TW201831089A - 因得克的新穎晶型，其製備方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明描述了式(I)因得克的結晶形式、晶體製備方法、藉由各種分析方法對該晶體進行的分析以及使用該晶體製備穩定的農用化學品製劑。本發明還描述了針對結晶形式製備條件來使用各種溶劑。

Description

因得克的新穎晶型，其製備方法及其用途
本揭露涉及一種(4aS)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]二-4a(3H)-甲酸甲酯(因得克)的新穎結晶多晶型、其製備方法以及其在農用化學品製劑中之用途。
(4aS)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]二-4a(3H)-甲酸甲酯(因得克)是有效的殺昆蟲劑。因得克具有C22H17ClF3N3O7的分子式。它的化學結構是：
因得克在1998年在西班牙由杜邦公司(DuPont)首次推出了作為在棉花上使用的AvauntTM以及作為在藤本植物、蘋果和梨上使用的StewardTM。它具有現在已知的藉由阻斷神經細胞內的鈉通道的新穎作用模式，從而導致標記昆蟲的麻痹和死亡。
因得克是用於抗鱗翅類物種使用的所開發的縮胺基脲化合 物。它證明了鱗翅類昆蟲的有效控制，該等昆蟲包括小卷蛾屬(Cydia)、鈴夜蛾屬(Helicoverpa)、實夜蛾屬(Heliothis)、花翅小蛾屬(Lobesia)、菜蛾屬(Plutella)和灰翅夜蛾屬(Spodoptera spp.)。安全和環境特徵使該產品用於IPM項目中。在美國，在2000年因得克被批准為降低風險的農藥，作為用於棉花的StewardTM以及作為用於水果和蔬菜的AvauntTM。
可商購的因得克以非晶質狀態存在，通常藉由美國專利案號5,869,657中描述的方法製造。已經發現，以非晶質狀態的因得克不適合製備成組成物或製劑，由於其特別在長期儲存後的高聚集的傾向。中國公開案號103694193 A揭露了因得克的多晶型形式，稱作“結晶形式A”。然而，這種多晶型形式不適合製備成組成物或製劑，因為它還具有在長期儲存後的高聚集的傾向。因此，因得克的穩定性對於可商購的製劑具有高度顧慮。因此，需要開發在製劑或組成物中呈現改進的特性如改進的穩定性的新的因得克的多晶型形式。
在嘗試解決現有的非晶質形式和‘結晶形式A’的因得克存在的一些或所有問題中，製備了因得克的新的結晶多晶型形式。
在第一方面，本發明提供了一種(4aS)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]二-4a(3H)-甲酸甲酯(因得克)的新穎結晶多晶型，稱作“結晶變體I”，其在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖(X-RPD)中以任何組合呈現以下反射中的至少3個，記為2θ±0.20度：
2θ=9.17±0.20 (1)
2θ=9.48±0.20 (2)
2θ=10.08±0.20 (3)
2θ=12.86±0.20 (4)
2θ=14.26±0.20 (5)
2θ=15.05±0.20 (6)
2θ=17.53±0.20 (7)
2θ=18.09±0.20 (8)
2θ=18.42±0.20 (9)
2θ=19.01±0.20 (10)
2θ=19.50±0.20 (11)
2θ=20.35±0.20 (12)
2θ=20.56±0.20 (13)
2θ=20.81±0.20 (14)
2θ=21.99±0.20 (15)
2θ=23.15±0.20 (16)
2θ=23.37±0.20 (17)
2θ=23.73±0.20 (18)
2θ=23.90±0.20 (19)
2θ=24.75±0.20 (20)
2θ=25.08±0.20 (21)
2θ=25.38±0.20 (22)
2θ=29.40±0.20 (23)
2θ=31.58±0.20 (24)。
在一個實施方式中，根據本發明的第一方面的因得克的結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中以任何組合呈現以下反射中的至少3、4、5、6、7、8個或所有，記為2θ±0.20度：
2θ=9.17±0.20 (1)
2θ=10.08±0.20 (3)
2θ=12.86±0.20 (4)
2θ=15.05±0.20 (6)
2θ=17.53±0.20 (7)
2θ=19.01±0.20 (10)
2θ=19.50±0.20 (11)
2θ=20.35±0.20 (12)
2θ=20.56±0.20 (13)
2θ=20.81±0.20 (14)
2θ=23.15±0.20 (16)
2θ=24.75±0.20 (20)。
在第二方面，本發明提供了視情況根據本發明的第一方面的因得克的結晶變體I，其呈現具有在波數(cm-1，±0.2%)為約2160.9和1979.3cm-1處的特徵官能團振動峰的紅外線(IR)。
在第三方面中，本發明提供了根據本發明的第一或第二方面的因得克的結晶變體I，其特徵在於基本上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖，和/或其特徵在於基本上如圖1中所示之IR光譜。
在第四方面，本發明提供了根據本發明的第一至第三方面中任一項所述的因得克的結晶變體I，其可藉由基本上如實例2或3所述的方法獲得。
在第五方面中，本發明提供了根據本發明的第一至第三方面中任一項所述的因得克的結晶變體I，其可藉由本發明的第六方面所述的方法獲得。
已經發現，該結晶變體I顯示出了改進的儲存穩定性，可以顯著地減少遭遇有當前可商購的製劑的聚集問題。此外，已經發現，與根據美國專利案號5,869,657的揭露內容製備的非晶質因得克以及根據CN103694193A的揭露內容製備的因得克的晶體A相比，該因得克的結晶變體I當配製時呈現高度的穩定性。特別地，該因得克的結晶變體I當配製時呈現非常低的聚集傾向。這可允許製備商業製劑如水懸劑(SC)。
在第六方面，本發明提供了一種用於製備因得克的結晶變體I之方法，該方法包括以下步驟：i)將因得克溶解於溶劑或溶劑的混合物中；ii)將該溶解的因得克沈澱為因得克的結晶變體I；並且iii)分離該沈澱的結晶變體I。
在本發明的第六方面的一個實施方式中，步驟i)中的因得克是非晶質因得克。
用於製備非晶質因得克之方法是本領域眾所周知的。非晶質因得克是以商業規模製造並且可獲得的。在美國專利案號5,869,657中描述了用於製備非晶質因得克的特別適合的方法。
在本發明的第六方面的實施方式中，該溶劑選自由以下各項組成之群組：鹵代烴(例如，氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯和三氯苯)，硝化烴(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯和鄰硝基甲苯)，以及脂肪族、脂環族或芳香族烴(例如，戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷、具有沸點在例如從40℃至250℃的範圍內的組分的石油溶劑、異丙甲苯、具有從70℃至190℃的沸程的石油餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚和辛烷)。
在本發明的第六方面的實施方式中，該溶劑選自硝基苯、正己烷、氯苯或其混合物。多於2種組分的溶劑混合物也是可能的。在本發明中，正己烷和硝基苯是高度較佳的。
根據本發明的第六方面的一個實施方式，因得克的結晶變體I藉由以下方式製備：在溶劑或溶劑混合物中，藉由從環境溫度加熱至該溶劑或該溶劑混合物的回流溫度或加熱至低於該回流溫度將非晶質因得克溶解成濃縮溶液。視情況，濃縮溶液可以在該一種或多種溶劑的回流溫度下製備。溶液的濃度取決於因得克在相應的溶劑或溶劑混合物中的溶解度。
在本發明的第六方面的一個實施方式中，然後將由此如步驟(i)中所製備的濃縮均質溶液冷卻至室溫或約0℃至20℃的溫度，以從溶劑中結晶所希望的結晶形式。在應用或不應用真空並且冷卻至低於該溶劑或該溶劑混合物的回流溫度的情況下，藉由去除該溶劑或該溶劑混合物至一定體積來濃縮該均質溶液，也可以結晶出因得克的結晶變體I。
在本發明的第六方面的一個實施方式中，也可以藉由在結晶期間將希望的結晶形式的晶種(其可以促進或加速結晶)加入到步驟(i)中製備的溶液中來產生因得克的結晶變體I。
加入到該濃縮溶液中的晶種量典型地按重量計在0.001%至10%的範圍內，視情況是0.001%至2.5%，進一步視情況是0.005%至0.5%，該重量基於用於製備步驟(i)中的濃縮溶液的因得克的重量。視情況，在低於相應溶劑或溶劑混合物的沸點的溫度下，將該等晶種加入到該濃縮溶液中。
在本發明的第六方面的一個實施方式中，藉由常用的固體組分分離技術(例如過濾、離心或傾析)從溶液中分離從步驟(ii)獲得的經沈澱的因得克的結晶變體I。然後，用溶劑洗滌該分離的固體一次或多次。視情況，如上文所述，在洗滌階段使用的溶劑由用於製備步驟(i)中的濃縮溶液所使用的溶劑或溶劑混合物的一種或多種組分組成。根據晶體的溶解度，通常在室溫和0℃之間使用相應的溶劑或溶劑混合物進行洗滌，以盡可能最小化或避免相應洗滌溶劑中的結晶物質的損失。
在本發明的第六方面的一個實施方式中，溶解並重結晶因得克的結晶變體I。可以將任何方法中的洗滌液和/或結晶溶劑濃縮以得到可以再循環的固體因得克。
在第七方面，本發明提供了根據本發明的第六方面的方法獲得的因得克的結晶變體I，其具有按重量計至少98%的因得克含量的結晶變體I。
在第八方面，本發明提供了一種組成物，該組成物包含根據本發明的第一至第五和第七方面中任一項所述的因得克的結晶變體I和至少一種助劑。
在第九方面，本發明提供了根據本發明的第一個至第五和第七方面中任一項所述的因得克的結晶變體I、或根據本發明的第八方面所述的組成物用於昆蟲控制之用途。
在本發明的第八方面的一個實施方式中，該因得克的結晶變體I的量按重量計小於該組成物的50%，進一步視情況按重量計小於該組成物的30%，仍進一步視情況按重量計小於該組成物的15%。
因得克作為殺昆蟲劑的活性是本領域已知的，並且以商業規 模使用。已經發現，該因得克的結晶變體I在控制害蟲和害蟲侵染上也是活性的。因此，關於非晶質因得克，本領域中已知的配製和應用因得克的技術(例如如在上文討論的先前技術文獻中所揭露的)也能以類似的方式應用於本發明的處於結晶變體I中的因得克。
配製和使用因得克的技術是本領域中眾所周知的，例如，如上文討論的文獻中所揭露的。本發明的實施方式中以結晶變體I的因得克可以以類似的方式進行配製和施用。
因此，在另一方面，本發明提供了一種包含如上文定義的以該結晶變體I的因得克的殺昆蟲組成物。
因此，本發明此外提供了製備使用該因得克的結晶變體I控制害蟲的組成物的方法，以及包含該因得克的結晶變體I的組成物的方法。
在本發明的第八方面的一個實施方式中，該組成物呈以下形式：水懸劑(SC)、油懸劑(OD)、水溶性粒劑(SG)、水分散性乳劑(DC)、乳劑(EC)、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、粒劑(GR)、微粒劑(MG)、濃懸乳劑(SE)或水分散性粒劑(WG)。因得克的結晶變體I可以按已知的方式使用適合的助劑、載體和溶劑等，以類似於非晶質因得克所已知的方式包括在該等常規製劑中。
在本發明的第八方面的一個實施方式中，該組成物處於水懸劑(SC)的形式。
在本發明的第八方面的實施方式中，該因得克的結晶變體I以足以達到當施用至植物或其位置時所需劑量的量存在，並且期望地以按總混合物的重量計約0.1%至50%的濃度提供。例如藉由在因得克的結晶變體I中摻入水、溶劑和/或載體，如果合適的話，使用乳化劑和/或分散劑和/或其他助劑製備製劑。
該等製劑以已知的方式藉由將因得克的結晶變體I與至少一種助劑(例如，液體稀釋劑、固體稀釋劑、潤濕劑、分散劑、增稠劑、防凍劑、殺生物劑和任何必要的佐劑以及其他製劑成分)混合來製備。
液體稀釋劑包括但不限於水、N,N-二甲基醯胺、二甲基亞 碸、N-烷基吡咯啶酮、乙二醇、聚丙二醇、碳酸丙二酯、二元酯、石蠟、烷基苯、烷基萘、甘油、三醋精、橄欖油、蓖麻油、亞麻籽油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、油菜籽油和椰子油、酮(如環己酮、2-庚酮、異佛爾酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(如乙酸己酯、乙酸庚酯和乙酸辛酯)、以及醇(如環己醇、癸醇、苄基和四氫糠醇)、及其混合物。
固體稀釋劑可為水溶性或不水溶性的。水溶性固體稀釋劑包括(但不限於)鹽，諸如鹼金屬磷酸鹽(例如，磷酸二氫鈉)，鹼土金屬磷酸鹽，鈉、鉀、鎂和鋅的硫酸鹽，氯化鈉和氯化鉀，乙酸鈉，碳酸鈉和苯甲酸鈉；以及糖和糖衍生物，諸如山梨醇、乳糖、蔗糖和甘露醇。不水溶性固體稀釋劑的實例包括但不限於：黏土，合成二氧化矽和矽藻土，矽酸鈣和矽酸鎂，二氧化鈦，氧化鋁、氧化鈣和氧化鋅及其混合物。
潤濕劑包括(但不限於)烷基磺基琥珀酸鹽、月桂酸鹽、烷基硫酸鹽、磷酸酯、炔屬二醇、乙氧基氟化醇、乙氧基化矽酮、烷基酚乙氧基化物、苯磺酸鹽、經烷基取代的苯磺酸鹽、烷基α-烯烴磺酸鹽、萘磺酸鹽、經烷基取代的萘磺酸鹽、萘磺酸鹽和經烷基取代的萘磺酸鹽與甲醛的縮合物、2-乙基己醇伸丙基乙二醇醚和醇乙氧基化物、及其混合物。2-乙基己醇伸丙基乙二醇醚對於本發明的組成物是特別有用的。
分散劑包括(但不限於)木質素磺酸的鈉鹽、鈣鹽和銨鹽(視情況被聚乙氧基化)；馬來酸酐共聚物的鈉鹽和銨鹽；縮合苯酚磺酸的鈉鹽；聚芳基苯基醚硫酸鹽的銨鹽以及萘磺酸鹽-甲醛縮合物。值得注意的是包含最高達按重量計10%的分散劑的組成物。聚芳基苯基醚硫酸鹽的銨鹽對於本發明的組成物是特別有用的。
增稠劑包括但不限於：瓜爾膠、果膠、酪蛋白、角叉菜膠、黃原膠、藻酸鹽、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素。合成增稠劑包括前面類別的衍生物，以及還有聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡咯啶酮、各種聚醚、它們的共聚物連同聚丙烯酸及它們的鹽。黃原膠對於本發明的組成物是特別有用的。
合適的防凍劑是液體多元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油。基於該組成物的總重量，防凍劑的量通常按重量計為從約1%至約20%，特別是按重量計從約5%至約10%。
還可以將殺生物劑添加至根據本發明的組成物中。合適的殺生物劑是基於異噻唑酮的那些，例如來自ICI的Proxel®或來自索爾化工公司(Thor Chemie)的Acticide® RS或來自羅門哈斯公司(Rohm & Haas)的Kathon® MK。基於組成物的總重量，殺生物劑的量通常是按重量計從0.05%至0.5%。
其他製劑成分也可以用於本發明中，如染料、消泡劑、乾燥劑等。該等成分對熟習該項技術者而言是已知的。
在本發明的第八方面的一個實施方式中，根據本發明的因得克的結晶變體I能以其可商購的製劑存在和以該等製劑製備的其使用形式存在，以及以與其他活性化合物(例如殺昆蟲劑、引誘劑、滅菌劑、殺細菌劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、生長調節物質、除草劑、安全劑、肥料和化學資訊素)或與用於改進植物性能的試劑的混合物存在。
在本發明的第八方面的一個實施方式中，當用作殺昆蟲劑時，根據本發明的因得克的結晶變體I可以進一步以製劑存在和以從該等製劑製備的其使用形式存在，以及與減少活性化合物在用於植物環境中、用在植物部分表面上或用在植物組織中後的降解的抑制劑作為混合物存在。
全部植物和植物部分可以根據本發明進行處理。在本文中，植物應被理解為意指全部的植物和植物種群，例如所希望的和不希望的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以是可以藉由常規育種和優化方法，藉由生物技術和遺傳工程方法或藉由該等方法的組合獲得的植物，包括基因轉殖植物和可以或不可以被植物育種者的權利保護的植物栽培品種。植物部分應理解為意指地上和地下的植物的全部部分和器官，例如芽、葉、針葉、莖、稈、花、子實體、果實、種子、根、塊莖和根莖。還包括了所收穫的材料、以及營養性和生殖性繁殖材料，例如插條、塊莖、分生組織、根莖、短匐莖、種子、單個及多個植物細胞及 任何其他植物組織。
如本文所使用的，術語“約”當與數值量或範圍結合使用時，意味著稍微大於或稍小於所述數值量或範圍，偏離所述數值量或範圍的端點的±10%。
如本文所使用的，“周圍環境”是指植物生長的地方、植物的該等植物繁殖材料進行播種的地方或者植物的該等植物繁殖材料將會播種的地方。
用本發明的組成物或製劑對植物和植物部分進行的根據本發明的處理是直接進行的或藉由常規處理方法允許該等組成物或製劑作用於它們的周圍環境、棲息地或儲存空間來進行。該等常規處理方法的實例包括浸漬、噴霧、汽化、霧化、撒播、塗畫(在繁殖材料的情況下)和施加一個或多個塗層(尤其在種子的情況下)。
當施用殺昆蟲組成物以殺死生長中的有用植物作物(如棉花和玉米)中的棉鈴象蟲、棉鈴蟲以及其他鱗翅類時，本發明的益處最為明顯。
在本說明書的說明書和申請專利範圍中的各處，詞語“包括(comprise)”和該詞語的變體(例如“包括(comprising和comprises)”)是指“包括但不限於”，並且不排除其他部分、添加劑、組分、整數或步驟。此外，單數涵蓋複數，除非上下文另有要求：特別地，在使用不定冠詞的情況下，除非上下文另有要求，否則說明書應被理解為考慮複數以及單數。
本發明的每個方面的較佳的特徵可以如結合任何其他方面所描述的。本發明的其他特徵將從以下實例變得顯而易見。一般來說，本發明延伸到本說明書(包括任何所附申請專利範圍和附圖)中揭露的特徵的任何新穎的特徵或任何新穎的組合。因此，除非彼此不相容，否則，本發明特定方面、本發明的實施方式或實例所描述的特徵、整體、性質、化合物、化學部分或基團應當理解為也適用於本文中所述的任何其他方面、實施方式或實例。此外，除非另有說明，本文披露的任何特徵可以由用於相同或類似目的的替代特徵來替換。
當針對性質引用上限和下限時，也可以暗示由任何上限與任何下限的組合限定的一系列值。
在本說明書中，除非另有說明，性能指的是在環境條件下，即在大氣壓下和在約20℃的溫度下測量的性能。
如本文所使用的，術語“晶體”是指固態形式，在該固態形式中分子被排列以形成包括可分辨的單位晶格的晶體格構。一般而言，結晶材料可以例如藉由經受X射線輻射時產生繞射峰來鑒定。
如本文所使用的，“沈澱”是指固體材料(沈澱物)從液體溶液中沈澱(包括結晶材料的沈降)，其中固體材料以大於其在該量液態溶液中的溶解度的量存在。
除非另有說明，全部百分比均以重量%給出。
本說明書中對任何先前技術的引用不是、並且不應被當作是承認或以任何形式示意這樣的先前技術形成了普通公知常識的一部分。
現將藉由以下實例來描述本發明的實施方式，提供該等實例只是出於說明的目的，並不旨在限制本揭露的範圍。
藉由參考下面描述的附圖可以更清楚地理解本發明，並且本發明旨在舉例和說明本發明的實施方式而不是限制本發明之範圍，其中：圖1是因得克的結晶變體I之紅外線(IR)光譜圖；圖2是因得克的結晶變體I之X射線粉末繞射圖；並且圖3是非晶質因得克之X射線粉末繞射圖。
現在將藉由以下實例描述本發明，並且其中已經採用了以下測量技術，並且該等實例僅用於說明的目的，並且不旨在限制本揭露的範圍。
在使用粉末繞射儀在25℃下的反射幾何中使用以下採集參 數測定所有X射線繞射圖：
對於結晶的樣品，用4cm-1的解析度並用16次掃描次數測量IR光譜。該因得克的結晶變體I可以藉由其在約2160.89cm-1和1979.31cm-1中的一個或多個波數(cm-1，±0.2%)處的特徵官能團振動峰來鑒定，如圖1中所示。
使用以下採集參數獲得所有IR光譜：
實例 實例1：根據美國專利案號5,869,657，實例1，步驟d的揭露內容製備非晶質因得克
向含有7-氯-2,5-二氫茚并[1,2-e][1,3,4]二-4a(3H)-甲酸甲酯的有機相中添加水性飽和的NaHCO3(140g、約0.15mol)、接著是41g(0.14mol)的甲基(氯羰基)4-(三氟甲氧基)苯基胺基甲酸酯，並且將該混合物在10℃-15℃下攪拌持續約1h。將該有機相分離、乾燥(MgSO4)、在真 空下濃縮以去除約400ml的乙酸甲酯，並且用300mL甲醇藉由蒸餾交換殘餘溶劑直到頭部溫度達到64℃。將該混合物冷卻至5℃並且將該產物過濾、用70mL冷甲醇洗滌並且抽吸乾燥以產生58g具有139℃-141℃的熔點的因得克。
方案1. 合成因得克
如圖3中所示，所得的因得克產物的X射線粉末繞射圖沒有顯著的信號，這表明根據美國專利案號5,869,657的揭露內容製備的因得克產物是非晶質的。
實例2：根據CN103694193，實例2的揭露內容製備因得克的晶體A。
使(4aS)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]二-4a(3H)-甲酸甲酯(因得克)從甲醇結晶。將它加熱至回流持續0.5-2小時並且然後迅速地將該溶液冷卻至-10℃-5℃。然後將該漿料過濾並且在30℃下在烘箱中乾燥持續24小時。然後獲得晶體A。
實例3：因得克的結晶變體I的製備 從正己烷的結晶
取10g的在實例1中製備的因得克樣品與50mL的正己烷一起放入三頸圓底燒瓶中並且將所得的漿料加熱至65℃以得到均勻溶液。過濾不溶解的顆粒(如果有的話)，並且將該溶液緩慢冷卻至20℃-25℃。冷卻後，形成細晶體，並將所得的非均質混合物在20℃下攪拌2小時。然後，將該漿料過濾並在20℃下用3mL正己烷洗滌。將過濾的晶體在真空、40℃下乾燥。由此獲得的晶體產物具有>98%的純度，並且發現作為晶體回收的產物不低於90%的產率。
藉由IR光譜法和X射線粉末繞射分析獲得的晶體，並且發現 分別是如圖1和圖2所示之因得克的結晶變體I。
該因得克的結晶變體I的IR光譜呈現在如圖1所示之在2160.89cm-1和1979.31cm-1中的一個或多個波數處的官能團特徵振動峰。
該因得克的結晶變體I的X射線粉末繞射圖呈現圖2中的反射，並且將值匯總在表1中。
實例4：因得克的結晶變體I的製備 從硝基苯的結晶
取5g的在實例1中製備的非晶質因得克樣品與30mL的硝基苯一起放入三頸圓底燒瓶中並且將所得的漿料加熱至83℃以得到均勻溶液。過濾不溶解的顆粒(如果有的話)，並且將該溶液緩慢冷卻至20℃-25℃。冷卻後，形成細晶體，並將所得的非均質混合物在20℃下攪拌2小時。然後，將該漿料過濾，在20℃下用3mL硝基苯洗滌。將過濾的晶體在真空、45℃下乾燥。由此獲得的晶體產物具有>98%的純度，並且發現作為晶體回收的產物不低於90%的產率。
使用如實例3中描述的IR光譜法和X射線粉末繞射，將該等晶體表徵為因得克的結晶變體I。
製劑實例 實例5-非晶質因得克的水懸劑(SC)的製備
均勻混合下表2中列出的所有組分，並用戴諾磨(Dyno-Mill)(由威利A.巴赫芬公司(Willy A.Bachofen AG)生產)研磨所得混合物，以獲得水懸劑。
實例6：因得克晶體A的水懸劑(SC)的製備
均勻混合下表3中列出的所有組分，並用戴諾磨(Dyno-Mill)(由威利A.巴赫芬公司(Willy A.Bachofen AG)生產)研磨所得混合物，以獲得水懸劑。
實例7：因得克結晶變體I的水懸劑(SC)的製備
均勻混合下表4中列出的所有組分，並用戴諾磨(Dyno-Mill)(由威利A.巴赫芬公司(Willy A.Bachofen AG)生產)研磨所得混合物，以獲得水懸劑。
實例8：比較儲存穩定性
將實例5、6和7中製備的樣品儲存在54℃下的具有相同大氣的加熱烘箱中持續1個月、3個月和6個月。所遵循的程序是根據CIPAC MT 46.3。在每次儲存時間結束時藉由高壓液相層析法(HPLC)測試因得克是濃度。藉由觀察測量聚集。每種製劑中的因得克的原始濃度為15%。將結果列在表5中。
備註：“+”意指少量聚集。“+++++”意指大量聚集。“-”意指無聚集。

Claims (18)

  1. 一種(4aS)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧基羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]胺基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4] 二 -4a(3H)-甲酸甲酯(因得克)的結晶變體I，該結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖(X-RPD)中以任何組合呈現以下反射中的至少3個，記為2θ±0.20度：2θ=9.17±0.20 (1) 2θ=9.48±0.20 (2) 2θ=10.08±0.20 (3) 2θ=12.86±0.20 (4) 2θ=14.26±0.20 (5) 2θ=15.05±0.20 (6) 2θ=17.53±0.20 (7) 2θ=18.09±0.20 (8) 2θ=18.42±0.20 (9) 2θ=19.01±0.20 (10) 2θ=19.50±0.20 (11) 2θ=20.35±0.20 (12) 2θ=20.56±0.20 (13) 2θ=20.81±0.20 (14) 2θ=21.99±0.20 (15) 2θ=23.15±0.20 (16) 2θ=23.37±0.20 (17) 2θ=23.73±0.20 (18) 2θ=23.90±0.20 (19) 2θ=24.75±0.20 (20) 2θ=25.08±0.20 (21) 2θ=25.38±0.20 (22) 2θ=29.40±0.20 (23) 2θ=31.58±0.20 (24)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之因得克的結晶變體I，該因得克的結晶變體I在使用Cu-Kα輻射在25℃下記錄的X射線粉末繞射圖中以任何組合呈現以下反射中的至少3個：2θ=9.17±0.20 (1) 2θ=10.08±0.20 (3) 2θ=12.86±0.20 (4) 2θ=15.05±0.20 (6) 2θ=17.53±0.20 (7) 2θ=19.01±0.20 (10) 2θ=19.50±0.20 (11) 2θ=20.35±0.20 (12) 2θ=20.56±0.20 (13) 2θ=20.81±0.20 (14) 2θ=23.15±0.20 (16) 2θ=24.75±0.20 (20)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之因得克的結晶變體I，該結晶變體I呈現在約2160.89cm -1和1979.31cm -1中的一個或多個的波數(cm -1，±0.2%)處具有特徵官能團振動峰的IR光譜。
  4. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之因得克的結晶變體I，該結晶變體I藉由基本上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖來表徵、和/或藉由基本上如圖1中所示之IR光譜來表徵。
  5. 一種用於製備如前述申請專利範圍中任一項所述之因得克結晶的結晶變體I之方法，該方法包括以下步驟： i)將因得克溶解於溶劑或溶劑的混合物中；ii)將該溶解的因得克沈澱為因得克的結晶變體I；並且iii)分離該沈澱的結晶變體I。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中在步驟i)中的因得克是非晶質因得克。
  7. 如申請專利範圍第5或6項中任一項所述之方法，其中該溶劑選自由硝基苯、正己烷或其混合物組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第5至7項中任一項所述之方法，其中步驟ii)包括濃縮該溶液和/或藉由冷卻和/或藉由添加降低溶解度的溶劑和/或藉由添加該因得克的結晶變體I的晶種。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中步驟ii)藉由冷卻至約0℃至20℃進行。
  10. 一種如申請專利範圍第5至9中任一項獲得的因得克的結晶變體I，該結晶變體I具有按重量計至少98%的因得克含量的結晶變體I。
  11. 一種組成物，該組成物包含如申請專利範圍第1至4項和申請專利範圍第10項中任一項所述之因得克的結晶變體I和至少一種助劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之組成物，該組成物呈以下形式：水懸劑(SC)、油懸劑(OD)、水溶性粒劑(SG)、水分散性乳劑(DC)、乳劑(EC)、乳化拌種劑、懸浮拌種劑、粒劑(GR)、微粒劑(MG)、濃懸乳劑(SE)或水分散性粒劑(WG)。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之組成物，該組成物呈水懸劑(SC)之形式。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項所述之組成物，其中該助劑選自以下各項中的一種或多種：溶劑、稀釋劑、潤濕劑、分散劑、增稠劑、防凍劑和殺生物劑。
  15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所述之組成物，該組成物包含以按重量計小於50%的量的因得克的結晶變體I。
  16. 如申請專利範圍第11至15項中任一項所述之組成物，該組成物包含以按重量計15%的量的因得克的結晶變體I。
  17. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之因得克的結晶變體I或者如申請專利範圍第11至16項中任一項所述之組成物用於控制鱗翅類昆蟲之用途。
  18. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之因得克的結晶變體I或者如申請專利範圍第11至16項中任一項所述之組成物用於控制棉花和玉米上的棉鈴象蟲、棉鈴蟲以及其他鱗翅類之用途。
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