CN112867494A

CN112867494A - 取代苯并氧杂硼杂环戊烯的固体形式和其组合物

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Publication number: CN112867494A
Application number: CN201980067966.8A
Authority: CN
Inventors: 刘纯羽; M·C·敖博丽; 张永康; M·萨缪尔斯
Original assignee: Borygin Co ltd
Current assignee: 5 Mattis Inc.; Paulis Holdings Co.,Ltd.
Priority date: 2018-08-18
Filing date: 2019-08-19
Publication date: 2021-05-28
Also published as: US20230159565A1; AU2019325436A1; AU2019325436B2; BR112021003037A2; US20210221827A1; US11066424B2; EP3836938A1; JP2021534247A; US20200055878A1; WO2020041200A1; CA3148168A1; US20200239497A1; MX2021001904A; EP3836938A4; US11236115B2; US11560393B2

Abstract

本发明涉及取代的苯并氧杂硼杂环戊烯化合物的固体形式，特别是式I的化合物的结晶形式，

Description

取代苯并氧杂硼杂环戊烯的固体形式和其组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月18日提交的美国临时申请序列号62/719,632的权益，所述申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及取代的苯并氧杂硼杂环戊烯化合物的固体形式，特别是式(I)的化合物的结晶形式，

包含式(I)的化合物的结晶形式的组合物及其使用方法。

背景技术

由于强力有效和不可预测的生物学性质，硼是元素周期表中独特的且经常被误解的元素。由于不能制备纯硼，特别是其结晶形式的纯硼，硼化学领域中的最初创新受到损害。只有最近，有机金属化学家才对硼进行了探索，以在人/动物健康和农业范围内获得新的和有用的应用。例如，经证明，含硼分子诸如氧杂硼杂环戊烯和苯并氧杂硼杂环戊烯可用作抗微生物剂(参见WO 2016/128949、美国专利号9,617,285和WO 2016/164589)。然而，含硼化合物的双重性质使其活性处于从高毒性到异常良性的较宽的连续范围内。

虽然以硼酸形式使用硼的在农业中的应用是众所周知的，但是对既安全又有效的含硼的更复杂分子的构建和表征的探索较少。在植物健康领域中，真菌、细菌、昆虫和线虫植物病原体导致很多疾病、病症和其他问题，包括但不限于锈病、斑点、霜霉病、稻瘟病、斑纹病、条纹、腐烂、黑穗病、致病线虫、欧文氏菌、昆虫和影响所有作物的许多其他问题，导致了大量损失。对抗击这些不同病原体的新化学的需求是巨大的。

虽然已经被证明苯并氧杂硼杂环戊烯化合物在农业中的应用是有益的，但是需要替代的或改进的制剂以及它们的使用方法来克服目前方法的局限性。

此外，硼与其他分子共价键合的能力使其既有吸引力又难以使用。苯并氧杂硼杂环戊烯的电荷和几何结构在中性三角平面状态和离子四面体状态之间处于动态平衡(如方案1所示)，这可以根据苯并氧杂硼杂环戊烯所处的具体环境而剧烈变化。

此外，在苯并氧杂硼杂环戊烯的硼原子上的路易斯酸空p-轨道使得与传统的有机分子相比苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的配制不可预测和较为困难。这一路易斯酸中心容易以预料不到的方式与制剂组分(溶剂、表面活性剂和助剂)相互作用。苯并氧杂硼杂环戊烯的状态或制剂组分与苯并氧杂硼杂环戊烯的相互作用也可对生物学效力具有剧烈的影响。因此，苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的配制需要以前在传统不含硼的制剂的配制中没有考虑过的新方法和考虑因素，无论是农业的还是其他的。此外，由于诸如pKa、pH和溶解度的问题，这些化合物的配制可能是费力的。这些组合的特征使得苯并氧杂硼杂环戊烯化合物的配制成为不可预测且具有挑战性的尝试。

苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的固体形式给苯并氧杂硼杂环戊烯活性成分的配制增加了附加层面的复杂性。当存在多种固体形式时，为制剂开发而选择的固体形式可能是关键的。固体形式具有相同的化学式，但三维结构不同。另外，它们各自的物理化学性质可以剧烈变化，所述物理化学性质包括晶体形状、硬度、颜色、熔点、吸水性、密度、溶解度、溶出、溶出速率、悬浮率、热力学稳定性、机械稳定性、物理和化学稳定性、熔融行为、溶出速率和生物利用度。

生理化学性质的这种变化可对开发活性成分和/或配制活性成分产生剧烈影响；通过选择正确的固体形式，可以实现例如更好的加工条件、改善的溶出曲线、增加的稳定性和增加的保质期。例如，对于一些制剂类型诸如混悬剂浓缩物，选择正确的固体形式是关键的；较不稳定的形式的重结晶会影响配制产品的性质，导致产品不能使用。另外，固体形式的变化也可以通过提高生物利用度而允许较低的有效使用率(即，可以降低杀真菌有效量)。或者，使用其他固体形式可能导致不能产生有效的制剂。

进一步地，现代农用化学品的生产必须满足严格的要求。例如，产品必须满足严格的规格，其限定了活性成分的杂质分布和不同批次的相同活性成分之间的差异，以确保一致性。因此，重要的是在每批中产生活性成分的相同固体形式。

这些因素单独或以不同的组合可影响苯并氧杂硼杂环戊烯的生物学功效。因此，选择用于进一步开发的固体形式应该具有使其相对于同一化合物的另一种固体形式(结晶形式或无定形形式)更有利的性质。如上所述，固体形式的物理、化学和生物学性质可对生产方法和制剂的开发具有显著影响。不幸的是，预测化合物的固态是否可以以多于一种固体形式或多种形式存在是不可能的，也不可能预测这些形式(例如，结晶形式或无定形形式)中任一种的性质。为了确保选择有利的形式，必须筛选活性成分以确定可用的固体形式的数目，然后必须测试固体形式，这是因为无法预测哪种固体形式将赋予有利的性质。

相对于同一化合物的其他结晶形式或无定形形式，选择特定固体形式可以允许使用特定制剂类型，较宽范围的制剂类型，更稳定的形式或更经济的不同制剂类型的制剂。由于几个原因，这可能是有利的。例如，与乳剂浓缩物(EC)制剂相比，混悬剂浓缩物(SC)制剂可能是优选的，这是因为相对于EC制剂，SC制剂中缺乏有机溶剂通常导致植物毒性较低的制剂。但是，如果在SC制剂中使用不稳定的固体形式，则在储存或施用过程中可能会发生有害的晶体生长或重结晶。这种晶体生长是有害的，因为它尤其导致制剂的增稠和潜在的固化，导致施用设备(例如，喷嘴或农业施涂机械)的堵塞以及施用不均匀。另外，例如，尽管无定形形式可以是最可溶的固体形式，但它可以重结晶为另一种固体形式并破坏配制的产品，从而使所述产品无法使用。水合物和溶剂化物的固体形式在研磨过程中可能会损失其溶剂或水，或者在研磨过程中可能形成溶剂化物/水合物，这两种情况均可能导致制剂不稳定。另外，特定固体形式的溶解度可能会影响选择哪种制剂类型进行商业化。发现、识别和使用适合特定预期应用的稳定固体形式可以克服这些问题。

因此，本领域技术人员将认识到发现并采用解决上述问题的固体形式的优点。但是，不可能仅通过分子结构来预测化合物的结晶行为，这只能凭经验确定。此外，本领域技术人员将理解，最有利于使用的固体形式是不可预测的。

可以通过本领域已知的常规方法筛选固体活性成分的结构。例如，一种表征包括使用X射线粉末衍射(XRPD)。可以使用的其他技术包括差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、拉曼或红外光谱(IR)、NMR和高压液相色谱法(HPLC)。单晶X射线衍射也是可用的。

如上所述，活性成分(诸如苯并氧杂硼杂环戊烯)的各种固体形式的性质变化可对农用化学品的生物利用度、稳定性和可制造性产生巨大影响。因此，重要的是认识到活性成分的不同固体形式的新颖性和用途。希望鉴定并采用适合农用化学用途的活性成分的物理稳定形式。

发明内容

在一个实施例中，本公开涉及式I化合物的结晶形式：

5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇或药学上可接受的盐。在一个方面，所述结晶包含结晶形式A。在另一方面，所述结晶形式基本上由结晶形式A组成。在另一方面，所述结晶形式A基本上不含杂质。

在另一方面，本公开涉及5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A。在另一方面，本公开涉及5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其特征在于包括一个或多个2θ角值的X射线衍射图(XRPD)，所述2θ角值选自：约16°±1.0、约23°±1.0、约25°±1.0和约27°±1.0。在一个方面，结晶形式A的特征在于列出的2θ角值中的两个或更多个。在另一方面，结晶形式A的特征在于列出的2θ角值中的三个或更多个。在另一方面，结晶形式A的特征在于列出的2θ角值中的所有四个。

本文所述的另一方面是具有与图25基本相同的粉末X射线衍射图的5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A。本文所述的结晶形式A的另一方面具有以下晶胞参数：

α＝98.676(5)°,β＝91.240(5)°,γ＝99.207(5)°,

本文所述的另一方面是一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其特征在于起始温度为142.7℃。

本文所述的另一方面是一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其特征在于高至100℃下的重量损失为0.5％。

在另一方面，本文所述的化合物进一步包含其中结晶形式由佐剂、润湿剂、分散剂、农业上可接受的聚合物、惰性固体或其任意组合包衣。在另一方面，本文所述的化合物的特征在于粒度D₅₀为(i)约3.00μm至约10.50μm，(ii)约3.00μm至约7.50μm，(iii)约3.00μm至约6.50μm，(iv)约4.00μm至约6.50μm，或(v)约4.50μm至约6.00μm。在另一方面，本文所述的化合物的特征在于粒度D₉₀为(i)约1.00μm至约10.00μm，(ii)约7.00μm至约30.00μm，(iii)约14.00μm至约30.00μm，(iv)约15.00μm至约30.00μm，(v)约15.00μm至约22.00μm，或(vi)约15.00μm至约18.00μm。

本文所述的另一方面是一种农用化学组合物，其包含本文所述的化合物和至少一种农业上可接受的载体。在一方面，农用化学组合物进一步包含至少一种其他活性成分。在另一方面，农用化学组合物是可乳化浓缩物、粉剂、悬浮剂浓缩物、可湿性粉剂、颗粒剂或种子处理剂。在另一方面，可乳化浓缩物包含最多约95％的化合物；最多约30％的表面活性剂；以及最多约80％的液体载体。在进一步的方面，粉剂包含最多约10％的化合物；和最多约99.9％的固体载体。在进一步的方面，混悬剂浓缩物包含最多约75％的化合物；最多约94％的水；和最多约10％的分散和润湿剂。在又另一方面，可湿性粉剂包含：最多约90％的化合物；最多约20％的表面活性剂；和最多约95％的固体载体。在另一方面，颗粒剂包含：最多约30％的化合物；和最多约99.9％的固体载体。

在另一方面，本文描述的农用化学组合物包含有效量的用于预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的化合物。在一方面，农用化学组合物进一步包含至少一种附加的活性成分。在进一步的方面，混合物是协同混合物。在又另一方面，微生物感染是真菌感染。在一方面，至少一种附加的活性成分选自由以下组成的群组：杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、抗微生物剂或其任意组合。

本文描述的另一方面是一种制备农用化学制剂的方法，所述方法包括当单独使用或作为与至少一种附加的活性成分的混合物使用时，溶解抗微生物有效量的本文所述的任何化合物。本文所述的另一方面是一种控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的方法，所述方法包括用抗微生物有效量的本文所述的任何化合物处理植物或植物繁殖材料。在进一步的方面，本文所述的方法包括单次处理或多次处理。

本文描述的另一方面是一种制备农用化学制剂的方法，所述方法包括将抗微生物有效量的本文所述的任何化合物溶解在至少一种液体载体中。在进一步的方面，本文所述的方法进一步包含至少一种附加的活性成分以形成混合物。在进一步的方面，混合物是协同混合物。在另一方面，制剂用于处理微生物感染。在又另一方面，微生物感染是真菌感染。在本文所述的另一方面，所述至少一种附加的活性成分选自由以下组成的群组：杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、抗微生物剂或其任意组合。

本文所述的另一方面是一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的方法，所述方法包括用抗微生物有效量的本文所述的任何化合物处理植物或植物繁殖材料。

本文所述的另一方面是一种用于制备本文所述的任何化合物的方法，所述方法包括以下步骤：反溶剂添加、反向反溶剂添加、缓慢蒸发、缓慢冷却、室温浆化、高温浆化、浆料循环、气固扩散、气溶扩散或聚合物诱导的结晶。在另一方面，缓慢冷却在乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合物中进行。在又另一方面，反溶剂添加在1,4-二噁烷和水中进行。

在另一个方面，本文描述了式II的化合物：

1,1'-氧基双(5-氯-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯)。

附图说明

现在将通过以下非限制性附图来描述本公开，其中：

图1A显示了原料的XPRD图；

图1B显示了原料的TGA/DSC曲线；

图2A显示了原料的DVS图；

图2B显示了在DVS之前和之后的原料的XRPD叠加图；

图3A显示了反溶剂添加实验的XRPD叠加图；

图3B显示了反溶剂添加实验的XRPD叠加图；

图4A显示了反溶剂添加实验的XRPD叠加图；

图4B显示了反向反溶剂添加实验的XRPD叠加图；

图5A显示了反向反溶剂添加实验的XRPD叠加图；

图5B显示了反向反溶剂添加实验的XRPD叠加图；

图6A显示了缓慢蒸发实验的XRPD叠加图；

图6B显示了缓慢蒸发实验的XRPD叠加图；

图7A显示了缓慢蒸发实验的XRPD叠加图；

图7B显示了缓慢冷却实验的XRPD叠加图；

图8A显示了缓慢冷却实验的XRPD叠加图；

图8B显示了室温浆化实验的XRPD叠加图；

图9A显示了室温浆化实验的XRPD叠加图；

图9B显示了室温浆化实验的XRPD叠加图；

图10A显示了室温浆化实验的XRPD叠加图；

图10B显示了50℃浆化实验的XRPD叠加图；

图11A显示了50℃浆化实验的XRPD叠加图；

图11B显示了浆料循环(50-5℃)实验的XRPD叠加图；

图12A显示了浆料循环(50-5℃)实验的XRPD叠加图；

图12B显示了气固扩散实验的XRPD叠加图；

图13A显示了气固扩散实验的XRPD叠加图；

图13B显示了气固扩散实验的XRPD叠加图；

图14A显示了气溶扩散实验的XRPD叠加图；

图14B显示了气溶扩散实验的XRPD叠加图；

图15A显示了聚合物诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图15B显示了聚合物诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图16A显示了蒸发诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图16B显示了pH改变诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图17A显示了在阳离子的存在下结晶实验的XRPD叠加图；

图17B显示了在NaCl的存在下诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图18A显示了在KCl的存在下诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图18B显示了在AlCl₃的存在下诱导的结晶实验的XRPD叠加图；

图19A显示了(I)单晶的不对称单元；

图19B显示了(I)分子的热椭球图(以50％的概率水平)；

图20A显示了来自单晶结构的(I)的晶胞；

图20B显示了(I)单晶结构中的经典氢键；

图21A显示了单晶样品的计算和实验XRPD以及(I)A型参照物的XRPD；

图21B显示了结晶形式A的VT-XRPD图；

图22A显示了结晶形式A的加热实验的XRPD叠加图；

图22B显示了加热之前和之后结晶形式A的¹H NMR叠加图；

图23A显示了加热之前和之后结晶形式A的TGA曲线；

图23B显示了结晶形式A的TGA曲线；

图24A显示了结晶形式A的循环TGA曲线；

图24B显示了结晶形式A的等温TGA曲线；

图25显示了结晶形式A的完整XRPD图；

图26A显示了原料的XRPD；

图26B显示了研磨和配制材料的XRPD；

图27A显示了研磨和配制材料和用于参照的结晶形式A的叠加图；

图27B显示了原料的XRPD；

图28A显示了研磨和配制材料的XRPD；

图28B显示了研磨和配制材料和用于参照的结晶形式A的叠加图；

图29A显示了原料的XRPD；

图29B显示了研磨和配制材料的XRPD；

图30A显示了研磨和配制材料的叠加图；

图30B显示了原料的XRPD样品；

图31A显示了研磨和配制材料的叠加图；

图31B显示了研磨和配制材料的叠加图；

图32A显示了原料的XRPD；

图32B显示了研磨和配制材料的XRPD；并且

图33A显示了研磨和配制材料和用于参照的结晶形式A的叠加图。

具体实施方式

本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并不旨在限制本公开。如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。除非另有定义，否则本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。还将理解的是，诸如在常用字典中定义的那些的术语应被解释为具有与其在相关领域的上下文中的含义一致的含义，并且将不会以理想化或过于正式的意义来解释，除非在本文明确如此定义。

短语“真正的真菌”在本文中用于除卵菌纲(诸如腐霉属(Pythium)、疫霉属(Phytophthora)和轴霜霉属(Plasmopara))以外的本文讨论的所有生物体。术语“真菌(fungi)”或“真菌(fungus)”用于包括本文讨论的所有生物体，包括卵菌纲。

通常，“杀虫”是指物质增加植物和/或动物害虫的死亡率或抑制植物和/或动物害虫的生长速率的能力。本文使用所述术语来描述物质/活性成分对微生物、昆虫、蛛形纲动物、寄生虫和/或其他害虫表现出活性的性质。具有杀虫作用的物质是“农药”。

术语“病原体”和“害虫”在本文可互换使用，以广泛地包括可能对施用有预期的化合物或包含这种化合物的组合物的实体有害的任何生物体。“病原体”或“害虫”旨在包括微生物、昆虫、蛛形纲动物或寄生虫，或可能直接或作为载体引起感染或疾病的其他生物体，及其任意组合。植物害虫通常是线虫、昆虫、蛛形纲动物、细菌、病毒或真菌，或其组合。植物的昆虫和蜘形纲害虫经常吃掉植物的一个或多个部分、植物部位、植物繁殖材料和/或收获的水果或蔬菜。

术语“植物的健康”或“植物健康”被定义为植物和/或其产品的状况。作为改善的健康的结果，可以提高产量、植物活力、品质以及对非生物或生物胁迫的耐受性。

如本文所用，术语“杀真菌剂”和“杀真菌”是指物质或组合物增加真菌的死亡率，控制、抑制或改善真菌的生长速率的能力。

术语“微生物”旨在包括对施用有预期的化合物或包含这种化合物的组合物的实体有害的任何微观生物体。术语“微生物”旨在包括真菌、细菌和病毒及其任意组合。

如本文所用，术语“抗微生物的”和“抗微生物地”是指物质或组合物增加微生物，特别是真菌的死亡率，控制、抑制或改善微生物，特别是真菌生长速率的能力。

如本文所用，术语“有效量”是指提供所需的局部或全身作用的这种化合物、组合物、活性成分或这种化合物、组合物或活性成分的组合的量。例如，能够杀死、控制、感染真菌、延缓微生物(尤其是真菌)的生长或繁殖、减少微生物(例如，真菌)种群以及减少由微生物(例如，真菌)引起的对植物的损害的量是杀真菌有效量。

术语“农业上可接受的载体”、“农业上可接受的媒介物”和“农业上可接受的稀释剂”可互换使用，并且是指提供本文定义的化合物或活性剂的适当递送，不会对活性剂生物活性的有效性产生负面干扰，并且对宿主足够无毒的任何介质。农业上可接受的载体可以是固体或液体，或者本领域已知的适合农业应用的任何载体，包括溶解或悬浮活性成分的溶剂，添加到农药产品中以帮助递送活性成分的载体，或允许农药粘附或散布在施用表面(即叶子)上的佐剂。其他佐剂在稀释某些制剂以供施用时有助于混合某些制剂。有关载体的其他信息可见于Label Review Manual；U.S.Environmental Protection Agency,Office of Pesticide Programs,U.S.Government Printing Office:Washington,DC,1998，其通过引用并入本文。

常规上已知术语“农业上可接受的赋形剂”是指在配制对所需用途有效的组合物中使用的农业上可接受的载体。

本文使用术语“载体”是指构成一部分稀释剂介质的天然或合成的有机或无机材料，其中分散或溶解有活性成分(例如，苯并氧杂硼杂环戊烯)。这一载体是惰性的并且是农业上可接受的，特别是对于所处理的植物而言。本文使用短语“农业上可接受的”类似于在药物产品中用于描述稀释剂介质的“药学上可接受的”。载体可以是固体(粘土、天然或合成的硅酸盐、二氧化硅、树脂、蜡、固体肥料等)或液体(水、醇、酮、石油馏分、芳族或石蜡烃、氯代烃、液化气等)。在当前公开的制剂中，载体可以是固体或液体。在一个优选的实施例中，载体是液体，并且液体是水。

术语“制剂”和“农用化学组合物”可互换使用并且是指固体或液体的混合物，其包含苯并氧杂硼杂环戊烯衍生物和农业上可接受的载体、佐剂、润湿剂、分散剂、表面活性剂等。制剂是指浓缩制剂和稀释或施用制剂二者，这取决于期望的给予/施用。制剂包括浓缩的和施用的制剂二者。制剂的示例包括：可湿性粉剂(WP)、水分散性颗粒剂(WG或WDG)、可溶性浓缩物(SL)、混悬剂浓缩物(SC)、可乳化/乳剂浓缩物(EC)、浓缩水乳剂(EW)、微乳剂(ME)、悬乳剂(SE)、油分散体(OD)、微囊化颗粒(CS)、在中间或肥料载体上的土壤施用颗粒剂(GR)、乳剂、混悬剂、预混物、桶混物和剂量制剂等。

如本文所用，术语“植物繁殖材料”是指各种种子，包括果实、块茎、鳞茎、谷粒、插条和伐条。

如本文所用，术语“栽培品种和植物变体”是指通过常规繁殖和育种方法获得的植物，可以通过一种或多种生物技术方法(诸如使用双单倍体、原生质体融合、随机和定向诱变、分子或遗传标记或使用生物工程和基因工程)来辅助或补充。

如本文所用，术语“植物部位”是指植物的地上和地下所有部位和器官，诸如芽、叶、花、根、叶子、针叶、茎、枝、花朵、子实体、果实和种子、根部、球茎、种子和根茎。作物，无性和有性繁殖材料诸如插条、球茎、根茎、匍匐枝和种子，也属于植物部位。

如本文所用，术语“植物增强或抗性诱导物质”是指之后接种有害的致植物病真菌、微生物和病毒时能够以一定方式刺激植物防御系统的物质或物质的组合，所述方式使得处理过的植物对这些致植物病真菌、微生物和病毒显示出相当程度的抗性。

在本公开的上下文中，化合物、活性成分或其组合物的术语“固体形式”涵盖无定形形式和结晶形式。化合物的晶体形式包含在所有三个空间维度上延伸的有序重复图案排列的组成分子。相反，无定形固体形式在分子位置没有长程有序。

本公开具有若干益处和优点。本公开涉及式(I)的化合物的有利的结晶形式：

US 2016/0324160公开了某些苯并氧杂硼杂环戊烯化合物及其组合物具有抗微生物活性，特别是抗真菌活性。特别地，公开了式(I)的化合物：

进一步地，在US 2016/0324160中公开了(I)与其他杀真菌剂的混合物。

现在已经发现(I)的新固体形式，其组合物以及制备(I)和其组合物和使用的方法。

因此，本公开涉及式(I)的化合物的结晶形式：

其可以称为5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇，其中所述结晶形式是结晶形式A。

结晶形式A的特征可以在于如表A所示的其单晶的晶胞参数。在本文中称为“结晶形式A”或“结晶形式”或“A型”的这一固体形式通过实施例1-3中描述的方法获得。

表A.

在表A中，a、b、c＝晶胞边缘的长度，α、β、γ＝晶胞的角度。

因此，在本公开的一个实施例中，本公开的结晶形式具有以下晶格参数：

α＝98.676(5)°,β＝91.240(5)°,γ＝99.207(5)°，并且

结晶形式A的特征还可以在于用2θ角或d间距表示的X-射线粉末衍射图。因此，在本公开的另一个实施例中，结晶形式A具有包含在约16°、23°、25°和27°的值下的2θ角的X射线粉末衍射图。2θ角和d间距的完整列表在实施例6中。使用实施例1中详述的仪器参数生成值。

在筛选实验中还鉴定了附加的固体形式。这一固体形式具有无定形材料的特性。

在几种筛选条件下形成结晶形式A，证明其在多种溶剂和条件下是坚固的固体形式。因此，选择本公开的结晶形式(结晶形式A)用于进一步开发，这是因为出于上述原因认为结晶形式是有利的。

在一些实施例中，本公开的结晶形式(结晶形式A)可以用佐剂、润湿剂、分散剂(本文也称为分散剂)包衣，或吸收到农业上可接受的聚合物或惰性固体或其任意组合中。这种组合物的结晶形式能够通过与使用本文所述方法的结晶形式的未包衣形式相同的方法鉴定。

本公开的结晶形式可以以其未改变的形式施用，但更优选地并入农用化学组合物中。在另一方面，本公开提供了一种农用化学组合物，其包含如上文所定义的本公开的结晶形式和至少一种农业上可接受的载体。由于化合物的生物活性，预期本公开的结晶形式也可并入药物组合物中。

因此，本文公开的公开内容还包括农用化学组合物，其包含：式(I)的化合物的结晶形式：

其中结晶形式是结晶形式A，和至少一种农业上可接受的载体。农用化学组合物可以是例如可乳化浓缩物(EC)、粉剂、混悬剂浓缩物(SC)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂、水分散性颗粒剂(WDG)或种子处理剂。

在一些实施例中，可乳化浓缩物形式的农用化学组合物，其中所述可乳化浓缩物包含例如：1-50％溶解的结晶形式A、1-30％的表面活性剂；以及20-98％的液体载体。在其他实施例中，可乳化浓缩物是5-50％溶解的结晶形式A、5-10％的表面活性剂以及40-90％的液体载体。

在其他实施例中，农用化学组合物是粉剂，其中所述粉剂包括例如：0.1％至10％的结晶形式A和99.9％至90％的固体载体。

在另一个实施例中，农用化学组合物是混悬剂浓缩物，其中所述混悬剂浓缩物包含例如结晶形式A、分散剂、润湿剂、流变改性剂、防冻剂、消泡剂、杀生物剂和水。示例性制剂包含：约20-70％的结晶形式A、约0.5-10％的分散/润湿剂、约0.1-0.5％的流变改性剂、约0.1-10％的防冻剂、约0.1-0.5％的消泡剂、约0.05-0.2％的杀生物剂，且SC制剂的其余部分包含水。预期的SC制剂进一步包含佐剂。

在另一个实施例中，农用化学组合物是可湿性粉剂，其中所述可湿性粉剂包含例如：0.5-90％的结晶形式A和0.5-20％的润湿剂和分散剂，且可湿性粉剂制剂的其余部分包含固体载体。在其他实施例中，可湿性粉剂包含：10-90％的结晶形式A、1-3％的润湿剂和2-5％的分散剂，且可湿性粉剂制剂的其余部分包含固体载体。

在另一个实施例中，农用化学组合物是颗粒剂(例如，水分散性颗粒剂)，其中所述颗粒剂包含例如：0.5至30％的结晶形式A和固体载体。在其他实施例中，所述颗粒剂包含：10-90％的结晶形式A、1-12％的润湿剂和1-12％的分散剂，且颗粒剂制剂的其余部分包含固体载体。

在另一个实施例中，农用化学组合物是种子处理剂，其中所述种子处理剂包含例如：结晶形式A，和分散剂、润湿剂、流变改性剂、防冻剂、杀生物剂、粘合剂/成膜剂系统、着色剂和任选的其他性质改性剂中的一种或多种。种子处理制剂通常由预先制备的悬浮剂浓缩物制剂制成。

在又另一个实施例中，农用化学组合物包含抗微生物有效量的结晶形式A，用于预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染。

在又另一个实施例中，农用化学组合物包含杀真菌有效量的结晶形式A，用于预防或控制植物或植物繁殖材料上的真菌感染。

本公开还涵盖制备农用化学组合物的方法，其包括将抗微生物有效量的式(I)的化合物的结晶形式溶解于液体(溶剂)中：

其中所述结晶形式是结晶形式A。在另一个实施例中，农用化学组合物包含低于有效量。在另一个实施例中，抗微生物有效量是杀真菌有效量。在一些实施例中，农用化学组合物是乳剂浓缩物。农用化学组合物可以进一步包含第二液体载体。在一些实施例中，液体载体和/或第二液体载体是有机溶剂、质子溶剂、非质子溶剂、油或其任意组合。农用化学组合物可另外包含例如乳化剂，诸如表面活性剂(surface active agent或surfactant)、离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和佐剂。

本公开还涵盖制备农用化学组合物的方法，其包括将抗微生物有效量的式I的化合物的结晶形式悬浮于至少一种载体中：

其中所述结晶形式是结晶形式A。载体可以是固体或液体。在另一个实施例中，农用化学组合物包含低于有效量。在另一个实施例中，抗微生物有效量是杀真菌有效量。在一些实施例中，农用化学组合物是混悬剂浓缩物。在一个方面，混悬剂浓缩物包含液体载体，并且液体载体是水。这种混悬剂浓缩物可以另外包含例如分散剂和润湿剂。

混悬剂浓缩物制剂可用于制备附加的制剂，诸如种子处理制剂。因此，本公开的另一方面是种子处理制剂，其中种子用包含式I的化合物的结晶形式的农用化学组合物包衣：

其中所述结晶形式是结晶形式A。

本文所述的制剂/农用化学组合物可以包含载体，并且可以以已知的方式方便地配制成可乳化浓缩物、混悬剂浓缩物、可涂覆的糊剂、可直接喷射或稀释的溶液剂、乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂和/或在聚合物质中的包封物。载体可以是本领域已知的适用于农用化学组合物的任何固体载体或液体载体。基于目的和环境选择组合物的类型和施用方法，诸如喷射、雾化、撒粉、撒布、涂覆或浇注。预期的组合物可包含佐剂，诸如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂、肥料、微量营养素供体、增强植物吸收的添加剂、撒布剂、粘着剂或用于获得特殊效果的其他组合物。可以在施用前将这种佐剂包含在农用化学组合物/制剂中或与农用化学组合物/制剂桶混。

合适的载体和佐剂(助剂)可以是固体或液体，并且是配制技术中的物质，诸如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。如WO 97/33890中所述的稀释剂介质通过引用并入。水基稀释剂介质是优选的。

预期的制剂包括任何常规制剂，诸如粉剂、乳剂、可流动浓缩物、溶液剂、水分散性粉剂、胶囊混悬剂、凝胶剂、乳膏、乳剂浓缩物、混悬剂浓缩物、悬乳剂、胶囊混悬剂、水分散性颗粒剂、可乳化颗粒剂、油包水乳剂、水包油乳剂、微乳剂、油分散体、油溶性液体、可溶性浓缩物、超低体积混悬剂、超低体积液体、技术浓缩物、可分散浓缩物、可湿性粉剂、混悬剂或任何技术上可行的制剂。

本公开的结晶形式A组合物可以由本领域技术人员通过以下制备：将结晶形式A与合适的制剂惰性物质诸如固体或液体载体和附加的成分诸如表面活性化合物(表面活性剂)、杀生物剂、防冻剂、粘着剂、增稠剂和提供佐剂作用的化合物等混合。另外，在需要持久功效的情况下，可以使用常规的缓释制剂。

以喷雾形式施用的制剂，诸如乳剂浓缩物、水分散性颗粒剂、可湿性粉剂、颗粒剂和混悬剂浓缩物，可以包含表面活性剂、润湿剂、分散剂和任选的提供佐剂作用的其他化合物。

优选将农用化学组合物的市售产品配制成浓缩物(农用化学组合物)，并且最终用户通常采用稀释的制剂或施用的制剂来施用于目的植物。这种稀释的制剂或稀释组合物称为桶混组合物或施用的制剂。桶混组合物或施用的制剂通过用载体诸如水稀释包含结晶形式A的制剂来制备，并且还可以包含其他助剂作为选择。但是，优选水性桶混物。

可以将上述每种制剂制成包含本公开的结晶形式以及所述制剂的其他成分(载体、稀释剂、乳化剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂等)的包装。制剂也可以通过桶混方法制备，其中成分单独获得并在种植者场所合并。

这些制剂可以通过常规方法施用于需要控制的区域。例如，粉剂和液体制剂可通过使用动力撒粉机、喷管式和手动喷雾器以及喷射式撒粉机来施用。制剂还可以作为粉剂、喷雾剂或通过绳芯施用以飞机施用。固体和液体制剂也可以施用于待处理植物所在地的土壤，使活性成分通过根部渗透到植物中。

本公开的制剂可用于植物繁殖材料上的敷料施用/种子处理，以提供针对微生物感染(诸如植物繁殖材料上的真菌感染)的保护以及针对土壤中发生的微生物(特别是真菌)的保护。通过用结晶形式A的液体制剂(例如，SC)浸渍植物繁殖材料，特别是种子，可以将式(I)的化合物施用于要保护的植物繁殖材料。在一些情况下，其他类型的施用都是可能的，例如，对用作繁殖材料的植物插条或树枝进行特殊处理。在一些实施例中，在疾病压力之前施用本公开的农用化学组合物和制剂。

合适的表面活性化合物(在本文中也称为表面活性剂)是非离子或离子型表面活性剂(阳离子和/或阴离子)，并具有良好的乳化、分散和润湿性能。术语“表面活性剂”也应理解为是指至少一种表面活性剂的混合物。如本文所用，术语“表面活性剂”包括润湿剂和分散剂，以及提供辅助作用的其他化合物。

优选的非离子型表面活性剂包括但不限于：高分子量聚合物、环氧乙烷与脂肪醇或与脂肪酸或与脂肪胺的缩聚物、取代的酚(特别是烷基酚或芳基酚，诸如单和二(聚氧化烯烷基酚))、环氧乙烷与磷酸三苯乙烯基酚的缩聚物和环氧乙烷与醇或酚的磷酸酯的缩聚物、胺乙氧基化物、蓖麻油乙氧基化物和氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯乙氧基化物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、非离子乙氧基化物、支链和非支链仲醇乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、辛基酚乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、蓖麻油基乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、EO-PO嵌段共聚物、丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸聚合物、脱水山梨糖醇(山梨糖醇)酯乙氧基化物、肌氨酸盐、烷基多糖、烷基胺乙氧基化物、胺氧化物、有机硅(siliconics)、乙氧基化的Graft&Comb聚合物，以及丙氧基化和非乙氧基化的Graft&Comb聚合物。

优选的离子型表面活性剂包括但不限于：烷基醚磷酸盐、烷基酚醚磷酸盐、烷基酚醚硫酸盐、缩合萘磺酸酯和盐、烷基萘磺酸钠共混物、萘磺酸钠缩合物、芳族烃磺酸、芳族烃磺酸盐、芳族烃磺酸共混物、脂肪醇硫酸盐、烷基醚羧酸、烷基醚羧酸盐、烷基醚硫酸盐、单磺基琥珀酸盐、聚磺基琥珀酸盐、烷基磷酸盐、烷基苯磺酸、烷基苯磺酸盐、木质素磺酸酯和盐、烷基芳基磺酸盐、烷基苯磺酸盐，以及α烯烃磺酸盐。

在本公开的一些实施例中，表面活性剂是以下中的至少一种：脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、蓖麻油基乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、EO-PO嵌段共聚物、丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸聚合物、脱水山梨糖醇(山梨糖醇)酯乙氧基化物、肌氨酸盐、烷基多糖、烷基胺乙氧基化物、胺氧化物、有机硅、接枝和/或梳形聚合物(乙氧基化或丙氧基化和非乙氧基化)、烷基醚磷酸盐、烷基酚醚磷酸盐、烷基酚醚硫酸盐、缩合萘磺酸酯和/或盐、烷基萘磺酸钠共混物、萘磺酸钠缩合物、芳族烃磺酸/盐及其共混物、脂肪醇硫酸盐、烷基醚羧酸和/或盐、烷基醚硫酸盐、单和/或聚磺基琥珀酸盐、烷基磷酸盐、烷基苯磺酸和/或盐、木质素磺酸酯和/或盐和α烯烃磺酸盐。在另一个优选的实施例中，表面活性剂是以下中的至少一种：胺乙氧基化物、烷基芳基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、蓖麻油乙氧基化物和氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯乙氧基化物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、非离子乙氧基化物、支链和非支链仲醇乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物和辛基酚乙氧基化物。

当制剂是悬浮剂浓缩物时，制剂可以包含润湿剂和分散剂。在SC制剂中，润湿剂是用于防止颗粒在研磨过程之前和研磨过程中结块的化合物。分散剂吸收到磨碎的颗粒表面，以防止絮凝和结块。润湿剂的示例包括ATLAS^TM G-5002L(一种示例性的聚合乳化剂)和ATLOX^TM 4894(一种示例性的非离子型表面活性剂共混物)。分散剂的示例包括ATLOX^TM4913 LQ(聚合物表面活性剂)和ATLOX^TM Metasperse 500L(聚合物分散剂溶液)。润湿剂和分散剂可以通过空间或电子机制起作用。

可以用于例如粉剂和可分散性粉剂的固体颗粒载体是高岭石、乳糖、方解石、滑石、高岭土、硅藻土、蒙脱石或绿坡缕石、高度分散的二氧化硅或吸收性聚合物。用于颗粒剂的说明性颗粒状吸附性载体包括高岭石、乳糖、浮石、碎砖、海泡石或膨润土、蒙脱石型粘土，并且示例性的非吸附性载体材料是方解石或白云石。固体颗粒制剂也可以通过包封杀真菌剂、农药或杀昆虫剂的合适的混合物或通过使用一种或多种上述稀释剂或有机稀释剂(诸如微晶纤维素、稻壳、粗粉、木屑等)的制粒方法制备。可以如美国专利号4,936,901、3,708,573和4,672,065所讨论的制备示例性颗粒剂。

合适的液体载体包括：取代的芳族烃(特别是级分C₈-C₁₂，诸如二甲苯混合物或取代的萘)、邻苯二甲酸酯诸如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯、取代的脂族烃诸如柠檬烯、醇和二醇以及它们的醚和酯诸如乙二醇单甲基醚或苄醇、酮诸如环己酮或异佛尔酮、强极性溶剂诸如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，以及在合适情况下的环氧化植物油诸如大豆油。如果合适，液体载体可以是天然存在的精油，诸如来自香茅、蓖麻、柠檬、柑橘类水果和香茅草的油。在一个优选的实施例中，液体载体是水。

在一个实施例中，悬浮剂浓缩物制剂包含结晶形式A，其量为约15重量％至约70重量％，特别是约15重量％至约50重量％，特别是约20重量％至约50重量％，特别是约20重量％至约40重量％。在一个方面，一个实施例包括甘油，其量为约2重量％至约10重量％，特别是约5重量％至约10重量％，特别是约5重量％。在一个方面，一个实施例包括润湿剂，诸如ATLAS^TM G-5002L或ATLOX^TM 4894，其量为约0.2重量％至约5重量％，特别是约0.4重量％至约5重量％，特别是约0.4重量％至约2.5重量％。在一个方面，一个实施例包括分散剂，诸如ATLOX^TM 4913 LQ或Metasperse 500L，其量为约0.2重量％至约5重量％，特别是约0.4重量％至约5重量％，特别是约0.4重量％至约2.5重量％。在一个方面，一个实施例包括消泡剂，诸如Momentive^TM SAG30或JT Baker消泡剂B硅酮乳液，其量为约0.1重量％。在一个方面，一个实施例包括有效量的抗微生物剂，诸如Proxcel^TM或1,2-苯并噻唑-3(2H)-酮，所述有效量特别是约0.001重量％至约0.2重量％，特别是0.004重量％至约0.2重量％，特别是0.02重量％至约0.2重量％，特别是约0.06重量％至约0.2重量％，特别是0.08重量％至约0.2重量％。在一个方面，一个实施例包括增稠剂，诸如Kelzan^TM，其量为约0.1重量％至1.0重量％。在一个方面，一个实施例包括流变改性剂，诸如黄原胶，其量为约0.1重量％至约1.0重量％。

在一个实施例中，悬浮剂浓缩物制剂包括结晶形式A和有利于农用化学应用的佐剂，包括聚山梨醇酯诸如Tween 22、烷氧基化多元醇酯诸如Atplus^TM UEP-100、烷氧基化醇诸如Atplus^TM PFA、甲基化种子油共混物诸如Atplus^TM MSO-HS 500，以及乳液和三硅氧烷烷氧基化物的共混物诸如Silwet Stik2。

预期的制剂还可以包括至少一种为水分散性成膜聚合物的聚合物，其改善了至少抗微生物剂对经处理的植物繁殖材料的粘附性。合适的聚合物包括本领域已知用于农用化学组合物中的那些。这种组合物还可包含水溶性染料。

本公开的制剂可进一步包含要在本文中应用的合适的渗透剂(佐剂)。这包括通常用于增强活性农用化学化合物向植物中渗透的物质。在这种情况下，渗透剂能够穿透植物的表皮，从而增加活性化合物在表皮中的流动性。可以使用文献中描述的方法确定这一性质(Baur et al.,1997,Pesticide Science 51,131-152)。

包含本公开的结晶形式A的农用化学组合物即使在低施用率下在害虫防治领域也具有预防和/或治疗价值。具体地，本公开的结晶形式A和本公开的组合物具有有利的抗微生物谱，尤其是杀真菌谱。本公开的组合物的特别有利之处在于它们可以抵抗抗性真菌。

本公开还涵盖一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的方法，其包括用有效量的式(I)的化合物的结晶形式处理植物或植物繁殖材料：

其中所述结晶形式是结晶形式A。

本公开还涵盖一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的真菌感染的方法，其包括用杀真菌有效量的式(I)的化合物的结晶形式处理植物或植物繁殖材料：

其中所述结晶形式是结晶形式A。

本公开还涵盖一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的方法，其包括用有效量的包含式(I)的化合物的结晶形式的农用化学组合物处理植物或植物繁殖材料：

其中所述结晶形式是结晶形式A。

本公开还涵盖一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的真菌感染的方法，其包括用杀真菌有效量的包含式(I)的化合物的结晶形式的农用化学组合物处理植物或植物繁殖材料：

其中所述结晶形式是结晶形式A。

包含本公开的结晶形式A的农用化学组合物可以用于控制许多植物物种上的植物病原性微生物(例如，真菌)。因此，本公开提供了一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物(特别是真菌)感染的方法，其包括用抗微生物有效量的本公开的农业组合物处理植物或植物繁殖材料。本公开还提供了一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物的方法，其包括用抗微生物有效量的本公开的农业组合物处理植物或植物繁殖材料。

在一些实施例中，结晶形式A以少于抗微生物有效量使用。在一些实施例中，结晶形式A以少于杀真菌有效量使用。在这些实施例中，结晶形式A可以与其他活性成分组合使用。在一些实施例中，这一组合是协同的。

具有有利的植物、环境耐受性和有利的恒温动物毒性的公开的组合物适用于保护植物和植物器官，提高收获量，并改善收获材料的质量。在其应用中优选作为作物保护组合物。它对通常敏感和具有抗性的物种以及所有或某些发育阶段具有活性。

本公开的农用化学组合物的施用率将取决于要控制的微生物(特别是真菌)的特定类型、所需的控制程度以及施用的时机和方法，并且可以由本领域技术人员容易地确定。

本公开的农业组合物可以进一步包含至少一种进一步的活性成分，其选自由以下组成的群组：第二杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂和第二抗微生物剂或其任意组合。在一个优选的实施例中，至少一种进一步的活性成分是第二杀真菌剂。进一步的活性成分的进一步的示例包括农艺化学品，诸如杀细菌剂和除草剂，以及植物营养物和植物肥料。本公开使得能够与一种或多种农药、植物营养物或植物肥料一起使用组合物。组合可以包括使用任何手段诸如常规育种或遗传修饰掺入植物中的特定植物性状。

本公开的一个特定方面涉及包含结晶形式A和第二杀真菌剂的农用化学组合物。在一个优选的实施例中，农用化学组合物在协同混合物中包含结晶形式A和第二杀真菌剂。

包含结晶形式A和其他活性物质的农用化学组合物可具有其他令人惊讶的优点，其可被描述为协同活性、更好的植物耐受性、降低的植物毒性、增加的抗真菌活性、总体上减少的农药使用和/或与生产(诸如研磨、混合、储存或使用)有关的更好的行为。

当农用化学组合物包含至少一种为杀真菌剂的进一步的活性成分时，所述杀真菌剂具有FRAC靶标位点代码所述的预选作用方式。在一些实施例中，预选的FRAC靶标位点代码选自由以下组成的群组：B1、B3、C2、C3、C4、C6、D1、E1、E2、E3、G1、H5、M4和M5。

当农用化学组合物包含至少一种为第二杀真菌剂的进一步的活性成分时，所述第二杀真菌剂选自由以下组成的群组中的一种或多种：多菌灵、噻菌灵、硫菌灵、甲基硫菌灵、乙霉威、苯酰菌胺、噻唑菌胺、戊菌隆、氟吡菌胺、苯菌酮、甲氧苯唳菌(pyriofenone)、氟酰胺、氟吡菌酰胺、氟唑菌酰胺、吡噻菌胺、麦锈灵、灭锈胺、异丙噻菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、氧化萎锈灵、噻呋酰胺、苯并烯氟菌唑、联苯吡菌胺、呋吡菌胺、inpyrfluxam、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺、氟唑环菌胺、isoflucypram、氟唑菌酰羟胺、联苯吡嗪菌胺(pyraziflumid)、啶酰菌胺、苯菌灵、麦穗宁、氟嘧菌胺、唑虫酰胺、喹螨醚、嘧菌酯、丁香菌酯、烯肟菌酯(enoxastrobin)、氟菌螨酯、啶氧菌酯、唑菌酯、mandestrobin、唑菌胺酯、唑胺菌酯、氯啶菌酯、醚菌酯、肟菌酯、甲氧菌平、烯肟菌胺、叉氨苯酰胺(methominostrobin)、肟醚菌胺、恶唑菌酮、氟嘧菌酯、咪唑菌酮、吡菌苯威、氰霜唑、安美速、fenpicoxamid、乐杀螨、消螨多、敌螨普、氟啶胺、嘧菌腙、三苯锡氯、薯瘟锡、毒菌锡、硫硅菌胺、唑嘧菌胺、嘧菌环胺、嘧菌胺、嘧霉胺、春日霉素、灭瘟素、喹氧灵、丙氧喹啉、拌种咯、咯菌腈、氟苯嘧啶醇、抑霉唑、恶咪唑、稻瘟酯、咪鲜胺、氟菌唑、阿扎康唑、联苯三唑醇、糠菌唑、环唑醇(cyproconazole)、苯醚甲环唑、烯唑醇、氟环唑、乙环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑、丙硫菌唑、aldimorph、吗菌灵、丁苯吗啉、十三吗啉、苯锈啶、螺环菌胺、环酰菌胺、胺苯吡菌酮、粉病灵、稗草畏、萘替芬、特比萘芬、有效霉素、多氧菌素、烯酰吗啉、氟吗啉、吡吗啉、苯噻菌胺、丙森锌、缬菌胺、双炔酰菌胺、铜、硫、福美铁、代森锰锌、代森锰、代森联、甲基代森锌、福美双、代森锌、噻唑锌、福美锌、克菌丹、敌菌丹、灭菌丹、抑菌灵、对甲抑菌灵、百菌清、乙菌利、菌核净、防霉灵、异菌脲、腐霉利、乙烯菌核利、嗪氨灵、啶斑肟、啶菌恶唑、氯苯嘧啶醇、双胍辛盐、双胍辛胺、二噻农、甲基克杀螨、灭螨猛、唑呋草、磺菌威和氰烯菌酯。

如The Pesticide Manual,Fifteenth Edition,British Crop ProtectionCouncil,2009所述，混合伴侣可以以任何合适的农业化学上可接受的酯或盐的形式存在。

本公开的结晶形式可以用于控制一种或多种靶标微生物或防止一种或多种靶标微生物的生长。因此，本公开的农用化学组合物可用于控制一种或多种靶标微生物或防止一种或多种靶标微生物的生长。

本公开的结晶形式可用于控制一种或多种靶标真菌或防止一种或多种靶标真菌的生长。因此，本公开的农用化学组合物可用于控制一种或多种靶标真菌或防止一种或多种靶标真菌的生长。

本公开的结晶形式可以针对广泛的致植物病真菌表现出优异的功效，所述致植物病真菌包括土壤传播的病原体，尤其是根肿菌纲、Peronosporomycetes(同义词：卵菌纲)、壶菌纲、接合菌纲、子囊菌纲、担子菌纲和半知菌纲(同义词：不完全菌纲)的成员。一些杀真菌剂具有系统活性，并且可以作为叶面、拌种或土壤杀真菌剂用于植物保护。此外，它们适合于对抗真菌，尤其是侵袭木材或植物根部的真菌。

靶标真菌的示例包括：子囊菌门、卵菌门、担子菌门和毛霉亚门的一种或多种成员。

子囊菌门的靶标真菌包括例如盘菌亚门和外囊菌亚门，其包括座囊菌纲、锤舌菌纲、粪壳菌纲和外囊菌纲。

担子菌门的靶标真菌包括例如伞菌亚门、柄锈菌亚门和黑粉菌亚门。

在一些实施例中，生长将被控制或抑制的一种或多种靶标真菌选自由以下组成的群组中的一种或多种：链格孢属(Alternaria)、曲霉属(Aspergillus)、平脐蠕孢属(Bipolaris)、布氏白粉属(Blumeria)、葡萄孢属(Botrytis)、假丝酵母属(Candida)、尾孢属(Cercospora)、Cercosporidium、麦角菌属(Claviceps)、旋孢腔菌属(Cochliobolus)、刺盘孢属(Colletotrichum)、棒孢菌属(Corynespora)、Dybotryon、Dilophospora、白粉菌属(Erysiphe)、突脐蠕孢属(Exserohilum)、镰刀菌属(Fusarium)、内丝白粉菌属(Leveillula)、稻瘟菌属(Magnaporthe)、栅锈菌属(Melampsora)、叉丝壳属(Microsphaera)、小球壳孢属(Microsphaeropsis)、念珠菌属(Monilia)、链核盘菌属(Monilinia)、球腔菌属(Mycosphaerella)、拟粉孢霉属(Oidiopsis)、霜霉属(Peronospora)、暗球腔菌属(Phaeosphaeria)、层锈菌属(Phakopsora)、拟茎点霉属(Phomopsis)、瘤梗孢属(Phymatotrichum)、疫霉属(Phytophthora)、Plasmopora、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、假霜霉属(Pseudoperonospora)、柄锈属(Puccinia)、核腔菌属(Pyrenophora)、梨孢属(Pyricularia)、腐霉属(Pythium)、丝核菌属(Rhizoctonia)、疫霉属(Sclerophthora)、核盘菌属(Sclerotinia)、壳针孢属(Septoria)、毛球腔菌属(Setosphaeria)、Stangospora、钩丝壳属(Uncinula)、黑粉菌属(Ustilago)、黑星菌属(Venturia)、轮枝孢属(Verticillium)和Zymoseptoria。

本公开的又另一方面是式(II)的化合物：

其可以称为1,1'-氧基双(5-氯-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯)。

可以通过在真空下加热式(I)的化合物或通过将式(I)的化合物暴露于脱水条件来制备式(II)的化合物。式(II)的化合物的优点在于一旦暴露于水它就恢复为式(I)的化合物。

根据本公开处理的植物包括以下植物：玉米、大豆、苜蓿、棉花、向日葵、芸苔属植物油籽诸如欧洲油菜(Brassica napus)(例如，加拿大油菜、油菜籽)、芜菁(Brassicarapa)、芥菜(B.juncea)(例如，田芥菜)、埃塞俄比亚芥(Brassica carinata)、槟榔属(Arecaceae sp.)(例如，油棕、椰子、大米、小麦、甜菜、甘蔗、燕麦、黑麦、大麦、小米和高粱、黑小麦、亚麻、坚果、葡萄和藤蔓以及来自各种植物分类的各种水果和蔬菜)、蔷薇属(Rosaceae sp.)(例如，仁果诸如苹果和梨，以及核果诸如杏、樱桃、杏仁、李子、桃，和浆果诸如草莓、覆盆子、红和黑加仑子和醋栗)、Ribesioidae属、胡桃属(Juglandaceae sp.)、桦木属(Betulaceae sp.)、漆树属(Anacardiaceae sp.)、山毛榉属(Fagaceae sp.)、桑属(Moraceae sp.)、木犀属(Oleaceae sp.)(例如，橄榄树)、猕猴桃属(Actinidaceae sp.)、樟属(Lauraceae sp.)(例如，鳄梨、肉桂、樟脑)、芭蕉属(Musaceae sp.)(例如，香蕉树和种植园)、茜草属(Rubiaceae sp.)(例如，咖啡)、山茶属(Theaceae sp.)(例如，茶)、梧桐属(Sterculiceae sp.)、芸香料属(Rutaceae sp.)(例如，柠檬、橙子、柑橘和葡萄柚)、茄属(Solanaceae sp.)(例如，番茄、马铃薯、胡椒、柿子椒、茄子、烟草)、百合属(Liliaceaesp.)、菊属(Compositae sp.)(例如，生菜、朝鲜蓟和菊苣包括菊苣根、苦苣或苣荬菜)、伞形属(Umbelliferae sp.)(例如，胡萝卜、欧芹、芹菜和块根芹)、葫芦属(Cucurbitaceae sp.)(例如，黄瓜-包括小黄瓜、南瓜、西瓜、葫芦和甜瓜)、葱属(Alliaceae sp.)(例如，韭菜和洋葱)、十字花属(Cruciferae sp.)(例如，白球甘蓝、红球甘蓝、西兰花、花椰菜、芽甘蓝、小白菜、大头菜、萝卜、辣根、水芹和大白菜)、豆属(Leguminosae sp.)(例如，花生、豌豆、扁豆和豆类诸如菜豆和蚕豆)、藜属(Chenopodiaceae sp.)(例如，瑞士甜菜、饲料甜菜、菠菜、甜菜根)、亚麻属(Linaceae sp.)(例如，大麻)、美人蕉属(Cannabeacea sp.)(例如，大麻)、锦葵属(Malvaceae sp.)(例如，秋葵、可可)、罂粟科(Papaveraceae)(例如，罂粟)、天门冬科(Asparagaceae)(例如，芦笋)，花园和树林中的有用植物和观赏植物，包括草皮、草坪、草和甜叶菊(Stevia rebaudiana)。在每种情况下，它还包括这些植物的转基因类型。

可以根据本公开处理的其他植物选自由以下组成的群组：来自各种植物分类的水果和蔬菜，包括蔷薇属(Rosaceae sp.)(例如，仁果诸如苹果和梨，以及核果诸如杏、樱桃、杏仁、李子和桃，和浆果诸如草莓、覆盆子、红和黑加仑子和醋栗)、Ribesioidae属、胡桃属(Juglandaceae sp.)、桦木属(Betulaceae sp.)、漆树属(Anacardiaceae sp.)、山毛榉属(Fagaceae sp.)、桑属(Moraceae sp.)、木犀属(Oleaceae sp.)(例如，橄榄树)、猕猴桃属(Actinidaceae sp.)、樟属(Lauraceae sp.)(例如，鳄梨、肉桂、樟脑)、芭蕉属(Musaceaesp.)(例如，香蕉树和种植园)、茜草属(Rubiaceae sp.)(例如咖啡)、山茶属(Theaceaesp.)(例如茶)、梧桐属(Sterculiceae sp.)、芸香料属(Rutaceae sp.)(例如，柠檬、橙子、柑橘和葡萄柚)、茄属(Solanaceae sp.)(例如，番茄、马铃薯、胡椒、柿子椒、茄子、烟草)、百合属(Liliaceae sp.)、菊属(Compositae sp.)(例如，生菜、朝鲜蓟和菊苣包括菊苣根、苦苣或苣荬菜)、伞形属(Umbelliferae sp.)(例如，胡萝卜、欧芹、芹菜和块根芹)、葫芦属(Cucurbitaceae sp.)(例如，黄瓜-包括小黄瓜、南瓜、西瓜、葫芦和甜瓜)、葱属(Alliaceaesp.)(例如，韭菜和洋葱)、十字花属(Cruciferae sp.)(例如，白球甘蓝、红球甘蓝、西兰花、花椰菜、芽甘蓝、小白菜、大头菜、萝卜、辣根、水芹和大白菜)、豆属(Leguminosae sp.)(例如，花生、豌豆、扁豆和豆类诸如菜豆和蚕豆)、藜属(Chenopodiaceae sp.)(例如，瑞士甜菜、饲料甜菜、菠菜、甜菜根)、亚麻属(Linaceae sp.)(例如，大麻)、美人蕉属(Cannabeaceasp.)(例如，大麻)、锦葵属(Malvaceae sp.)(例如，秋葵、可可)、罂粟科(Papaveraceae)(例如，罂粟)、天门冬科(Asparagaceae)(例如，芦笋)，以及花园和树林中的有用植物和观赏植物，包括草皮、草坪、草和甜叶菊(Stevia rebaudiana)。在每种情况下，它还包括这些植物的转基因类型。更优选地，可以根据本公开处理的植物是番茄。

根据本公开，通过在处理中使用或采用组合物，可以在处理后的一定时间段内保护植物免受指定病原体的侵袭。在植物处理后，进行保护的时间段为1直至14天，优选1至7天。

尽管本说明书含有许多特定的实施细节，但是这些不应被解释为对任何公开的范围或所要求保护的范围的限制，而应被解释为对具体公开的具体实施方式可能特定的特征的描述。在本说明书中，在单独实施方式的上下文中描述的某些特征也可以在单个实施方式中组合实施。相反，在单个实施方式的上下文中描述的各种特征也可以分别在多个实施方式中或以任何合适的子组合来实施。而且，尽管以上可以将特征描述为以某些组合起作用并且甚至最初要求保护其本身，但是在一些情况下可以从组合中切除所要求保护的组合中的一个或多个特征，并且所要求保护的组合可以针对子组合或子组合的变体。

已经描述了本主题的特定实施方式。对本领域技术人员显而易见的是，所描述的实施方式的其他实施方式、变更和置换在所附权利要求的范围内。例如，权利要求中记载的动作可以以不同的顺序执行并且仍然实现期望的结果。

因此，示例实施方式的以上描述不限定或约束本公开。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，其他改变、替换和变更也是可能的。

已经描述了本公开的多个实施例。尽管本说明书含有许多特定的实施细节，但是这些特定的实施细节不应解释为对任何公开范围或可能要求保护的范围的限制，而应解释为对本公开的具体实施例特定的特征的描述。

在本说明书中，在单独的实施例的上下文中描述的某些特征也可以在单个实施例中组合实施。相反，在单个实施例的上下文中描述的各种特征也可以分别在多个实施例中以组合方式或以任何合适的子组合实施。而且，尽管以上可以将特征描述为以某些组合起作用并且甚至要求保护其本身，但是在一些情况下，可以从组合中切除所要求保护的组合中的一个或多个特征，并且所要求保护的组合可以涉及子组合或子组合的变体。

在某些实施方式中，多任务和并行处理可能是有利的。然而，将理解的是，在不脱离所要求保护的公开的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。

实例

本节总结了式(I)和式(II)的化合物的固体形式筛选和单晶结构确定的结果。

实例1：固体形式分析

根据下述方法制备式(I)的化合物。使用下述方法表征固体形式筛选结果。

实例1.1：XRPD

对于XRPD分析，使用了PANalytical Empyrean和X'Pert3 X射线粉末衍射仪。表1.1中列出了使用的XRPD参数。

表1.1 XRPD测试参数

实例1.2：SCXRD

使用Bruker D8 VENTURE衍射仪

在175K下收集单晶X射线衍射数据。参数在下面的表1.2中列出。

表1.2.SCXRD仪器参数

实例1.3：TGA和DSC

使用来自TA Instruments的TA Q5000/5500 TGA收集TGA数据。使用来自TAInstruments的TA Q2000/2500 DSC进行DSC。表1.3中列出了使用的详细参数。

表1.3 TGA和DSC测试的参数

实例1.4：HPLC

使用Agilent HPLC，并且表1.4列出了用于纯度测量的详细色谱条件。

表1.4纯度/溶解度测试的色谱条件和参数

实例1.6：¹H溶液NMR

使用DMSO-d₆在Bruker 400M NMR光谱仪上收集¹H NMR光谱。

实例1.7：缩写

使用各种溶剂进行固体形式筛选实验。筛选实验的溶剂缩写在下表1.5中列出。

表1.5溶剂缩写列表

实例2：式(I)的化合物的基线表征

通过实例1中所述的方法制备后，通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸附(DVS)、高效液相色谱法(HPLC)和¹H溶液核磁共振(¹HNMR)对原料进行表征。XRPD结果表明原料是结晶的。表2.1总结了详细的结果。数据显示原料是本文称为结晶形式A的结晶形式的晶体。下面描述的进一步的单晶结构确定实验表明，A型(在本文中也称为“结晶A型”)是无水物。

表2.1 A型的表征总结

XRPD(图1A)揭示了原料是结晶，并被称为A型。在以反射和透射模式比较起始样品的XRPD图时，在透射模式上清楚地观察到几个附加的衍射峰(～23°、～25°、～28°、～33°)。假定这一差异是由优选的取向引起的，这是因为A型原料的形态是棒状的。TGA和DSC数据如图1B所示。在TGA曲线上观察到两阶段的重量损失：高至100℃为0.5％并且100℃至160℃为10.0％。DSC结果在142.7℃(起始温度)下显示出一个尖锐的吸热。A型的DVS等温线图是在25℃，0至95％RH下收集的。如图2A所示，在25℃/80％RH下观察到0.1％的吸水。图2B中的XRPD比较表明，在DVS测试之后，没有观察到A型的形式变化。

使用A型作为原料，经由反溶剂添加、反向反溶剂添加、缓慢蒸发、缓慢冷却、浆化、气固扩散、气溶扩散和聚合物诱导结晶进行固体形式筛选实验。这些实验的结果示于实例3中。

实例3：固体形式筛选

通过上述方法制备后，使样品经受各种固体形式筛选条件。然后通过例如实例1中描述的方法对样品进行分析。

使用不同的结晶或固体转化方法进行固体形式筛选实验。表3.1中列出了一些示例性的筛选实验。

表3.1.固体形式筛选实验总结

实例3.1：反溶剂添加

总共进行了13次反溶剂添加实验。将约15mg的原料溶解在0.4-0.8mL的溶剂中以获得澄清的溶液，并且将溶液磁力搅拌(～1000rpm)，然后每等分试样添加0.1mL的反溶剂，直到出现沉淀或反溶剂的总量达到10mL。分离得到的沉淀用于XRPD分析。反溶剂添加测试的结果示于表3.1.1中。XRPD叠加图在图3A、3B和4A中。

表3.1.1反溶剂添加实验总结

*在5℃下搅拌后获得固体。**添加反溶剂并在5℃搅拌后获得澄清溶液，将其转移至室温蒸发。NA：添加反溶剂，在5℃下搅拌并在室温下蒸发后，未获得固体。

实例3.2：反向反溶剂添加

在表3.2.1中列出的10个条件下进行反向反溶剂添加实验。将大约15mg的原料溶解在0.5-0.7mL的每种溶剂中以得到澄清溶液。将这一溶液在室温下滴加到含有5mL的每种反溶剂的玻璃小瓶中。分离出沉淀用于XRPD分析。测试结果总结在表3.2.1中。XRPD叠加图在图4B、5A和5B中显示。

表3.2.1反向反溶剂添加实验总结

*在5℃下搅拌后获得固体。**在5℃下搅拌后获得澄清溶液，然后转移至室温蒸发。***在室温下真空干燥7天，并在80℃下真空干燥17小时，获得固体。

实例3.3：缓慢蒸发

在12个条件下进行缓慢蒸发实验。对于每个实验，将约15mg的原料溶于3mL玻璃小瓶中的0.8mL溶剂中。然后使用PTFE膜(孔径为0.45μm)过滤所得悬浮液，并将滤液用于所有进一步处理。将目视澄清的溶液在室温下用由

密封的小瓶(戳有3个针孔)进行蒸发。分离固体用于XRPD分析。筛选结果总结在表3.3.1中。XRPD叠加图在图6A、6B和7A中显示。

表3.3.1慢速蒸发实验总结

实例3.4：缓慢冷却

在7个溶剂系统中进行缓慢冷却实验。对于每个实验，在室温下，将15mg原料悬浮在HPLC小瓶中的0.8mL溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃，平衡约2小时，如果固体没有完全溶解，则使用PTFE膜(孔径为0.45μm)过滤至新的小瓶中。将滤液以0.1℃/分钟的速率缓慢冷却至5℃。将所得固体保持在5℃等温，然后分离以用于XRPD分析。在室温下将澄清溶液蒸发至干，然后通过XRPD分析固体。缓慢冷却实验的结果总结在表3.4.1中。XRPD叠加图在图7B和8A中显示。

表3.4.1.缓慢冷却实验总结

*在5℃和-20℃冷却并搅拌后获得澄清溶液，将其转移至室温下的小瓶中蒸发。

实例3.5：室温浆化

在室温下，在14种不同的溶剂系统中进行浆料转化实验。对于每个实验，将约15mg的原料悬浮在HPLC小瓶中的0.5mL溶剂中。在室温下将悬浮液磁力搅拌(～1000rpm)约4天后，分离出剩余的固体用于XRPD分析。室温浆化的结果总结在表3.5.1中。XRPD叠加图在图8B、9A、9B和10A中显示。

表3.5.1.室温浆料转化实验总结

*在室温下搅拌4天后获得澄清溶液，然后进一步添加约15mg原料，并将悬浮液在室温下搅拌2天。

实例3.6：50℃浆化

同样在8种不同的溶剂系统中于50℃进行了浆料转化实验。对于每个实验，将15mg原料悬浮在HPLC小瓶中的0.5mL溶剂中。将悬浮液在50℃磁力搅拌(～1000rpm)约4天后，将剩余的固体分离以用于XRPD分析。50℃浆化实验的结果总结在表3.6.1中。XRPD叠加图在图10B和11A中显示。

表3.6.1. 50℃浆料转化实验总结

实例3.7：浆料循环(50-5℃)

在8种不同的溶剂系统中进行浆料循环(50-5℃)实验。对于每个实验，将15mg原料悬浮在HPLC小瓶中的0.5mL溶剂中。将悬浮液在50℃磁力搅拌(～1000rpm)2小时，然后以0.1℃/分钟的速率缓慢冷却至5℃。在50℃和5℃之间循环3次后，将所得固体保持在5℃等温。浆料循环实验的结果总结在表3.7.1中。XRPD叠加图在图11B和12A中显示。

表3.7.1.浆料循环(50-5℃)实验总结

实例3.8：气固扩散

使用不同的溶剂进行十(10)个气固扩散实验。对于每个实验，将15mg的A型样品称入3mL玻璃小瓶中。然后将此3mL小瓶放入盛有4mL溶剂的20mL小瓶中。用盖将20mL小瓶密封，并在室温下保持7天。分离所得固体以用于XRPD分析。气固扩散实验的结果总结在表3.8.1中。XRPD叠加图在图12B、13A和13B中显示。

表3.8.1气固扩散实验总结

*获得澄清溶液，然后转移至室温蒸发。

实例3.9：气溶扩散

进行10次气溶扩散实验。对于每个实验，将15mg原料溶于0.5mL适当的溶剂中，以在3mL小瓶中获得澄清溶液。然后将这一溶液放入盛有4mL挥发性溶剂的20mL小瓶中。用盖将20mL小瓶密封，并保持在室温下，以便有足够的时间使有机蒸气与溶液相互作用。分离固体用于XRPD分析。气溶扩散实验的结果总结在表3.9.1中。XRPD叠加图在图14A和14B中显示。

表3.9.1.气溶扩散实验总结

*13天后获得澄清溶液，并转移至室温蒸发。**气溶扩散后获得澄清溶液，将其转移至室温下真空干燥7天，并在80℃下真空干燥17小时。NA：在气溶扩散和真空干燥之后，没有获得固体。

实例3.10：聚合物诱导结晶

聚合物诱导结晶实验是在8种不同的溶剂系统中使用两组聚合物混合物进行的。对于每个实验，将15mg原料溶解在3mL玻璃小瓶中的0.5-1.0mL溶剂中。将约2mg的聚合物混合物添加到3mL玻璃小瓶中。将所得溶液在室温下用由

密封的小瓶(戳有3个针孔)进行蒸发，以缓慢蒸发。分离固体用于XRPD分析。聚合物诱导结晶实验的结果总结在表3.10.1中。XRPD叠加图在图15A和15B中显示。

表3.10.1.聚合物诱导结晶实验总结

聚合物混合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)(质量比为1:1:1:1:1:1)。聚合物混合物B:聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比为1:1:1:1:1)。

实例3.11：冻干/缓慢蒸发结晶

通过冻干或缓慢蒸发进行进一步的结晶实验。尝试在MeOH/H₂O(1:4)中对原料进行冻干实验。对于每个实验，将50mg原料溶解在20mL玻璃小瓶中的2.0mL溶剂中。将溶液倒入表面皿中，并在-20℃的冰箱中冷冻4天。在冷冻过程中，A型固体从MeOH/H₂O(1:4)溶液中沉淀出来，假定其溶解度随温度降低而降低。

在2个条件下进行进一步的蒸发实验。简而言之，将约50mg的原料溶解在20mL玻璃小瓶中的2.0或3.0mL溶剂中。使用PTFE膜(孔径为0.45μm)过滤所得的悬浮液，并将滤液用于后续步骤。将目视透明的溶液在室温下用由

密封的小瓶(戳有5个针孔)进行蒸发。分离固体用于XRPD分析。实验结果总结在表3.11.1中。XRPD叠加图在图16A中显示。

表3.11.1.冻干/蒸发诱导结晶实验总结

*在冷冻过程中，A型固体从MeOH/H₂O(1:4)溶液中沉淀出来，并假定其溶解度随温度降低而降低。

实例3.12：pH改变结晶

在2个条件下进行pH改变结晶实验。对于下表中的实验3.12-1，将约50mg的原料溶于1.0mL MeOH中，然后将冰水和1.5M H₂SO₄倒入溶液中以引发沉淀。对于下表中的实验3.12-3，将约50mg的原料溶解在1.5M NaOH溶液中，然后用等容积EtOAc洗涤，并用HCl将pH调节为酸性。分离所得固体，并通过XRPD分析。实验结果总结在表3.12.1中。XRPD叠加图在图16B中显示。

表3.12.1 pH改变诱导结晶实验总结

实例3.13：阳离子存在下的结晶

在使用NaCl、KCl和AlCl₃的3个条件下进行阳离子存在下的结晶实验。还平行建立使用相同溶剂和一定量氯盐(不添加(I))的对照实验。

对于每个实验，将50mg原料溶解在2.0mL溶剂中，以获得澄清溶液，并将溶液磁力搅拌(～1000rpm)，然后添加相应的盐(API:盐的进料比为1:5)。如果获得固体，则在分离之前进行24-48小时的制浆。如果获得溶液，则进行蒸发或添加反溶剂。对于NaCl获得澄清溶液，并将溶液样品保持在室温下以进行蒸发。对于KCl和AlCl₃获得固体，将样品浆化24小时，然后分离固体。通过XRPD分析获得的固体。实验结果总结在表3.13.1中。XRPD叠加图在图17A、17B、18A和18B中显示。

表3.13.1阳离子存在下的结晶实验总结

NA：浆化后没有得到固体。

实例4：A型单晶结构测定

实例4.1：结果

为了研究A型的形式身份，进行单晶结构测定。以下总结的结果表明A型是无水物。

通过单晶X射线衍射(SCXRD)成功地测定了单晶样品的晶体结构。晶体系统为三斜晶系，并且空间群为PError！Reference source not found.。晶胞参数为：

α＝98.676(5)°，β＝91.240(5)°，γ＝99.207(5)°，

下表4.1.1列出了进一步的晶体学数据和精修参数。

单晶的不对称单元仅由一个苯并氧杂硼杂环戊烯分子构成，这表明所述单晶是苯并氧杂硼杂环戊烯的无水物(图19A)。晶格中的A型的热椭球图在图19B中显示。单晶结构测定证实了晶体中(I)的化学结构。单晶的晶胞在图20A中显示，表明每个晶胞包含两个(I)分子。单晶结构中的经典氢键示于图20B中，并且经典氢键参数列于表4.1.2中。这一单晶的计算和实验XRPD图与A型参照的实验XRPD一致，如图21A所示。

位置参数及其估计的标准偏差、各向异性位移因子系数、键距和角度、扭转角和氢原子坐标的表格可见于表4.7.1-4.7.6。

表4.1.1.晶体学数据和精修参数

表4.1.2 BAG8单晶结构中的经典H键列表

由PLATON程序(版本：290617)计算(用d(D…A)<R(D)+R(A)+0.50Ang.、d(H…A)<R(H)+R(A)-0.12Ang.、D-H…A>100.0Deg分析潜在氢键)。对称操作模式^#1:(-x,1-y,1-z)

实例4.2：数据收集

选择具有良好衍射质量的合适单晶，并用Paratone-N(油基冷冻保护剂)包裹。将晶体以无规取向安装在密拉环上，并浸入175K的氮气流中。在Bruker D8VENTURE衍射仪(Mo/K_α辐射，

)上进行初步检查和数据收集，并用APEX3软件包进行分析。

通过SAINT(Bruker，V8.37A，2015)软件使用8581次反射的在2.736°＜θ＜27.608°范围内的装置角恢复并精修(最小二乘法精修)晶胞参数和取向矩阵以用于数据收集。数据在175K下收集到27.626°的最大衍射角(θ)。在θ为27.626°时，数据组完成97.7％，平均I/σ为25.5，且D min(Mo)为

实例4.3：数据简化

框架用SAINT(Bruker，V8.37A，2015)集成。收集了总共9247次反射，其中1611次是独特的。将洛伦兹和极化校正应用于数据。使用SADABS-2016/2(Bruker，2016/2)进行多次扫描吸收校正。wR₂(int)校正前为0.1763，校正后为0.0948。这一材料在这种波长

下的吸收系数μ为0.465mm^-1，最小和最大透射为0.5018和0.7456。求等效反射强度的平均值。基于强度，平均值的偏离因子为6.22％。

实例4.4：单晶结构解析和精修

使用ShelXT结构解析程序通过本征定相(Intrinsic Phasing)法在空间群PError！Reference source not found.中解析结构，并使用OLEX2中包含的ShelXL(版本2018/1)精修包通过F²全矩阵最小二乘法精修结构。所有非氢原子均经各向异性精修。在几何上计算氢原子在碳原子上的位置，并使用骑式模型(riding model)精修。根据傅立叶图自由地精修氧原子在氢原子上的位置。

实例4.5：计算的X射线粉末衍射(XRPD)图

使用Mercury程序以及单晶结构的原子坐标、空间群和晶胞参数生成Cu辐射的计算的XRPD图。

实例4.6：单晶结构图

由Diamond生成晶体结构表示。由ORTEP-III生成热椭球图。

实例4.7：单晶结构数据

表4.7.1.BAG8单晶结构的原子份数坐标(×10⁴)和等效各向同性位移参数

原子	x	y	z	U<sub>eq</sub>
					Cl1	9468.0(10)	8178.9(7)	710.1(2)	29.58(16)
O1	2587(3)	6546.6(16)	4356.3(7)	19.9(2)
					O2	286(3)	2759.0(17)	3984.7(7)	23.1(3)
C6	7119(4)	8234(2)	2380.0(10)	19.5(3)
					C3	4354(4)	3764(2)	2057.1(10)	22.0(3)
C7	4638(4)	8258(2)	3959.2(10)	19.3(3)
					C5	5384(4)	7215(2)	3033.9(9)	16.7(3)
C4	3975(4)	5006(2)	2890.1(9)	17.5(3)
					C1	7419(4)	6957(3)	1562.5(10)	20.6(3)
C2	6081(4)	4745(3)	1392.0(10)	23.3(3)
					B1	2121(4)	4597(3)	3764.6(11)	18.1(3)

U_eq定义为正交U_ij张量的迹的1/3。

表4.7.2.BAG8单晶结构的各向异性位移参数

原子	U<sub>11</sub>	U<sub>22</sub>	U<sub>33</sub>	U<sub>23</sub>	U<sub>13</sub>	U<sub>12</sub>
							Cl1	32.3(3)	37.8(3)	18.7(2)	8.90(16)	5.50(15)	0.86(17)
O1	25.3(5)	16.0(5)	17.7(5)	2.7(4)	5.6(4)	0.5(4)
							O2	29.5(6)	16.7(5)	22.2(5)	3.0(4)	5.6(4)	0.6(4)
C6	19.2(7)	19.3(7)	19.8(7)	4.1(5)	-0.3(5)	2.2(5)
							C3	23.0(7)	19.9(7)	21.3(7)	-0.7(6)	0.6(6)	1.6(5)
C7	24.2(7)	14.5(6)	18.7(7)	2.9(5)	4.7(5)	0.9(5)
							C5	15.4(6)	18.3(6)	16.6(6)	2.5(5)	-0.4(5)	4.1(5)
C4	16.4(6)	17.6(6)	18.6(7)	2.0(5)	-0.2(5)	3.7(5)
							C1	17.9(7)	28.1(8)	16.2(7)	5.2(6)	0.2(5)	3.7(5)
C2	24.0(7)	28.1(8)	16.0(7)	-1.6(6)	0.3(5)	4.0(6)
							B1	19.6(7)	16.4(7)	18.9(7)	3.3(6)	0.2(6)	4.2(6)

各向异性位移因子指数采取以下形式：-2π²[h²a*²U₁₁+2hka*b*U₁₂+…]。

表4.7.3.BAG8单晶结构的键长

表4.7.4.BAG8单晶结构的键角

原子

角/°

原子

角/°

B1

O1

C7

110.39(11)

C5

C4

B1

105.07(12)

C5

C6

C1

116.97(13)

C6

C1

Cl1

118.67(12)

C2

C3

C4

119.75(14)

C6

C1

C2

122.56(14)

O1

C7

C5

105.56(11)

C2

C1

Cl1

118.76(12)

C6

C5

C7

126.92(13)

C3

C2

C1

119.34(14)

C6

C5

C4

122.44(13)

O1

B1

C4

108.35(12)

C4

C5

C7

110.61(12)

O2

B1

O1

121.39(14)

C3

C4

B1

135.94(13)

O2

B1

C4

130.26(14)

C5

C4

C3

118.92(13)

--

表4.7.5.BAG8单晶结构的氢原子坐标

和各向同性位移参数

原子	x	y	z	U<sub>eq</sub>
					H6	8061.18	9742.31	2487.19	23
H3	3429.68	2254.02	1948.55	26
					H7A	6851.24	8843.11	4318.24	23
H7B	3303.47	9460.91	3924.71	23
					H2A	6350.45	3915.25	824.75	28
H2	-710(60)	2950(40)	4533(9)	46(6)

表4.7.6.BAG8单晶结构的扭转角

实例5：(II)的形成和TGA重量损失的研究

实例4中的单晶结构测定结果表明A型的(I)是无水物，而在TGA曲线上观察到100℃至160℃的重量损失为10.0％。为了研究这种TGA重量损失，进行了附加的实验。

基于化学结构，(I)具有苯并氧杂硼杂环戊烯基团，所述基团在高温下可能会经历脱水反应，如下所示：

2R-BOH＝>R-BOB-R(II)+H₂O

同时，脱水的产品在暴露于水时会转化回BAG8，如下所示：

R-BOB-R(II)+H₂O＝>2R-BOH

因此，当式(II)的化合物是产品时，TGA重量损失可能与上述的脱水反应有关。

为了证实这一假设，进行了可变温度XRPD(VT-XRPD)和加热实验。图21B中的VT-XRPD图表示在用N₂吹扫加热到140℃后观察到衍射峰的变化，假定是脱水产品(II)的形成。暴露于空气中3小时后，XRPD图转化回A型，这可能是由于当暴露于空气中的水分时从脱水产品转化为A型。对A型进行了进一步的加热实验。在图22A中显示的XRPD叠加图表明加热至160℃并冷却至室温(当暴露于空气中时)后，发生部分转化为脱水产品(II)。在加热前后，还对样品进行了¹H NMR和TGA。图22B中的¹H NMR结果显示加热前后没有差异，这可能是因为脱水产品暴露于DMSO-d₆中的残留水中后转化回(I)。还通过将(I)加热至160℃并冷却至室温，然后将其置于环境条件下过夜后再加热至160℃来进行TGA。图23A中的结果显示对于再加热的样品仍观察到类似的重量损失。所有结果均与以下假设一致：在加热和暴露于空气期间会分别发生脱水和水合反应。

VT-XRPD的结果和加热实验初步证实了脱水反应。但是，经计算，脱水的理论重量损失为5.4％，这与观察到的10.0％的TGA重量损失不一致。为了进一步解释重量损失的差异，重新访问了A型的TGA数据。图23B中的结果表明可能有2个事件涉及100℃至160℃的TGA重量损失，其中之一是(I)的脱水(脱水的理论重量损失接近于高至128℃的TGA重量损失)，而另一种可能是脱水产品的完全分解或升华(如果是部分分解，则加热后的样品在暴露于空气后不应转化回(I))。

为了进一步证明完全分解或升华事件，进行了循环TGA和等温TGA。通过将A型加热到160℃并冷却到50℃(用N₂吹扫，不暴露在空气中)，然后再加热到160℃，进行循环TGA。图24A中的结果表明，在再加热曲线上仍观察到高至150℃的1.3％的重量损失，假定这是分解/升华而不是脱水。通过将A型加热到160℃并在160℃恒温0.5小时进行等温TGA。在等温阶段图24B观察到＞20％的重量损失，假定这是分解/升华。

基于上述结果，假定100℃至160℃的10.0％的TGA重量损失由(I)至(II)的脱水反应以及随后的脱水产品的分解和/或升华引起。

实例6：A型的峰列表

结晶形式A(A型)的XRPD图显示在图25中并且相应的峰列表总结在表6.1中。

表6.1.结晶形式A的峰列表

实例7：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混稳定性(未确认)

使用以下试剂和程序制备混悬剂浓缩物制剂：

将水和甘油与低剪切混合物混合。然后将润湿剂添加到混合物中，然后添加分散剂和消泡剂。然后分批缓慢添加化合物I(据信为结晶形式A)。然后将得到的悬浮液添加到Szegvani Atritor珠磨系统中，并将悬浮液珠磨1.5至2小时或直至(I)达到所需的粒度。在研磨悬浮液时，在单独的容器中，首先将proxcel添加到水中，然后在高剪切混合物中缓慢添加kelzan来制备增稠剂混合物。当研磨完成时，通过过滤除去珠粒，并且用低剪切混合器将增稠剂混合物与研磨的混合物混合。

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，接着将150mg的混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测这一施用制剂的稳定性，然后用Malvern3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在约30分钟的过程中保持呈白色悬浮液。分析时，溶液显示出10.70μm的D₅₀，和25.50μm的D₉₀。所述形式被认为是结晶形式A。

实例8：混悬剂浓缩物制剂的制备和稳定性(未确认)

使用以下试剂和实例7中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下10天后，目视监测其稳定性。然后将制剂在水中稀释并用Malvern 3000E分析以确定粒度。在视觉上，50℃样品显示出硬沉淀和有效成分的沉降，但是在5℃或20℃下几乎没有看到存储样品的变化。稀释的SC制剂的粒度分析示于下表中。所述形式被认为是结晶形式A。数据显示SC制剂的粒度在任何储存条件下均未改变，表明固体形式和相应的SC制剂对于农用化学应用是有利的。

实例9：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混物稳定性(未确认)

使用以下试剂和实例7中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，接着将150mg的这一混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测施用制剂的稳定性，然后用Malvern3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在30分钟的过程中保持呈白色悬浮液。分析时，溶液显示出6.10μm的D₅₀，和15.50μm的D₉₀。所述形式被认为是结晶形式A。

实例10：混悬剂浓缩物制剂的制备和稳定性(未确认)

使用以下试剂和实例7中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下各10天时，目视监测其稳定性。储存后，接着将制剂在水中稀释并用Malvern 3000E分析以确定粒度。在5℃、20℃或50℃下10天，在视觉上，样品几乎没有显示出变化。稀释的SC制剂的粒度分析示于下表中。所述形式被认为是结晶形式A。数据显示SC制剂的粒度在任何储存条件下均未改变，表明固体形式和相应的SC制剂对于农用化学应用是有利的。

实例11：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混物稳定性(未确认)

使用以下试剂和实例7中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，接着将150mg的所述混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测施用制剂的稳定性，然后用Malvern3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在30分钟的过程中保持白色悬浮液。分析时，溶液显示出4.57μm的D₅₀，和16.1μm的D₉₀。所述形式被认为是结晶形式A。

实例12：混悬剂浓缩物制剂的制备和稳定性(未确认)

使用以下试剂和实例7中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下10天时，目视监测其稳定性。然后将制剂在水中稀释并用Malvern 3000E分析以确定粒度。在5℃、20℃或50℃下10天，在视觉上，样品几乎没有显示出变化。数据显示SC制剂的粒度在5℃和20℃储存条件下未改变。10天后在50℃储存条件下注意到粒度变化。所述形式被认为是结晶形式A。

实例13：种子处理制剂和发芽研究(未确认)

如实例11中所述制备样品混悬剂浓缩物。然后将23mg的这一混悬剂浓缩物(据信为结晶形式A)添加至0.26g水中，随后添加78mg的Florite 1706 Plantability聚合物和36mg的Keystone 610-548-25；轻轻摇动所得混合物以产生适合于处理种子的制剂样品。在滚筒式拌种机中将制剂添加到100g大豆种子中。

然后将处理的种子种植在小盆土中以测试发芽。7天后记录发芽结果；如下图所示，处理的种子发芽率为90％，与98％的未经处理的种子的发芽率相似。数据表明基于SC的种子处理剂不会显着影响种子的发芽率，因此是用于农用化学应用的有利的制剂类型。

发芽

土壤发芽 18/20

发芽％ 90％

实例14：用于种子处理制剂的混悬剂浓缩物和发芽研究(未确认)

如实例11中所述制备样品混悬剂浓缩物。认为所述形式为结晶形式A。然后将46mg的这一混悬剂浓缩物添加至0.26g水中，随后添加78mg的Florite 1706 Plantability聚合物和36mg的Keystone 610-548-25；轻轻摇动所得混合物(以产生适合于处理种子的制剂样品)。在滚筒式拌种机中将制剂添加到100g大豆种子中。

将处理的种子种植在小盆土中以测试发芽。7天后记录发芽结果；如下图所示，处理的种子发芽率为95％，与98％的未经处理的种子的发芽率相似。数据表明基于SC的种子处理剂不会显着影响种子的发芽率，因此是用于农用化学应用的有利的制剂类型。

发芽

土壤发芽 19/20

发芽％ 95％

实例15：用于种子处理制剂的混悬剂浓缩物和发芽研究(未确认)

如实例11中所述制备样品混悬剂浓缩物。认为所述形式为结晶形式A。然后将70mg的这一混悬剂浓缩物添加至0.26g水中，随后添加78mg的Florite 1706 Plantability聚合物和36mg的Keystone 610-548-25；轻轻摇动所得混合物(以产生适合于处理种子的制剂)。

在滚筒式拌种机中将制剂添加到100g大豆种子中。将处理的种子种植在小盆土中以测试发芽。7天后记录发芽结果；如下图所示，处理的种子发芽率为95％，与98％的未经处理的种子的发芽率相似。数据表明基于SC的种子处理剂不会显着影响种子的发芽率，因此是用于农用化学应用的有利的制剂类型。

发芽

土壤发芽 19/20

发芽％ 95％

实例16：用于种子处理制剂的混悬剂浓缩物和发芽研究(未确认)

如实例11中所述制备样品混悬剂浓缩物。认为所述形式为结晶形式A。然后将0.14g的这一混悬剂浓缩物添加至0.26g水中，随后添加78mg的Florite 1706Plantability聚合物和36mg的Keystone 610-548-25；轻轻摇动所得混合物(以产生适合于处理种子的制剂)。

发芽

土壤发芽 19/20

发芽％ 95％

实例17：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混物稳定性

使用以下试剂和程序制备混悬剂浓缩物制剂：

使用低剪切混合器将水混合。接着将润湿剂添加到混合物中，然后添加分散剂和消泡剂。然后分批缓慢添加化合物I(结晶形式A)。然后将所得悬浮液添加到Union ProcessAtritor珠磨系统中，并将悬浮液珠磨1.5至2小时或直至(I)达到所需粒度。在研磨悬浮液时，在单独的容器中，首先将黄原胶添加到甘油中，然后添加1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮并手动混合以产生浆料来制备增稠剂混合物。当研磨完成时，通过过滤除去珠粒，并且用高剪切混合器将增稠剂混合物与研磨的混合物混合。

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，将150mg的混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测这一施用制剂的稳定性，然后用Malvern 3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在30分钟的过程中保持呈白色悬浮液。分析时，溶液显示出3.11μm的D₅₀和7.36μm的D₉₀。

在研磨/配制前后，通过XRPD分析(I)的固体形式，以确定固体形式是否足够稳定以在研磨和配制过程中保持不变。通过在12000RPM下离心10分钟，制备用于XRPD分析的混悬剂浓缩物样品。然后通过XRPD分析所得湿饼。

用Panalytical X’Pert³ Powder XRPD在Si零背景样品架上进行实例17的所有XRPD。针对Panalytical Si参考标准圆盘校准2θ位置。下表17列出了用于分析的参数。

表17用于XRPD测试的参数

结果显示在图26A、26B和27C中。XRPD结果表明，在研磨/配制前后，固体形式为晶型A(所有样品均符合A型)，表明结晶形式A是用于进一步SC发展的有利晶型。

实例18：混悬剂浓缩物制剂的制备和稳定性

使用以下试剂和实例17中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下10天时，目视监测其稳定性。储存后，将制剂在水中稀释，用Malvern 3000E分析以确定粒度并用VWR pH计分析以确定pH。在5℃、20℃或50℃下10天，在视觉上，样品几乎没有显示出变化。数据显示SC制剂的粒度在5℃储存条件下未改变。10天后在20℃和50℃储存条件下注意到粒度变化。在所有三种储存条件下10天，pH变化很小。

实例19：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混物稳定性

使用以下试剂和程序制备混悬剂浓缩物制剂：

使用低剪切混合器将水混合。接着将润湿剂添加到混合物中，然后添加分散剂和消泡剂。然后分批缓慢添加(I)(结晶形式A)。然后将所得悬浮液添加到Union ProcessAtritor珠磨系统中，并将悬浮液珠磨1.5至2小时或直至(I)达到所需粒度。在研磨悬浮液时，在单独的容器中，首先将黄原胶添加到甘油中，然后添加1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮并手动混合以产生浆料来制备增稠剂混合物。当研磨完成时，通过过滤除去珠粒，并且用高剪切混合器将增稠剂混合物与研磨的混合物混合。

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，接着将150mg的混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测这一施用制剂的稳定性，然后用Malvern3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在30分钟的过程中保持呈白色悬浮液。分析时，溶液显示出5.22μm的D₅₀和16.1μm的D₉₀。

在研磨/配制前后，通过XRPD分析(I)的固体形式，以确定固体形式是否足够稳定以在研磨和配制过程中保持不变。通过在12000RPM下离心10分钟，制备用于XRPD分析的混悬剂浓缩物样品。然后通过XRPD分析所得湿饼。结果显示在图27B、28A和28B中。XRPD结果表明，在研磨/配制前后，固体形式为结晶形式A(所有样品均符合A型)，表明结晶形式A是用于进一步SC发展的有利结晶形式。

实例20：混悬剂浓缩物制剂的制备和稳定性

使用以下试剂和实例19中详述的程序制备混悬剂浓缩物制剂：

将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下10天时，目视监测其稳定性。然后将制剂在水中稀释，并用Malvern 3000E分析以确定粒度并用VWR pH计分析以确定pH。在5℃、20℃或50℃下10天，在视觉上，样品几乎没有显示出变化。数据显示SC制剂的粒度在20℃储存条件下未改变。10天后在5℃和50℃储存条件下注意到粒度变化。在所有三种储存条件下10天，pH变化很小。

实例21：研磨浆料制备

使用以下试剂和程序制备研磨浆料：

试剂	量
		水	90g
I(结晶形式A)	10g

使用低剪切混合器将水混合。接着缓慢分批添加(I)(结晶形式A)。然后将所得浆料添加到Union Process Atritor珠磨系统中，并将浆料珠磨1.5至2小时。当研磨完成时，过滤除去珠粒。

为了确定浆料的粒度，接着将1.5mL的浆料添加到20mL的水中并轻轻摇动。用Malvern 3000E对这一浆料进行分析以确定粒度。分析时，溶液显示出43.32μm的D₉₀。

在研磨前后，通过XRPD分析(I)的固体形式，以确定所述固体形式是否足够稳定以在研磨和配制过程中保持不变。通过以12000RPM离心10分钟来制备样品以用于XRPD分析。然后通过XRPD分析所得湿饼。结果显示在图29A、29B和30A中。XRPD结果表明，固体形式在研磨前后为结晶形式A(所有样品均符合A型)，表明结晶形式A是用于进一步SC发展的有利结晶形式。

实例22：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混物稳定性

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，接着将150mg的混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测所述施用制剂的稳定性，然后用Malvern3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在30分钟的过程中保持呈白色悬浮液。分析时，溶液显示出5.89μm的D₅₀和26.7μm的D₉₀。

在研磨/配前后，通过XRPD分析(I)的固体形式，以确定固体形式是否足够稳定以在研磨和配制过程中保持不变。通过在12000RPM下离心10分钟，制备用于XRPD分析的混悬剂浓缩物样品。然后通过XRPD分析所得湿饼。结果显示在图30B、31A和31B中。XRPD结果表明，在研磨/配制前后，固体形式为结晶形式A(所有样品均符合A型)，表明结晶形式A是用于进一步SC发展的有利结晶形式。

实例23：混悬剂浓缩物制剂的制备和桶混物稳定性

为了确定桶混物(施用制剂)的稳定性，接着将150mg的混悬剂浓缩物添加到20g的水中并轻轻摇动。在30分钟的过程中目视监测所述施用制剂的稳定性，然后用Malvern3000E进行分析以确定粒度。施用制剂在30分钟的过程中保持呈白色悬浮液。分析时，溶液显示出4.85μm的D₅₀和14.9μm的D₉₀。

在研磨/配制前后，通过XRPD分析(I)的固体形式，以确定固体形式是否足够稳定以在研磨和配制过程中保持不变。通过在12000RPM下离心10分钟，制备用于XRPD分析的混悬剂浓缩物样品。然后通过XRPD分析所得湿饼。结果显示在图32B、33A和33B中。XRPD结果表明，在研磨/配制前后，固体形式为结晶形式A(所有样品均符合A型)，表明结晶形式A是用于进一步SC发展的有利结晶形式。

实例24：混悬剂浓缩物制剂的佐剂添加和稳定性

一旦制备好SC，就将1.9mL的SC等分分装到5mL小瓶中，以测试与各种佐剂的相容性和稳定性。如下制备SC和佐剂样品：首先，将0.1mL佐剂直接添加到盛有SC的小瓶中，并涡旋1分钟以充分混合。必须将Atplus UEP-100加热至50℃，然后添加至同样加热至50℃的SC中，以在涡旋前使佐剂相容。将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下10天时，目视监测其稳定性。然后将各制剂在水中稀释，并用Malvern 3000E分析以确定粒度并用VWR pH计分析以确定pH。在5℃、20℃或50℃下10天，在视觉上，样品几乎没有显示出变化。在所有三种储存条件下10天，pH变化很小。

佐剂商品名	佐剂类型
		Tween 22	聚山梨醇酯
Atplus UEP-100	烷氧基化多元醇酯
		Atplus PFA	烷氧基化醇
Atplus MSO-HS 500	甲基化种子油共混物
		Silwet Stik2	乳液和三硅氧烷烷氧基化物的共混物

实例25：混悬剂浓缩物制剂的佐剂添加和稳定性

一旦制备好SC，就将1.9mL的SC分装到5mL小瓶中，以测试与各种佐剂的相容性和稳定性。对于每个测试，将0.1mL佐剂直接添加到盛有SC的小瓶中，并涡旋1分钟以充分混合。必须将Atplus UEP-100加热至50℃，然后添加至同样已加热至50℃的SC中，以在涡旋前使佐剂相容。将SC制剂储存在5℃、20℃或50℃下10天时，目视监测其稳定性。然后将制剂在水中稀释，并用Malvern 3000E分析以确定粒度并用VWR pH计分析以确定pH。

在5℃、20℃或50℃下10天，在视觉上，样品几乎没有显示出变化。在所有三种储存条件下10天，pH变化很小。

可以将上述各种实施例组合以提供进一步的实施例。在本说明书中提及和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、非美国专利、非美国专利申请和非专利出版物均通过引用以其整体并入本文。如果需要，可以修改实施例的方面，以采用各种专利、申请和公开的概念来提供又进一步的实施例。

如所指出的，用于本文所述实验的测试化合物以游离形式或盐形式采用。

观察到的具体反应可根据并依赖于所选择的特定活性化合物或是否存在载体，以及所用制剂的类型和施用模式而变化，并且根据本发明的实践考虑这种预期的结果变化或差异。

可以根据以上详细描述对实施例进行这些和其他改变。通常，在以下权利要求中，所使用的术语不应解释为将权利要求限制为说明书和权利要求中公开的特定实施例，而应解释为包括所有可能的实施例以及享有这种权利要求的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开限制。

Claims

1.一种式I的化合物的结晶形式：

5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇或药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其包含结晶形式A。

3.根据权利要求1至2所述的结晶形式，其基本上由结晶形式A组成。

4.根据权利要求2或3所述的结晶形式，其中所述结晶形式A基本上不含杂质。

5.一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A。

6.一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其特征在于包括一个或多个2θ角值的X射线衍射图(XRPD)，所述2θ角值选自：约16°±1.0、约23°±1.0、约25°±1.0和约27°±1.0。

7.根据权利要求6所述的结晶形式A，其中所述形式的特征在于列出的2θ角值中的两个或更多个。

8.根据权利要求6所述的结晶形式A，其中所述形式的特征在于列出的2θ角值中的三个或更多个。

9.根据权利要求7所述的结晶形式A，其中所述形式的特征在于列出的2θ角值中的所有四个。

10.一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其具有与图25基本相同的粉末X射线衍射图。

11.根据权利要求7至10所述的结晶形式A，其中所述结晶形式具有以下晶胞参数：

α＝98.676(5)°，β＝91.240(5)°，γ＝99.207(5)°，

12.一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其特征在于起始温度为142.7℃。

13.一种5-氯苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇的化合物结晶形式A，其特征在于高至100℃下的重量损失为0.5％。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其进一步包含其中所述结晶形式由佐剂、润湿剂、分散剂、农业上可接受的聚合物、惰性固体或其任意组合包衣。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其特征在于粒度D₅₀为(i)约3.00μm至约10.50μm，(ii)约3.00μm至约7.50μm，(iii)约3.00μm至约6.50μm，(iv)约4.00μm至约6.50μm，或(v)约4.50μm至约6.00μm。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于粒度D₉₀为(i)小于约10.00μm，(ii)约7.00μm至约30.00μm，(iii)约14.00μm至约30.00μm，(iv)约15.00μm至约30.00μm，(v)约15.00μm至约22.00μm，或(vi)约15.00μm至约18.00μm。

17.一种农用化学组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物和至少一种农业上可接受的载体。

18.根据权利要求17所述的农用化学组合物，其进一步包含至少一种其他活性成分。

19.根据权利要求17或18所述的农用化学组合物，其中所述农用化学组合物是可乳化浓缩物、粉剂、悬浮剂浓缩物、可湿性粉剂、颗粒剂或种子处理剂。

20.根据权利要求19所述的农用化学组合物，其中所述可乳化浓缩物包含：

a.最多约95％的化合物；

b.最多约30％的表面活性剂；以及

c.最多约80％的液体载体。

21.根据权利要求19所述的农用化学组合物，其中所述粉剂包含：

a.最多约10％的化合物；和

b.最多约99.9％的固体载体。

22.根据权利要求19所述的农用化学组合物，其中所述混悬剂浓缩物包含：

a.最多约75％的化合物；

b.最多约94％的水；以及

c.最多约10％的分散和润湿剂。

23.根据权利要求19所述的农用化学组合物，其中所述可湿性粉剂包含：

a.最多约90％的化合物；

b.最多约20％的表面活性剂；以及

c.最多约95％的固体载体。

24.根据权利要求19所述的农用化学组合物，其中所述颗粒剂包含：

a.最多约30％的化合物；和

b.最多约99.9％的固体载体。

25.根据权利要求17至24中任一项所述的农用化学组合物，其包含有效量的用于预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的化合物。

26.根据权利要求25所述的农用化学组合物，其进一步包含至少一种附加的活性成分。

27.根据权利要求26所述的农用化学组合物，其中所述混合物是协同混合物。

28.根据权利要求25至27中任一项所述的农用化学组合物，其中所述微生物感染是真菌感染。

29.根据权利要求26至28中任一项所述的农用化学组合物，其中所述至少一种附加的活性成分选自由以下组成的群组：杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、抗微生物剂或其任意组合。

30.一种制备农用化学制剂的方法，其包括当单独使用或作为与至少一种附加的活性成分的混合物使用时，溶解抗微生物有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的任何化合物。

31.一种控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的方法，其包括用抗微生物有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物处理所述植物或所述植物繁殖材料。

32.根据权利要求31所述的方法，其包括单次处理或多次处理。

33.一种制备农用化学制剂的方法，其包括将抗微生物有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物溶解在至少一种液体载体中。

34.根据权利要求33所述的方法，其进一步包含至少一种附加的活性成分以形成混合物。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述混合物是协同混合物。

36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述制剂用于处理微生物感染。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述微生物感染是真菌感染。

38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述至少一种附加的活性成分选自由以下组成的群组：杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、抗微生物剂或其任意组合。

39.一种预防或控制植物或植物繁殖材料上的微生物感染的方法，其包括用抗微生物有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物处理所述植物或所述植物繁殖材料。

40.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：反溶剂添加、反向反溶剂添加、缓慢蒸发、缓慢冷却、室温浆化、高温浆化、浆料循环、气固扩散、气溶扩散或聚合物诱导结晶。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述缓慢冷却在乙酸异丙酯和乙酸乙酯的混合物中进行。

42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述反溶剂添加在1,4-二噁烷和水中进行。

43.一种式II的化合物：

1,1'-氧基双(5-氯-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯)。