스케리키아 헤르마니, 에스케리키아 불네리스, 티시오렐라 아피칼, 폐렴간균, 클렙시엘라 오도라타, 아조스피릴룸 브라실렌스, 아크로모박터, 티오바실러스 디나이트리피칸스, 티오바실러스 퍼록시단스, 티오바실러스 티오옥시단스, 티오바실러스 네아폴리타누스, 부크홀더리아, 마이코박테리움 마리눔, 트레포네마 팔리둠, 트레포네마 하이오디센테리애, 비브리오 메츠니코비, 루미노코커스 알부스, 루미노코커스 플라베파시엔스, 메타노브레비박터 루미난티움, 시겔라 디센테리애, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 보이디, 시겔라 손네이, 프란키아, 스트렙토마이세스 알부스, 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
실시형태 6. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 질환 또는 병증은 백내장, 연령 관련 황반 변성, 녹내장, 베체트병, 보그트-고야나기-하라다 증후군 또는 포도막염으로부터 선택된다.
실시형태 7. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 질환 또는 병증은 백내장이고, 여기서, 상기 방법은 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티 또는 아시도보락스 에브레우스로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
실시형태 8. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 질환 또는 병증은 연령 관련 황반 변성이고, 여기서, 상기 방법은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 또는 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
실시형태 9. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 질환 또는 병증은 녹내장이고, 여기서, 상기 방법은 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스 또는 세라티아 마르세센스로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
실시형태 10. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 질환 또는 병증은 베체트병이고, 여기서, 상기 방법은 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이 또는 메이오테르무스 실바누스(D)로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
실시형태 11. 실시형태 1에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 질환 또는 병증은 보그트-고야나기-하라다 증후군이고, 여기서, 상기 방법은 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨 또는 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 이상의 미생물로 모델 담체를 감염시키는 단계를 포함한다.
실시형태 12. 안구 내 질환 또는 병증 모델의 구축에서의 미생물의 용도.
실시형태 13. 눈 질환 모델에 있어서, 상기 모델은 실시형태 1에 따른 방법으로 제조된다.
실시형태 14. 눈 질환 약물을 스크리닝하기 위한 모델의 제조에서의 미생물의 용도.
실시형태 15. 실시형태 14에 따른 용도에 있어서, 상기 약물은 화학 약물, 생물학적 약물 또는 천연 약물 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 16. 실시형태 15에 따른 용도에 있어서, 상기 화학 약물은 β-락탐 계열 항생제, 아미노글리코시드계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜계 항생제, 마크로라이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 니트로이미다졸계 항생제, 리파마이신계 항생제, 에키노칸딘계 항생제, 폴리엔계 항생제, 피리미딘계 항생제, 알릴아민계 항생제, 아졸계 항생제 및 기타 항생제 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시형태 17. 실시형태 15에 따른 용도에 있어서, 상기 생물학적 약물은 항 미생물 펩티드이다.
실시형태 18. 실시형태 15에 따른 용도에 있어서, 상기 천연 약물은 황기, 황정, 당귀, 삼칠, 백모근, 대황탄, 울금, 패모, 의인, 반하, 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽, 청호, 이들의 추출물 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시형태 19. 실시형태 14에 따른 용도에 있어서, 상기 미생물은 박테리아, 고세균, 원생 생물, 진균, 바이러스 또는 이들의 조합을 포함한다.
실시형태 20. 실시형태 19에 따른 용도에 있어서, 상기 미생물은 클로스트리듐, 아시네토박터, 스트렙토코커스, 만하이미아, 피브로박터, 프레보텔라, 캄필로박터, 방선균, 히메노박터, 에스케리키아, 티시에렐라, 클렙시엘라, 포르피로모나스, 아조스피라, 아퀴마리나, 아크로모박터, 에시디티오바실러스, 부크홀더리아, 마리노박터, 트레포네마, 악티노스포랑기움, 비브리오, 루미노코커스, 메타노브레비박테르, 시겔라, 프랑키아, 아나에로플라스마 및 코프로코커스로부터 선택되는 하나 이상의 박테리아를 포함한다.
실시형태 21. 실시형태 20에 따른 용도에 있어서, 상기 박테리아는 클로스트리디움 테타니, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 클로스트리디움 보툴리눔, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 아시네토박터 루피, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 헤모리티쿠스, 아시네토박터 주니, 아시네토박터 존슨이, 스트렙토코커스 표게네스, 스트렙토코커스 헤모리티쿠스, 포르피로모나스 아사카롤리티카, 포르피로모나스 진지발리스, 포르피로모나스 진지발리스, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜리, 캄필로박터 시버즈, 캄필로박터 웁살라, 간결 캄필로박터균, 캄필로박터 피터스, 악티노마이세스 이스라엘이, 악티노마이세스 나이슬런디, 악티노마이세스 오돈톨리티쿠스, 대장균, 에스케리키아 블라태, 에스케리키아 페르구소, 에스케리키아 헤르마니, 에스케리키아 불네리스, 티시오렐라 아피칼, 폐렴간균, 클렙시엘라 오도라타, 아조스피릴룸 브라실렌스, 아크로모박터, 티오바실러스 디나이트리피칸스, 티오바실러스 퍼록시단스, 티오바실러스 티오옥시단스, 티오바실러스 네아폴리타누스, 부크홀더리아, 마이코박테리움 마리눔, 트레포네마 팔리둠, 트레포네마 하이오디센테리애, 비브리오 메츠니코비, 루미노코커스 알부스, 루미노코커스 플라베파시엔스, 메타노브레비박터 루미난티움, 시겔라 디센테리애, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 보이디, 시겔라 손네이, 프란키아, 스트렙토마이세스 알부스, 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
실시형태 22. 실시형태 14에 따른 용도에 있어서, 상기 눈 질환은 백내장, 연령 관련 황반 변성, 녹내장, 베체트병, 보그트-고야나기-하라다 증후군 또는 포도막염으로부터 선택된다.
실시형태 23. 약물의 스크리닝 방법에 있어서, 상기 방법은(1) 상기 약물을 실시형태 13에 따른 모델에 적용하는 단계; (2) 결과를 분석하는 단계를 포함한다.
실시형태 24. 실시형태 23에 따른 방법에 있어서, 상기 약물은 화학 약물, 생물학적 약물 또는 천연 약물 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 25. 실시형태 23에 따른 방법으로 확인한 약물.
부가적인 예시적 실시형태 B1 내지 B104
본 발명은 아래 부가적인 예시적 실시형태 B1 내지 B104를 더 제공한다.
실시형태 B1. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00082
여기서,
Cy1 및 Cy2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리(예를 들어, C3-7 사이클로알킬 고리), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 4-7원 헤테로사이클릭), 선택적으로 치환된 아릴 고리(예를 들어, C6-10 아릴 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로 방향족 고리(예를 들어, 5-10원 헤테로 방향족 고리)이고;
L 및 L’는 각각 독립적으로 널(null) 또는 링커이며;
L2는 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이고;
W는 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a 또는
Figure pct00083
이며;
R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 B2. 실시형태 B1에 따른 방법에 있어서, 식 I에서, Cy1 및 Cy2 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로 방향족 고리이다.
실시형태 B3. 실시형태 B1에 따른 방법에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 식 I-1을 구비한다:
Figure pct00084
여기서, AR1 및 AR2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로 방향족 고리이다.
실시형태 B4. 실시형태 B3에 따른 방법에 있어서, 식 I-1 중 AR1 및 AR2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원헤테로 방향족 고리이다.
실시형태 B5. 실시형태 B3에 따른 방법에 있어서, 식 I-1 중 AR1 및 AR2는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다.
실시형태 B6. 실시형태 B1에 따른 방법에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 식 I-2를 구비한다:
Figure pct00085
여기서,
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R10은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L2’-W’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R10, 또는 하나의 R10 및 L 또는 L’는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
L2’ 및 W’는 각각 실시형태 B1에서의 L2 및 W의 정의를 구비하고, -L2’-W’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
실시형태 B7. 실시형태 B6에 따른 방법에 있어서, 식 I-2 중 Cy1은 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다.
실시형태 B8. 실시형태 B6에 따른 방법에 있어서, 식 I-2 중 Cy1은 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-7헤테로사이클릭이고, 상기 헤테로사이클릭은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 구비한다.
실시형태 B9. 실시형태 B6에 따른 방법에 있어서, 상기 식 I-2의 화합물은 식 I-3을 구비한다:
Figure pct00086
,
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R11은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L2’-W’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R11, 또는 하나의 R11 및 L 또는 L’는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
L2’ 및 W’는 각각 실시형태 B1에서의 L2 및 W의 정의를 구비하고, -L2’-W’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
실시형태 B10. 실시형태 B1-9 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 I 중 L 및 L’는 각각 독립적으로 널(null), -C(O)-, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, -O-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2-, -X1-G1-, -X2-G2-X2a- 또는 -CR101R102-이고;
X1, X2 및 X2a는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이며;
G1 및 G2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이고;
전제 조건은 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a가 -O-N, S-S, S-N(SO2-N 제외) 또는 -C(O)-S 결합을 포함하지 않는 것이며;
R100 및 R100a는 각각 독립적으로 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴; 또는 R100 또는 R100a는 R10 또는 R11 기와 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성하고;
R101, R101a, R102 및 R102a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R101 및 R102, 또는 R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; R101 및 R102 중 하나, 또는 R101a 및 R102a 중 하나는 R10 또는 R11 기와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
R2c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이다.
실시형태 B11. 실시형태 B10에 따른 방법에 있어서, 식 I 중 L 및 L’는 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101R102-이다.
실시형태 B12. 실시형태 B10에 따른 방법에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 I-4 내지 I-5 중 어느 하나로 표시되는 식을 구비한다:
Figure pct00087
여기서,
X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이며;
R10, R11, R100a, R101a, R102a, W, L2, m 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
실시형태 B13. 실시형태 B1-12 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 I 중 L2는 널(null)이다.
실시형태 B14. 실시형태 B1-12 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 I 중 L2 및 각각의 L2’ 구현예는 독립적으로 널(null), C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌이다.
실시형태 B15. 실시형태 B1-14 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 I 중 W 및 각각의 W’ 구현예는 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00088
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다.
실시형태 B16. 실시형태 B1-15 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 I 중 W는 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -COOH,
Figure pct00089
또는 -O-C(O)-CH3이다.
실시형태 B17. 실시형태 B12-16 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 식 I-4 또는 I-5를 구비하고;
L2 및 각각의 L2’ 구현예는 널(null)이며;
W 및 각각의 W’ 구현예는 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00090
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐); -COOH;
Figure pct00091
; -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시이고; m은 0, 1 또는 2이며, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
실시형태 B18. 실시형태 B17에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 식 I-4를 구비하고, 여기서, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a- 또는 -SO2-이다.
실시형태 B19. 실시형태 B17에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 식 I-5를 구비하고, 여기서, X5는 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a- 또는 -SO2-이다.
실시형태 B20. 실시형태 B18 또는 19에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 식 I-4 또는 I-5를 구비하고, 여기서, R100a는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
실시형태 B21. 실시형태 B1-20 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 에스테르는 분리되거나 실질적으로 정제된 형태이다.
실시형태 B22. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 식 II의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00092
여기서,
Cy10 및 Cy11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리(예를 들어, C3-7 사이클로알킬 고리), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 4-7원 헤테로사이클릭), 선택적으로 치환된 아릴 고리(예를 들어, C6-10 아릴 고리), 선택적으로 치환된 헤테로 방향족 고리(예를 들어, 5-10원 헤테로 방향족 고리), 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릭 및 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 포함하는 고리 구조이며, 여기서, 상기 고리 구조는 융합 고리일 수 있고;
L10은 널(null)이거나 링커이며;
L11은 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이고;
W10은 -OR1; -COOR1a; -OCOOR1a; -COR2; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a 또는
Figure pct00093
이며;
R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 B23. 실시형태 B22에 따른 방법에 있어서, 식 II에서, Cy10 및 Cy11 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다.
실시형태 B24. 실시형태 B22에 따른 방법에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 식 II-1을 구비한다:
Figure pct00094
여기서, AR10 및 AR11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이다.
실시형태 B25. 실시형태 B24에 따른 방법에 있어서, 식 II-1 중 AR10 및 AR11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이다.
실시형태 B26. 실시형태 B24에 따른 방법에 있어서, 식 II-1 중 AR10 및 AR11은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다.
실시형태 B27. 실시형태 B24에 따른 방법에 있어서, 식 II-1 중 AR10 및 AR11 중 하나는 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 치환된다.
실시형태 B28. 실시형태 B24에 따른 방법에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 식 II-2를 구비한다:
Figure pct00095
여기서,
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R20은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나,
2개의 인접한 R20, 또는 하나의 R20 및 L10 또는 L11은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
L11’ 및 W10’는 각각 실시형태 B26에서의 L11 및 W10의 정의를 구비하고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
실시형태 B29. 실시형태 B22에 따른 방법에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 식 II-3을 구비한다:
Figure pct00096
여기서,
AR10은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 고리 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로알킬 고리이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R20은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R20, 또는 하나의 R20 및 L10 또는 L11은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
L11’ 및 W10’는 각각 실시형태 B26에서의 L11 및 W10의 정의를 구비하고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택되고;
고리 B는 4-7원 사이클로알킬 고리, 4-7원 헤테로사이클릭, 페닐 고리, 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 치환된다.
실시형태 B30. 실시형태 B29에 따른 방법에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 식 II-4를 구비한다:
Figure pct00097
여기서,
n은 0 또는 1이며;
R21은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
L11’ 및 W10’는 각각 실시형태 B26에서의 L11 및 W10의 정의를 구비하고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택되며;
원자가가 허용할 경우, X10 및 X11은 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이고;
R100a는 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R100a는 R20 또는 R21 기와 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
R101a 및 R102a는 존재할 경우 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나; R101a 및 R102a 중 하나는 R20 또는 R21 기와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R2c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나,
R20 또는 R21 및 L10, X10 또는 X11은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
실시형태 B31. 실시형태 B30에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 II-5에 따른 식을 구비한다:
Figure pct00098
실시형태 B32. 실시형태 B22-31 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 L10은 널(null), -C(O)-, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -O-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2-, -X1-G1-, -X2-G2-X2a-, -X12-G10-, -X13-G11-X13a- 또는 -CR101R102-이고;
X1, X2 및 X2a는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이며;
G1 및 G2는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이고;
전제 조건은 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-가 O-N, S-S, S-N(SO2-N 결합 제외) 또는 -C(O)-S 결합을 포함하지 않는 것이며;
X12, X13 및 X13a는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 페닐렌, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로 아릴렌, -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이고;
G10 및 G11은 독립적으로 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-이며;
전제 조건은 -X12-G10- 또는 -X13-G11-X13a-가 O-O, O-N, S-S, S-N(SO2-N 결합 제외), 또는 -C(O)-S 결합 또는 3개(또는 그 이상) 연속 헤테로원자를 포함하지 않는 것이고, 여기서, O-SO2-O, O-SO2-N 및 N-SO2-N는 제외하며;
R100 및 R100a는 각각 독립적으로 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
R101, R101a, R102 및 R102a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R101 및 R102, 또는 R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
실시형태 B33. 실시형태 B30에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 식 II-4를 구비하고, L10은 널(null)이다.
실시형태 B34. 실시형태 B32에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 L10은 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101R102-이다.
실시형태 B35. 실시형태 B32에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 L10은 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-이고;
X1, X2 및 X2a는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이고;
G1 및 G2는 독립적으로 -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
실시형태 B36. 실시형태 B32에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 L10은 -X12-G10-이고;
X12는 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐렌, G10은 -X1-G1- 또는 -X2-G2-X2a-이며;
X1, X2 및 X2a는 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이고;
G1 및 G2는 독립적으로 -C(O)-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이다.
실시형태 B37. 실시형태 B36에 따른 방법에 있어서, X12는
Figure pct00099
이다.
실시형태 B38. 실시형태 B32에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 L10은
Figure pct00100
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
이다.
실시형태 B39. 실시형태 B28에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 II-6 또는 II-7에 따른 식을 구비한다:
Figure pct00103
여기서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R22는 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L11’-W10’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; 2개의 인접한 R22는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성하고;
L11’ 및 W10’는 각각 실시형태 B26에서의 L11 및 W10의 정의를 구비하고, -L11’-W10’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
실시형태 B40. 실시형태 B22-39 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 L11 및 각각의 L11’ 구현예는 독립적으로 널(null), C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌이다.
실시형태 B41. 실시형태 B22-40 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 W10 및 각각의 W10’ 구현예는 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00104
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다.
실시형태 B42. 실시형태 B22-41 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 II 중 W10은 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -OMe, -COOH,
Figure pct00105
또는 -O-C(O)-CH3이다.
실시형태 B43. 실시형태 B28에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 II-8 내지 II-10 중 어느 하나로 표시되는 식을 구비한다:
Figure pct00106
여기서,
m은 1 또는 2이고, p는 1, 2 또는 3이며;
R20 및 R22 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 F; Cl; -OH; -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH;
Figure pct00107
; -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); -O-(C1-6 알킬); -O-(C2-6 알케닐); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐이다.
실시형태 B44. 실시형태 B39-43에 따른 방법에 있어서, 상기 구조 단위
Figure pct00108
은
Figure pct00109
로부터 선택된다.
실시형태 B45. 실시형태 B22에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00110
또는
Figure pct00111
이다.
실시형태 B46. 실시형태 B22에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
이다.
실시형태 B47. 실시형태 B22-46 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 식 II의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 에스테르는 분리되거나 실질적으로 정제된 형태이다.
실시형태 B48. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 식 III의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00114
여기서,
AR20은 선택적으로 치환된 아릴 고리(예를 들어, C6-10 아릴 고리) 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬 고리(예를 들어, 5-10원 헤테로알킬 고리)이며;
L20은 널(null), 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴렌이고;
W20은 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -SO2NR3cR4c; -OSO2NR3dR4d; -SR5; -SO2R5a; -OCOR2a; -OSO2R5a; 또는
Figure pct00115
이며;
R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 B49. 실시형태 B48에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 AR20은 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이다.
실시형태 B50. 실시형태 B48에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 AR20은 선택적으로 치환된 페닐 고리, 선택적으로 치환된 티에닐 고리, 선택적으로 치환된 푸라닐 고리, 선택적으로 치환된 피리딜 고리 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 고리이다.
실시형태 B51. 실시형태 B48에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 AR20은 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 치환된다.
실시형태 B52. 실시형태 B48에 따른 방법에 있어서, 상기 식 III의 화합물은 식 III-1, III-2 또는 III-3을 구비한다:
Figure pct00116
여기서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 할로겐, -L20’-W20’, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
L20’ 및 W20’는 각각 실시형태 B53에서의 L20 및 W20의 정의를 구비하고, -L20’-W20’는 매번 나타날 때 독립적으로 선택되고;
고리 B는 4-7원 사이클로알킬 고리, 4-7원 헤테로사이클릭, 페닐 고리, 5 또는 6원 헤테로알킬 고리이고, 여기서, 각각은 선택적으로 1-3개의 독립적으로 선택된 R31로 치환되고;
원자가가 허용할 경우, X20 및 X21은 각각 독립적으로 널(null), -O-, -C(O)-, -S-, -NR100a-, -S(O)-, -SO2- 또는 -CR101aR102a-이며;
R100a는 고립 전자쌍(적용 시), 수소, COR2c, -SO2R5c, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이며;
R101a 및 R102a는 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R101a 및 R102a는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R2c 및 R5c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나,
2개의 인접한 R30 또는 2개의 인접한 R31, 또는 R30 또는 R31 및 X20 또는 X21은 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성한다.
실시형태 B53. 실시형태 B48-52 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 L20은 널(null)이다.
실시형태 B54. 실시형태 B48-52 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 L20 및 각각의 L20’ 구현예는 독립적으로 널(null), C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌 또는 C1-4 헤테로알킬렌이다.
실시형태 B55. 실시형태 B48-54 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 W20 및 각각의 W20’ 구현예는 독립적으로 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), -COOH,
Figure pct00117
, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다.
실시형태 B56. 실시형태 B48-55 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 식 III 중 W20은 -OH, -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(아세틸), -COOH,
Figure pct00118
, -C(O)-(O-C8 알킬) 또는 -O-C(O)-CH3이다.
실시형태 B57. 실시형태 B52-56 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 독립적으로 -OH, C2-6 알케닐, -O-(C1-4 알킬), -COOH 또는 -C(O)(O-C1-10 알킬)이다.
실시형태 B58. 실시형태 B52-56 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, R30 및 R31 중 각각은 매번 나타날 때 -OH 또는 -OMe이다.
실시형태 B59. 실시형태 B52-58 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 적용 시, m은 2 또는 3이다.
실시형태 B60. 실시형태 B52-58 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 적용 시, n은 1, 2 또는 3이다.
실시형태 B61. 실시형태 B48에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
이다.
실시형태 B62. 실시형태 B48-61 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 식 III의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 에스테르는 분리되거나 실질적으로 정제된 형태이다.
실시형태 B63. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 식 IV-1 또는 IV-2의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00121
여기서,
R40은 수소; -COR2; -COOR1a; -SO2R5a; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R41은 -OR1; -OCOOR1a; -OCONR3bR4b; -OCOR2a; 또는 -OSO2R5a이고; n은 0 또는 1이며;
R42, R43 및 R44는 각각 독립적으로 수소, -OR1, OCOR2a; 또는 -OSO2R5a이고;
L30은 널(null)이거나 메틸렌이며;
W30은 -OR1; -COR2; -COOR1a; -OCOOR1a; -NR3R4; -CONR3aR4a; -OCONR3bR4b; -OSO2NR3dR4d; -OCOR2a; 또는 -OSO2R5a이고;
R1 및 R1a는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, -COR2b, -SO2R5b, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬, 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나, R3 및 R4는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R2, R2a, R2b, R5, R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, -OH, -NR3eR4e, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R4a, R4b, R4c, R4d 및 R4e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 선택된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬; 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R3a 및 R4a, R3b 및 R4b, R3c 및 R4c, R3d 및 R4d 또는 R3e 및 R4e는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
실시형태 B64. 실시형태 B63에 따른 방법에 있어서, 상기 식 IV-1 또는 IV-2의 화합물은 식 IV-3 내지 IV-6 중 하나로 표시되는 식을 구비한다:
Figure pct00122
여기서,
R45는 수소 또는 메틸이다.
실시형태 B65. 실시형태 B63 또는 64에 따른 방법에 있어서, R40은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 알카노일이다.
실시형태 B66. 실시형태 B63-65 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, L30은 널(null)이거나 CH2이다.
실시형태 B67. 실시형태 B63-66 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, W30은 -OH, -NH2, -OSO2NH2, -COOH, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -O-(C1-4 알킬)이고, 여기서, 각각의 C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 독립적이고 선택적으로 치환된다.
실시형태 B68. 실시형태 B63-67 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, W30은 -OH, -NH2, -OSO2NH2, -C(O)-(O-C8 알킬), -COOH 또는 -OC(O)NH2이다.
실시형태 B69. 실시형태 B63에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물은 아래 식을 구비한다:
Figure pct00123
실시형태 B70. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 글리코시드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 글리코시드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 글리코시드의 아글리콘은 페놀계 화합물, 플라보노이드, 쿠마린, 벤조산 또는 스테롤이다.
실시형태 B71. 실시형태 B70에 따른 방법에 있어서, 상기 글리코시드는 글루코시드이다.
실시형태 B72. 실시형태 B70에 따른 방법에 있어서, 상기 글리코시드는 양친매성 글리코시드이다.
실시형태 B73. 실시형태 B70에 따른 방법에 있어서, 상기 글리코시드는 사포닌이다.
실시형태 B74. 실시형태 B70에 따른 방법에 있어서, 상기 글리코시드는 식 V를 구비한다:
Figure pct00124
여기서,
각각의 R50은 독립적으로 수소, -L50-D, 산소 보호기 또는 당 잔기이며;
L50은 널(null)이거나 -C(O)-이고;
D는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로알킬(예를 들어, 5 내지 14원 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 독립적으로 아릴, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 둘 또는 둘 이상을 포함하는 융합 고리(예를 들어, 8-14원, 예를 들어, 벤조 융합 사이클로알킬/헤테로사이클릴, 피리도 융합 사이클로알킬/헤테로사이클릴) 또는 식 V-A를 구비하는 스테로이드 잔기이다:
Figure pct00125
여기서,
원자가가 허용할 경우,
Figure pct00126
스테로이드 백본 또는 임의의 R51 기를 통해 식 V-A에 연결되고;
R51은 매번 나타날 때 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 산소 보호기로 치환된 -OH, 옥소, 할로겐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 2개의 R51 기는 이들과 결합하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
m은 1-8의 정수이고;
-L50-D는 매번 나타날 때 독립적으로 선택된다.
실시형태 B75. 실시형태 B74에 따른 방법에 있어서, 각각의 R50은 수소이다.
실시형태 B76. 실시형태 B74에 따른 방법에 있어서, 1개 내지 4개의 R50은 독립적으로 선택된 -L50-D이다.
실시형태 B77. 실시형태 B74-76 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, L50은 매번 나타날 때 널(null)이다.
실시형태 B78. 실시형태 B74-76 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, L50은 매번 나타날 때 -C(O)-이다.
실시형태 B79. 실시형태 B74-78 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, D는 아래로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리이다:
Figure pct00127
여기서,
R100a는 고립 전자쌍(적용 시), 수소, 질소 보호기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴이거나; R100a는 상기 페닐 고리와 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
Figure pct00128
는 임의의 가능한 위치를 통해 D에 연결될 수 있고;
D의 각각의 고리 시스템은 선택적으로 1-5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기 독립적으로 -OH, -COOH, -C(O)(O-C1-10 알킬), -C(O)(O-C2-10 알케닐), -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-4 알킬)-, -O-(CO)-(C1-4 알킬), -NH2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2NH(C1-4 알카노일), 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
실시형태 B80. 실시형태 B79에 따른 방법에 있어서, D의 각각의 고리 시스템은 선택적으로 1-5개의 치환기로 치환되고, 각각의 치환기 독립적으로 F; Cl; -OH; -COOH; -C(O)(O-C1-10 알킬); -C(O)(O-C2-10 알케닐); -OC(O)NH2; -OC(O)NH(C1-4 알킬)-; -O-(CO)-(C1-4 알킬); -NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-4 알킬); -SO2NH(C1-4 알카노일); 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐; 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 독립적으로 C1-4 알킬 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알콕시; 또는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -OH, -NH2 및 불소로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
실시형태 B81. 실시형태 B79에 따른 방법에 있어서, D는
Figure pct00129
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 페놀성 OH 기는 선택적으로 글리코시드 결합을 통해 당에 연결된다.
실시형태 B82. 실시형태 B74-78 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, D는
Figure pct00130
이고;
R52는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알케닐이며;
D 중 각각의 나머지 -OH 기는 선택적으로 글리코시드 결합을 통해 당에 연결된다.
실시형태 B83. 실시형태 B82에 따른 방법에 있어서, R52는
Figure pct00131
이다.
실시형태 B84. 실시형태 B74 및 76-83 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 하나 이상의(예를 들어, 1개 또는 2개)R50은 글리코시드 결합을 통해 식 V의 나머지 부분의 당 잔기에 연결된다.
실시형태 B85. 실시형태 B84에 따른 방법에 있어서, 상기 당 잔기는 포도당 잔기 또는 람노스 잔기이다.
실시형태 B86. 실시형태 B70에 따른 방법에 있어서, 상기 글리코시드는
Figure pct00132
및
Figure pct00133
로부터 선택되는 화합물이다.
실시형태 B87. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 치료 유효량의 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00134
실시형태 B88. 실시형태 B87에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자에게 투여된 상기 화합물 또는 약학 조성물은 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 중 하나 이상을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다.
실시형태 B89. 실시형태 B87에 따른 방법에 있어서, 투여된 상기 화합물은 분리된 형태 또는 실질적으로 순수한 형태이다.
실시형태 B90. 실시형태 B87에 따른 방법에 있어서, 투여된 상기 화합물은 합성된 것이다.
실시형태 B91. 실시형태 B1-90 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다.
실시형태 B92. 실시형태 B91에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함한다.
실시형태 B93. 실시형태 B91에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
실시형태 B94. 실시형태 B91-93 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 상기 약학 조성물을 상기 피험자의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 상기 피험자에게 투여한다.
실시형태 B95. 실시형태 B91-94 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여된다.
실시형태 B96. 실시형태 B91-95 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 약학 조성물은 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여된다.
실시형태 B97. 필요한 피험자에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하고/거나, 미생물 감염(예를 들어 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하고/거나, 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심, 클로람페니콜, 실라스타틴, 클라리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로파지민, 클록사실린, 콜리스틴, 사이클로세린, 달포프리스틴, 답손, 답토마이신, 디클로사실린, 디리스로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에탐부톨, 에티온아미드, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 푸시딘산, 젠타마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 린코마이신, 리네졸리드, 로라카르베프, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴, 라파마이신, 리파부틴, 리팜피신(Rifampicin), 리파마이신(Rifampin), 리파펜틴, 리팍시민, 록시트로마이신, 설파디아진은, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설박탐, 술프아세트아미드, 설파디아진, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐아마이드, 설파살라진, 설피속사졸, 타조박탐, 테이코플라닌, 텔라반신(Telavancin), 테리스로마이신, 테모실린, 테트라사이클린, 티암페니콜, 티카르실린, 티제사이클린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트로레안도마이신, 반코마이신, 에녹사신, 로메플록사신, 날리딕산, 시프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 세포테탄, 세포니시드, 세프라진, 세파피린, 세팔로틴, 세프메타졸, 세포탁심, 목사락탐, 세페핌, 세프타롤린에스테르, 세프토비프롤, 달바반신, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 에르타페넴, 피닥소마이신, 겔다나마이신, 허비마이신, 포시졸리드(Posizolid), 라데졸리드(Radezolid), 토레졸리드(Torezolid), 오리타반신(Oritavancin), 스피라마이신, 설파디메톡신, 설폰아미도 크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 제미플록사신, 나디플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파플록사신, 테마플록사신, 테익소박틴(Teixobactin), 말라시딘(Malacidins) 및 이들의 조합, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 치료 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 B98. 실시형태 B97에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 미생물에 감염된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다.
실시형태 B99. 실시형태 B98에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함한다.
실시형태 B100. 실시형태 B97 또는 98에 따른 방법에 있어서, 상기 항생제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 상기 피험자의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 상기 피험자에게 투여한다.
실시형태 B101. 필요한 피험자에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하고/거나, 미생물 감염(예를 들어 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하고/거나, 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 하나 이상의 TCM으로부터 유래되는 치료 유효량의 추출물을 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 B102. 실시형태 B101에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자가 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 미생물에 감염된 것을 된 것을 확인 또는 이미 확인한 단계를 더 포함한다.
실시형태 B103. 실시형태 B102에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함한다.
실시형태 B104. 실시형태 B101 또는 102에 따른 방법에 있어서, 상기 추출물은 상기 피험자의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 상기 피험자에게 투여한다.
부가적인 예시적 실시형태 C1 내지 C133
본 발명은 아래 부가적인 예시적 실시형태 C1 내지 C133을 더 제공한다.
실시형태 C1. 스크리닝 방법에 있어서, 상기 스크리닝 방법은
a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계;
b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로
c) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함하며, 여기서, 상기 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
실시형태 C2. 실시형태 C1에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 방수, 유리체액, 연성 드루젠)에 풍부한 종을 포함한다.
실시형태 C3. 실시형태 C1 또는 2에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다.
실시형태 C4. 실시형태 C1-3 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함한다.
실시형태 C5. 실시형태 C1-3 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 실질적으로 생물학적으로 순수한 바실러스 메가테리움 군체이다.
실시형태 C6. 실시형태 C1-2 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C7. 실시형태 C1-2 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C8. 실시형태 C1에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 베체트병(BD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함한다.
실시형태 C9. 실시형태 C1 또는 8에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이 및 메이오테르무스 실바누스(D)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다.
실시형태 C10. 실시형태 C1 또는 8에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 베체트병(BD)이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C11. 실시형태 C1 또는 8에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 베체트병(BD)이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C12. 실시형태 C1에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 백내장이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함한다.
실시형태 C13. 실시형태 C1 또는 12에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티 및 아시도보락스 에브레우스로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다.
실시형태 C14. 실시형태 C1 또는 12에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 Cat가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C15. 실시형태 C1 또는 12에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 Cat가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C16. 실시형태 C1에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 GLA가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함한다.
실시형태 C17. 실시형태 C1 또는 16에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스 및 세라티아 마르세센스로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다.
실시형태 C18. 실시형태 C1 또는 16에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C19. 실시형태 C1 또는 16에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 GLA가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C20. 실시형태 C1에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 VKH가 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함한다.
실시형태 C21. 실시형태 C1 또는 20에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨 및 피네골디아 마그나로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다.
실시형태 C22. 실시형태 C1 또는 20에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C23. 실시형태 C1 또는 20에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 VKH가 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C24. 실시형태 C1-23 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 다수의 시험 화합물을 스크리닝하되, 여기서, 상기 다수의 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아닌 하나 이상의 시험 화합물이다.
실시형태 C25. 실시형태 C24에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 다수의 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아닌 하나 이상의 시험 화합물을 포함한다.
실시형태 C26. 실시형태 C1-23 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아니다.
실시형태 C27. 실시형태 C26에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아니다.
실시형태 C28. 실시형태 C1-27 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 확인은 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 상기 미생물의 가시적 성장을 방지하는 후보 치료제의 확인을 포함한다.
실시형태 C29. 실시형태 C1-27 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 확인은 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 상기 미생물의 가시적 콜로니 형성을 방지하는 후보 치료제의 확인을 포함한다.
실시형태 C30. 실시형태 C1-29 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, d) 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계를 더 포함하고, 여기서, 상기 눈 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
실시형태 C31. 스크리닝 방법에 있어서, 상기 스크리닝 방법은
a) 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정 또는 이미 결정한 단계;
b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계;
c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로
d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다.
실시형태 C32. 실시형태 C31에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C33. 실시형태 C31-32 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C34. 실시형태 C1-33 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 피험자는 인간 피험자이다.
실시형태 C35. 동물 모델의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 눈 질환이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함하며, 여기서, 상기 눈 질환은 백내장(Cat), 연령 관련 황반 변성(AMD), 녹내장(GLA), 베체트병(BD), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH), 안구내염(EOS) 및 이들의 조합으로부터 선택되고, 여기서, 상기 도입은 상기 눈 질환의 하나 이상의 증상을 유도한다.
실시형태 C36. 실시형태 C35에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함한다.
실시형태 C37. 실시형태 C35 또는 36에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함한다.
실시형태 C38. 실시형태 C35-37 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함한다.
실시형태 C39. 실시형태 C35-38 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 실질적으로 생물학적으로 순수한 바실러스 메가테리움 군체이다.
실시형태 C40. 실시형태 C35-36 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함한다.
실시형태 C41. 실시형태 C35-36 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래된다.
실시형태 C42. 실시형태 C35-41 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 동물은 비인간 영장류 동물(예를 들어, 원숭이)이다.
실시형태 C43. 실시형태 C35-41 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 동물은 마카크가 아니다.
실시형태 C44. 실시형태 C36-43 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 상기 동물의 망막 하 공간에 주사한다.
실시형태 C45. 실시형태 C36-44 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 유도한다.
실시형태 C46. 실시형태 C36-45 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 상기 눈의 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 유도한다.
실시형태 C47. 실시형태 C36-46 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 유도한다.
실시형태 C48. 실시형태 C36-47 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 상기 동물의 상기 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 유도한다.
실시형태 C49. 실시형태 C36-48 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 유도한다.
실시형태 C50. 동물 모델에 있어서, 상기 동물 모델은 실시형태 C35-49 중 어느 하나에 따른 방법으로 생산한다.
실시형태 C51. 스크리닝 방법에 있어서, 상기 스크리닝 방법은
a) 실시형태 C50에 따른 동물 모델에 시험 화합물을 투여하는 단계;
b) 투여 후 눈 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 결정하는 단계; 및 선택적으로
c) 대조군과 비교하여 상기 증상 중 하나 이상을 완화하는 후보 치료제를 확인하는 단계를 포함한다.
실시형태 C52. 실시형태 C51에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 시험 화합물 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여한다.
실시형태 C53. 실시형태 C51 또는 52에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 확인은 후보 치료제의 확인을 포함하고, 대조군과 비교할 때, 상기 후보 치료제는 a) 예를 들어 상기 동물의 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 감소시키거나; b) 예를 들어 상기 동물의 상기 눈의 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 감소시키거나; c) 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시키거나; d) 상기 동물의 상기 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 감소시키거나; e) 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키거나; f) a) 내지 e)의 임의의 조합이다.
실시형태 C54. 실시형태 C51-53 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 확인은 후보 치료제의 확인을 포함하고, 대조군과 비교할 때, 상기 후보 치료제는 상기 동물 모델의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간 또는 공동), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제한다.
실시형태 C55. 실시형태 C51-54 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 상기 시험 화합물은 사전 스크리닝을 거쳐 상기 미생물의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다.
실시형태 C56. 실시형태 C1-34 및 실시형태 C51-55에 따른 스크리닝 방법 중 어느 하나의 스크리닝 방법으로 확인한 후보 치료제.
실시형태 C57. AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 1) 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 피험자를 확인 또는 이미 확인한 단계; 및 2) 상기 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 C58. AMD를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 1) 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 피험자를 선택하는 단계, 및 2) 상기 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 C59. 필요한 피험자의 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 C60. 필요한 피험자의 눈의 드루젠성 병변, 드루젠 유사 결절, 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스; 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증, 및/또는 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 C61. 실시형태 C59 또는 60에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자는 AMD(예를 들어, 건성 AMD 또는 습성 AMD)가 있다.
실시형태 C62. 실시형태 C59 또는 60에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자는 망막 색소 상피(RPE)와 부르크막 사이에 연성 드루젠이 침착되고/거나; 황반의 망막 색소 변화가 있다.
실시형태 C63. 실시형태 C59 또는 60에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자는 안구 내 공간에서 건강한 피험자와 비교하여 AMD 환자의 상기 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 종에 감염되었다.
실시형태 C64. 실시형태 C59 또는 60에 따른 방법에 있어서, 상기 피험자가 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염되었다.
실시형태 C65. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택되는 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계;
인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계;
상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및
상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C66. 실시형태 C65에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C67. 실시형태 C65에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C68. 실시형태 C65-67 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 배양은 액체 익힌 육류 배지에서 상기 하나 이상의 생물체를 배양하는 것을 포함한다.
실시형태 C69. 실시형태 C65-68 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C70. 실시형태 C65-68 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C71. 실시형태 C65-70 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 C72. 실시형태 C65-71 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 하나 이상의 항생제이다.
실시형태 C73. 실시형태 C65-71 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획이다.
실시형태 C74. 실시형태 C72에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획을 더 포함한다.
실시형태 C75. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및
상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C76. 실시형태 C75에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C77. 실시형태 C75-76 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C78. 실시형태 C77에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C79. 실시형태 C75-78 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 배양은 액체 익힌 육류 배지에서 상기 하나 이상의 생물체를 배양하는 것을 포함한다.
실시형태 C80. 실시형태 C75-79 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 C81. 실시형태 C75-80 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 하나 이상의 항생제이다.
실시형태 C82. 실시형태 C75-80 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획이다.
실시형태 C83. 실시형태 C81에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 화합물의 조합이고, 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획을 더 포함한다.
실시형태 C84. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택되는 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계;
인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액과 혼합하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합과 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 결합 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C85. 실시형태 C84에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C86. 실시형태 C84에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C87. 실시형태 C84-86 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 배양은 액체 익힌 육류 배지에서 상기 하나 이상의 생물체를 배양하는 것을 포함한다.
실시형태 C88. 실시형태 C84-87 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C89. 실시형태 C84-87 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C90. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택되는 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계; 인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계; 상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계; 상기 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 모델의 염증 활성을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C91. 실시형태 C90에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C92. 실시형태 C90에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C93. 실시형태 C90-92 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 배양은 액체 익힌 육류 배지에서 상기 하나 이상의 생물체를 배양하는 것을 포함한다.
실시형태 C94. 실시형태 C90-93 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C95. 실시형태 C90-94 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C96. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계;
상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액과 혼합하는 단계; 및
상기 화합물 또는 화합물의 조합과 상기 하나 이상의 불활성화 단백질의 결합 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C97. 실시형태 C96에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C98. 실시형태 C96-97 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C99. 실시형태 C98에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C100. 실시형태 C96-99 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 배양은 액체 익힌 육류 배지에서 상기 하나 이상의 생물체를 배양하는 것을 포함한다.
실시형태 C101. 실시형태 C96-100 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 불활성화 단백질에 결합되는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 C102. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 여기서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
상기 하나 이상의 배양물로부터 유도된 하나 이상의 불활성화 단백질의 용액을 획득하는 단계;
상기 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계;
상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 염증 모델에 도입하는 단계; 및
상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 모델의 염증 활성을 감소시키는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C103. 실시형태 C102에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C104. 실시형태 C102-103 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C105. 실시형태 C104에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C106. 실시형태 C102-105 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 배양은 액체 익힌 육류 배지에서 상기 하나 이상의 생물체를 배양하는 것을 포함한다.
실시형태 C107. 실시형태 C102-106 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 C108. 실시형태 C102-107 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 하나 이상의 항염증 화합물이다.
실시형태 C109. 실시형태 C102-107 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획이다.
실시형태 C110. 실시형태 C108에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 화합물의 조합이고, 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획을 더 포함한다.
실시형태 C111. 안구 질환 포유 동물 모델의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은
하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물의 눈에 도입하여, 상기 포유 동물 모델을 생산하는 단계를 포함한다.
실시형태 C112. 실시형태 C111에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계를 더 포함한다.
실시형태 C113. 실시형태 C112에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C114. 실시형태 C112에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C115. 실시형태 C114에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 도입한 후, 상기 포유 동물에게 드루젠성 병변이 발달하도록 충분한 시간을 경과시키는 단계를 더 포함한다.
실시형태 C116. 실시형태 C112-115 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계는 상기 포유 동물의 안구 염증 반응을 모니터링하는 단계를 포함한다.
실시형태 C117. 실시형태 C114-115 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계는 드루젠성 병변의 형성 또는 진행을 모니터링하는 단계를 포함한다.
실시형태 C118. 실시형태 C112-117 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 도입하는 단계는, 상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 안구 내 주사하는 단계를 포함한다.
실시형태 C119. 실시형태 C118에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 내 주사는 상기 포유 동물의 상기 유리체액 또는 상기 방수에 주사하는 것을 포함한다.
실시형태 C120. 실시형태 C112-119 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 포유 동물은 비인간 영장류 동물이다.
실시형태 C121. 실시형태 C120에 따른 방법에 있어서, 상기 포유 동물은 마카크이다.
실시형태 C122. 실시형태 C120에 따른 방법에 있어서, 상기 포유 동물은 마카르를 제외한 비인간 영장류 동물이다.
실시형태 C123. 실시형태 C112-122 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제, 스핑고모나스 위티치, 폐렴간균, 슈도모나스 플루오레스센스, 랄스토니아 피케티, 락토바실러스 크리스파투스, 버크홀데리아 멀티보란스, 락토바실러스 델브릭키이, 메이오테르무스 실바누스(D), 슈도모나스 멘도시나, 키토코커스 세덴타리우스, 알리시클리필러스 데니트리피칸스, 아크로모박테르 자일로속시단스, 스핑고비움 자포니쿰, 마이코박테리움 압세수스, 아르트로박터 아우레센스, 프레보텔라 덴탈리스, 시노리조비움 멜리로티, 아시도보락스 에브레우스, 아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스, 코마모나스 테스토스테로니, 마이코박테리움 칸사시, 바실러스 튜린겐시스, 시트로박터 코세리, 디아도박터 퍼멘탄스, 세라티아 마르세센스, 대장균, 마이크로코쿠스 루테우스, 바실러스 서브틸리스, 코리네박테리움 아우리무코숨, 피네골디아 마그나 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C124. 실시형태 C112-122 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C125. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법에 있어서, 상기 방법은
실시형태 C112-124 중 어느 하나에 따른 포유 동물 모델에 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 투여하는 단계; 및 상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 안구 질환의 하나 이상의 증상을 효과적으로 감소 또는 예방하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
실시형태 C126. 실시형태 C125에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD), 베체트병(BD), 백내장(Cat), 안구내염(EOS), 녹내장(GLA), 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C127. 실시형태 C125에 따른 방법에 있어서, 상기 안구 질환은 AMD이다.
실시형태 C128. 실시형태 C127에 따른 방법에 있어서, 상기 포유 동물 모델에 드루젠성 병변이 형성된 후, 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 투여한다.
실시형태 C129. 실시형태 C125-128 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 실시형태 C71, 80, 101 및 107 중 어느 하나에 따라 확인한 하나 이상의 화합물 또는 화합물의 조합이다.
실시형태 C130. 실시형태 C125-129 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 하나 이상의 항생제; 하나 이상의 항염증 화합물; 단고묵, 단삼, 연자초, 판남근, 어성초, 금은화, 황련, 황금, 포공영, 쇠비름, 산사, 대청엽, 개나리, 인진호, 천심련, 시호, 대황, 지금초, 백부, 대산, 황백, 두충, 진피, 사상자, 오배자, 자화지정, 오매, 감초, 석류피, 오미자, 조각자, 가자, 고삼, 토형피, 음양곽 및 청호 중 하나 이상의 추출물 또는 분획; 및 이들의 조합 등 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 C131. 실시형태 C125-130 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 투여는 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 모델의 눈에 주사하는 것을 포함한다.
실시형태 C132. 실시형태 C131에 따른 방법에 있어서, 주사는 안구 내 주사를 포함한다.
실시형태 C133. 실시형태 C125-132 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 드루젠성 병변의 형성, 미생물의 성장 또는 부하, 염증 분자 또는 마커의 생성 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의
모든 모이어티 및 이들의 조합은 모두 적절한 원자가를 유지하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본원에서 가변 모이어티의 구체적인 실시형태는 동일한 식별자를 갖는 다른 구체적인 실시형태와 동일하거나 상이할 수 있음을 이해해야 한다.
적용 시, 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V 또는 그 임의의 하위 식의 화합물 중 변수의 적합한 기는 독립적으로 선택된다. 본 발명에 따른 실시형태는 조합이 가능하다. 이런 조합은 본 발명의 예상 범위에 속한다. 변수 중 하나의 정의는 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V 또는 그 임의의 하위 식 중 임의의 다른 변수의 임의의 정의와 조합될 수 있다.
구체적인 관능기 및 화학 용어의 정의를 아래 상세히 설명한다. 화학 원소는 원소주기율표(Periodic Table of the Elements), CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 표지 안쪽에 따라 식별되며 구체적인 관능기는 일반적으로 여기에 설명된대로 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리와 특정 기능성 부분 및 반응성은 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.에 기재되어 있다. 본 발명은 본원에 따른 치환기의 예시적 나열에 의해 어떠한 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다.
본원에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 다수의 이성질체 형태 예를 들어 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리되거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조할 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체 및 대체 가능하게 라세미 혼합물을 포함하는 다수의 이성질체의 혼합물로서 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 본원에서 "화합물" 부분에서 설명한 임의의 화합물을 가리키고, 예컨대 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V, 그 임의의 하위 식으로 표시되거나, 화합물 1 내지 8 중 어느 하나 또는 다수이며, 그 동위원소로 표기된 화합물(예컨대 중수소화 유사물, 여기서, 수소 원자 중 하나의 중수소 원자로 자연 풍부도보다 높게 치환됨), 이의 가능한 입체 이성질체(부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 라세미 혼합물 포함), 이의 기하학적 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 가능한 양성 이온, 이의 에스테르(예: 약학적으로 허용되는 에스테르), 및/또는 약학적으로 허용되는 그의 염(예를 들어, HCl 염과 같은 산 부가염 또는 Na 염과 같은 염기 부가염)일 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 특정 고체 형태로 제한되지 않으며, 예를 들어, 무정형 형태 또는 다형 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물은 본 발명의 조성물로 간주되며, 여기서, 화합물은 각각 물 또는 용매와 결합된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "투여", 화합물 또는 이의 다른 변이체의 "투여"라는 문구는 치료를 필요로하는 개체에게 화합물 또는 화합물의 전구약물(예를 들어, 에스테르 전구약물)을 제공하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 가리킨다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 12개 탄소 원자(즉, C1-12 알킬) 또는 특정 탄소 원자 개수(즉, 메틸과 같은 C1 알킬, 에틸과 같은 C2 알킬, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C3 알킬 등)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 알킬기는 직쇄 C1-10 알킬기이다. 다른 일 실시형태에서, 알킬기는 분지쇄 C3-10 알킬기이다. 다른 일 실시형태에서, 알킬기는 직쇄 C1-6 알킬기이다. 다른 일 실시형태에서, 알킬기는 분지쇄 C3-6 알킬기이다. 다른 일 실시형태에서, 알킬기는 직쇄 C1-4 알킬기이다. 비제한적 예시적 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로 알킬)를 갖거나 지정된 탄소수를 갖는 1 개 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 및 부분 불포화(1개 또는 2개의 이중 결합 포함) 고리상 지방족 탄화수소를 가리킨다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 2개의 고리를 구비한다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 1개의 고리를 구비한다. 다른 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-8 사이클로알킬기이다. 다른 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-6 사이클로알킬기이다. "사이클로알킬"은 앞에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 고리와 하나 이상의 아릴 또는 헤테로알킬이 융합한 고리 시스템을 포함하고, 여기서, 부착 부위는 사이클로알킬 고리에 있으며, 이때, 탄소의 수는 계속하여 사이클로알킬 고리 시스템 중 탄소의 수를 지정한다. 비제한적 예시적 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알케닐"은 하나의, 2개의 또는 3개 탄소- 탄소 이중 결합을 포함하는 앞에서 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 C2-6 알케닐기이다. 다른 일 실시형태에서, 알케닐기는 C2-4 알케닐기이다. 비제한적 예시적 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 앞에서 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 일 실시형태에서, 알키닐은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 구비한다. 일 실시형태에서, 알키닐기는 C2-6 알키닐기이다. 다른 일 실시형태에서, 알키닐기는 C2-4 알키닐기이다. 비제한적 예시적 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2- 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다른 설명이 없는 한, 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합된 용어 "헤테로알킬"은 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 바람직하게 사슬에는 2 내지 14개 탄소, 더 바람직하게 2 내지 10개 탄소를 구비하며, 여기서, 하나 이상의 탄소는 이미 S, O, P 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기서, 질소, 포스 핀 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4 차화될 수 있다.헤테로원자 S, O, P 및 N은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치 할 수 있다. 구현예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, O-CH3 및 -O-CH-2-CH3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 단독으로 사용되거나 다른 치환기의 일부인 용어 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 예를 들어 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- 및 -O-CH2-CH2-NH-CH2-이지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 하나 또는 2개의 사슬 말단(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등)을 차지할 수 있다. 이 밖에, 알킬렌 및 헤테로알킬렌연결기의 경우, 연결기의 식이 쓰여진 방향에 의해 연결기의 배향이 암시되지 않는다. "헤테로알킬"이 언급되고 이어서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"는 중복되거나 상호 배타적이지 않음이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기는 명확성을 추가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알콕시"는 식 ORa1의 기를 지칭하고, 여기서, Ra1은 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "사이클로알콕시"는 식 ORa1의 기를 지칭하고, 여기서, Ra1은 사이클로알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알카노일"은 -C(O)Ra1을 지칭하고, 여기서, Ra1은 수소 또는 알킬이다. 예를 들어, C1 알카노일은 -C(O)H이고, C2 알카노일은 -C(O)CH3이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 구비하는 단환, 바이사이클릭 또는 삼환 방향족 고리 시스템(즉, C6-14 아릴)을 가리킨다. "아릴"은 앞에서 정의한 바와 같은 아릴 고리와 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기가 융합한 고리 시스템을 포함하고, 여기서, 부착 기 또는 부착 부위는 아릴 고리에 있으며, 이때, 탄소의 수는 계속하여 아릴 고리 시스템 중 탄소의 수를 지정한다. 본원의 실시형태에서, 아릴 고리는 2개의 기, 또는 아릴렌, 예컨대 A-아릴-B에 연결되도록 지정될 수 있다. 이때, 2개의 부착 부위는 독립적으로 임의의 가능한 위치로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자(즉, 5 내지 14원 헤테로알킬) 및 1, 2, 3 또는 4개 독립적으로 산소, 질소 및 황로부터 선택되는 헤테로원자를 구비하는 단환, 바이사이클릭 또는 삼환 방향족 고리 시스템을 가리킨다. 일 실시형태에서, 헤테로알킬은 하나의 헤테로원자, 예를 들어 하나의 질소를 구비한다. 다른 일 실시형태에서, 헤테로알킬은 6개의 고리 원자, 예를 들어 피리딜을 구비한다. 일 실시형태에서, 헤테로알킬은 8 내지 10개의 고리 원자를 구비하는 바이사이클릭 헤테로알킬이고, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 질소 고리 원자를 구비하는 바이사이클릭 헤테로알킬, 예컨대 퀴놀일이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 가능한 N-산화물을 포함할 수도 있다. "헤테로알킬" 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로알킬 고리와 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 융합한 고리 시스템을 더 포함하고, 여기서, 부착 부위는 헤테로알킬 고리에 있으며, 이때, 고리 구성원의 개수는 계속하여 헤테로알킬 고리 시스템 중 고리 구성원의 개수를 지정한다. "헤테로알킬"은 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로알킬 고리와 하나 이상의 아릴기가 융합한 고리 시스템을 더 포함하고, 여기서, 부착 부위는 아릴 또는 헤테로알킬 고리에 있으며, 이때, 고리 구성원의 개수는 융합(아릴/헤테로알킬) 고리 시스템 중 고리 구성원의 개수를 지정한다. 본원의 실시형태에서, 헤테로알킬 고리는 2개의 기, 또는 헤테로 아릴렌, 예컨대 A-헤테로알킬-B에 연결되도록 지정될 수 있다. 이때, 2개의 부착 부위는 독립적으로 임의의 가능한 위치로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용된 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은 3개 내지 14개의 고리 구성원(즉, 3 내지 14원 헤테로사이클릭) 및 하나 이상의 헤테로원자를 구비하는 1개, 2개 또는 3개 고리를 포함하는 포화 및 부분 불포화(예를 들어, 하나 또는 2개의 이중 결합을 포함) 고리상 기를 가리킨다. 각각의 헤테로원자 독립적으로 산소, 황(술폭사이드 및 술폰을 포함) 및/또는 4차화 가능한 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "헤테로사이클릴"은 옥사졸리디닐-2-온과 같은 고리상 우레이도기; β-락탐, γ-락탐, δ-락탐 및 ε-락탐과 같은 고리상 아미드기; 및 옥사졸리디닐-2-온과 같은 고리상 카르바메이트기를 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 1개의 고리 및 하나 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 포함하는 4, 5, 6, 7 또는 8원 고리상 기이다. 헤테로사이클릴은 선택적으로 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단환("단환 헤테로사이클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 헤테로사이클릴")일 수 있고, 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로사이클릴바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 2개의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭과 하나 이상의 사이클로알킬기가 융합한 고리 시스템을 더 포함하고, 여기서, 부착 부위는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭에 위치하거나; 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭과 하나 이상의 아릴 또는 헤테로알킬기가 융합한 고리 시스템을 더 포함하고, 여기서, 부착 부위는 헤테로사이클릭에 위치하며, 이때, 고리 구성원의 수는 계속하여 헤테로사이클릭 고리 시스템 중 고리 구성원의 수를 지정한다.
"선택적으로 치환된" 기, 예컨대 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬기는 비치환 또는 치환된 상응한 기를 가리킨다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용가능한 치환기로 치환됨을 의미하고, 상기 허용가능한 치환기는 예를 들어 치환 후 안정적인 화합물을 생성하는 치환기이며, 상기 안정적인 화합물은 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 가리킨다. 다른 설명이 없는 한, "치환된" 기는 상기 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 치환될 때, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 일반적으로, 치환될 때, 본원의 선택적으로 치환된 기는 1-5개의 치환기로 치환될 수 있다. 적용 시, 치환기는 탄소 원자 치환기, 질소 원자 치환기, 산소 원자 치환기 또는 황 원자 치환기일 수 있다. 2개의 선택적인 치환기는 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로알킬 고리를 형성할 수 있다. 사용 가능한 탄소, 산소 또는 질소 원자에서 치환이 발생할 수 있으며 스피로 고리를 형성할 수 있다. 바이사이클릭 또는 폴사이클릭 구조가 두 기에 연결된 것으로 지정되면 각 부착 부위는 독립적으로 임의의 고리의 임의의 사용 가능한 위치로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 본원의 치환은 사용 가능한 위치에서 독립적으로 선택할 수 있다. 전형적으로, 본원에서의 치환은 O-O, O-N, S-S, S-N(SO2-N 결합 제외), 헤테로원자-할로겐, 헤테로원자-CN 결합 또는 -C(O)-S 결합 또는 3개 또는 그 이상 연속되는 헤테로원자를 생성하지 않는다. O-SO2-O, O-SO2-N 및 N-SO2-N은 예외이다. 단, 안정된 방향족 시스템에서는 이러한 결합 또는 연결이 허용될 수 있다.
본원에 따른 임의의 실시형태에서, 다른 설명이 없는 한, "선택적으로 치환된" 비방향족 기는 비치환되거나 독립적으로 F, Cl, -OH, 옥소(적용 시), C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 페닐, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로 고리 원자를 구비하는 5 또는 6원 헤테로알킬, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개 헤테로 고리 원자를 구비하는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 페닐, 헤테로알킬 및 헤테로사이클릴 중 각각은 독립적으로 F, -OH, 옥소(적용 시), C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 본원에 따른 임의의 실시형태에서, 다른 설명이 없는 한, "선택적으로 치환된" 방향족 기(아릴 및 헤테로알킬기를 포함)는 비치환되거나 독립적으로 F, Cl, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 페닐, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 구비하는 5 또는 6원 헤테로알킬, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 구비하는 4-7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 페닐, 헤테로알킬 및 헤테로사이클릴 중 각각은 독립적으로 F, -OH, 옥소(적용 시), C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
예시적 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)-2)2, -OP(=O)(N(Rbb--)2)2, NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X, P(ORcc)3 +X, P(Rcc)4, P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X, OP(ORcc)2, OP(ORcc)3 +X, OP(Rcc)4, OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로알킬을 포함하나 이에 제한되지 않고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며; 여기서, X-는 반대 이온이거나,
탄소 원자 상의 2개의 제미날 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc로 치환되며;
Raa의 각각의 구현예는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로알킬로부터 선택되거나, 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며;
Rbb의 각각의 구현예는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc-)2)2, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로알킬로부터 선택되거나, 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며; 여기서, X-는 반대 이온이며;
Rcc의 각각의 구현예는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로알킬로부터 선택되거나, 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며;
Rdd의 각각의 구현예는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 2개의 제미날 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서, X-는 반대 이온이며;
Ree의 각각의 구현예는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴 및 3-10원 헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되며;
Rff의 각각의 구현예는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로알킬로부터 선택되거나, 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되며;
Rgg의 각각의 구현예는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로알킬로부터 선택되거나; 2개의 제미날 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성하고; 여기서, X-는 반대 이온이다.
"반대 이온" 또는 "음이온 반대 이온"은 전자적 중립성을 유지하기 위해 양전하를 띠는 기와 결합된 음전하를 띠는 기이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 또는 요오드(요오도, -I)이다.
"아실"은 -C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택된 부분을 가리키고, 여기서, Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 경우 치환 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로알킬을 포함하나 이에 제한되지 않거나, 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며, 여기서, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 앞에서 정의한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬, 아릴-C1-10 알킬, 헤테로아릴-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로알킬기이고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로알킬은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며, 여기서, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에서 정의한 바와 같다. 질소 보호기는 본 기술분야에 숙지된 것으로서, 참조로서 본원에 인용된 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 내용에 포함된다.
예시적 산소 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X, P(ORcc)2, P(ORcc)3 +X, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서, X, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에서 정의한 바와 같다. 일부 실시형태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기이다. 산소 보호기는 본 기술분야에 숙지된 것으로서, 참조로서 본원에 인용된 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 내용에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 합리적인 이익/위험 비율 안에서 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에 숙지되어 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 유사하게 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treat, treating, treatment)" 등은 질환 또는 병증 및/또는 관련 증상을 제거, 감소 또는 개선하는 것을 의미한다. 질환 또는 병증의 치료는 상기 질환 또는 병증 및/또는 관련 증상을 완전히 제거할 필요는 없다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treat, treating, treatment)" 등은 "예방적 치료(prophylactic treatment)"를 포함할 수 있다. 상기 질환 또는 병증의 재발달 또는 재발하지 않았으나, 상기 질환 또는 병증의 재발달 중이거나 상기 질환 또는 병증의 재발 위험이 있거나 상기 질환 또는 병증에 취약한 피험자에게, 상기 질환 또는 병증의 재발달을 감소시키거나 상기 질환 또는 이전에 통제된 병증의 재발 가능성을 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "치료" 및 동의어는 치료 유효량의 본원에 따른 화합물을 이런 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 것을 고려한다.
용어 "억제(inhibition, inhibiting 또는 inhibit)"는 화합물이 특정 생물 과정(예를 들어, 매개물에 대한 박테리아의 성장)의 활성을 감소, 지연, 정지 또는 방지하는 능력을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "피험자"(대체 가능하게, 본원에서 "환자"라고 함)는 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 개, 고양이, 말 또는 원숭이와 같은 척추 동물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소 표기되거나 농축 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비 방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소에는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다
명확한 반대 설명이 없는 한, 치환기 및/또는 변수는 화학적으로 안정적인 화합물을 생성하기만 하면 조합이 가능하다. "안정적인" 화합물은 제조 및 분리될 수 있고 구조 및 성질이 유지되거나 본원에 기재된 목적(예를 들어, 피험자에게 치료를 위해 투여)을 위한 화합물의 사용을 허용하기에 충분한 시간 동안 실질적으로 변하지 않고 유지될 수 있는 화합물이다.
실시예
실시예 1. 박테리아 배양물의 제조
플라스크(중국 광주동예과학기술유한회사(Drtech, Guangzhou, China))에 1 L ddH2O(pH=7.2) 당 5 g 펩톤, 3 g 쇠고기 추출물, 5 g NaCl, 15 g 한천 및 5 mg MnSO4를 포함하는 박테리아 배지(중국 광주환개미생물과학기술유한회사(HuanKai Microbial, Guangzhou, China))를 준비하였고, 오토클레이브(일본 히라야마(HIRAYAMA), HEV-50)에서 121 ℃의 온도로 30 분 동안 멸균하였다. 인큐베이터(독일, HettCube 200)에서 37 ℃의 온도로 바실러스 메가테리움(매번 총 1*107개를 배상)을 24 h 동안 배양하였다.
실시예 2. 약물 스크리닝을 위한 박테리아 배양
항생제가 체외 및 체내에서 바실러스 메가테리움의 성장을 제어할 수 있는지의 여부를 시험하기 위해, 먼저 실시예 1에서 제조한 페트리 접시에서 항생제 감수성 스크리닝 시험을 수행하였다. 최소 억제 농도(MIC) 방법을 사용하여 바실러스 메가테리움이 몇 가지 주요 항미생물제(암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 및 테트라사이클린을 포함)에 대한 감수성을 검사하였다. 상이한 농도(10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5 mg/mL)의 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 및 테트라사이클린(미국 Sigma 사(Sigma, USA)에서 구입)을 냉각된 배지에 첨가하였다. 아래 도 1에 도시된 바와 같이, 바실러스 메가테리움은 네오마이신에 가장 민감하였고, 메트로니다졸은 바실러스 메가테리움 성장을 제어하는 방면에서의 효과는 겨우 이의 1/10000이었다.
실시예 3. 약물 스크리닝을 위한 안구 내 박테리아 배양 시스템
6 ml 익힌 육류 배지, 멸균 건조 쇠고기 과립 및 상부의 1.5 ml 액체 파라핀(중국 광주환개미생물과학기술유한회사에서 구입)이 포함된 15 ml 유리 튜브(중국 광주동예과학기술유한회사에서 구입)에 각 배양물을 준비하였다. 다음 모든 튜브를 HEV-50 오토클레이브(일본 히라야마)에서 121 ℃의 온도로 30 분 동안 멸균하였다. 스크리닝할 약물을 포함하거나 포함하지 않는 방수 또는 유리체액을 멸균된 세포 배양 후드의 상기 튜브에 주사하고 밀봉한 다음 ZQTY-70F 인큐베이터(중국 상해지초의기유한회사(Zhichu Instrument Co., Ltd, Shanghai, China))에서 37 ℃의 온도로 72 시간 동안 진탕(200 rpm) 배양하였다. 배지를 포함하는 왁스 밀봉 튜브는 인큐베이션 프로토콜을 거치고, 방수 또는 유리체액 샘플을 포함하지 않는 튜브를 음성 대조군으로 사용하였다.
액체 익힌 육류 배지를 사용하는 배양물(도 2)은 박테리아 양성을 나타냈다. 따라서, 상기 배양 시스템은 약물 감수성 스크리닝에 사용할 수 있고, 배양물은 표준 광학 현미경으로 관찰할 수 있다(도 3).
실시예 4. 약물 스크리닝을 위한 마카크 중 유리체 내 박테리아 감염
우선 제조업체가 제공한 표준 프로토콜에 따라 바실러스 메가테리움 BNCC190686 및 프로피오니박테리움 아크니스 BNCC336649를 한천 플레이트에서 37 ℃의 온도로 밤새 배양하였다. 다음 박테리아 배양물을 PBS에서 세척하고 1×106 CFU/μl 용액으로 재현탁한 다음 다시 PBS에서 주사 용액으로 희석하였다.
인간과 마카크가 공유하는 안구 해부학적 구조 및 안구 내 환경을 고려하여, 발명자는 비인간 영장류 마카크(필리핀 원숭이(Macaca fascicularis))를 본 발명의 모델 시스템으로 선택하였다. 틸레타민 하이드로클로라이드(2.5 mg/kg) 및 졸라제팜 하이드로클로라이드(2.5 mg/kg)의 혼합물을 근육 내 주사하여 마카크를 진정시켰다. 국소 마취(0.5 % 프로파라카인 하이드로클로라이드) 후, 광학 현미경을 사용하여 체내에서 즉시 눈을 관찰하였다. 다음 0.5% 트로픽아미드 및 0.5% 페닐레프린을 사용하여 동공을 확장하여 안저 사진을 얻었다. 5% PVI 용액으로 안구 표면을 소독한 후, 1 ml 주사기 및 30 게이지 니들을 사용하여 박테리아 용액(1000 CFU [균락 형성 단위], 부피 50 μl) 또는 초음파 처리 불활성화 박테리아 단백질(1000 CFU의 박테리아로부터 유래)을 유리체 내 주사하였다. 마카크를 무작위로 네 군으로 나누었다.
군 1: 마카크의 오른쪽 눈(OD) 및 왼쪽 눈(OS)에 각각 프로피오니박테리움 아크니스 및 바실러스 메가테리움을 접종하였다.
군 2: 마카크의 오른쪽 눈(OD) 및 왼쪽 눈(OS)에 각각 프로피오니박테리움 아크니스 및 바실러스 메가테리움의 초음파 처리 불활성화 단백질을 접종하였다.
군 3: 마카크의 오른쪽 눈(OD) 및 왼쪽 눈(OS)에 각각 프로피오니박테리움 아크니스 및 슈도모나스 푸티다를 접종하였다.
군 4: 마카크의 오른쪽 눈(OD) 및 왼쪽 눈(OS)에 각각 프로피오니박테리움 아크니스 및 슈도모나스 푸티다의 초음파 처리 불활성화 단백질을 접종하였다.
주사 후 3일 내에 모든 마카크에 대해 세극등 및 안저 검사를 수행하였다. 앞에서 설명한 표준(Peyman GA, Paque JT, Meisels HI, Bennett TO. Postoperative endophthalmitis: a comparison of methods for treatment and prophlaxis with gentamicin. Ophthalmic Surg 1975;6:45-55)에 따라, 안구내염의 중증도의 등급을 매겼다. 접종 3일 후 마카크를 안락사시키고, 조직 병리학, 안구 내 사이토카인 및 박테리아 분석을 위해 양쪽 안구를 적출하였다. 안구를 4 % 파라포름알데히드에 48 시간 동안 고정한 다음 파라핀에 묻었다. 5 μm의 마이크로톰을 이용하여 절편을 절단하고 헤마톡실린 및 에오신(H & E)으로 염색하였다.
바실러스 메가테리움 및 슈도모나스 푸티다가 체내에서 염증을 유발할 수 있는지의 여부를 시험하였다. 도 4 및 5에 도시된 바와 같이, 유리체 내에 살아있는 프로피오니박테리움 아크니스를 감염시키면 유의적인 안구 내 염증이 유발되지 않았다. 프로피오니박테리움 아크니스의 초음파 처리 불활성화 단백질을 주사하여도 유의적인 안구 내 염증이 유발되지 않았다. 반면 살아있는 바실러스 메가테리움(도 4) 및 슈도모나스 푸티다(도 5) 및 이들의 단백질을 안구 내에 감염시키면 안구 내 염증이 발생하였다.
바실러스 메가테리움 또는 슈도모나스 푸티다로 유도된 안구내염을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 스크리닝하기 위해, 유효량의 바시트라신, 그라미시딘, 폴리믹신 또는 니신을 안구 내 염증이 있는 마카크 눈에 투여한 다음 광학 현미경으로 마카크안구 표면 및 안저의 회복을 관찰하였다.
실시예 5. 약물 스크리닝을 위한 마카크의 망막 하 박테리아 감염 분석
틸레타민 하이드로클로라이드(2.5 mg/kg) 및 졸라제팜 하이드로클로라이드(2.5 mg/kg)의 혼합물을 근육 내 주사하여 마카크를 진정시켰다. 국소 마취제(0.5 % 프로파라카인 하이드로클로라이드)를 주입한 후, 광학 현미경을 사용하여 체내에서 즉시 눈을 관찰하였다. 다음 0.5% 트로픽아미드 및 0.5% 페닐레프린을 사용하여 동공을 확장하여 안저 사진을 얻었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 35 게이지 전방 캐뉼라를 공막 절개술을 통해 삽입하고 밀어 유리체를 관통하였다. 현미경 모니터링하에, 20μl의 PBS(박테리아를 포함하거나 불포함)를 현미주사용 NanoFil 주사기 Nanofil-100(World Precision Instruments, USA)을 사용하여 광 수용체와 RPE(망막 색소 상피) 사이의 망막 하 공간에 주사하였다. 모든 절차는 멸균 기구를 사용하여 수행되었다. 접종 47일 후 마카크를 안락사시키고 조직학적 분석을 위해 안구를 적출하였다. 안구를 4 % 파라포름알데히드에 48 시간 동안 고정한 다음 파라핀에 묻었다. 5 μm의 마이크로톰을 이용하여 절편을 절단하고 H & E로 염색하였다.
망막 하에 AH 및 VH 배양물 및 배양된 바실러스 메가테리움의 단일 종이 마카크에서 ADS 유사 병변 유발 여부를 검사하였다. AH, VH 및 바실러스 메가테리움 배양물로부터 얻은 박테리아(20 μl PBS)를 망막 하 주사하고, PBS를 대조군으로 하였다(도 6 참조). 박테리아를 접종하기 전(0일), 접종 후 1일, 3일, 35일(데이터는 표시되지 않음) 및 47일 째에 마카크 안저 검사를 수행하였다. 도 7에 도시된 바와 같이 PBS 주사는 망막 하에만 가시적인 흉터를 남겼고, 모든 박테리아 접종은 모두 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 유도하였다.
이어서 바실러스 메가테리움 망막 하 접종 모델을 사용하여 항생제가 원숭이 망막 조직에서 박테리아 유도 드루젠성 병변을 변화시킬 수 있는지 여부를 시험하였다. 비록 네오마이신은 바실러스 메가테리움의 확장을 제어하는 가장 바람직한 체외 활성을 보였지만, 원숭이 안구 내에 네오마이신을 투여하면 안구 위측증(데이터는 표시되지 않았음)을 포함하는 유의적인 안구 합병증이 유발되었다. 한편, 도 8의 왼쪽에 도시된 병변과 비교하면, 유리체 내에 반코마이신(0.5 mg, 박테리아 접종 후 2일 째에 한 번 주사)을 투여하면 망막 조직 중 드루젠성 병변 사이즈가 감소되었고, 도 8의 오른쪽에 도시된 바와 같다. 이런 데이터는 반코마이신이 체외 및 체내에서 바실러스 메가테리움의 성장을 억제할 수 있음을 보여주기에, 연령 관련 황반 변성의 치료에 사용할 수 있다.
실시예 6. 질환 특이적 안구 내 미생물 군계는 안구 증상을 특성화할 수 있다
본 발명에서 시험한 모든 인간 안구는 안구 내 미생물 군을 구비하기에, 이어서 질환 특이적 안구 내 미생물 군계가 안구 증상을 특성화할 수 있는지의 여부를 연구하였다.
시험 환자: 41건의 백내장, 20건의 AMD, 18건의 녹내장, 9건의 BD, 9건의 VKH 및 8건의 EOS.
시험 방법:
(1) 방수 샘플을 취하고 방수 샘플로부터 DNA를 추출한다.
1) 0.9 % 염화나트륨 용액으로 환자 결막낭을 3회 세척하고;
2) 아트로핀을 사용하여 동공을 확대시키며;
3) 오플록사신 용액을 환자의 눈에 30초 동안 적용하여 소독하고;
4) 토브라마이신 용액으로 환자 결막낭을 3회 세척하여 멸균하며;
5) 방수 샘플을 수집하여 방수 샘플로부터 DNA를 추출한다.
(2) 메타게놈 시퀀싱 분석을 수행하여 방수 샘플로부터 추출한 DNA를 검출한다.
결과: 본 발명에서 시험한 모든 인간 안구는 안구 내 미생물 군을 구비하고, 도 9는 상이한 질환이 있는 환자의 눈에 고도로 풍부한 박테리아 종의 LefSe 분석 그래프이다. 도 9에 도시된 바와 같이, 상이한 질환이 있는 환자는 상이한 종류의 박테리아를 구비하고 있다. 비록 안구 내 미생물 군계는 유의적인 개성을 보이지만, 본 발명은 LDA 효과 크기(LefSe)2를 이용하여 시험하고자 하는 각각의 안구 질환군의 시그니처 박테리아를 확인할 수 있다.
실시예 7. 바실러스 메가테리움은 AMD 환자의 연성 드루젠에 풍부하다
PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에 상세히 기재된 바와 같이, 41건의 백내장(Cat), 20건의 AMD, 18건의 녹내장(GLA), 9건의 베체트병(BD), 9건의 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH) 및 8건의 안구내염(EOS) 환자의 방수 샘플에 대해 메타게놈 시퀀싱 분석을 수행하였다. 결과는 아래에서 간단히 설명한다.
간단히 말해서, 메타게놈 분석을 통해 AMD 환자의 AH에 고도로 풍부한 14가지 박테리아를 확인하였다. 표 1을 참조하기 바란다.
세균명칭 배수 변화
(AMD 대 Cat)		 P 값
(AMD 대 Cat)		 Q 값
(AMD 대 Cat)		 AMD
(평균 값)		 Cat
(평균 값)		 Gla
(평균 값)		 BD
(평균 값)		 VKH
(평균 값)		 EOS
(평균 값)
높
은

풍부도		 바실러스 리체니포미스 324.1 1.7E-07 1.7E-06 0.187 0.000 0.002 0.000 0.000 0.000
바실러스 메가테리움 11.2 1.2E-05 6.2E-05 0.159 0.014 0.124 0.004 0.004 0.000
슈도모나스 푸티다 8.3 2.1E-05 3.5E-05 0.530 0.064 0.087 0.053 0.053 0.001
스테노트로포모나스 말토필리아 5.4 7.4E-08 2.5E-07 1.159 0.213 0.537 0.078 0.071 0.001
바실러스 세레우스 4.6 4.5E-07 8.9E-07 0.122 0.027 0.047 0.012 0.018 0.000
녹농균 1.9 1.3E-02 1.4E-02 0.696 0.375 0.678 0.059 0.068 0.000
표피 포도상 구균 1.7 1.4E-01 1.0E+00 3.130 1.801 1.054 1.000 1.263 20.668
황색 포도상 구균 1.6 1.7E-01 1.0E+00 0.610 0.388 0.302 0.064 0.067 0.256
스타필로코쿠스 헤모리티쿠스 1.5 1.9E-01 1.0E+00 0.149 0.100 0.090 0.050 0.042 0.006
낮은

풍부도		 크산토모나스 오리제 73.1 9.2E-08 2.3E-07 0.054 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000
시토파가 후친소니 18.5 1.4E-04 1.9E-04 0.032 0.002 0.001 0.000 0.000 0.000
엔테로코커스 페슘 11.4 1.3E-02 1.3E-02 0.039 0.003 0.022 0.002 0.000 0.000
락토바실러스 루테리 3.5 6.6E-02 1.0E+00 0.051 0.014 0.011 0.001 0.003 0.044
가드네렐라 바지날리스 2.8 1.3E-02 1.6E-02 0.041 0.015 0.015 0.019 0.013 0.000
프로피오니박테리움 아크니스는 AMD 환자의 AH에서 가장 풍부한 미생물로 밝혀졌지만, 14가지 AMD 특이적 종 가운데서 바실러스 리체니포미스(B. licheniformis) 및 바실러스 메가테리움(B. megaterium)이 AMD AH 샘플에서 가장 풍부한 종(표 1)이었다. 다음, 본 발명자는 AMD 환자의 6개의 보관된 슬라이드로부터 얻은 비 드루젠 망막 조직과 비교하여, 경성 드루젠 조직 또는 연성 드루젠 조직에서 14가지 AMD 특이적 박테리아가 검출되는지를 연구하기 위해 PCR 분석을 수행하였다. 그 결과 8가지 박테리아만 검출되었고, 그중 프로피오니박테리움 아크니스가 가장 풍부한 종이고, 바실러스 메가테리움은 연성 드루젠에 풍부한 종이었다. 프로피오니박테리움 아크니스의 상대적 풍부도는 경성 드루젠, 연성 드루젠 및 건성 AMD 병변 조직에서 비 드루젠 비 병변 망막 조직에 비해 비슷하였다. 비 드루젠/비병변 조직과 비교하면, 바실러스 메가테리움의 상대적 풍부도는 연성 드루젠에서 약 18배 증가하였다. 이런 데이터는 바실러스 메가테리움이 드루젠 형성 및 AMD 발병 메커니즘에서의 가능한 작용이 있음을 의미한다.
실시예 8. 바실러스 메가테리움이 체외에서 보체 활성화, RPE 세포의 파이롭토시스를 유도하고, 마카크에서 드루젠성 병변을 유도한다
PCT 출원번호 PCT/CN2018/112022에서도 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명자는 바실러스 메가테리움이 체외에서 보체 활성화, RPE 세포의 파이롭토시스를 유도하고, 마카크에서 드루젠성 병변을 유도할 수 있다는 것을 보여주었다. 간단히 말하면, 본 발명자는 프로피오니박테리움 아크니스가 아닌 바실러스 메가테리움이 체외에서 감염에 의해 RPE 세포에 의한 활성 IL-1β 및 IL-18의 분비를 유도함을 발견하였고, 이는 바실러스 메가테리움 감염이 RPE 매개 염증을 유발할 수 있음을 시사한다.
이 밖에, 바실러스 메가테리움은 AH 및 망막 조직 양자 모두에 존재한다. 본 발명자는 AMD 환자의 AH 및 유리체액(VH)의 샘플을 수집하였고, 미배양 및 배양 샘플에서 모두 바실러스 메가테리움 DNA를 검출하였다. 본 발명자는 또한 망막 하 접종된 바실러스 메가테리움을 포함하는 AH 및 VH 배양물 및 배양된 바실러스 메가테리움 단일 종이 마카크에서 AMD 유사 병변을 유도하는지의 여부를 검사하였다. 간단히 말해서, 약 20 CFU의 AH, VH 및 바실러스 메가테리움 배양물로부터 얻은 박테리아(20 μl PBS)를 망막 하 주사하고, PBS를 대조군으로 하였다. 박테리아를 접종하기 전(0일), 접종 후 1일, 3일, 35일 및 47일 째에 마카크 안저 검사를 수행하였다. PBS 주사는 망막 하에만 가시적인 흉터를 남겼고, 모든 박테리아 접종은 모두 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 유도하였다. RPE 층 아래에서도 드루젠 유사 결절을 볼 수 있다. 접종 후, 형관 동소 교잡 결과 역시 드루젠성 병변에서 바실러스 메가테리움이 발견되었지만, 정상 조직에서는 발견되지 않았다. 마카크의 감염되지 않은 정상 망막에 비해 바실러스 메가테리움에 감염된 드루젠성 병변 및 병변 옆 조직에서도 C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현 상승이 검출되었다. 종합하면, 데이터는 바실러스 메가테리움 감염이 체내에서 보체 시스템을 활성화하고 드루젠성 병변을 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 9. 미생물 군의 성장을 억제하여 AMD을 치료하는 항생제 시험
방법
항생제 감수성 시험
플라스크(중국 광주동예과학기술유한회사(Drtech, Guangzhou, China))에 1 L ddH2O(pH=7.2) 당 5 g 펩톤, 3 g 쇠고기 추출물, 5 g NaCl, 15 g 한천 및 5 mg MnSO4를 포함하는 박테리아 배지(중국 광주환개미생물과학기술유한회사(HuanKai Microbial, Guangzhou, China))를 준비하였고, 오토클레이브(일본 히라야마(HIRAYAMA), HEV-50)에서 121 ℃의 온도로 30 분 동안 멸균하였다. 상이한 농도의 항생제(암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 및 테트라사이클린, 미국 Sigma 사에서 구입)를 냉각된 배지에 첨가하였다. 인큐베이터(독일, HettCube 200)에서 37 ℃의 온도로 바실러스 메가테리움(매번 총 1*107개를 배상)을 24 h 동안 배양하였다.
결과
항생제가 체외 및 체내에서 바실러스 메가테리움의 성장을 제어할 수 있는지의 여부를 시험하기 위해, 먼저 실시예 1에서 제조한 페트리 접시에서 항생제 감수성 스크리닝 시험을 수행하였다. 최소 억제 농도(MIC) 방법을 사용하여 바실러스 메가테리움이 몇 가지 주요 항미생물제(암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 및 테트라사이클린을 포함)에 대한 감수성을 검사하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 바실러스 메가테리움은 네오마이신에 가장 민감하였고, 메트로니다졸은 바실러스 메가테리움 성장을 제어하는 방면에서의 효과는 겨우 이의 1/10000이었다.
이어서 바실러스 메가테리움 망막 하 접종 모델을 사용하여 항생제가 원숭이 망막 조직에서 박테리아 유도 드루젠성 병변을 변화시킬 수 있는지 여부를 시험하였다. 비록 네오마이신은 바실러스 메가테리움의 확장을 제어하는 가장 바람직한 체외 활성을 보였지만, 원숭이 안구 내에 네오마이신을 투여하면 안구 위측증(데이터는 표시되지 않았음)을 포함하는 유의적인 안구 합병증이 유발되었다. 한편, 도시된 병변과 비교하면, 유리체 내에 반코마이신(0.5 mg, 박테리아 접종 후 2일 째에 한 번 주사)을 투여하면 망막 조직 중 드루젠성 병변 사이즈가 감소되었고, 도 8에 도시된 바와 같다. 이런 데이터는 반코마이신이 체외 및 체내에서 바실러스 메가테리움의 성장을 억제할 수 있음을 보여주기에, 연령 관련 황반 변성의 치료에 사용할 수 있다.
실시예 10. 체외에서 미생물 군의 성장을 억제할 수 있는 화합물의 스크리닝
특정 한약(TCM)이 체외 및 체내에서 바실러스 메가테리움의 성장을 제어할 수 있는지의 여부를 시험하기 위해, 페트리 접시에서 항생제 감수성 스크리닝 시험을 수행하였다. 바실러스 메가테리움이 상이한 TCM으로부터 유래된 다수의 성분에 대한 감수성을 시험하였고, 이런 TCM의 상기 성분은 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)을 포함한다. 시험 결과 이런 TCM으로부터 유래된 추출물은 바실러스 메가테리움을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 방면에서 양성을 나타냈다.
TCM의 스크리닝 절차는 아래와 같다.
100 g TCM을 300 ml 물에 약 30 분 동안 불린 후, 불로 끓여 20 내지 40 분 동안 끓이고 내지 약 100 ml로 농축한다.
5.0 g 펩톤, 3.0 g 쇠고기 추출물, 5.0 g NaCl, 15.0 g 한천 및 1.0 L 증류수(pH 7.0)를 포함하는 박테리아 성장 버퍼(Sigma-Aldrich, USA)를 준비한다. 포자 형성을 촉진하기 위해 바실러스 배양물에 5 mg의 MnSO4·H2O를 첨가하였다. 버퍼를 120 ℃의 오토클레이브(일본 히라야마(HIRAYAMA), HEV-50)에 30 분 동안 놓은 후 40-50 ℃로 냉각하였다.
1 ml의 TCM 용액을 15 ml 성장 버퍼에 첨가 및 혼합하여 페트리 접시에 도입하고 이를 클린 벤치에 방치하여 고정하였다(solidified).
100 μl의 바실러스 메가테리움 현탁액(농도: 1×106개/ml)을 플레이트에 넣고 멸균 스프레더를 사용하여 균일하게 도포한 후, 37 ℃ 인큐베이터(독일HettCube 200)에 24 h 동안 두었다.
플레이트 상의 박테리아 군의 성장을 관찰하였다.
사전 실험을 통해 항균 기능을 구비하는 TCM을 스크리닝하였고, 이는 감초, 백작약, 개나리, 지각, 지황, 진피 및 삼칠을 포함한다.
유사한 스크리닝 절차에 따라, 상업적으로 입수 가능한 다수의 TCM 성분(각각 단일 화합물을 포함)을 더 스크리닝하였다. 그 결과, 아래 화합물 1 내지 8이 바실러스 메가테리움을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 활성이 가장 높은 화합물임을 발견하였다. 시험 농도 하에, 화합물 1 내지 8은 각각 페트리 접시에서 바실러스 메가테리움을 효과적으로 사멸하고 그 성장을 억제하였다. 다른 시험 화합물은 시험 농도하에 페트리 접시에서 바실러스 메가테리움을 사멸하지 못하거나 그 성장을 억제하지 못하였다.
Figure pct00135
실험 절차:
용해 성분: 클린 벤치에서 TCM 성분(각각 단일 화합물을 포함)을 증류수에서 20 g/L의 농도로 용해시키고 실온에서 밤새 방치하였다.
박테리아 성장 버퍼(Sigma-Aldrich, USA)를 준비하였다.
15 ml 버퍼를 플레이트에 도포하고 120 ℃의 온도에서 고압으로 30 분동안 멸균하였다.
배양 플레이트를 멸균하고 약 50 ℃로 냉각시킨 후 각 성분 10 μl를 첨가하고 혼합물을 방치하여 고정하였다(solidified). 박테리아를 중앙에 펴놓고 37 ℃에서 밤새 배양하였다.
플레이트 상의 박테리아 군의 성장을 관찰하였다. 도 10은 화합물 1 내지 8의 플레이트의 사진이다.
발명의 내용 및 요약서가 아닌 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분은 청구범위를 해석하기 위한 것임을 이해해야 한다. 발명의 내용 및 요약서 부분은 발명자가 고려하는 본 발명의 하나 이상의 예시적 실시형태(전부가 아님)를 제시할 수 있으며, 임의의 방식으로든 본 발명 및 첨부된 청구범위를 제한하려는 것이 아니다.
본 발명은 상술한 바와 같이 지정된 기능 및 그 관계의 구현을 예시하는 기능 구축 블록을 통해 설명되었다. 이러한 기능 구축 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 임의로 정의되었다. 지정된 기능과 그 관계가 적절하게 수행되는 한 대체 경계를 정의할 수 있다.
속(genus)으로 기술 본 발명의 측면과 관련하여, 모든 개별 종은 개별적으로 본 발명의 개별 측면으로 간주된다. 본 발명의 측면이 어느 특징을 "포함하는" 것으로 기술되면, "상기 특징으로 구성" 또는 "실질적으로 상기 특징으로 구성"되는 실시형태를 포함한다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 전술한 설명은 다른 사람들이 본 기술분야의 기술 범위 내의 지식을 응용하여 다양한 응용에 대해 이런 구체적인 실시형태를 용이하게 수정 및/또는 변경할 수 있도록, 본 발명의 일반적인 특징을 충분히 공개한다. 따라서, 본원이 제공하는 시사 및 교시에 기초한 이런 변경 및 수정은 공개된 실시형태의 등가물의 의미 및 범위에 속한다. 본원의 어법 또는 용어는 비제한적인 목적의 목적이고, 당업자는 상기 시사 또는 교시의 관점에서 본 명세서의 용어 또는 어법을 해석할 수 있을 것이다.
본 발명의 폭과 범위는 임의의 상기 예시적 실시형태의 제한을 받지 않는다. 본원에 기술된 모든 각 양태, 실시형태 및 선택적 내용은 임의의 및 모든 변화 형식으로 조합될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 참조로서 본원에 인용되고, 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참조로서 인용된 문서에서 동일한 용어의 의미 또는 정의와 충돌하는 경우 본원에서 해당 용어에 부여한 의미 또는 정의를 기준으로 한다.

Claims (70)

  1. a) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 미생물을 배양하는 단계;
    b) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로
    c) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계
    를 포함하는 스크리닝 방법으로서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간(예를 들어, 전방 내 방수, 현수인대, 모양체, 모양체 및 모양근, 후방 내 유리체액, 망막, 맥락막, 시신경, 수정체 또는 홍채)에 풍부한 종을 포함하는 스크리닝 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 미생물은 표피 포도상 구균(Staphylococcus epidermidis), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색 포도상 구균(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 엔테로코커스 페슘(Enterococcus faecium), 시토파가 후친소니(Cytophaga hutchinsonii), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis) 및 크산토모나스 오리제(Xanthomonas oryzae)로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함하는 스크리닝 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함하는 스크리닝 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함하는 스크리닝 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래되는 스크리닝 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    다수의 시험 화합물을 스크리닝하고, 상기 다수의 시험 화합물은 공지된 광범위 항생제 또는 상기 미생물의 하나 이상의 종에 대해 효능이 있는 공지된 항생제가 아닌 하나 이상의 시험 화합물을 포함하는 스크리닝 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 시험 화합물은 암피실린, 반코마이신, 네오마이신, 메트로니다졸 또는 테트라사이클린이 아닌 스크리닝 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 확인은 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 상기 미생물의 가시적 성장을 방지하는 후보 치료제의 확인을 포함하는 스크리닝 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 확인은 최대 시험 농도 또는 그 미만에서 상기 미생물의 가시적 콜로니 형성을 방지하는 후보 치료제의 확인을 포함하는 스크리닝 방법.
  10. a) 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 미생물 종을 결정하거나 이미 결정한 단계;
    b) 시험 화합물의 존재하에 적합한 배지에서 풍부한 미생물 종 중 하나 이상을 포함하는 미생물을 배양하는 단계;
    c) 상기 시험 화합물의 존재하에 상기 배지 중 상기 미생물의 성장을 측정하는 단계; 및 선택적으로
    d) 대조군과 비교하여, 상기 미생물의 성장을 억제하는 후보 치료제를 확인하는 단계
    를 포함하는 스크리닝 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함하는 스크리닝 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는 인간 피험자인 스크리닝 방법.
  13. 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 동물의 눈의 안구 내 공간에 도입하는 단계를 포함하는 동물 모델의 제조 방법으로서, 상기 미생물은 건강한 피험자와 비교하여 연령 관련 황반 변성(AMD)이 있는 피험자의 안구 내 공간에 풍부한 종을 포함하는 동물 모델의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종을 포함하는 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 미생물은 바실러스 메가테리움 및/또는 슈도모나스 푸티다를 포함하는 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 미생물은 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수, 유리체액 및/또는 연성 드루젠으로부터 관찰된 것들과 실질적으로 유사한 미생물 종의 혼합물을 포함하는 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 미생물은 부분적으로 또는 전체적으로 연령 관련 황반 변성이 있는 피험자의 방수 및/또는 유리체액으로부터 유래되는 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동물은 비인간 영장류 동물(예를 들어, 원숭이)인 방법.
  19. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동물은 마카크가 아닌 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 상기 동물의 망막 하 공간에 주사하는 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 유도하는 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 상기 눈의 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 유도하는 방법.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 유도하는 방법.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 상기 동물의 상기 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현 상승을 유도하는 방법.
  25. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미생물 및/또는 상기 미생물로부터 유래된 불활성화 단백질을 주사하여, 예를 들어 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 유도하는 방법.
  26. 제13항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조한 동물 모델.
  27. a) 제26항에 따른 동물 모델에 시험 화합물을 투여하는 단계;
    b) 투여 후 눈 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 결정하는 단계; 및 선택적으로
    c) 대조군과 비교하여 상기 증상 중 하나 이상을 완화하는 후보 치료제를 확인하는 단계
    를 포함하는 스크리닝 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 시험 화합물은 경구, 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여되는 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 확인은 후보 치료제의 확인을 포함하고, 대조군과 비교할 때, 상기 후보 치료제는 a) 예를 들어 상기 동물의 망막 조직 상에서 드루젠성 병변을 감소시키거나; b) 예를 들어 상기 동물의 상기 눈의 망막 색소 상피 층 아래에서 드루젠 유사 결절을 감소시키거나; c) 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스를 감소시키거나; d) 상기 동물의 상기 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증을 감소시키거나, 예를 들어, C5A, CFH, CASPASE1 및 NLRP3 단백질의 발현을 감소시키거나; e) 상기 동물의 상기 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키거나; f) a) 내지 e)의 임의의 조합인 스크리닝 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 확인은 후보 치료제의 확인을 포함하고, 대조군과 비교할 때, 상기 후보 치료제는 상기 동물 모델의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간 또는 공동), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하는 스크리닝 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시험 화합물은 사전 스크리닝을 거쳐 상기 미생물의 성장을 효과적으로 억제하는 스크리닝 방법.
  32. 피험자의 AMD를 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 항생제의 용도로서,
    상기 피험자는, 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 것으로 확인되는 용도.
  33. 필요한 피험자의 드루젠 증상(예를 들어, 연성 드루젠)을 치료하는 유효량의 항생제의 용도.
  34. 필요한 피험자의 눈의 드루젠성 병변, 드루젠 유사 결절, 망막 색소 상피 세포의 파이롭토시스; 눈에서 보체 시스템의 활성화 및/또는 염증, 및/또는 눈에서 망막 색소 상피 세포에 의한 활성 IL-1β 및/또는 IL-18의 분비를 감소시키는 유효량의 항생제의 용도.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    (a) 상기 피험자는 AMD(예를 들어, 건성 AMD 또는 습성 AMD)가 있거나;
    (b) 상기 피험자는 망막 색소 상피(RPE)와 부르크막 사이에 연성 드루젠이 침착되고/거나; 황반의 망막 색소 변화가 있거나;
    (c) 상기 피험자는 안구 내 공간에서 건강한 피험자와 비교하여 AMD 환자의 안구 내 공간에 풍부한 하나 이상의 종에 감염되거나;
    (d) 상기 피험자는 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상의 종에 감염된 용도.
  36. 화합물 또는 화합물의 조합이 안구 질환을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법으로서,
    상기 안구 질환이 있는 피험자, 상기 안구 질환이 있는 피험자의 가족 구성원 또는 가까운 유전적 관계, 및 상기 안구 질환이 있는 것으로 공지된 사망한 피험자로부터 선택된 피험자의 방수 또는 유리체액에서 취한 샘플을 획득하는 단계;
    인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 상기 샘플 중 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하는 단계;
    상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및
    상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계
    를 포함하되, 상기 안구 질환은 연령 관련 황반 변성(AMD)인 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서,
    상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함하는 방법.
  39. 화합물 또는 화합물의 조합이 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법으로서,
    인간 안구 내 공간을 모방한 조건 하에서 또는 익힌 육류 배지에서 하나 이상의 생물체를 배양하여 하나 이상의 배양물을 생성하되, 상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
    상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 하나 이상의 배양물에 첨가하는 단계; 및
    상기 화합물 또는 화합물의 조합이 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는지의 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 결정에 기초하여, 체외에서 상기 하나 이상의 배양물의 성장을 감소시키거나 그 군체를 감소시키는 화합물 또는 화합물의 조합을 확인하는 단계를 더 포함하는 방법.
  41. 연령 관련 황반 변성(AMD)의 포유 동물 모델의 제조 방법으로서,
    하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 포유 동물의 눈에 도입하여, 상기 포유 동물 모델을 생산하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    AMD의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계를 더 포함하는 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서,
    상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 도입한 후, 상기 포유 동물에서 드루젠성 병변이 발달하도록 충분한 시간을 경과시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계는 상기 포유 동물의 안구 염증 반응을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    상기 안구 질환의 하나 이상의 마커의 발달 및 진행을 모니터링하는 단계는 드루젠성 병변의 형성 또는 진행을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 도입하는 단계는 상기 하나 이상의 미생물 및/또는 상기 하나 이상의 미생물의 하나 이상의 불활성화 단백질을 안구 내 주사하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포유 동물은 비인간 영장류 동물인 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 포유 동물은 마카크인 방법.
  49. 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 생물체는 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스, 크산토모나스 오리제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  50. 화합물 또는 화합물의 조합이 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방면에서의 효능을 스크리닝하는 방법으로서,
    제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 포유 동물 모델에 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 투여하는 단계; 및
    상기 화합물 또는 화합물의 조합이 AMD의 하나 이상의 증상을 효과적으로 감소 또는 예방하는지 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 포유 동물 모델에 드루젠성 병변이 형성된 후, 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 투여하는 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서,
    투여는 상기 화합물 또는 화합물의 조합을 상기 포유 동물 모델의 눈에 주사하는 것을 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서,
    주사는 안구 내 주사를 포함하는 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 증상은 드루젠성 병변의 형성, 미생물의 성장 또는 부하, 염증 분자 또는 마커의 생성, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  55. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 치료 유효량의 식 I(예를 들어, 식 I-1, 식 I-2, 식 I-3, 식 I-4, 식 I-5), 식 II(예를 들어, 식 II-1, 식 II-2, 식 II-3, 식 II-4, 식 II-5, 식 II-6, 식 II-7, 식 II-8, 식 II-9, 식 II-10), 식 III(예를 들어, 식 III-1, 식 III-2, 식 III-3), 식 IV-1 또는 IV-2(예를 들어, 식 IV-3, 식 IV-4, 식 IV-5, 식 IV-6)의 화합물, 글리코시드(예를 들어, 식 V), 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물의 용도로서,
    상기 글리코시드의 아글리콘은 페놀계 화합물, 플라보노이드, 쿠마린, 벤조산 또는 스테롤이고, 상기 식 I, II, III, IV-1, IV-2, V 및 그 하위 식은 본원에 정의된 바와 같은 용도.
  56. 필요한 피험자의 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 치료 유효량의 화합물 1 내지 8로부터 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물의 용도로서,
    상기 화합물 1 내지 8은 하기 화학식을 갖는 용도:
    Figure pct00136
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서,
    상기 피험자는, 예를 들어 안구 내 공간에서 미생물에 감염된 것으로 확인되는 용도.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함하는 용도.
  59. 제57항에 있어서,
    상기 미생물은 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 용도.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 상기 약학 조성물은 상기 피험자의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양으로 상기 피험자에게 투여되는 용도.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구 투여되는 용도.
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 국소, 유리체 내, 근육 내, 피하 또는 정맥 내 투여되는 용도.
  63. 필요한 피험자에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하고/거나, 미생물 감염(예를 들어, 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하고/거나, 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 항생제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 피험자는, 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 미생물에 감염된 것으로 확인되는 용도.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함하는 용도.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서,
    상기 항생제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 피험자의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양인 용도.
  67. 필요한 피험자에서 바실러스 메가테리움과 같은 미생물을 사멸하거나 그 성장을 억제하고/거나, 미생물 감염(예를 들어, 안구 내 공간과 같은 안구 감염)을 치료하고/거나, 연령 관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하기 위한 치료 유효량의 추출물의 용도로서,
    상기 추출물은 감초(예를 들어, Glycyrrhiza uralensis), 백작약(예를 들어, Cynanchum otophyllum), 개나리(예를 들어, forsythia suspense), 지각(예를 들어, Citrus aurantium L.), 지황(예를 들어, Rehmannia glutinosa Libosch), 진피(예를 들어, Citrus reticulata Blanco) 및 삼칠(예를 들어, Panax notoginseng)로부터 선택되는 하나 이상의 TCM으로부터 유래되는 추출물인 용도.
  68. 제67항에 있어서,
    상기 피험자는, 예를 들어 안구 내 공간에서 표피 포도상 구균, 녹농균, 황색 포도상 구균, 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스, 슈도모나스 푸티다, 스테노트로포모나스 말토필리아, 바실러스 세레우스, 바실러스 메가테리움, 락토바실러스 루테리, 가드네렐라 바지날리스, 엔테로코커스 페슘, 시토파가 후친소니, 바실러스 리체니포미스 및 크산토모나스 오리제로부터 선택되는 미생물에 감염된 것으로 확인되는 용도.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 미생물은 바실러스 메가테리움을 포함하는 용도.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서,
    상기 추출물의 양은 상기 피험자의 상기 눈(예를 들어, 안구 내 공간), 혈액 및/또는 장과 같은 위장관 중 상기 미생물을 효과적으로 사멸하거나 그 성장을 억제하는 양인 용도.
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