CN112399854A - 预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(sfts)病毒性感染所致疾病的疫苗组合物 - Google Patents

预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(sfts)病毒性感染所致疾病的疫苗组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗由严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒性疾病引起的传染病的疫苗组合物。

Description

预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒性感染 所致疾病的疫苗组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗由严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒引起的传染病的疫苗组合物。
背景技术
严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)在中国、韩国和日本是地方性的新兴的病毒性疾病。目前尚无有效的用于SFTS的疫苗或特殊治疗方法。SFTS是一种严重的疾病，会引起诸如高烧、呕吐、腹泻、血小板减少、白细胞减少和多器官衰竭等症状，死亡率为6％至30％(Yu XJ等人，N.Engl.J.Med.2011；364：1523-32；Ding F等人，Clin Infect Dis 2013；56：1682-3)。
此外，在驯养的动物例如山羊、绵羊、牛、猪和狗中发现了SFTS病毒的血清转化和病毒血症，并且这些动物被认为是SFTS病毒流行地区的中间宿主(Zhao L等，Emerg InfectDis 2013；18：963-5；Niu G等人，Emerg Infect Dis 2013；19：756-63)。
同时，中国专利申请公开第102070704号公开了一种用于扩增和检测SFTS病毒的试剂盒。
因此，本发明人已经开发了针对SFTS的有效疫苗。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供在受试者中有效诱导免疫应答的SFTS病毒抗原的重组DNA或肽，以及包括该重组DNA或肽的SFTS病毒疫苗。
具体地，本发明旨在提供一种用于预防或治疗由严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒引起的传染病的疫苗组合物。
然而，本发明要实现的技术目的不限于上述目的，并且根据以下描述，本领域技术人员将清楚地理解本文中未提及的其他技术目的。
技术方案
在下文中，将参照附图描述在此描述的各种实施方式。在以下描述中，阐述了许多具体细节，例如具体构造、组成和过程等，以便提供对本发明的透彻理解。然而，可以在没有一个或多个这些具体细节的情况下、或与其他已知方法和配置相结合地实践某些实施方式。在其他情况下，没有特别详细地描述已知的方法和制备技术，以免不必要地使本发明内容不清楚。在整个说明书中，对“一个实施方式”或“一实施方式”的引用是指结合包括在本发明的至少一个实施方式中的实施方式描述的特定特征、配置、组成或特性。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个实施方式中”或“一实施方式”并不一定指本发明的相同实施方式。另外，在一个或多个实施方式中，可以以任何合适的方式组合特定的特征、配置、组成或特性。
除非说明书中另有说明，否则说明书中使用的所有科学和技术术语具有与本发明所属的技术领域的技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本发明的组合物来延迟病毒生长、增殖、侵袭或感染的任何作用。
如本文所用，术语“治疗”和“缓解”是指通过施用本发明的组合物来抑制病毒生长、增殖或感染，从而缓解或有益地改变SFTSV相关疾病的任何作用。
本发明涉及包含病毒抗原的重组DNA或肽的病毒疫苗和使用其的疫苗接种方法，并且还涉及疫苗接种方法的改进，包括将编码免疫原(为抗原蛋白或肽)的核苷酸序列引入哺乳动物体内的步骤(其中蛋白或肽在哺乳动物体内表达，从而引起针对抗原蛋白或肽的免疫反应)。这种疫苗接种方法是已知的。
根据本发明的一个实施方式，提供了一种抗原组合物，其包含选自以下的任何一种或多种重组肽作为活性成分：
第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；
第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码；
第三重组肽，其包含SEQ ID NO：291表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：290表示的核苷酸序列的第三重组DNA编码；
第四重组肽，其包含SEQ ID NO：293表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列的第四重组DNA编码；和
第五重组肽，其包含SEQ ID NO：295表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列的第五重组DNA编码。
本发明的抗原组合物可以包含以下至少一种：第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；和第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码。
本发明的抗原组合物可以包含：第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；和第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：1至76中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：1至38中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：39至76中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含：由SEQ ID NO：1至38中至少一个的氨基酸序列代表的肽；以及由SEQ ID NO：39至76中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：77至152中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：77至114中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：115至152中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含：由SEQ ID NO：77至114中至少一个的氨基酸序列表示的肽；以及由SEQ ID NO：115至152中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：153至186中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：187至227中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：187至207中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：208至227中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含：由SEQ ID NO：187至207中至少一个的氨基酸序列表示的肽；以及由SEQ ID NO：208至227中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：228至285中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：228至256中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含由SEQ ID NO：257至285中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的抗原组合物可以包含：由SEQ ID NO：228至256中至少一个的氨基酸序列表示的肽；以及由SEQ ID NO：257至285中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
在本发明中，通过选自肌内、皮内、皮下、表皮下、经皮和静脉内途径的途径体内注射抗原组合物，但是途径不限于此。在本发明中，通过肌内注射将抗原组合物注射入受试者。在本发明中，通过皮内注射将抗原组合物注射入受试者。在本发明中，将抗原组合物体内注射到受试者体内，然后进行电穿孔。
本发明的抗原组合物可以进一步包含辅剂。在本发明中，辅剂可以是IL-7和IL-33中的至少一种，优选IL-33，但不限于此。
根据本发明的另一个实施方式，提供了一种疫苗，其包含选自以下的任何一种或多种重组肽作为活性成分：
第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；
第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码；
第三重组肽，其包含SEQ ID NO：291表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：290表示的核苷酸序列的第三重组DNA编码；
第四重组肽，其包含SEQ ID NO：293表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列的第四重组DNA编码；和
第五重组肽，其包含SEQ ID NO：295表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列的第五重组DNA编码。
本发明的疫苗可以包含以下至少一种：第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；和第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码。
本发明的疫苗可以包含：第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；和第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：1至76中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：1至38中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：39至76中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含：由SEQ ID NO：1至38中至少一个的氨基酸序列代表的肽；以及由SEQ ID NO：39至76中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：77至152中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：77至114中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：115至152中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含：由SEQ ID NO：77至114中至少一个的氨基酸序列表示的肽；以及由SEQ ID NO：115至152中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：153至186中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：187至227中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：187至207中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：208至227中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含：由SEQ ID NO：187至207中至少一个的氨基酸序列表示的肽；以及由SEQ ID NO：208至227中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：228至285中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：228至256中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含由SEQ ID NO：257至285中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
本发明的疫苗可以包含：由SEQ ID NO：228至256中至少一个的氨基酸序列表示的肽；以及由SEQ ID NO：257至285中至少一个的氨基酸序列表示的肽。
在本发明中，通过选自肌内、皮内、皮下、表皮下、经皮和静脉内途径的途径体内注射疫苗，但是途径不限于此。在本发明中，通过肌内注射将疫苗注射入受试者。在本发明中，通过皮内注射将疫苗注射入受试者。在本发明中，将疫苗体内注射到受试者体内，然后进行电穿孔。
在本发明中，疫苗可以进一步包含辅剂。在本发明中，辅剂可以是IL-7(SEQ IDNO：296)和IL-33(SEQ ID NO：297)中的至少一种，优选IL-33，但不限于此。
本发明的抗原组合物或疫苗可以进一步包含溶剂、赋形剂等。溶剂的实例包括但不限于盐水和蒸馏水，赋形剂的实例包括但不限于磷酸铝、氢氧化铝和硫酸铝钾。另外，本发明的抗原性组合物或疫苗可以进一步包含本发明所属的领域中通常用于疫苗生产的物质。
本发明的抗原组合物或疫苗可以通过本发明所属领域中通常使用的方法来产生。本发明的抗原组合物或疫苗可以被制备为口服或肠胃外制剂，并且优选被制备为作为肠胃外制剂的可注射液体制剂。本发明的抗原组合物或疫苗可以通过皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、经鼻或硬膜外途径施用。
本发明的抗原组合物或疫苗可以以免疫学有效量施用于受试者。术语“免疫学有效量”是指足以表现出预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)或SFTS病毒感染作用的量，并且是不会引起副作用或严重或过度的免疫反应的量。本发明的抗原组合物或疫苗的确切剂量可以根据要施用的特定免疫原而变化，并且可以根据医学领域众所周知的因素由本领域技术人员容易地确定，包括要预防或治疗的受试者的年龄、体重、健康状况和性别，受试者的药物敏感性，给药途径和给药方式。本发明的抗原组合物或疫苗可以一次或多次施用。
以药学有效量施用本发明的疫苗。术语“药学有效量”是指足以表现出疫苗接种作用的量，以及不引起副作用或严重或过度的免疫反应的量。疫苗的确切剂量可以根据要施用的抗原而变化，并且可以根据医学领域众所周知的因素由本领域技术人员容易地确定，包括受试者的年龄、体重、健康状况和性别，受试者的药物敏感性，给药途径和给药方式。本发明的疫苗可以一次或多次施用。
本发明的DNA疫苗是这样的DNA疫苗，其中编码本发明的表位肽的核苷酸包含在药学上可接受的载体中。DNA疫苗优选为DNA质粒的形式，最优选为模拟物质粒(源自pVax-1)的形式，但不限于此。因此，优选将上述核苷酸插入各种已知的重组表达载体中。
根据本发明的又一个实施方式，提供了一种表达载体，其包含选自以下的任何一种或多种重组DNA：
第一重组DNA，其包含由SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列；
第二重组DNA，其包含由SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列；
第三重组DNA，其包含由SEQ ID NO：290表示的核苷酸序列；
第四重组DNA，其包含由SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列；和
第五重组DNA，其包含由SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列。
本发明的表达载体可以包含选自以下的至少一个重组DNA：第一重组DNA，其包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列；第二重组DNA，其包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列。
本发明的表达载体可以包含：第一重组DNA，其包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列；第二重组DNA，其包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列。
如本文所用，术语“载体”是指用于在宿主细胞中表达靶基因的工具。载体可以包含用于表达靶基因的元件，包括复制起点，启动子，操纵基因和终止子序列，并且可以进一步包含合适的酶位点(例如，限制性酶切位点)，用于将基因组引入宿主细胞、和/或选择标记，用于确认成功引入宿主细胞、和/或核糖体结合位点(RBS)，用于翻译成蛋白质、内部核糖体进入位点(IRES)等。可以通过常规基因工程方法对载体进行工程改造，以具有融合多核苷酸(融合启动子)作为启动子。除了启动子外，载体还可包含转录控制序列(例如，增强子等)。
如本文所用，术语“表达载体”是指能够在目的宿主细胞中表达靶标肽的重组载体，并且是指包含可操作地连接以表达基因插入物的必需调控元件的基因构建体。表达载体包含表达调节元件，例如起始密码子，终止密码子，启动子和操纵子。通常认为起始密码子和终止密码子是编码多肽的核苷酸序列的一部分，并且当已经施用基因构建体时，起始密码子和终止密码子必须在受试者中发挥作用并且必须与编码序列在框内。载体的启动子可以是组成型的或可诱导的。可以以表达盒的形式将载体引入宿主细胞，表达盒是包括自我表达所需的所有元件的基因构建体。表达盒可以包括与要表达的基因插入物可操作地连接的启动子，转录终止信号，核糖体结合位点和翻译终止信号。表达盒可以是可自我复制的表达载体的形式。在本发明中，表达载体可以是病毒或非病毒载体。病毒载体可以是腺病毒载体，包括慢病毒的逆转录病毒载体，腺相关病毒载体或单纯疱疹病毒载体，但不限于此。另外，非病毒载体可以是质粒载体、噬菌体载体、脂质体、细菌人工染色体或酵母人工染色体，但不限于此。
在本发明中，表达载体中的靶基因可以可操作地连接至融合多核苷酸。术语“可操作地连接”是指基因表达调节序列和另一个核苷酸序列之间的功能性连接。基因表达调节序列可以通过“可操作地连接”来调节其他核苷酸序列的转录和/或翻译。在表达载体中，为了使融合多核苷酸可操作地连接至靶基因，可以将融合多核苷酸连接至靶基因的5'端。当编码待表达的靶蛋白的基因可操作地连接时，本发明的表达载体可以用作能够在合适的宿主细胞中高效表达靶蛋白的靶蛋白表达载体。
本发明的表达载体可以进一步包含作为辅剂的编码IL-7(SEQ ID NO：298)和IL-33(SEQ ID NO：299)中至少一个的基因，优选为编码IL-33的基因。
本发明的表达载体可以进一步包含转录调节序列。转录调控序列可以是选自以下的至少一种：转录终止序列，例如聚腺苷酸化序列(pA)；复制起点，例如f1复制起点，SV40复制起点，pMB1复制起点，腺病毒复制起点，AAV复制起点或BBV复制起点；Kozak序列(AACAATGGC)，已知其通过在翻译过程的起始点(ATG)提高核糖体的识别率，很可能增加基因表达；和IgE前导序列，但不限于此。
本发明的表达载体可以进一步包含限制酶切割位点。限制酶切割位点是指被限制酶特异性识别和切割的特定核苷酸序列。切割位点可以是被限制性酶例如EcoRI、BamHI、HindIII、KpnI、SalI、NotI、NcoI、PstI、SmaI和XhoI特异性识别的序列。
另外，本发明中的表达载体可以进一步包括选择标记。选择标记是用于确认表达载体是否已成功导入宿主细胞或用于构建稳定细胞系的基因，并且可以是选自下组中的至少一种：例如，对药物例如抗生素具有抗性的基因、与代谢相关的基因以及用于基因扩增的基因。
本发明的表达载体可以包括IL-7编码基因(SEQ ID NO：298)以及重组DNA。在这种情况下，表达载体(优选表达质粒)可以包含选自BamHI、NcoI和NotI的任何一种或多种作为限制性酶切位点。例如，表达载体可以包括由SEQ ID NO：300表示的核苷酸序列以及重组DNA。
本发明的表达载体可以包括IL-33编码基因(SEQ ID NO：299)以及重组DNA。在这种情况下，表达载体(优选表达质粒)可以包括选自BamHI、NcoI和NotI的任何一种或多种作为限制性酶切位点。例如，表达载体可以包括由SEQ ID NO：301表示的核苷酸序列以及重组DNA。
在本发明中，表达载体可以在宿主细胞中表达。例如，宿主细胞可以强烈诱导动物细胞中的转录启动。具体而言，宿主细胞可以诱导哺乳动物细胞，例如动物细胞如人细胞中的转录启动。
本发明的表达载体可以通过本领域已知的各种方法构建。
根据本发明的又一个实施方式，提供一种转化体，通过将根据本发明提供的表达载体通过转化引入宿主细胞而获得。
在本发明中，可以使用本领域众所周知的转化方法将表达载体转化(引入)到细胞中。转化方法的实例包括但不限于显微注射、磷酸钙沉淀、电穿孔、声穿孔、磁转染、脂质体介导的转染、基因轰击以及使用树枝状聚合物和无机纳米粒子的方法。
转化体可以通过将上述表达载体转化入细胞来产生。
如本文所用，术语“转化体”是指通过DNA构建体转化的细胞或植物，该DNA构建体包含与启动子可操作地连接并编码有用物质的DNA序列。在本发明中，转化体意指包括转化的微生物，动物细胞或植物细胞，转化的动物或植物以及从其衍生的培养细胞。
根据本发明的又一个实施方式，提供了一种预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒感染的方法，该方法包括对受试者施用有效量的上述抗原组合物、上述疫苗、上述表达载体或上述转化体的步骤。
根据本发明的另一个实施方式，提供了用于预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒感染的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的上述抗原组合物、上述疫苗、上述表达载体或上述转化体。
在本发明中，药物组合物可以是胶囊剂、片剂、颗粒剂或注射剂、软膏剂、散剂或饮料的形式，并且药物组合物可以用于向人施用。
为了使用，本发明的药物组合物可以根据常规方法以每种口服制剂的形式配制，包括粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或水性混悬剂、皮肤外用制剂、栓剂和无菌注射液，但不限于此。本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。可以在本发明中使用的药学上可接受的载体包括：可以用于口服的粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、香料等；可以用于注射的缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等；以及可以用于局部给药的碱、赋形剂、润滑剂、防腐剂等。本发明的药物组合物可以通过各种方式将其与如上所述的药学上可接受的载体混合而配制。例如，对于口服给药，可以将药物组合物制成片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、植入剂(wafer)等形式。对于注射，药物组合物可以配制成单位剂量安瓿或多种剂量的形式。此外，可以将药物组合物配制成溶液、悬浮液、片剂、胶囊、缓释制剂等。
同时，适用于制剂的载体、稀释剂或赋形剂包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。另外，本发明的药物组合物可以进一步包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
根据本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、硬膜内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、胃肠、局部、舌下或直肠途径。口服或肠胃外给药是优选的。
如本文所用，术语“肠胃外”是指包括皮下、经皮、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、硬膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明的药物组合物也可以配制为栓剂用于直肠内给药。
本发明的药物组合物可根据多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物含量以及要预防或治疗的特定疾病的严重性。药物组合物的剂量可以根据患者的状况、体重、疾病的严重程度、药物形式、给药途径和持续时间而变化，并且可以由本领域技术人员适当地选择，且可以是每天0.0001至50mg/kg或0.001至50mg/kg。药物组合物可以一天一次或一天几次给药。该剂量无意以任何方式限制本发明的范围。根据本发明的药物组合物可以配制成丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂或混悬剂。
有利效果
本发明提供的SFTS病毒的重组DNA或肽和包含该重组DNA或肽的SFTS病毒疫苗通过有效地诱导受试者对SFTS病毒的免疫应答，在预防和治疗SFTS病毒感染方面显示出优异的效果。
附图说明
图1是显示用于测量对SFTS病毒特异的T细胞应答进行的ELISpot分析结果的孔图像。
图2a至2e是显示对SFTSV候选疫苗的T细胞免疫应答的图。
图3a至3c是示出评价SFTSV DNA候选疫苗所致T细胞多功能性的结果的图。
图4是显示由候选疫苗诱导的T细胞的多功能性的图。
图5a至5f是显示由疫苗诱导的SFTSV特异性抗体生产的图。
图6是显示定量评估由SFTSV DNA疫苗诱导的中和抗体效价的结果的图。
图7是显示验证SFTSV疫苗的感染抑制作用的结果的图。
图8a至8d是显示在中型动物中由SFTSV候选疫苗诱导的SFTSV特异性T细胞免疫应答的图。
图9是示出使用ELISA测定法测量由DNA疫苗形成的SFTSV特异性反应性抗体的形成的结果的图。
图10是显示使用PRNT50测定法测量由DNA疫苗诱导的抗体的中和抗体效价的结果的图。
图11是显示在被SFTSV感染的中型动物模型中的存活率的图。
图12a至图12c是示出通过实时PCR测量SFTSV病毒载量的结果的图。
图13a至图13C是示出血小板计数结果的图。
图14a和图14b是示出在SFTSV感染之后测量体重和体温的结果的图。
图15a和15b是显示PRNT50测试结果的图，进行该PRNT50测试以评估在施用SFTSVDNA疫苗后在小鼠中形成的SFTSV中和抗体的交叉反应性。
图16是示出在SFTSV感染的中型动物模型中鉴定由疫苗诱导的T细胞免疫应答的结果的图。
图17是显示在SFTSV感染的中型动物模型中定量评估由疫苗诱导的抗体免疫应答和中和抗体效价的结果的图。
图18是示出在被SFTSV感染的中型动物模型中评估SFTSV预防性DNA疫苗的预防效果的结果的图。
图19是示出通过实时PCR测量SFTSV病毒载量的结果的图。
图20是示出通过实时PCR测量SFTSV病毒载量的结果的图。
图21是示出SFTSV感染后血小板计数结果的图。
图22是显示SFTSV感染后血小板计数结果的图。
图23是示出白细胞计数结果的图。
图24是示出白细胞计数结果的图。
图25是示出SFTSV感染后对照动物的体重的图。
图26是显示SFTSV感染后对照动物的体重的图。
图27是示出SFTSV感染后对照动物的体温的图。
图28是显示SFTSV感染后对照动物的体温的图。
图29是示出血清ALT浓度的图。
图30是显示血清ALT浓度的图。
图31是示出血清AST浓度的图。
图32是显示血清AST浓度的图。
图33是显示SFTSV Gc表达质粒(pGX-SFTSV Gc_hCO，4635bp)的图。
图34是显示SFTSV Gn表达质粒(pGX-SFTSV Gn_hCO，4626bp)的图。
图35是显示SFTSV NP表达质粒(pGX-SFTSV NP_hCO，3756bp)的图。
图36是显示SFTSV NS表达质粒(pGX-SFTSV NS_hCO，3900bp)的图。
图37是显示SFTSV RdRp表达质粒(pGX-SFTSV RdRp_hCO，9273bp)的图。
图38是显示小鼠IL-7表达质粒(pGX-mIL-7_mCO，3483bp)的图。
图39是显示IL-33表达质粒(pGX-mIL-33_mCO，3819bp)的图。
最佳模式
根据本发明的一个实施方式，提供了一种抗原组合物或疫苗，其包含选自以下的任一种或多种重组肽作为活性成分：第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码；第三重组肽，其包含SEQ ID NO：291表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQID NO：290表示的核苷酸序列的第三重组DNA编码；第四重组肽，其包含SEQ ID NO：293表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列的第四重组DNA编码；和第五重组肽，其包含SEQ ID NO：295表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列的第五重组DNA编码。
本发明的抗原组合物或疫苗可进一步包含辅剂。在这种情况下，辅剂可以是IL-7和IL-33中的至少一种，优选IL-33，但不限于此。
发明方式
在下文中，将参考实施例详细描述本发明。然而，以下实施例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不受以下实施例的限制。
5个SFTS病毒抗原基因和2个辅助基因的合成
将IgE前导序列和Kozak序列插入每个靶基因(SFTSV抗原或辅助基因)的5'末端，并将终止密码子插入靶基因的3'末端。最后，将限制酶序列(5'BamHI和3'NotI)插入基因的两端，然后进行基因合成。
克隆入高效骨架质粒(pGX0001)
每个插入基因的合成完成后，将每个插入基因用BamHI和NotI切割，并插入用相同限制酶切割的高效骨架质粒(pGX0001)中，从而构建候选质粒(参见图33-图39)。基因合成和克隆的结果通过核苷酸测序证实。
体内高表达抗原的DNA疫苗的序列的优化
选择Gc(糖蛋白C)，Gn(糖蛋白N)，NP(核衣壳蛋白)，NS(非结构蛋白)和RdRp(RNA依赖性RNA聚合酶)作为5个最佳抗原，并选择IL-7和IL-33作为两个最佳辅剂。对于这5个抗原，确保了从韩国、中国和日本分离的27至32株SFTS病毒株的共有序列。使用各种SFTS病毒亚型和变体共有的抗原的氨基酸序列，将共有序列设计为具有交叉免疫性的通用抗原序列。使用计算机免疫信息技术鉴定了存在于各种SFTS病毒亚型和变体中的主要人MHC I类和II类表位，并设计了包含这些表位的抗原序列。此后，基于SFTS病毒抗原的优化氨基酸序列，最终获得了DNA疫苗的核苷酸序列。
在以下实验中使用的根据本发明的一个实施方式的表达盒结构被配置为包含高表达启动子(质粒骨架序列)，Kozak序列，IgE前导序列和聚A信号序列(质粒骨架序列)。此时，将Kozak和IgE前导序列插入到靶基因(SFTSV抗原或辅剂)的上游，以提高该基因在体内的表达水平。同时，为了提高抗原基因在体内的表达水平，使用人密码子对5个SFTS病毒抗原(Gc、Gn、NP、NS和RdRp)的序列进行了优化。
表达SFTS病毒抗原的DNA疫苗先导候选物的产生
将IgE前导序列和Kozak序列插入每个靶基因(SFTSV抗原或辅助基因)的5'端，并将终止密码子插入其3'端。最后，将限制酶序列(5'BamHI和3'NotI)插入每个基因的两端，然后进行基因合成。每个插入基因的合成完成后，将每个插入基因用BamHI和NotI切割，并插入用相同限制酶切割的高效骨架质粒(pGX0001)中，从而构建候选质粒。基因合成和克隆的结果通过基因测序证实。
使用小鼠模型评价表达SFTS病毒抗原的DNA疫苗的免疫原性
创建了用于免疫原性评估的重叠肽(OLP)库。具体地，为了评估五种SFTS病毒抗原的免疫原性，将每种抗原的序列片段化为有8个氨基酸重叠的15聚体肽。在生产过程中，使用高效液相色谱和电喷雾质谱对每种肽的纯度进行定性和定量分析。通过该过程，从Gn抗原中获得了总共76种肽，并将这些肽中的38种混合在一起以制备用于Gn的OLP1和OLP2(每种肽25μg/ml)(表1)。从Gc抗原中，总共获得76种肽，并且将这些肽中的38个混合在一起以制备OLP3和OLP4(表2)。从NP抗原中，总共获得34种肽并将其混合在一起以制备OLP5(表3)。从NS抗原中，总共获得41种肽，并混合在一起以制备OLP6(表4)。从RdRp抗原获得总共58种肽，并且这些肽中的29个混合在一起以制备OLP7和OLP8(表5)。
更具体地，如下表1至5所示，SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：38的混合物是OLP1。另外，SEQ ID NO：39至SEQ ID NO：76的混合物是OLP2。SEQ ID NO：77至SEQ ID NO：114的混合物是OLP3。SEQ ID NO：115至SEQ ID NO：152的混合物是OLP4。SEQ ID NO：153至SEQ ID NO：186的混合物是OLP5。SEQ ID NO：187至SEQ ID NO：227的混合物是OLP6。SEQ ID NO：228至SEQ ID NO：256的混合物是OLP7。SEQ ID NO：257至SEQ ID NO：285的混合物是OLP8。
如上所述创建的OLP库在以下实验中用于评估T细胞免疫应答。
[表1]
Figure BDA0002865391930000131
Figure BDA0002865391930000141
[表2]
Figure BDA0002865391930000142
Figure BDA0002865391930000151
[表3]
Figure BDA0002865391930000152
Figure BDA0002865391930000161
[表4]
Figure BDA0002865391930000171
[表5]
Figure BDA0002865391930000181
Figure BDA0002865391930000191
5种SFTS病毒抗原和两种辅剂的免疫原性的验证
为了进行疫苗接种，将BALB/c小鼠分为以下五组，每组由6只小鼠组成：原初组；肌内注射DNA疫苗组；肌内注射DNA疫苗，然后进行电穿孔的组；肌内注射DNA疫苗和IL-7辅剂，然后进行电穿孔的组；肌内注射DNA疫苗和IL-33辅剂，然后进行电穿孔的组。原初组的每只小鼠均接种了200μg未插入SFTS病毒基因的质粒，其余四组各组的每只小鼠均接种了总共200μg(每DNA 40μg)的5种SFTS病毒抗原表达DNA(Gn、Gc、NP、NS和RdRp的DNA序列，分别对应于SEQ ID NO：286、288、290、292和294的DNA序列，以及分别对应于SEQ ID NO：287、289、291、293和295的氨基酸序列)。另外，将要接种IL-7和IL-33辅剂的组中的每只小鼠除接种每种DNA外还接种50μg每种辅剂。对于三组小鼠，除了原初组和肌内注射DNA疫苗组外，在肌内注射后立即用电穿孔器在0.2A下对每只小鼠的接种部位进行电穿孔。第一次接种后21天，使用相同量的DNA进行第二次接种。第二次接种后21天，处死小鼠，分离脾脏和腹股沟淋巴结，用于免疫原性评估。
对SFTSV候选疫苗的T细胞免疫应答的验证
进行ELISpot试验以测量SFTS病毒的特异性T细胞应答(图1)。将100μl在PBS中稀释的抗人IFN-γ抗体(2μg/ml；Endogen)分配到96孔滤板的每个孔中，并在4℃下孵育过夜。然后，将小鼠脾细胞(5×105个细胞/孔)在37℃下孵育24小时，同时用由SFTS病毒的肽制备的八种OLP刺激细胞。然后，洗涤板，并且将100μl在PBS/吐温20/1％BSA中稀释的生物素化的抗人IFN-γ抗体(0.5μg/ml；Endogen)分配到每个孔中，并在4℃下孵育过夜。洗涤四次后，将100μl在PBS/吐温20/1％BSA中以1：5,000稀释的链霉亲和素碱性磷酸酶(BD)分配到每个孔中，并在37℃下孵育1小时。使用AP共轭底物试剂盒(BIO-RAD)，反应进行10分钟并通过洗涤停止，然后通过ImmunoSpot(细胞技术有限公司)检测T细胞响应SFTS病毒抗原引起的IFN-γ的SFTS病毒特异性产生。因此，证实了在DNA疫苗接种后在小鼠模型中成功诱导了对SFTS病毒特异的T细胞免疫应答。在肌内注射DNA疫苗后进行电穿孔的组和除DNA疫苗外还注射IL-33辅剂的组中可以清楚地观察到这种免疫应答。特别地，证实了在注射了IL-33辅剂和表达SFTS病毒抗原的DNA疫苗的组中，T细胞的免疫应答显著增加(图2a至2e)。
由SFTSV DNA候选疫苗诱导的T细胞的多功能性评估
用每种SFTS病毒OLP刺激从接种疫苗的小鼠分离的脾细胞，然后使用多色通过细胞内细胞因子染色(ICS)进行分析。
用上表1至表5中所示的八种SFTS病毒OLP中的每一种刺激细胞，并将其分类为分别分泌IFN-γ，TNF-α和IL-2的T细胞亚群。确定分泌每种细胞因子的T细胞的比例，结果示于图3a至3c。
如图3a至3c所示，证实了与单独肌内注射的组(IM)相比，经肌内注射和电穿孔两者的组(IMEP)中通常会发生更高的免疫应答。另外，已经证实，除了进行电穿孔外，在注射有IL-33作为辅剂的组(IL-33)中趋于发生最强的免疫应答。在CD8+T细胞中更好地鉴定了这种趋势(图3a至3c)。
已证实，OLP6，与SFTS病毒的NS蛋白相对应的OLP，诱导了最强的免疫反应，特别是在分泌IFN-γ和TNF-α的细胞中出现了非常强的免疫反应。另外，在用OLP6处理的CD8+T细胞中可以非常清楚地证实，IMEP组显示出比IM组更强的免疫应答，并且当使用IL-33作为辅剂时诱导出最强的免疫应答。
这意味着，当使用电穿孔和IL-33时，由疫苗诱导的SFTS病毒特异性T细胞的比例进一步增加。
候选疫苗诱导的T细胞的多功能性分析
基于FACS数据，分析了每组中T细胞的多功能性。基于FACS的结果，总结了每组用诱导最强免疫应答的OLP6刺激CD8+T细胞的多功能性并记录了结果。结果表明，IMEP组中多功能T细胞的比例高于IM组，在除了进行电穿孔外还注射IL-33作为辅剂的组中最高。这意味着当使用电穿孔和IL-33时，疫苗诱导的T细胞免疫反应在质量上更好。这种趋势也出现在总效应T细胞中多功能T细胞的比例中(图4)。另外，CD4+T细胞在多功能性上没有显著差异。
SFTSV候选疫苗的抗体形成能力的评价
疫苗诱导的SFTSV特异性抗体产生应答的验证
进行酶联免疫吸附测定(ELISA)以测量由SFTSV疫苗诱导的SFTS病毒特异性抗体产生应答。为了建立用于重组SFTSV NP抗原蛋白的ELISA技术，使用被评估为具有疫苗诱导的免疫原性的小鼠血清进行了实验。使用如上所述的ELISA测定技术，定量分析了疫苗诱导的抗体免疫应答。如图5a至5f所示，证实了在肌内注射+电穿孔(IMEP)组的小鼠中产生的抗体免疫应答强于其他组。在图5a至5f中，CrMN表示通过用铬前体处理微针表面而在微针(MN)的表面上形成的纳米图案。
SFTSV DNA疫苗诱导的中和抗体效价的定量评价
通过PRNT测定检测DNA候选疫苗和各种辅剂在小鼠中产生的33种抗体的中和抗体效价。
将本发明人开发的小鼠标准抗体用作阳性对照。实验结果表明，试验组的动物的SN效价为20至160，表明形成了中和抗体。特别地，在通过肌内注射注射DNA疫苗+电穿孔的组(IMEP)中观察到更强的中和抗体应答，并且在微针组(微针)中检测到非常弱的中和抗体效价(图6)。
中型动物模型作为被SFTSV感染的动物模型的建立
开发了用于验证SFTSV疫苗的感染抑制作用的新动物模型。用从SFTS患者中分离出的SFTSV感染中型动物的结果是，观察到在血液中检测到病毒，并且至感染后第8天血小板计数持续减少(图7)。另外，已确认在第4天体温升高了2℃或更多，并且随着这种症状的持续，在感染后约9天所有被感染的动物死亡。这些结果与患者的临床过程非常相似。当动物在SFTSV感染后没有进入恢复阶段时，它们往往会在约10天后死亡。由本发明人建立的中型动物模型显示出与SFTS患者非常相似的临床发现，例如当感染SFTSV时发高烧，病毒载量增加，血小板和血液成分变化，因此被认为对SFTSV感染的动物模型显示出极佳的适用性，可用于疫苗效力验证。
使用SFTSV感染的动物模型验证SFTSV疫苗的免疫原性
本发明人使用建立的SFTSV感染的中型动物模型作为验证SFTSV疫苗的感染抑制作用的模型。通过将DNA皮内注射到两个股骨中给疫苗接种组(N＝6)的每只动物接种总共1毫克(每个DNA 200微克)的5种SFTS病毒表达抗原的DNA(见下表6)，各股骨接种500μg。通过将DNA皮内注射到两个股骨中给对照组的每只动物接种1mg其中未插入SFTS病毒基因的模拟物质粒(源自pVax-1)，各股骨接种500μg。皮内注射后，立即使用电穿孔器在0.2A下对两组进行电泳。疫苗接种共进行5次，每两周一次(在第0、14、28、42和56天接种)。
[表6]
Figure BDA0002865391930000221
在SFTSV感染的中型动物模型中诱导的T细胞免疫应答的评估
在疫苗接种之前以及在第二疫苗接种、第四疫苗接种和第五疫苗接种的每一个之后的两周，取样5ml血液，从中分离PBMC和血清，并测量SFTSV特异性T细胞免疫应答(ELISpot测定)和抗体免疫应答(ELISA和中和抗体测定)。通过ELISpot测定法评估了疫苗诱导的SFTSV特异性T细胞免疫应答。如图8a至8d所示，证实了SFTSV候选疫苗在中型动物中诱导了非常强的SFTSV特异性T细胞免疫应答，并且在第二次疫苗接种后观察到稳定的免疫应答。
在SFTSV感染的中型动物模型中疫苗诱导的抗体免疫应答和中和抗体效价的定量评估
通过ELISA测定测量并评估由DNA疫苗引起的SFTSV特异性反应性抗体的形成。如图9所示，确认用空载体疫苗接种的模拟物组(n＝6)的ELISA值与阴性对照的血清相似，表明在模拟物组中没有形成特异性抗体。但是，观察到用SFTSV DNA疫苗接种的组(n＝6)中SFTSV特异性反应性抗体的产生与阳性对照的血清中相似或更高。该结果表明候选疫苗可以在中型动物中有效诱导抗体免疫应答。
通过PRNT50测定法测量由DNA疫苗诱导的抗体的中和抗体效价。如图10所示，证实了在用SFTSV DNA疫苗接种的六只动物中产生的中和抗体的效价与阳性对照组相似。相反，可以证实在用空载体疫苗接种的组(n＝6)中没有产生中和抗体。这些结果表明，DNA候选疫苗可以有效诱导SFTSV特异性中和抗体。
SFTSV预防性DNA疫苗在SFTSV感染的中型动物模型中的预防效果评估
为评估SFTSV疫苗的预防效果，将接种SFTSV疫苗的动物感染致死剂量的SFTSV，然后评估其临床症状，例如存活率，SFTSV病毒载量，血小板计数，体温和体重变化。如图11所示，评价存活率的结果，确认了6只对照动物全部死亡(感染后第7天2只动物，感染后第8天3只动物，感染后第9天1只动物)，而接种了SFTSV疫苗的6只动物全部存活。
通过实时PCR测量SFTSV病毒载量。如图12a至12c所示，观察到在感染后第2天对照组的病毒载量增加并且在感染后第4天最高。与此相比，在接种组的四只中型动物中未检测到病毒载量。可以确认，在接种组的一只动物中，检测到与对照组相似的病毒载量，但是在感染后第4天降低，然后在感染后第6天完全去除。观察到该动物与血小板增加的动物是同一动物，并且随着其中病毒载量的减少，其血小板计数也恢复正常。
作为血小板计数的结果，观察到通过SFTSV感染，对照组的血小板计数迅速降低(图13a至13c)。与此相比，可以确认接种组的血小板计数保持正常。观察到，在接种组的一只动物中，在感染后第4天血小板计数降低至约120×103/μl，但是证实了在感染后第6天血小板计数恢复正常。
同时，如图14a所示，证实了在SFTSV感染后对照组的动物显示出明显的体重减轻，但是接种组的动物没有显示出体重减轻。另外，如图14b所示，在SFTSV感染后，对照组动物的体温升高了约2℃，但是在接种组的动物中未观察到明显的体温变化。
综合这些结果，可以看出，本发明人开发的预防SFTSV的DNA候选疫苗可以有效地预防SFTSV感染，这通过中型动物模型中各种临床指标(存活率、血小板计数、体温和体重)验证。
在小鼠和中型动物中诱导的中和抗体的交叉反应性的评价
为了评估在SFTSV DNA疫苗接种后在小鼠中产生的SFTSV中和抗体的交叉反应性，使用其他SFTS病毒进行了PRNT50测试。如图15a所示，以约40至80的效价产生针对SFTSV/2014病毒的中和抗体，而针对另一病毒SFTSV/2015的中和抗体的产生并未清楚地出现。
另外，为了评估在SFTSV DNA疫苗接种后在中型动物中产生的SFTSV中和抗体的交叉反应性，使用其他SFTS病毒进行了PRNT50测试。如图15b所示，以约160至320的效价产生针对SFTSV/2014病毒的中和抗体，这比针对另一病毒SFTSV/2015的效价值高约两倍。
SFTSV感染的中型动物模型中SFTSV预防性DNA疫苗的免疫原性的评估
使用如上所述建立的被SFTSV感染的中型动物模型，评估了SFTSV疫苗的感染预防效果。为了评估每种疫苗的预防效果，分别给疫苗接种组(分别为N＝4，N＝3，N＝3和N＝3)接种1毫克Gn/Gc疫苗、NP疫苗、NS疫苗和RdRp疫苗(表达SFTS病毒抗原的DNA)，各DNA皮内注射到两个股骨中。通过将质粒皮内注射到两个股骨(每个股骨500μg)中给对照组接种1mg模拟物质粒(源自pVax-1)，其中没有插入SFTS病毒基因。皮内注射后，立即在0.2A下用电穿孔器对接种疫苗组和对照组进行电穿孔。疫苗接种共进行了三次，每两周一次(在第0、14和28天进行了疫苗接种)。
在SFTSV感染的中型动物模型中疫苗诱导的T细胞免疫应答的评估
在接种疫苗前和第三次接种疫苗后2周，抽取5ml血液，从中分离PBMC和血清，并检测SFTSV特异性T细胞免疫应答(ELISpot测定)和抗体免疫应答(ELISA和中和抗体测定)。通过ELISpot测定法评估疫苗诱导的SFTSV特异性T细胞免疫应答。已经证实，在中型动物模型中，SFTSV候选疫苗诱导了取决于疫苗的种类针对每种SFTSV抗原的非常强的SFTSV特异性T细胞免疫应答。如图16所示，在用Gn/Gc SFTSV疫苗治疗的组中可以检测到最高的SFTSV特异性免疫应答。
在SFTSV感染的中型动物模型中由疫苗诱导的抗体免疫应答和中和抗体效价的定量评估
通过PRNT50测定法测量由DNA疫苗诱导的抗体的中和抗体效价。如图17所示，确认在接种了针对SFTSV Gn/Gc的DNA疫苗的4只动物中，有效产生了中和抗体效价。相反，可以证实在分别接种了针对NP、NS和RdRp的疫苗的组的动物中，包括在接种空载体疫苗的组(n＝6)的动物中，没有产生中和抗体。这些结果表明，针对Gn/Gc的DNA候选疫苗可以有效诱导SFTSV特异性中和抗体。
在SFTSV感染的中型动物模型中SFTSV预防性DNA疫苗的预防效果的评估
为评估每种疫苗的预防效果，用致死剂量的SFTSV感染分别接种了针对Gn/Gc、NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的动物，然后评估其临床症状，例如存活率、SFTSV病毒载量、血小板计数、体温和体重变化以及ALT和AST变化。如图18所示，通过评价存活率，可以确认，在对照组中，六只动物在感染后全部死亡，在分别接种了针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三组中的每组中，三只动物中仅一只存活，而接种针对Gn/Gc的SFTSV疫苗的四只动物全部存活。
此外，通过实时PCR测量了SFTSV病毒载量。结果示于图19和20。观察到对照组的病毒载量在感染后第2天增加并且在感染后第6天最高。与此相比，在Gn/Gc疫苗组的四只中型动物中未检测到病毒载量。已经证实，在Gn/Gc疫苗组的一只动物中，在感染后第2天检测到非常低的病毒载量，但是在感染后第4天被完全去除。但是，证实了分别接种针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三组中病毒载量增加到与对照组相似的水平。
此外，如图21和22所示，作为血小板计数的结果，观察到通过SFTSV感染，对照组的血小板计数迅速降低。与此相比，可以确认Gn/Gc疫苗组的血小板计数保持正常。但是，在分别接种了针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三组中，观察到至感染后第6天，血小板计数均降至约300×103/μl。
如图23和24所示，作为白细胞计数的结果，观察到通过SFTSV感染，对照组的白细胞计数迅速降低。与此相比，可以确认Gn/Gc疫苗组的白细胞计数保持正常。另一方面，观察到在分别接种针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三组中，至感染后第6天或第4天白细胞计数减少。
同时，证实在SFTSV感染后，对照组的动物显示出明显的体重减轻(相对体重为80％或更低)，而疫苗组的动物则没有显示出体重减轻(相对体重为90％或更少)(见图25和26)。
此外，如图27和28所示，在SFTSV感染后，对照组的动物显示出体温升高约2℃，但是在Gn/Gc疫苗组的动物中未观察到体温的明显变化。然而，观察到分别接种针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三个组显示出体温升高约0.5至1℃。
如图29和30所示，作为测量血清ALT浓度的结果，观察到对照组中的ALT浓度由于SFTSV感染而迅速增加。与此相比，Gn/Gc疫苗组中的ALT浓度保持正常。另一方面，观察到在分别接种针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三组中，至感染后第6天ALT浓度迅速增加。
此外，如图31和32所示，通过测量血清AST浓度，观察到对照组中的AST浓度由于SFTSV感染而迅速增加。与此相比，可以确认Gn/Gc疫苗组中的AST浓度保持正常。另一方面，观察到在分别接种针对NP、NS和RdRp的SFTSV疫苗的三组中，至感染后第6天AST浓度迅速增加。
通过评估Gn/Gc、NP、NS和RdRp抗原中的每一个在感染的中型动物(雪貂)模型中的预防作用，可以确认Gn/Gc DNA疫苗显示出比其他表达抗原的DNA疫苗显著更高的保护作用。
尽管已经参考特定特征详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，该详细描述仅是其优选实施方式，并且不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。
工业适用性
本发明涉及一种用于预防或治疗由严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒引起的传染病的疫苗组合物。
序列表
<110> 韩国科学技术院
锦玟生命科学(株)
<120> 用于预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征病毒的传染病的疫苗组合物
<130> DPB174304
<150> KR 10-2018-0074418
<151> 2018-06-28
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Met Phe Ala Ile Ile Lys Lys Leu Met Arg Ser Val Ser Cys Leu
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Leu Met Arg Ser Val Ser Cys Leu Met Gly Lys Leu Met Asp Arg
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Leu Met Gly Lys Leu Met Asp Arg Gly Arg Gln Val Ile His Glu
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Arg Arg Cys Arg Trp Ala Gly Asp Cys Gln Ser Gly Cys Pro Pro
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Leu Ala Leu Ala Pro Cys Asn Gln Ala Gly Met Gly Val Val Gly
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Gly Lys Val Gly Glu Ile Gln Cys Ser Ser Glu Glu Ser Ala Arg
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Lys Ile Thr Ser Val Glu Ala Val Ala Asn Tyr Ser Ala Ile Pro
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Val Ala Asn Tyr Ser Ala Ile Pro Thr Thr Ile Gly Gly Leu Arg
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Pro Thr Thr Ile Gly Gly Leu Arg Phe Glu Arg Ser His Asp Ser
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Arg Phe Glu Arg Ser His Asp Ser Gln Gly Lys Ile Ser Gly Ser
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Ser Gln Gly Lys Ile Ser Gly Ser Pro Leu Asp Ile Thr Ala Ile
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Ser Pro Leu Asp Ile Thr Ala Ile Arg Gly Ser Phe Ser Val Asn
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Ile Arg Gly Ser Phe Ser Val Asn Tyr Arg Gly Leu Arg Leu Ser
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Ser Ile Lys Leu His Ser Ser Lys Asn Ser Thr Ala His Val Arg
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<400> 134
Lys Asn Ser Thr Ala His Val Arg Cys Lys Gly Asp Glu Thr Ala
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Arg Cys Lys Gly Asp Glu Thr Ala Phe Ser Val Leu Glu Gly Val
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Val His Ser Tyr Thr Val Ser Leu Ser Phe Asp His Ala Val Val
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 138
Leu Ser Phe Asp His Ala Val Val Asp Glu Gln Cys Gln Leu Asn
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 139
Val Asp Glu Gln Cys Gln Leu Asn Cys Gly Gly His Glu Ser Gln
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 140
Asn Cys Gly Gly His Glu Ser Gln Val Thr Leu Lys Gly Asn Leu
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 141
Gln Val Thr Leu Lys Gly Asn Leu Ile Phe Leu Asp Val Pro Lys
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<400> 142
Leu Ile Phe Leu Asp Val Pro Lys Phe Val Asp Gly Ser Tyr Met
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<400> 143
Lys Phe Val Asp Gly Ser Tyr Met Gln Thr Tyr His Ser Thr Val
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<400> 144
Met Gln Thr Tyr His Ser Thr Val Pro Thr Gly Ala Asn Ile Pro
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<400> 147
Asn Ala Leu Phe Gly Asn Gly Leu Ser Arg Trp Ile Leu Gly Val
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Leu Ser Arg Trp Ile Leu Gly Val Ile Gly Val Leu Leu Gly Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 149
Val Ile Gly Val Leu Leu Gly Gly Leu Ala Leu Phe Phe Leu Ile
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 150
Gly Leu Ala Leu Phe Phe Leu Ile Met Ser Leu Phe Lys Leu Gly
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 151
Ile Met Ser Leu Phe Lys Leu Gly Thr Lys Gln Val Phe Arg Ser
1 5 10 15
<210> 152
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 152
Gly Thr Lys Gln Val Phe Arg Ser Arg Thr Lys Leu Ala
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 153
Met Ser Glu Trp Ser Arg Ile Ala Val Glu Phe Gly Glu Gln Gln
1 5 10 15
<210> 154
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 154
Ala Val Glu Phe Gly Glu Gln Gln Leu Asn Leu Thr Glu Leu Glu
1 5 10 15
<210> 155
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 155
Gln Leu Asn Leu Thr Glu Leu Glu Asp Phe Ala Arg Glu Leu Ala
1 5 10 15
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 156
Glu Asp Phe Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Asp Pro Ala
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 157
Ala Tyr Glu Gly Leu Asp Pro Ala Leu Ile Ile Lys Lys Leu Lys
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 158
Ala Leu Ile Ile Lys Lys Leu Lys Glu Thr Gly Gly Asp Asp Trp
1 5 10 15
<210> 159
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 159
Lys Glu Thr Gly Gly Asp Asp Trp Val Lys Asp Thr Lys Phe Ile
1 5 10 15
<210> 160
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 160
Trp Val Lys Asp Thr Lys Phe Ile Ile Val Phe Ala Leu Thr Arg
1 5 10 15
<210> 161
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 161
Ile Ile Val Phe Ala Leu Thr Arg Gly Asn Lys Ile Val Lys Ala
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 162
Arg Gly Asn Lys Ile Val Lys Ala Ser Gly Lys Met Ser Asn Ser
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 163
Ala Ser Gly Lys Met Ser Asn Ser Gly Ser Lys Arg Leu Met Ala
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 164
Ser Gly Ser Lys Arg Leu Met Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Leu Val Glu Arg Ala Glu Thr Arg
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 169
Thr Trp Thr Cys Ala Ala Ala Ala Ala Leu Lys Glu Tyr Leu Pro
1 5 10 15
<210> 170
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 170
Ala Ala Leu Lys Glu Tyr Leu Pro Val Gly Pro Ala Val Met Asn
1 5 10 15
<210> 171
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 171
Pro Val Gly Pro Ala Val Met Asn Leu Lys Val Glu Asn Tyr Pro
1 5 10 15
<210> 172
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 172
Asn Leu Lys Val Glu Asn Tyr Pro Pro Glu Met Met Cys Met Ala
1 5 10 15
<210> 173
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 173
Pro Pro Glu Met Met Cys Met Ala Phe Gly Ser Leu Ile Pro Thr
1 5 10 15
<210> 174
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 174
Ala Phe Gly Ser Leu Ile Pro Thr Ala Gly Val Ser Glu Ala Thr
1 5 10 15
<210> 175
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 175
Thr Ala Gly Val Ser Glu Ala Thr Thr Lys Thr Leu Met Glu Ala
1 5 10 15
<210> 176
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 176
Thr Thr Lys Thr Leu Met Glu Ala Tyr Ser Leu Trp Gln Asp Ala
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 177
Ala Tyr Ser Leu Trp Gln Asp Ala Phe Thr Lys Thr Ile Asn Val
1 5 10 15
<210> 178
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 178
Ala Phe Thr Lys Thr Ile Asn Val Lys Met Arg Gly Ala Ser Lys
1 5 10 15
<210> 179
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 179
Val Lys Met Arg Gly Ala Ser Lys Thr Glu Val Tyr Asn Ser Phe
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 180
Lys Thr Glu Val Tyr Asn Ser Phe Arg Asp Pro Leu His Ala Ala
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 181
Phe Arg Asp Pro Leu His Ala Ala Val Asn Ser Val Phe Phe Pro
1 5 10 15
<210> 182
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 182
Ala Val Asn Ser Val Phe Phe Pro Asn Asp Val Arg Val Lys Trp
1 5 10 15
<210> 183
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 183
Pro Asn Asp Val Arg Val Lys Trp Leu Lys Ala Lys Gly Ile Leu
1 5 10 15
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 184
Trp Leu Lys Ala Lys Gly Ile Leu Gly Pro Asp Gly Val Pro Ser
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 185
Leu Gly Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Ala Ala Glu Val Ala Ala
1 5 10 15
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 186
Ser Arg Ala Ala Glu Val Ala Ala Ala Ala Tyr Arg Asn Leu
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 187
Met Ser Leu Ser Lys Cys Ser Asn Val Asp Leu Lys Ser Val Ala
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 188
Asn Val Asp Leu Lys Ser Val Ala Met Asn Ala Asn Thr Val Arg
1 5 10 15
<210> 189
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 189
Ala Met Asn Ala Asn Thr Val Arg Leu Glu Pro Ser Leu Gly Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 190
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 191
Glu Tyr Pro Thr Leu Arg Arg Asp Leu Val Glu Cys Ser Cys Ser
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 192
Asp Leu Val Glu Cys Ser Cys Ser Val Leu Thr Leu Ser Met Val
1 5 10 15
<210> 193
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 193
Ser Val Leu Thr Leu Ser Met Val Lys Arg Met Gly Lys Met Thr
1 5 10 15
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 194
Val Lys Arg Met Gly Lys Met Thr Asn Thr Val Trp Leu Phe Gly
1 5 10 15
<210> 195
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 195
Thr Asn Thr Val Trp Leu Phe Gly Asn Pro Lys Asn Pro Leu His
1 5 10 15
<210> 196
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 196
Gly Asn Pro Lys Asn Pro Leu His Gln Leu Glu Pro Gly Leu Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 197
His Gln Leu Glu Pro Gly Leu Glu Gln Leu Leu Asp Met Tyr Tyr
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 198
Glu Gln Leu Leu Asp Met Tyr Tyr Lys Asp Met Arg Cys Tyr Ser
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 199
Tyr Lys Asp Met Arg Cys Tyr Ser Gln Arg Glu Leu Ser Ala Leu
1 5 10 15
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 200
Ser Gln Arg Glu Leu Ser Ala Leu Arg Trp Pro Ser Gly Lys Pro
1 5 10 15
<210> 201
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 201
Leu Arg Trp Pro Ser Gly Lys Pro Ser Val Trp Phe Leu Gln Ala
1 5 10 15
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 202
Pro Ser Val Trp Phe Leu Gln Ala Ala His Met Phe Phe Ser Ile
1 5 10 15
<210> 203
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 203
Ala Ala His Met Phe Phe Ser Ile Lys Asn Ser Trp Ala Met Glu
1 5 10 15
<210> 204
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 204
Ile Lys Asn Ser Trp Ala Met Glu Thr Gly Arg Glu Asn Trp Arg
1 5 10 15
<210> 205
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 205
Glu Thr Gly Arg Glu Asn Trp Arg Gly Leu Phe His Arg Ile Thr
1 5 10 15
<210> 206
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 206
Arg Gly Leu Phe His Arg Ile Thr Lys Gly Gln Lys Tyr Leu Phe
1 5 10 15
<210> 207
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 207
Thr Lys Gly Gln Lys Tyr Leu Phe Glu Gly Asp Met Ile Leu Asp
1 5 10 15
<210> 208
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 208
Phe Glu Gly Asp Met Ile Leu Asp Ser Leu Glu Ala Ile Glu Lys
1 5 10 15
<210> 209
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 209
Asp Ser Leu Glu Ala Ile Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Gly Leu
1 5 10 15
<210> 210
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 210
Lys Arg Arg Leu Arg Leu Gly Leu Pro Glu Ile Leu Ile Thr Gly
1 5 10 15
<210> 211
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 211
Leu Pro Glu Ile Leu Ile Thr Gly Leu Ser Pro Ile Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 212
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 212
Gly Leu Ser Pro Ile Leu Asp Val Ala Leu Leu Gln Ile Glu Ser
1 5 10 15
<210> 213
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 213
Val Ala Leu Leu Gln Ile Glu Ser Leu Ala Arg Leu Arg Gly Met
1 5 10 15
<210> 214
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 214
Ser Leu Ala Arg Leu Arg Gly Met Ser Leu Asn His His Leu Phe
1 5 10 15
<210> 215
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 215
Met Ser Leu Asn His His Leu Phe Thr Ser Ser Ser Leu Arg Lys
1 5 10 15
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 216
Phe Thr Ser Ser Ser Leu Arg Lys Pro Leu Leu Asp Cys Trp Asp
1 5 10 15
<210> 217
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 217
Lys Pro Leu Leu Asp Cys Trp Asp Phe Phe Ile Pro Ile Arg Lys
1 5 10 15
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 218
Asp Phe Phe Ile Pro Ile Arg Lys Lys Lys Thr Asp Gly Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 219
Lys Lys Lys Thr Asp Gly Ser Tyr Ser Val Leu Asp Glu Asp Asp
1 5 10 15
<210> 220
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 220
Tyr Ser Val Leu Asp Glu Asp Asp Glu Pro Gly Val Leu Gln Gly
1 5 10 15
<210> 221
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 221
Asp Glu Pro Gly Val Leu Gln Gly Tyr Pro Tyr Leu Met Ala His
1 5 10 15
<210> 222
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 222
Gly Tyr Pro Tyr Leu Met Ala His Tyr Leu Asn Arg Cys Pro Phe
1 5 10 15
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 223
His Tyr Leu Asn Arg Cys Pro Phe His Asn Leu Ile Arg Phe Asp
1 5 10 15
<210> 224
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 224
Phe His Asn Leu Ile Arg Phe Asp Glu Glu Leu Arg Thr Ala Ala
1 5 10 15
<210> 225
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 225
Asp Glu Glu Leu Arg Thr Ala Ala Leu Asn Thr Ile Trp Gly Arg
1 5 10 15
<210> 226
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 226
Ala Leu Asn Thr Ile Trp Gly Arg Asp Trp Pro Ala Ile Gly Asp
1 5 10 15
<210> 227
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 227
Arg Asp Trp Pro Ala Ile Gly Asp Leu Pro Lys Glu Val
1 5 10
<210> 228
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 228
Met Asn Leu Glu Val Leu Cys Gly Arg Ile Asn Val Glu Asn Gly
1 5 10 15
<210> 229
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 229
Gly Arg Ile Asn Val Glu Asn Gly Leu Ser Leu Gly Glu Pro Gly
1 5 10 15
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 230
Gly Leu Ser Leu Gly Glu Pro Gly Leu Tyr Asp Gln Ile Tyr Asp
1 5 10 15
<210> 231
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 231
Gly Leu Tyr Asp Gln Ile Tyr Asp Arg Pro Gly Leu Pro Asp Leu
1 5 10 15
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 232
Asp Arg Pro Gly Leu Pro Asp Leu Asp Val Thr Val Asp Ala Thr
1 5 10 15
<210> 233
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 233
Leu Asp Val Thr Val Asp Ala Thr Gly Val Thr Val Asp Ile Gly
1 5 10 15
<210> 234
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 234
Thr Gly Val Thr Val Asp Ile Gly Ala Val Pro Asp Ser Ala Ser
1 5 10 15
<210> 235
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 235
Gly Ala Val Pro Asp Ser Ala Ser Gln Leu Gly Ser Ser Ile Asn
1 5 10 15
<210> 236
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 236
Ser Gln Leu Gly Ser Ser Ile Asn Ala Gly Leu Ile Thr Ile Gln
1 5 10 15
<210> 237
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 237
Asn Ala Gly Leu Ile Thr Ile Gln Leu Ser Glu Ala Tyr Lys Ile
1 5 10 15
<210> 238
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 238
Gln Leu Ser Glu Ala Tyr Lys Ile Asn His Asp Phe Thr Phe Ser
1 5 10 15
<210> 239
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 239
Ile Asn His Asp Phe Thr Phe Ser Gly Leu Ser Lys Thr Thr Asp
1 5 10 15
<210> 240
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 240
Ser Gly Leu Ser Lys Thr Thr Asp Arg Arg Leu Ser Glu Val Phe
1 5 10 15
<210> 241
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 241
Asp Arg Arg Leu Ser Glu Val Phe Pro Ile Thr His Asp Gly Ser
1 5 10 15
<210> 242
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 242
Phe Pro Ile Thr His Asp Gly Ser Asp Gly Met Thr Pro Asp Val
1 5 10 15
<210> 243
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 243
Ser Asp Gly Met Thr Pro Asp Val Ile His Thr Arg Leu Asp Gly
1 5 10 15
<210> 244
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 244
Val Ile His Thr Arg Leu Asp Gly Thr Ile Val Val Val Glu Phe
1 5 10 15
<210> 245
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 245
Gly Thr Ile Val Val Val Glu Phe Ser Thr Thr Arg Ser His Asn
1 5 10 15
<210> 246
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 246
Phe Ser Thr Thr Arg Ser His Asn Ile Gly Gly Leu Glu Ala Ala
1 5 10 15
<210> 247
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 247
Asn Ile Gly Gly Leu Glu Ala Ala Tyr Arg Thr Lys Ile Glu Lys
1 5 10 15
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 248
Ala Tyr Arg Thr Lys Ile Glu Lys Tyr Arg Asp Pro Ile Ser Arg
1 5 10 15
<210> 249
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 249
Lys Tyr Arg Asp Pro Ile Ser Arg Arg Val Asp Ile Met Glu Asn
1 5 10 15
<210> 250
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 250
Arg Arg Val Asp Ile Met Glu Asn Pro Arg Val Phe Phe Gly Val
1 5 10 15
<210> 251
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 251
Asn Pro Arg Val Phe Phe Gly Val Ile Val Val Ser Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 252
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 252
Val Ile Val Val Ser Ser Gly Gly Val Leu Ser Asn Met Pro Leu
1 5 10 15
<210> 253
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 253
Gly Val Leu Ser Asn Met Pro Leu Thr Gln Asp Glu Ala Glu Glu
1 5 10 15
<210> 254
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 254
Leu Thr Gln Asp Glu Ala Glu Glu Leu Met Tyr Arg Phe Cys Ile
1 5 10 15
<210> 255
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 255
Glu Leu Met Tyr Arg Phe Cys Ile Ala Asn Glu Ile Tyr Thr Lys
1 5 10 15
<210> 256
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 256
Ile Ala Asn Glu Ile Tyr Thr Lys Ala Arg Ser Met Asp Ala Asp
1 5 10 15
<210> 257
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 257
Lys Ala Arg Ser Met Asp Ala Asp Ile Glu Leu Gln Lys Ser Glu
1 5 10 15
<210> 258
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 258
Asp Ile Glu Leu Gln Lys Ser Glu Glu Glu Leu Glu Ala Ile Ser
1 5 10 15
<210> 259
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 259
Glu Glu Glu Leu Glu Ala Ile Ser Arg Ala Leu Ser Phe Phe Ser
1 5 10 15
<210> 260
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 260
Ser Arg Ala Leu Ser Phe Phe Ser Leu Phe Glu Pro Asn Ile Glu
1 5 10 15
<210> 261
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 261
Ser Leu Phe Glu Pro Asn Ile Glu Arg Val Glu Gly Thr Phe Pro
1 5 10 15
<210> 262
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 262
Glu Arg Val Glu Gly Thr Phe Pro Asn Ser Glu Ile Glu Met Leu
1 5 10 15
<210> 263
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 263
Pro Asn Ser Glu Ile Glu Met Leu Glu Gln Phe Leu Ser Thr Pro
1 5 10 15
<210> 264
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 264
Leu Glu Gln Phe Leu Ser Thr Pro Ala Asp Val Asp Phe Ile Thr
1 5 10 15
<210> 265
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 265
Pro Ala Asp Val Asp Phe Ile Thr Lys Thr Leu Lys Ala Lys Glu
1 5 10 15
<210> 266
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 266
Thr Lys Thr Leu Lys Ala Lys Glu Val Glu Ala Tyr Ala Asp Leu
1 5 10 15
<210> 267
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 267
Glu Val Glu Ala Tyr Ala Asp Leu Cys Asp Ser His Tyr Leu Lys
1 5 10 15
<210> 268
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 268
Leu Cys Asp Ser His Tyr Leu Lys Pro Glu Lys Thr Ile Gln Glu
1 5 10 15
<210> 269
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 269
Lys Pro Glu Lys Thr Ile Gln Glu Arg Leu Glu Ile Asn Arg Cys
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 270
Glu Arg Leu Glu Ile Asn Arg Cys Glu Ala Ile Asp Lys Thr Gln
1 5 10 15
<210> 271
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 271
Cys Glu Ala Ile Asp Lys Thr Gln Asp Leu Leu Ala Gly Leu His
1 5 10 15
<210> 272
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 272
Gln Asp Leu Leu Ala Gly Leu His Ala Arg Ser Asn Lys Gln Thr
1 5 10 15
<210> 273
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 273
His Ala Arg Ser Asn Lys Gln Thr Ser Leu Asn Arg Gly Thr Val
1 5 10 15
<210> 274
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 274
Thr Ser Leu Asn Arg Gly Thr Val Lys Leu Pro Pro Trp Leu Pro
1 5 10 15
<210> 275
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 275
Val Lys Leu Pro Pro Trp Leu Pro Lys Pro Ser Ser Glu Ser Ile
1 5 10 15
<210> 276
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 276
Pro Lys Pro Ser Ser Glu Ser Ile Asp Ile Lys Thr Asp Ser Gly
1 5 10 15
<210> 277
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 277
Ile Asp Ile Lys Thr Asp Ser Gly Phe Gly Ser Leu Met Asp His
1 5 10 15
<210> 278
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 278
Gly Phe Gly Ser Leu Met Asp His Gly Ala Tyr Gly Glu Leu Trp
1 5 10 15
<210> 279
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 279
His Gly Ala Tyr Gly Glu Leu Trp Ala Lys Cys Leu Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 280
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 280
Trp Ala Lys Cys Leu Leu Asp Val Ser Leu Gly Asn Val Glu Gly
1 5 10 15
<210> 281
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 281
Val Ser Leu Gly Asn Val Glu Gly Val Val Ser Asp Pro Ala Lys
1 5 10 15
<210> 282
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 282
Gly Val Val Ser Asp Pro Ala Lys Glu Leu Asp Ile Ala Ile Ser
1 5 10 15
<210> 283
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 283
Lys Glu Leu Asp Ile Ala Ile Ser Asp Asp Pro Glu Lys Asp Thr
1 5 10 15
<210> 284
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 284
Ser Asp Asp Pro Glu Lys Asp Thr Pro Lys Glu Ala Lys Ile Thr
1 5 10 15
<210> 285
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 285
Thr Pro Lys Glu Ala Lys Ile Thr Tyr Arg Arg Phe Lys Pro Ala
1 5 10 15
<210> 286
<211> 1611
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 286
atgatgaagg tcatctggtt cagcagcctg atctgcctgg tcatccagtg cagcggcgac 60
accggcccca tcatctgtgc cggccctatc cacagcaaca agagcgccaa catcccccat 120
ctgctgggct acagcgagaa gatctgccag atcgaccggc tgatccacgt gtccagctgg 180
ctgcggaacc acagccagtt ccagggctac gtgggccaga gaggcggcag atcccaggtg 240
tcctactacc ccgccgagaa cagctacagc cggtggtccg gcctgctgag cccttgcgac 300
gccgattggc tgggcatgct ggtggtcaag aaggccaagg gcagcgacat gatcgtgcct 360
ggccccagct acaagggcaa ggtgttcttc gagcggccca ccttcgacgg ctatgtgggc 420
tggggctgtg gcagcggcaa gagcagaacc gagagcggcg agctgtgcag ctccgacagc 480
ggcacaagca gcggcctgct gcccagcgac agagtgctgt ggatcggcga cgtggcctgc 540
cagcccatga cccctatccc cgaggaaacc ttcctggaac tgaagtcctt cagccagagc 600
gagttccccg acatctgcaa gatcgatggc atcgtgttca accagtgcga gggcgagagc 660
ctgccccagc ccttcgatgt ggcctggatg gacgtgggcc acagccacaa gatcatcatg 720
cgcgagcaca agaccaaatg ggtgcaggaa agcagcagca aggacttcgt gtgctacaaa 780
gagggcaccg gcccctgcag cgagagcgag gaaaagacct gcaagaccag cggcagctgc 840
agaggcgaca tgcagttctg caaggtggcc ggctgcgagc acggcgaaga ggccagcgag 900
gccaagtgca gatgcagcct ggtgcacaag cccggcgagg tggtggtgtc ctacggcggc 960
atgagagtgc ggcccaagtg ctacggcttc agccggatga tggccaccct ggaagtgaac 1020
ccccccgagc agagaatcgg ccagtgcacc ggctgccacc tggaatgcat caacggcggc 1080
gtgcggctga tcaccctgac cagcgagctg aagtccgcca ccgtgtgcgc cagccacttc 1140
tgcagcagcg ccacctccgg caagaagtcc accgagatcc agttccacag cggcagcctc 1200
gtgggcaaga ccgccatcca cgtgaagggc gccctggtgg acggcaccga gttcaccttc 1260
gagggcagct gcatgttccc cgacggctgc gacgccgtgg actgtacctt ctgcagagag 1320
ttcctgaaga acccccagtg ctaccctgcc aagaagtggc tgttcatcat catcgtgatc 1380
ctgctgggat acgccggcct gatgctgctg accaacgtgc tgaaggccat cggcgtgtgg 1440
ggcagctggg tgatcgcccc cgtgaagctg atgttcgcca tcatcaagaa actgatgcgg 1500
agcgtgtcct gcctgatggg caagctgatg gaccggggca gacaggtcat ccacgaggaa 1560
atcggcgaga acagagaggg caaccaggac gacgtgcgga tcgagtgatg a 1611
<210> 287
<211> 535
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 287
Met Met Lys Val Ile Trp Phe Ser Ser Leu Ile Cys Leu Val Ile Gln
1 5 10 15
Cys Ser Gly Asp Thr Gly Pro Ile Ile Cys Ala Gly Pro Ile His Ser
20 25 30
Asn Lys Ser Ala Asn Ile Pro His Leu Leu Gly Tyr Ser Glu Lys Ile
35 40 45
Cys Gln Ile Asp Arg Leu Ile His Val Ser Ser Trp Leu Arg Asn His
50 55 60
Ser Gln Phe Gln Gly Tyr Val Gly Gln Arg Gly Gly Arg Ser Gln Val
65 70 75 80
Ser Tyr Tyr Pro Ala Glu Asn Ser Tyr Ser Arg Trp Ser Gly Leu Leu
85 90 95
Ser Pro Cys Asp Ala Asp Trp Leu Gly Met Leu Val Val Lys Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Ser Asp Met Ile Val Pro Gly Pro Ser Tyr Lys Gly Lys Val
115 120 125
Phe Phe Glu Arg Pro Thr Phe Asp Gly Tyr Val Gly Trp Gly Cys Gly
130 135 140
Ser Gly Lys Ser Arg Thr Glu Ser Gly Glu Leu Cys Ser Ser Asp Ser
145 150 155 160
Gly Thr Ser Ser Gly Leu Leu Pro Ser Asp Arg Val Leu Trp Ile Gly
165 170 175
Asp Val Ala Cys Gln Pro Met Thr Pro Ile Pro Glu Glu Thr Phe Leu
180 185 190
Glu Leu Lys Ser Phe Ser Gln Ser Glu Phe Pro Asp Ile Cys Lys Ile
195 200 205
Asp Gly Ile Val Phe Asn Gln Cys Glu Gly Glu Ser Leu Pro Gln Pro
210 215 220
Phe Asp Val Ala Trp Met Asp Val Gly His Ser His Lys Ile Ile Met
225 230 235 240
Arg Glu His Lys Thr Lys Trp Val Gln Glu Ser Ser Ser Lys Asp Phe
245 250 255
Val Cys Tyr Lys Glu Gly Thr Gly Pro Cys Ser Glu Ser Glu Glu Lys
260 265 270
Thr Cys Lys Thr Ser Gly Ser Cys Arg Gly Asp Met Gln Phe Cys Lys
275 280 285
Val Ala Gly Cys Glu His Gly Glu Glu Ala Ser Glu Ala Lys Cys Arg
290 295 300
Cys Ser Leu Val His Lys Pro Gly Glu Val Val Val Ser Tyr Gly Gly
305 310 315 320
Met Arg Val Arg Pro Lys Cys Tyr Gly Phe Ser Arg Met Met Ala Thr
325 330 335
Leu Glu Val Asn Pro Pro Glu Gln Arg Ile Gly Gln Cys Thr Gly Cys
340 345 350
His Leu Glu Cys Ile Asn Gly Gly Val Arg Leu Ile Thr Leu Thr Ser
355 360 365
Glu Leu Lys Ser Ala Thr Val Cys Ala Ser His Phe Cys Ser Ser Ala
370 375 380
Thr Ser Gly Lys Lys Ser Thr Glu Ile Gln Phe His Ser Gly Ser Leu
385 390 395 400
Val Gly Lys Thr Ala Ile His Val Lys Gly Ala Leu Val Asp Gly Thr
405 410 415
Glu Phe Thr Phe Glu Gly Ser Cys Met Phe Pro Asp Gly Cys Asp Ala
420 425 430
Val Asp Cys Thr Phe Cys Arg Glu Phe Leu Lys Asn Pro Gln Cys Tyr
435 440 445
Pro Ala Lys Lys Trp Leu Phe Ile Ile Ile Val Ile Leu Leu Gly Tyr
450 455 460
Ala Gly Leu Met Leu Leu Thr Asn Val Leu Lys Ala Ile Gly Val Trp
465 470 475 480
Gly Ser Trp Val Ile Ala Pro Val Lys Leu Met Phe Ala Ile Ile Lys
485 490 495
Lys Leu Met Arg Ser Val Ser Cys Leu Met Gly Lys Leu Met Asp Arg
500 505 510
Gly Arg Gln Val Ile His Glu Glu Ile Gly Glu Asn Arg Glu Gly Asn
515 520 525
Gln Asp Asp Val Arg Ile Glu
530 535
<210> 288
<211> 1620
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 288
atggccagac ctagaagagt gcggcactgg atgtacagcc ccgtgatcct gaccatcctg 60
gccatcggcc tggccgaggg ctgcgacgaa atggtgcacg ccgacagcaa gctggtgtcc 120
tgcagacagg gcagcggcaa catgaaggaa tgcgtgacca ccggcagagc cctgctgccc 180
gccgtgaatc caggccagga agcctgcctg cacttcaccg cccctggcag ccccgactcc 240
aagtgcctga agatcaaagt gaagcggatc aacctgaagt gcaagaagtc cagcagctac 300
ttcgtgcccg acgcccggtc cagatgcacc agcgtgcgga gatgcagatg ggctggcgac 360
tgccagagcg gctgcccccc tcacttcacc agcaacagct tcagcgacga ctgggccggc 420
aagatggaca gagccggcct gggcttcagc ggctgttccg atggatgtgg cggagccgcc 480
tgcggctgct tcaatgccgc ccctagctgc atcttctggc ggaaatgggt ggaaaacccc 540
cacggcatca tctggaaggt gtccccctgt gccgcctggg tgccaagcgc cgtgatcgag 600
ctgaccatgc ccagcggcga agtgcggacc ttccacccca tgagcggcat ccccacccag 660
gtgttcaagg gcgtgtccgt gacctacctg ggcagcgaca tggaagtgtc cggcctgacc 720
gacctgtgcg agatcgagga actgaagtct aagaagctgg ccctggcccc ctgcaaccag 780
gccggaatgg gcgtcgtggg caaagtgggc gagatccagt gcagcagcga ggaaagcgcc 840
cggaccatca agaaggacgg ctgcatctgg aacgccgacc tcgtgggcat cgagctgaga 900
gtggacgacg ccgtgtgcta cagcaagatc acctccgtgg aagccgtggc caactactcc 960
gccatcccca ccaccatcgg cggcctgaga ttcgagcgga gccacgacag ccagggcaag 1020
atcagcggca gccccctgga catcaccgcc atcagaggca gcttctccgt gaactaccgg 1080
ggcctgagac tgagcctgag cgagatcacc gccacctgta ccggcgaagt gaccaacgtg 1140
tccggctgct acagctgcat gaccggcgcc aaggtgtcca tcaagctgca cagcagcaag 1200
aacagcaccg cccacgtgcg gtgcaagggc gacgagacag ccttcagcgt gctggaaggc 1260
gtgcacagct acaccgtgtc cctgagcttc gaccacgccg tggtggacga gcagtgccag 1320
ctgaactgtg gcggccacga gtcccaggtc acactgaagg gcaacctgat cttcctggac 1380
gtgcccaagt tcgtggacgg cagctacatg cagacctacc acagcaccgt gcccacaggc 1440
gccaacatcc ccagccccac cgactggctg aacgccctgt tcggcaacgg cctgagccgg 1500
tggattctgg gcgtgatcgg cgtgctgctg ggcggcctgg ccctgttctt cctgatcatg 1560
agcctgttca agctgggcac caaacaggtg ttcagaagcc ggaccaagct ggcctgatga 1620
<210> 289
<211> 538
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 289
Met Ala Arg Pro Arg Arg Val Arg His Trp Met Tyr Ser Pro Val Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ile Leu Ala Ile Gly Leu Ala Glu Gly Cys Asp Glu Met Val
20 25 30
His Ala Asp Ser Lys Leu Val Ser Cys Arg Gln Gly Ser Gly Asn Met
35 40 45
Lys Glu Cys Val Thr Thr Gly Arg Ala Leu Leu Pro Ala Val Asn Pro
50 55 60
Gly Gln Glu Ala Cys Leu His Phe Thr Ala Pro Gly Ser Pro Asp Ser
65 70 75 80
Lys Cys Leu Lys Ile Lys Val Lys Arg Ile Asn Leu Lys Cys Lys Lys
85 90 95
Ser Ser Ser Tyr Phe Val Pro Asp Ala Arg Ser Arg Cys Thr Ser Val
100 105 110
Arg Arg Cys Arg Trp Ala Gly Asp Cys Gln Ser Gly Cys Pro Pro His
115 120 125
Phe Thr Ser Asn Ser Phe Ser Asp Asp Trp Ala Gly Lys Met Asp Arg
130 135 140
Ala Gly Leu Gly Phe Ser Gly Cys Ser Asp Gly Cys Gly Gly Ala Ala
145 150 155 160
Cys Gly Cys Phe Asn Ala Ala Pro Ser Cys Ile Phe Trp Arg Lys Trp
165 170 175
Val Glu Asn Pro His Gly Ile Ile Trp Lys Val Ser Pro Cys Ala Ala
180 185 190
Trp Val Pro Ser Ala Val Ile Glu Leu Thr Met Pro Ser Gly Glu Val
195 200 205
Arg Thr Phe His Pro Met Ser Gly Ile Pro Thr Gln Val Phe Lys Gly
210 215 220
Val Ser Val Thr Tyr Leu Gly Ser Asp Met Glu Val Ser Gly Leu Thr
225 230 235 240
Asp Leu Cys Glu Ile Glu Glu Leu Lys Ser Lys Lys Leu Ala Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Asn Gln Ala Gly Met Gly Val Val Gly Lys Val Gly Glu Ile
260 265 270
Gln Cys Ser Ser Glu Glu Ser Ala Arg Thr Ile Lys Lys Asp Gly Cys
275 280 285
Ile Trp Asn Ala Asp Leu Val Gly Ile Glu Leu Arg Val Asp Asp Ala
290 295 300
Val Cys Tyr Ser Lys Ile Thr Ser Val Glu Ala Val Ala Asn Tyr Ser
305 310 315 320
Ala Ile Pro Thr Thr Ile Gly Gly Leu Arg Phe Glu Arg Ser His Asp
325 330 335
Ser Gln Gly Lys Ile Ser Gly Ser Pro Leu Asp Ile Thr Ala Ile Arg
340 345 350
Gly Ser Phe Ser Val Asn Tyr Arg Gly Leu Arg Leu Ser Leu Ser Glu
355 360 365
Ile Thr Ala Thr Cys Thr Gly Glu Val Thr Asn Val Ser Gly Cys Tyr
370 375 380
Ser Cys Met Thr Gly Ala Lys Val Ser Ile Lys Leu His Ser Ser Lys
385 390 395 400
Asn Ser Thr Ala His Val Arg Cys Lys Gly Asp Glu Thr Ala Phe Ser
405 410 415
Val Leu Glu Gly Val His Ser Tyr Thr Val Ser Leu Ser Phe Asp His
420 425 430
Ala Val Val Asp Glu Gln Cys Gln Leu Asn Cys Gly Gly His Glu Ser
435 440 445
Gln Val Thr Leu Lys Gly Asn Leu Ile Phe Leu Asp Val Pro Lys Phe
450 455 460
Val Asp Gly Ser Tyr Met Gln Thr Tyr His Ser Thr Val Pro Thr Gly
465 470 475 480
Ala Asn Ile Pro Ser Pro Thr Asp Trp Leu Asn Ala Leu Phe Gly Asn
485 490 495
Gly Leu Ser Arg Trp Ile Leu Gly Val Ile Gly Val Leu Leu Gly Gly
500 505 510
Leu Ala Leu Phe Phe Leu Ile Met Ser Leu Phe Lys Leu Gly Thr Lys
515 520 525
Gln Val Phe Arg Ser Arg Thr Lys Leu Ala
530 535
<210> 290
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 290
atgagcgagt ggtcccggat cgccgtggaa ttcggcgagc agcagctgaa cctgaccgag 60
ctggaagatt tcgccagaga gctggcctac gagggcctgg accccgccct gatcatcaag 120
aagctgaaag agacaggcgg cgacgactgg gtcaaggaca ccaagttcat catcgtgttc 180
gccctgaccc ggggcaacaa gatcgtgaag gccagcggca agatgagcaa cagcggcagc 240
aagcggctga tggccctgca ggagaagtac ggcctggtcg agcgggccga gacacggctg 300
tctatcacac ctgtgcgggt ggcccagagc ctgcctacct ggacatgtgc cgccgctgcc 360
gccctgaaag aatacctgcc tgtgggccct gccgtgatga acctgaaggt ggaaaactac 420
ccccccgaga tgatgtgcat ggccttcggc agcctgatcc ccacagccgg cgtgtccgag 480
gccaccacca agaccctgat ggaagcctac agcctgtggc aggacgcctt caccaagacc 540
atcaacgtga agatgagagg cgccagcaag accgaggtgt acaacagctt ccgggacccc 600
ctgcacgccg ccgtgaacag cgtgttcttc cccaacgacg tgcgcgtgaa gtggctgaag 660
gccaagggca tcctgggccc cgatggcgtg ccatctagag ccgccgaagt ggccgcagcc 720
gcctacagaa acctgtgatg a 741
<210> 291
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 291
Met Ser Glu Trp Ser Arg Ile Ala Val Glu Phe Gly Glu Gln Gln Leu
1 5 10 15
Asn Leu Thr Glu Leu Glu Asp Phe Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Glu Gly
20 25 30
Leu Asp Pro Ala Leu Ile Ile Lys Lys Leu Lys Glu Thr Gly Gly Asp
35 40 45
Asp Trp Val Lys Asp Thr Lys Phe Ile Ile Val Phe Ala Leu Thr Arg
50 55 60
Gly Asn Lys Ile Val Lys Ala Ser Gly Lys Met Ser Asn Ser Gly Ser
65 70 75 80
Lys Arg Leu Met Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Leu Val Glu Arg Ala
85 90 95
Glu Thr Arg Leu Ser Ile Thr Pro Val Arg Val Ala Gln Ser Leu Pro
100 105 110
Thr Trp Thr Cys Ala Ala Ala Ala Ala Leu Lys Glu Tyr Leu Pro Val
115 120 125
Gly Pro Ala Val Met Asn Leu Lys Val Glu Asn Tyr Pro Pro Glu Met
130 135 140
Met Cys Met Ala Phe Gly Ser Leu Ile Pro Thr Ala Gly Val Ser Glu
145 150 155 160
Ala Thr Thr Lys Thr Leu Met Glu Ala Tyr Ser Leu Trp Gln Asp Ala
165 170 175
Phe Thr Lys Thr Ile Asn Val Lys Met Arg Gly Ala Ser Lys Thr Glu
180 185 190
Val Tyr Asn Ser Phe Arg Asp Pro Leu His Ala Ala Val Asn Ser Val
195 200 205
Phe Phe Pro Asn Asp Val Arg Val Lys Trp Leu Lys Ala Lys Gly Ile
210 215 220
Leu Gly Pro Asp Gly Val Pro Ser Arg Ala Ala Glu Val Ala Ala Ala
225 230 235 240
Ala Tyr Arg Asn Leu
245
<210> 292
<211> 885
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 292
atgagcctga gcaagtgcag caacgtggac ctgaagtccg tggccatgaa cgccaacacc 60
gtgcggctgg aacccagcct gggcgagtac cccaccctgc ggagagatct ggtggaatgc 120
agctgcagcg tgctgaccct gagcatggtc aagcggatgg gcaagatgac caataccgtg 180
tggctgttcg gcaaccccaa gaaccccctg caccagctgg aacctggcct ggaacagctg 240
ctggacatgt actacaagga catgcggtgc tacagccaga gagagctgag cgccctgcgg 300
tggcctagcg gcaagcccag cgtgtggttt ctgcaagccg cccacatgtt cttcagcatc 360
aagaacagct gggccatgga aaccggcaga gagaattgga gaggcctgtt ccaccggatc 420
accaagggcc agaagtacct gttcgagggc gacatgatcc tggacagcct ggaagccatc 480
gagaagcggc ggctgagact gggcctgccc gagatcctga tcaccggcct gagccccatc 540
ctggacgtgg ccctgctgca gatcgagagc ctggcccggc tgcggggcat gtccctgaac 600
caccacctgt tcaccagcag cagcctgcgg aagcccctgc tggactgctg ggacttcttc 660
atccccatcc ggaagaagaa aaccgacggc agctactccg tgctggacga ggacgacgag 720
cctggcgtgc tgcagggcta cccctacctg atggcccact acctgaaccg gtgccccttc 780
cacaacctga tcagattcga cgaggaactg cggacagccg ccctgaacac catctggggc 840
agagactggc ccgccatcgg cgacctgccc aaagaagtgt gatga 885
<210> 293
<211> 293
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 293
Met Ser Leu Ser Lys Cys Ser Asn Val Asp Leu Lys Ser Val Ala Met
1 5 10 15
Asn Ala Asn Thr Val Arg Leu Glu Pro Ser Leu Gly Glu Tyr Pro Thr
20 25 30
Leu Arg Arg Asp Leu Val Glu Cys Ser Cys Ser Val Leu Thr Leu Ser
35 40 45
Met Val Lys Arg Met Gly Lys Met Thr Asn Thr Val Trp Leu Phe Gly
50 55 60
Asn Pro Lys Asn Pro Leu His Gln Leu Glu Pro Gly Leu Glu Gln Leu
65 70 75 80
Leu Asp Met Tyr Tyr Lys Asp Met Arg Cys Tyr Ser Gln Arg Glu Leu
85 90 95
Ser Ala Leu Arg Trp Pro Ser Gly Lys Pro Ser Val Trp Phe Leu Gln
100 105 110
Ala Ala His Met Phe Phe Ser Ile Lys Asn Ser Trp Ala Met Glu Thr
115 120 125
Gly Arg Glu Asn Trp Arg Gly Leu Phe His Arg Ile Thr Lys Gly Gln
130 135 140
Lys Tyr Leu Phe Glu Gly Asp Met Ile Leu Asp Ser Leu Glu Ala Ile
145 150 155 160
Glu Lys Arg Arg Leu Arg Leu Gly Leu Pro Glu Ile Leu Ile Thr Gly
165 170 175
Leu Ser Pro Ile Leu Asp Val Ala Leu Leu Gln Ile Glu Ser Leu Ala
180 185 190
Arg Leu Arg Gly Met Ser Leu Asn His His Leu Phe Thr Ser Ser Ser
195 200 205
Leu Arg Lys Pro Leu Leu Asp Cys Trp Asp Phe Phe Ile Pro Ile Arg
210 215 220
Lys Lys Lys Thr Asp Gly Ser Tyr Ser Val Leu Asp Glu Asp Asp Glu
225 230 235 240
Pro Gly Val Leu Gln Gly Tyr Pro Tyr Leu Met Ala His Tyr Leu Asn
245 250 255
Arg Cys Pro Phe His Asn Leu Ile Arg Phe Asp Glu Glu Leu Arg Thr
260 265 270
Ala Ala Leu Asn Thr Ile Trp Gly Arg Asp Trp Pro Ala Ile Gly Asp
275 280 285
Leu Pro Lys Glu Val
290
<210> 294
<211> 6258
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 294
atgaacctgg aagtgctgtg cggccggatc aacgtggaaa acggcctgag cctgggcgag 60
cccggcctgt acgaccagat ctacgacaga cccggcctgc ccgacctgga cgtgacagtg 120
gatgccaccg gcgtgaccgt ggacatcggc gccgtgcctg atagcgccag ccagctgggc 180
agcagcatca acgccggcct gatcaccatc cagctgagcg aggcctacaa gatcaaccac 240
gacttcacct tcagcggcct gagcaagacc accgaccggc ggctgtccga ggtgttcccc 300
atcacccacg acggcagcga cggcatgacc cccgacgtga tccacacccg gctggacggc 360
accatcgtgg tggtggaatt cagcaccacc agaagccaca acatcggcgg cctggaagcc 420
gcctaccgga ccaagatcga gaagtaccgg gaccccatca gcagacgggt ggacatcatg 480
gaaaaccccc gggtgttctt cggcgtgatc gtggtgtcct ctggcggcgt gctgagcaac 540
atgcccctga cccaggacga ggccgaggaa ctgatgtacc ggttctgtat cgccaacgag 600
atctacacca aggcccggtc catggacgcc gacatcgagc tgcagaagtc cgaggaagaa 660
ctggaagcca tcagcagggc cctgagcttc ttcagcctgt tcgagcccaa catcgagcgg 720
gtggaaggca ccttccccaa cagcgagatc gagatgctgg aacagttcct gagcacccct 780
gccgacgtgg acttcatcac caagaccctg aaggccaaag aggtggaagc ctacgccgac 840
ctgtgcgaca gccactacct gaagcccgag aaaaccatcc aagagcggct ggaaatcaac 900
agatgcgagg ccatcgacaa gacccaggac ctgctggccg gcctgcacgc cagaagcaac 960
aagcagacca gcctgaaccg gggcaccgtg aagctgcccc cctggctgcc taagcccagc 1020
agcgagagca tcgacatcaa gaccgacagc ggcttcggca gcctgatgga ccacggcgcc 1080
tatggcgagc tgtgggccaa gtgcctgctg gacgtgtccc tgggcaacgt ggaaggcgtg 1140
gtgtccgacc ccgccaaaga gctggatatc gccatcagcg acgaccccga gaaggacacc 1200
cccaaagagg ccaagatcac ctacagacgg ttcaagcccg ccctgagcag cagcgccaga 1260
caagagttca gcctgcaagg cgtggaaggc aagaaatgga agcggatggc cgccaaccag 1320
aagaaagaga aagagtccca cgaaaccctg agcccattcc tggacgtgga agatatcggc 1380
gacttcctga ccttcaacaa tctgctggcc gacagcagat acggcgacga gagcgtgcag 1440
cgggccgtgt ccatcctgct ggaaaaggcc agcgccatgc aggacaccga gctgacccac 1500
gccctgaacg acagcttcaa gcggaacctg tccagcaacg tggtgcagtg gtccctgtgg 1560
gtgtcctgcc tggcccaaga gctggcctct gccctgaagc agcactgcag agccggcgag 1620
ttcatcatca agaagctgaa gttctggccc atctacgtga tcatcaagcc caccaagagc 1680
agctcccaca tcttctacag cctgggcatc cggaaggccg acgtgaccag acggctgacc 1740
ggcagagtgt tcagcgacac catcgacgcc ggcgagtggg agctgaccga gttcaagagc 1800
ctgaaaacct gcaagctgac caacctggtc aacctgccct gcaccatgct gaactctatc 1860
gccttctggc gcgagaagct gggcgtggcc ccttggctcg tgcggaagcc ttgcagcgag 1920
ctgcgcgagc aagtgggcct gaccttcctg atcagcctgg aagataagag caagaccgag 1980
gaaatcatca ccctgacccg gtacacccag atggaaggct tcgtgtcccc cccaatgctg 2040
cccaagcccc agaagatgct gggcaagctg gacggccccc tgcggaccaa gctgcaggtc 2100
tacctgctgc ggaagcacct ggactgcatg gtccgaatcg cctcccagcc cttcagcctg 2160
atcccccgcg agggcagagt ggaatggggc ggcacctttc acgccatctc cggcagaagc 2220
accaacctgg aaaacatggt caacagctgg tacatcggct actacaagaa caaagaggaa 2280
agcacagagc tgaacgccct gggcgagatg tacaagaaaa tcgtggaaat ggaagaggac 2340
aagcccagct cccccgagtt cctgggctgg ggcgacaccg acagccccaa gaagcacgag 2400
ttcagcagaa gcttcctgag agccgcctgc agcagcctgg aaagagagat cgcccagcgg 2460
cacggccggc agtggaagca gaatctggaa gagagagtgc tgagagagat cggcaccaag 2520
aacatcctgg acctggccag catgaaggcc accagcaact tcagcaagga ctgggagctg 2580
tacagcgagg tgcagaccaa agagtaccac agaagcaagc tgctcgagaa gatggccacc 2640
ctgatcgaga agggcgtgat gtggtacatc gatgccgtgg gccaggcctg gaaggccgtg 2700
ctggacgacg gctgcatgcg gatctgcctg ttcaagaaga accagcacgg cggcctgcgc 2760
gagatctatg tgatggacgc caacgcccgg ctggtgcagt tcggcgtgga aaccatggcc 2820
agatgcgtgt gcgagctgag cccccacgag acagtggcca accccagact gaagaacagc 2880
atcatcgaga accacggcct gaagtccgcc agaagcctgg gccctggctc catcaacatc 2940
aacagcagca acgacgccaa gaagtggaac cagggccact acaccaccaa gctggccctg 3000
gtgctgtgct ggttcatgcc cgccaagttc caccggttca tctgggccgc catcagcatg 3060
ttccggcgga agaaaatgat ggtggacctg cggttcctgg cccacctgtc ctccaagagc 3120
gagagcagaa gcagcgaccc cttccgcgag gccatgaccg atgccttcca cggcaaccgc 3180
gaggtgtcct ggatggacaa gggccggacc tacatcaaga cagagacagg catgatgcag 3240
ggcatcctgc acttcaccag cagcctgctg cacagctgcg tgcagagctt ctacaagagc 3300
tacttcgtgt ccaagctgaa agagggctac atgggcgagt ccatcagcgg cgtggtggac 3360
gtgatcgagg gcagcgacga cagcgccatc atgatcagca tcagacccaa gagcgacatg 3420
gacgaagtgc ggagccggtt cttcgtggcc aacctgctgc actccgtgaa gtttctgaac 3480
cccctgttcg gcatctacag ctccgagaag tccaccgtga acaccgtgta ctgcgtcgag 3540
tacaacagcg agttccactt ccaccggcac ctcgtgcggc ccaccctgag atggattgcc 3600
gccagccacc agatcagcga gacagaggcc ctggccagcc ggcaagagga ctacagcaac 3660
ctgctgaccc agtgtctgga aggcggagcc agcttctccc tgacatacct gatccagtgc 3720
gcccagctgc tgcaccacta catgctgctg ggcctgtgcc tgcaccctct gtttggcacc 3780
ttcatgggca tgctgatcag cgaccccgac cctgccctgg gcttctttct gatggacaac 3840
cccgcctttg ccggcggagc cggctttcgg tttaacctgt ggcgggcctg taaaaccacc 3900
gacctgggcc ggaagtacgc ctactacttc aacgagatcc agggcaagac caagggcgac 3960
gaggactacc gggccctgga tgccacaagc ggcggcacac tgagccacag cgtgatggtg 4020
tactggggcg accggaagaa gtaccaggcc ctgctgaacc ggatgggcct gcctgaggac 4080
tgggtggaac agatcgacga gaaccccggc gtgctgtaca gaagggccgc caacaaaaaa 4140
gagctgctgc tgaagctggc cgagaaggtg cacagccctg gcgtgaccag ctccctgagc 4200
aagggccacg tggtgcccag agtggtggct gccggcgtgt acctgctgag cagacactgc 4260
ttccggttca gctccagcat ccacggcaga ggcagcgccc agaaggccag cctgatcaag 4320
ctgctgatga tgagcagcat tagcgccatg aagcacggcg gaagcctgaa ccccaatcaa 4380
gagcggatgc tgttccccca agcccaagag tacgacagag tgtgcaccct gctggaagag 4440
gtcgagcacc tgaccggcaa gttcgtcgtg cgcgagcgga acatcgtgcg gagcagaatc 4500
gacctgttcc aagagcccgt ggacctgaga tgcaaggccg aggacctggt gtccgaagtt 4560
tggttcggcc tgaagcggac aaagctgggc cccagactgc tgaaagaaga gtgggacaag 4620
ctgcgggcca gcttcgcctg gctgagcacc gaccctagcg aaaccctgcg ggacggcccc 4680
ttcctgtccc acgtgcagtt tcggaacttt atcgcccacg tggacgccaa gagccgcagc 4740
gtcagactgc tgggagcccc cgtgaagaaa agcggcggag tgaccaccat cagccaggtc 4800
gtgcggatga acttcttccc cggattctct ctggaagccg agaagtctct ggacaatcaa 4860
gagagactgg aatccatctc catcctgaag cacgtgctgt tcatggtgct gaacggcccc 4920
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cagcccagcg aagtgatccg gaagtcccgg accatgaccc tgtgtctgct gtccaactac 5040
ctgagcagcc ggggaggcag catcctggat cagatcgaga gagcccagag cggcaccctg 5100
ggcggcttca gcaagcctca gaaaaccttc atcagacccg gcggaggcat cggctacaag 5160
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gtgatcgaga gcatcagacg gctgtgcgac gacctgggca tcaacaaccg ggtggccagc 5340
gcctaccggg gccactgtat ggtccgactg agcggcttca agatcaagcc tgccagccgg 5400
accgacggct gccccgtgcg gatcatggaa cggggcttca gaatccggga actgcagaac 5460
cccgacgaag tgaagatgag agtgcggggc gacatcctga acctgagcgt gacaatccaa 5520
gagggccgcg tgatgaacat cctgagctac cggcccagag acaccgacat cagcgagagc 5580
gccgctgcct acctgtggtc caaccgggac ctgttcagct tcggcaagaa agagccctcc 5640
tgcagctgga tctgtctgaa aaccctggac aactgggcct ggtcccacgc cagcgtgctg 5700
ctggccaacg acagaaagac ccagggcatc gacaacagag ccatgggcaa catcttccgg 5760
gactgcctcg agggctccct gagaaagcag ggcctgatgc ggagcaagct gacagagatg 5820
gtggaaaaga acgtggtgcc tctgaccaca caagagctgg tggatatcct ggaagaggat 5880
atcgatttca gcgacgtgat cgccgtggaa ctgagcgagg gcagcctgga catcgagtcc 5940
atcttcgatg gcgcccctat cctttggagc gccgaggtgg aagagttcgg cgagggcgtg 6000
gtggctgtgt cctacagcag caagtactac cacctgaccc tgatggatca ggccgccatt 6060
accatgtgtg ccatcatggg caaagagggc tgcagaggcc tgctgaccga gaagcggtgt 6120
atggccgcca tccgggaaca agtgcggcct ttcctgatct tcctgcagat ccccgaggac 6180
agcatcagct gggtgtccga tcagttctgc gacagcaggg gcctggacga ggaatccacc 6240
atcatgtggg gctgatga 6258
<210> 295
<211> 2084
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 295
Met Asn Leu Glu Val Leu Cys Gly Arg Ile Asn Val Glu Asn Gly Leu
1 5 10 15
Ser Leu Gly Glu Pro Gly Leu Tyr Asp Gln Ile Tyr Asp Arg Pro Gly
20 25 30
Leu Pro Asp Leu Asp Val Thr Val Asp Ala Thr Gly Val Thr Val Asp
35 40 45
Ile Gly Ala Val Pro Asp Ser Ala Ser Gln Leu Gly Ser Ser Ile Asn
50 55 60
Ala Gly Leu Ile Thr Ile Gln Leu Ser Glu Ala Tyr Lys Ile Asn His
65 70 75 80
Asp Phe Thr Phe Ser Gly Leu Ser Lys Thr Thr Asp Arg Arg Leu Ser
85 90 95
Glu Val Phe Pro Ile Thr His Asp Gly Ser Asp Gly Met Thr Pro Asp
100 105 110
Val Ile His Thr Arg Leu Asp Gly Thr Ile Val Val Val Glu Phe Ser
115 120 125
Thr Thr Arg Ser His Asn Ile Gly Gly Leu Glu Ala Ala Tyr Arg Thr
130 135 140
Lys Ile Glu Lys Tyr Arg Asp Pro Ile Ser Arg Arg Val Asp Ile Met
145 150 155 160
Glu Asn Pro Arg Val Phe Phe Gly Val Ile Val Val Ser Ser Gly Gly
165 170 175
Val Leu Ser Asn Met Pro Leu Thr Gln Asp Glu Ala Glu Glu Leu Met
180 185 190
Tyr Arg Phe Cys Ile Ala Asn Glu Ile Tyr Thr Lys Ala Arg Ser Met
195 200 205
Asp Ala Asp Ile Glu Leu Gln Lys Ser Glu Glu Glu Leu Glu Ala Ile
210 215 220
Ser Arg Ala Leu Ser Phe Phe Ser Leu Phe Glu Pro Asn Ile Glu Arg
225 230 235 240
Val Glu Gly Thr Phe Pro Asn Ser Glu Ile Glu Met Leu Glu Gln Phe
245 250 255
Leu Ser Thr Pro Ala Asp Val Asp Phe Ile Thr Lys Thr Leu Lys Ala
260 265 270
Lys Glu Val Glu Ala Tyr Ala Asp Leu Cys Asp Ser His Tyr Leu Lys
275 280 285
Pro Glu Lys Thr Ile Gln Glu Arg Leu Glu Ile Asn Arg Cys Glu Ala
290 295 300
Ile Asp Lys Thr Gln Asp Leu Leu Ala Gly Leu His Ala Arg Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gln Thr Ser Leu Asn Arg Gly Thr Val Lys Leu Pro Pro Trp Leu
325 330 335
Pro Lys Pro Ser Ser Glu Ser Ile Asp Ile Lys Thr Asp Ser Gly Phe
340 345 350
Gly Ser Leu Met Asp His Gly Ala Tyr Gly Glu Leu Trp Ala Lys Cys
355 360 365
Leu Leu Asp Val Ser Leu Gly Asn Val Glu Gly Val Val Ser Asp Pro
370 375 380
Ala Lys Glu Leu Asp Ile Ala Ile Ser Asp Asp Pro Glu Lys Asp Thr
385 390 395 400
Pro Lys Glu Ala Lys Ile Thr Tyr Arg Arg Phe Lys Pro Ala Leu Ser
405 410 415
Ser Ser Ala Arg Gln Glu Phe Ser Leu Gln Gly Val Glu Gly Lys Lys
420 425 430
Trp Lys Arg Met Ala Ala Asn Gln Lys Lys Glu Lys Glu Ser His Glu
435 440 445
Thr Leu Ser Pro Phe Leu Asp Val Glu Asp Ile Gly Asp Phe Leu Thr
450 455 460
Phe Asn Asn Leu Leu Ala Asp Ser Arg Tyr Gly Asp Glu Ser Val Gln
465 470 475 480
Arg Ala Val Ser Ile Leu Leu Glu Lys Ala Ser Ala Met Gln Asp Thr
485 490 495
Glu Leu Thr His Ala Leu Asn Asp Ser Phe Lys Arg Asn Leu Ser Ser
500 505 510
Asn Val Val Gln Trp Ser Leu Trp Val Ser Cys Leu Ala Gln Glu Leu
515 520 525
Ala Ser Ala Leu Lys Gln His Cys Arg Ala Gly Glu Phe Ile Ile Lys
530 535 540
Lys Leu Lys Phe Trp Pro Ile Tyr Val Ile Ile Lys Pro Thr Lys Ser
545 550 555 560
Ser Ser His Ile Phe Tyr Ser Leu Gly Ile Arg Lys Ala Asp Val Thr
565 570 575
Arg Arg Leu Thr Gly Arg Val Phe Ser Asp Thr Ile Asp Ala Gly Glu
580 585 590
Trp Glu Leu Thr Glu Phe Lys Ser Leu Lys Thr Cys Lys Leu Thr Asn
595 600 605
Leu Val Asn Leu Pro Cys Thr Met Leu Asn Ser Ile Ala Phe Trp Arg
610 615 620
Glu Lys Leu Gly Val Ala Pro Trp Leu Val Arg Lys Pro Cys Ser Glu
625 630 635 640
Leu Arg Glu Gln Val Gly Leu Thr Phe Leu Ile Ser Leu Glu Asp Lys
645 650 655
Ser Lys Thr Glu Glu Ile Ile Thr Leu Thr Arg Tyr Thr Gln Met Glu
660 665 670
Gly Phe Val Ser Pro Pro Met Leu Pro Lys Pro Gln Lys Met Leu Gly
675 680 685
Lys Leu Asp Gly Pro Leu Arg Thr Lys Leu Gln Val Tyr Leu Leu Arg
690 695 700
Lys His Leu Asp Cys Met Val Arg Ile Ala Ser Gln Pro Phe Ser Leu
705 710 715 720
Ile Pro Arg Glu Gly Arg Val Glu Trp Gly Gly Thr Phe His Ala Ile
725 730 735
Ser Gly Arg Ser Thr Asn Leu Glu Asn Met Val Asn Ser Trp Tyr Ile
740 745 750
Gly Tyr Tyr Lys Asn Lys Glu Glu Ser Thr Glu Leu Asn Ala Leu Gly
755 760 765
Glu Met Tyr Lys Lys Ile Val Glu Met Glu Glu Asp Lys Pro Ser Ser
770 775 780
Pro Glu Phe Leu Gly Trp Gly Asp Thr Asp Ser Pro Lys Lys His Glu
785 790 795 800
Phe Ser Arg Ser Phe Leu Arg Ala Ala Cys Ser Ser Leu Glu Arg Glu
805 810 815
Ile Ala Gln Arg His Gly Arg Gln Trp Lys Gln Asn Leu Glu Glu Arg
820 825 830
Val Leu Arg Glu Ile Gly Thr Lys Asn Ile Leu Asp Leu Ala Ser Met
835 840 845
Lys Ala Thr Ser Asn Phe Ser Lys Asp Trp Glu Leu Tyr Ser Glu Val
850 855 860
Gln Thr Lys Glu Tyr His Arg Ser Lys Leu Leu Glu Lys Met Ala Thr
865 870 875 880
Leu Ile Glu Lys Gly Val Met Trp Tyr Ile Asp Ala Val Gly Gln Ala
885 890 895
Trp Lys Ala Val Leu Asp Asp Gly Cys Met Arg Ile Cys Leu Phe Lys
900 905 910
Lys Asn Gln His Gly Gly Leu Arg Glu Ile Tyr Val Met Asp Ala Asn
915 920 925
Ala Arg Leu Val Gln Phe Gly Val Glu Thr Met Ala Arg Cys Val Cys
930 935 940
Glu Leu Ser Pro His Glu Thr Val Ala Asn Pro Arg Leu Lys Asn Ser
945 950 955 960
Ile Ile Glu Asn His Gly Leu Lys Ser Ala Arg Ser Leu Gly Pro Gly
965 970 975
Ser Ile Asn Ile Asn Ser Ser Asn Asp Ala Lys Lys Trp Asn Gln Gly
980 985 990
His Tyr Thr Thr Lys Leu Ala Leu Val Leu Cys Trp Phe Met Pro Ala
995 1000 1005
Lys Phe His Arg Phe Ile Trp Ala Ala Ile Ser Met Phe Arg Arg Lys
1010 1015 1020
Lys Met Met Val Asp Leu Arg Phe Leu Ala His Leu Ser Ser Lys Ser
1025 1030 1035 1040
Glu Ser Arg Ser Ser Asp Pro Phe Arg Glu Ala Met Thr Asp Ala Phe
1045 1050 1055
His Gly Asn Arg Glu Val Ser Trp Met Asp Lys Gly Arg Thr Tyr Ile
1060 1065 1070
Lys Thr Glu Thr Gly Met Met Gln Gly Ile Leu His Phe Thr Ser Ser
1075 1080 1085
Leu Leu His Ser Cys Val Gln Ser Phe Tyr Lys Ser Tyr Phe Val Ser
1090 1095 1100
Lys Leu Lys Glu Gly Tyr Met Gly Glu Ser Ile Ser Gly Val Val Asp
1105 1110 1115 1120
Val Ile Glu Gly Ser Asp Asp Ser Ala Ile Met Ile Ser Ile Arg Pro
1125 1130 1135
Lys Ser Asp Met Asp Glu Val Arg Ser Arg Phe Phe Val Ala Asn Leu
1140 1145 1150
Leu His Ser Val Lys Phe Leu Asn Pro Leu Phe Gly Ile Tyr Ser Ser
1155 1160 1165
Glu Lys Ser Thr Val Asn Thr Val Tyr Cys Val Glu Tyr Asn Ser Glu
1170 1175 1180
Phe His Phe His Arg His Leu Val Arg Pro Thr Leu Arg Trp Ile Ala
1185 1190 1195 1200
Ala Ser His Gln Ile Ser Glu Thr Glu Ala Leu Ala Ser Arg Gln Glu
1205 1210 1215
Asp Tyr Ser Asn Leu Leu Thr Gln Cys Leu Glu Gly Gly Ala Ser Phe
1220 1225 1230
Ser Leu Thr Tyr Leu Ile Gln Cys Ala Gln Leu Leu His His Tyr Met
1235 1240 1245
Leu Leu Gly Leu Cys Leu His Pro Leu Phe Gly Thr Phe Met Gly Met
1250 1255 1260
Leu Ile Ser Asp Pro Asp Pro Ala Leu Gly Phe Phe Leu Met Asp Asn
1265 1270 1275 1280
Pro Ala Phe Ala Gly Gly Ala Gly Phe Arg Phe Asn Leu Trp Arg Ala
1285 1290 1295
Cys Lys Thr Thr Asp Leu Gly Arg Lys Tyr Ala Tyr Tyr Phe Asn Glu
1300 1305 1310
Ile Gln Gly Lys Thr Lys Gly Asp Glu Asp Tyr Arg Ala Leu Asp Ala
1315 1320 1325
Thr Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Ser Val Met Val Tyr Trp Gly Asp
1330 1335 1340
Arg Lys Lys Tyr Gln Ala Leu Leu Asn Arg Met Gly Leu Pro Glu Asp
1345 1350 1355 1360
Trp Val Glu Gln Ile Asp Glu Asn Pro Gly Val Leu Tyr Arg Arg Ala
1365 1370 1375
Ala Asn Lys Lys Glu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Glu Lys Val His Ser
1380 1385 1390
Pro Gly Val Thr Ser Ser Leu Ser Lys Gly His Val Val Pro Arg Val
1395 1400 1405
Val Ala Ala Gly Val Tyr Leu Leu Ser Arg His Cys Phe Arg Phe Ser
1410 1415 1420
Ser Ser Ile His Gly Arg Gly Ser Ala Gln Lys Ala Ser Leu Ile Lys
1425 1430 1435 1440
Leu Leu Met Met Ser Ser Ile Ser Ala Met Lys His Gly Gly Ser Leu
1445 1450 1455
Asn Pro Asn Gln Glu Arg Met Leu Phe Pro Gln Ala Gln Glu Tyr Asp
1460 1465 1470
Arg Val Cys Thr Leu Leu Glu Glu Val Glu His Leu Thr Gly Lys Phe
1475 1480 1485
Val Val Arg Glu Arg Asn Ile Val Arg Ser Arg Ile Asp Leu Phe Gln
1490 1495 1500
Glu Pro Val Asp Leu Arg Cys Lys Ala Glu Asp Leu Val Ser Glu Val
1505 1510 1515 1520
Trp Phe Gly Leu Lys Arg Thr Lys Leu Gly Pro Arg Leu Leu Lys Glu
1525 1530 1535
Glu Trp Asp Lys Leu Arg Ala Ser Phe Ala Trp Leu Ser Thr Asp Pro
1540 1545 1550
Ser Glu Thr Leu Arg Asp Gly Pro Phe Leu Ser His Val Gln Phe Arg
1555 1560 1565
Asn Phe Ile Ala His Val Asp Ala Lys Ser Arg Ser Val Arg Leu Leu
1570 1575 1580
Gly Ala Pro Val Lys Lys Ser Gly Gly Val Thr Thr Ile Ser Gln Val
1585 1590 1595 1600
Val Arg Met Asn Phe Phe Pro Gly Phe Ser Leu Glu Ala Glu Lys Ser
1605 1610 1615
Leu Asp Asn Gln Glu Arg Leu Glu Ser Ile Ser Ile Leu Lys His Val
1620 1625 1630
Leu Phe Met Val Leu Asn Gly Pro Tyr Thr Glu Glu Tyr Lys Leu Glu
1635 1640 1645
Met Ile Ile Glu Ala Phe Ser Thr Leu Val Ile Pro Gln Pro Ser Glu
1650 1655 1660
Val Ile Arg Lys Ser Arg Thr Met Thr Leu Cys Leu Leu Ser Asn Tyr
1665 1670 1675 1680
Leu Ser Ser Arg Gly Gly Ser Ile Leu Asp Gln Ile Glu Arg Ala Gln
1685 1690 1695
Ser Gly Thr Leu Gly Gly Phe Ser Lys Pro Gln Lys Thr Phe Ile Arg
1700 1705 1710
Pro Gly Gly Gly Ile Gly Tyr Lys Gly Lys Gly Val Trp Thr Gly Val
1715 1720 1725
Met Glu Asp Thr His Val Gln Ile Leu Ile Asp Gly Asp Gly Thr Ser
1730 1735 1740
Asn Trp Leu Glu Glu Ile Arg Leu Ser Ser Asp Ala Arg Leu Tyr Asp
1745 1750 1755 1760
Val Ile Glu Ser Ile Arg Arg Leu Cys Asp Asp Leu Gly Ile Asn Asn
1765 1770 1775
Arg Val Ala Ser Ala Tyr Arg Gly His Cys Met Val Arg Leu Ser Gly
1780 1785 1790
Phe Lys Ile Lys Pro Ala Ser Arg Thr Asp Gly Cys Pro Val Arg Ile
1795 1800 1805
Met Glu Arg Gly Phe Arg Ile Arg Glu Leu Gln Asn Pro Asp Glu Val
1810 1815 1820
Lys Met Arg Val Arg Gly Asp Ile Leu Asn Leu Ser Val Thr Ile Gln
1825 1830 1835 1840
Glu Gly Arg Val Met Asn Ile Leu Ser Tyr Arg Pro Arg Asp Thr Asp
1845 1850 1855
Ile Ser Glu Ser Ala Ala Ala Tyr Leu Trp Ser Asn Arg Asp Leu Phe
1860 1865 1870
Ser Phe Gly Lys Lys Glu Pro Ser Cys Ser Trp Ile Cys Leu Lys Thr
1875 1880 1885
Leu Asp Asn Trp Ala Trp Ser His Ala Ser Val Leu Leu Ala Asn Asp
1890 1895 1900
Arg Lys Thr Gln Gly Ile Asp Asn Arg Ala Met Gly Asn Ile Phe Arg
1905 1910 1915 1920
Asp Cys Leu Glu Gly Ser Leu Arg Lys Gln Gly Leu Met Arg Ser Lys
1925 1930 1935
Leu Thr Glu Met Val Glu Lys Asn Val Val Pro Leu Thr Thr Gln Glu
1940 1945 1950
Leu Val Asp Ile Leu Glu Glu Asp Ile Asp Phe Ser Asp Val Ile Ala
1955 1960 1965
Val Glu Leu Ser Glu Gly Ser Leu Asp Ile Glu Ser Ile Phe Asp Gly
1970 1975 1980
Ala Pro Ile Leu Trp Ser Ala Glu Val Glu Glu Phe Gly Glu Gly Val
1985 1990 1995 2000
Val Ala Val Ser Tyr Ser Ser Lys Tyr Tyr His Leu Thr Leu Met Asp
2005 2010 2015
Gln Ala Ala Ile Thr Met Cys Ala Ile Met Gly Lys Glu Gly Cys Arg
2020 2025 2030
Gly Leu Leu Thr Glu Lys Arg Cys Met Ala Ala Ile Arg Glu Gln Val
2035 2040 2045
Arg Pro Phe Leu Ile Phe Leu Gln Ile Pro Glu Asp Ser Ile Ser Trp
2050 2055 2060
Val Ser Asp Gln Phe Cys Asp Ser Arg Gly Leu Asp Glu Glu Ser Thr
2065 2070 2075 2080
Ile Met Trp Gly
<210> 296
<211> 177
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 296
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe
50 55 60
Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe
65 70 75 80
Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser
85 90 95
Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr
100 105 110
Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala
115 120 125
Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu
130 135 140
Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu
145 150 155 160
Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu
165 170 175
His
<210> 297
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 297
Met Arg Pro Arg Met Lys Tyr Ser Asn Ser Lys Ile Ser Pro Ala Lys
1 5 10 15
Cys Asp Ser Thr Ser Gly Arg Ala Leu Val Pro Pro Cys Lys Ile Thr
20 25 30
Arg Ser Gln Gln Lys Thr Lys Asp Ile Cys His Val Tyr Cys Met Arg
35 40 45
Leu Arg Ser Gly Leu Thr Ile Arg Lys Glu Thr Cys Tyr Phe Gly Lys
50 55 60
Glu Pro Ala Lys Arg Tyr Ser Leu Lys Ser Gly Ser Lys His Glu Gly
65 70 75 80
Arg Leu Ser Thr Cys Leu Pro Asp Ser Arg Lys Arg Ser Leu Leu Gly
85 90 95
Ser Ile Gln Ala Phe Ala Ala Ser Val Asp Thr Leu Ser Ile Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Leu Leu Thr Glu Ser Cys Ala Leu Ser Thr Tyr Asn Asp Gln
115 120 125
Ser Val Ser Phe Val Leu Glu Asn Gly Cys Tyr Val Ile Asn Val Glu
130 135 140
Asp Cys Gly Lys Asn Gln Glu Lys Asp Lys Val Leu Leu Arg Tyr Tyr
145 150 155 160
Glu Ser Ser Phe Pro Ala Gln Ser Gly Asp Gly Val Asp Gly Lys Lys
165 170 175
Leu Met Val Asn Met Ser Pro Ile Lys Asp Thr Asp Ile Trp Leu Asn
180 185 190
Ala Asn Asp Lys Asp Tyr Ser Val Glu Leu Gln Lys Gly Asp Val Ser
195 200 205
Pro Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Lys Lys Ser Ser Asp Phe
210 215 220
Val Ser Phe Glu Cys Lys Asn Leu Pro Gly Thr Tyr Ile Gly Val Lys
225 230 235 240
Asp Asn Gln Leu Ala Leu Val Glu Glu Asn Asp Glu Ser Cys Asn Asn
245 250 255
Ile Met Phe Lys Leu Ser Lys Met
260
<210> 298
<211> 468
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 298
atgttccacg tgtccttccg gtacatcttc ggcatccccc ccctgatcct ggtgctgctg 60
cctgtgacca gcagcgagtg ccacatcaag gacaaagagg gcaaggccta cgagagcgtg 120
ctgatgatca gcatcgacga gctggacaag atgaccggca ccgacagcaa ctgccccaac 180
aacgagccca acttcttcag aaagcacgtg tgcgacgata ccaaagaggc cgccttcctg 240
aacagagccg ccagaaagct gaagcagttc ctgaagatga acatcagcga ggaattcaac 300
gtgcacctcc tgaccgtgtc ccagggcacc cagaccctgg tcaactgcac cagcaaagag 360
gaaaagaacg tcaaagagca gaagaagaac gacgcctgct tcctgaagag actgctgaga 420
gagatcaaga cctgctggaa caagatcctg aagggcagca tctgatga 468
<210> 299
<211> 804
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 299
atgaggccca gaatgaagta cagcaacagc aagatcagcc ccgccaagtt cagcagcaca 60
gccggcgagg ctctggtgcc cccctgcaag atcagaagaa gccagcagaa aacaaaagag 120
ttctgccacg tctactgcat gagactgaga agcggcctga ccatcagaaa agagacaagc 180
tacttccgga aagagcccac caagagatac agcctgaagt ccggcaccaa gcacgaggaa 240
aacttcagcg cctaccccag agacagcaga aagagaagcc tgctgggcag catccaggcc 300
ttcgccgcca gcgtggacac cctgagcatc cagggcacca gcctgctgac ccagagccct 360
gccagcctga gcacctacaa cgaccagagc gtgtccttcg tgctggaaaa cggctgctac 420
gtgatcaacg tggacgacag cggcaaggac caggaacagg accaagtcct gctgaggtac 480
tacgagagcc cctgcccagc cagccagtct ggggatggcg tggacggcaa gaaactgatg 540
gtcaacatga gccccatcaa ggacaccgac atctggctgc acgccaacga caaggactac 600
agcgtggaac tgcagagggg cgacgtgtcc cccccagagc aggccttctt cgtgctgcac 660
aagaagtcca gcgacttcgt cagcttcgag tgcaagaacc tgcccggcac ctacatcggc 720
gtgaaggaca accagctggc cctggtggaa gagaaggacg agagctgcaa caacatcatg 780
ttcaagctga gcaagatctg atga 804
<210> 300
<211> 542
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 300
ggatccgcca ccatggactg gacctggatt ctgttcctgg tggccgctgc cacccgggtg 60
cacagcatgt tccacgtgtc cttccggtac atcttcggca tcccccccct gatcctggtg 120
ctgctgcctg tgaccagcag cgagtgccac atcaaggaca aagagggcaa ggcctacgag 180
agcgtgctga tgatcagcat cgacgagctg gacaagatga ccggcaccga cagcaactgc 240
cccaacaacg agcccaactt cttcagaaag cacgtgtgcg acgataccaa agaggccgcc 300
ttcctgaaca gagccgccag aaagctgaag cagttcctga agatgaacat cagcgaggaa 360
ttcaacgtgc acctcctgac cgtgtcccag ggcacccaga ccctggtcaa ctgcaccagc 420
aaagaggaaa agaacgtcaa agagcagaag aagaacgacg cctgcttcct gaagagactg 480
ctgagagaga tcaagacctg ctggaacaag atcctgaagg gcagcatctg atgagcggcc 540
gc 542
<210> 301
<211> 878
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 301
ggatccgcca ccatggactg gacctggatt ctgttcctgg tggccgctgc cacccgggtg 60
cacagcatga ggcccagaat gaagtacagc aacagcaaga tcagccccgc caagttcagc 120
agcacagccg gcgaggctct ggtgcccccc tgcaagatca gaagaagcca gcagaaaaca 180
aaagagttct gccacgtcta ctgcatgaga ctgagaagcg gcctgaccat cagaaaagag 240
acaagctact tccggaaaga gcccaccaag agatacagcc tgaagtccgg caccaagcac 300
gaggaaaact tcagcgccta ccccagagac agcagaaaga gaagcctgct gggcagcatc 360
caggccttcg ccgccagcgt ggacaccctg agcatccagg gcaccagcct gctgacccag 420
agccctgcca gcctgagcac ctacaacgac cagagcgtgt ccttcgtgct ggaaaacggc 480
tgctacgtga tcaacgtgga cgacagcggc aaggaccagg aacaggacca agtcctgctg 540
aggtactacg agagcccctg cccagccagc cagtctgggg atggcgtgga cggcaagaaa 600
ctgatggtca acatgagccc catcaaggac accgacatct ggctgcacgc caacgacaag 660
gactacagcg tggaactgca gaggggcgac gtgtcccccc cagagcaggc cttcttcgtg 720
ctgcacaaga agtccagcga cttcgtcagc ttcgagtgca agaacctgcc cggcacctac 780
atcggcgtga aggacaacca gctggccctg gtggaagaga aggacgagag ctgcaacaac 840
atcatgttca agctgagcaa gatctgatga gcggccgc 878

Claims (16)

1.一种抗原组合物，其包含选自以下的任何一种或多种作为活性成分：
第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；
第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码；
第三重组肽，其包含SEQ ID NO：291表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：290表示的核苷酸序列的第三重组DNA编码；
第四重组肽，其包含SEQ ID NO：293表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列的第四重组DNA编码；和
第五重组肽，其包含SEQ ID NO：295表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列的第五重组DNA编码。
2.如权利要求1所述的抗原组合物，其通过选自肌肉内、皮内、皮下、表皮下、经皮或静脉内途径的途径体内注射。
3.如权利要求1所述的抗原组合物，其通过肌肉内注射被注射入受试者。
4.如权利要求1所述的抗原组合物，其通过皮内注射被注射入受试者。
5.权利要求2所述的抗原组合物，其特征在于，将所述抗原组合物体内注射入受试者后进行电穿孔。
6.一种疫苗，其包含选自以下的任何一种或多种作为活性成分：
第一重组肽，其包含SEQ ID NO：287表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列的第一重组DNA编码；
第二重组肽，其包含SEQ ID NO：289表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列的第二重组DNA编码；
第三重组肽，其包含SEQ ID NO：291表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：290表示的核苷酸序列的第三重组DNA编码；
第四重组肽，其包含SEQ ID NO：293表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列的第四重组DNA编码；和
第五重组肽，其包含SEQ ID NO：295表示的氨基酸序列，或者其由包含SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列的第五重组DNA编码。
7.如权利要求6所述的疫苗，其通过选自肌肉内、皮内、皮下、表皮下、经皮或静脉内途径的途径体内注射。
8.如权利要求6所述的疫苗，其通过肌肉内注射被注射入受试者。
9.如权利要求6所述的疫苗，其通过皮内注射被注射入受试者。
10.如权利要求7所述的疫苗，其特征在于，将所述疫苗体内注射入受试者后进行电穿孔。
11.如权利要求6所述的疫苗，其还包含辅剂。
12.如权利要求11所述的疫苗，其特征在于，所述辅剂是IL-7和IL-33中的至少一种。
13.一种表达载体，其包含选自下组的任何一种或多种重组DNA：
第一重组DNA，其包含由SEQ ID NO：286表示的核苷酸序列；
第二重组DNA，其包含由SEQ ID NO：288表示的核苷酸序列；
第三重组DNA，其包含由SEQ ID NO：290表示的核苷酸序列；
第四重组DNA，其包含由SEQ ID NO：292表示的核苷酸序列；和
第五重组DNA，其包含由SEQ ID NO：294表示的核苷酸序列。
14.一种转化体，其通过将权利要求13所述的表达载体通过转化引入宿主细胞而获得。
15.一种预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒性感染的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的抗原组合物、权利要求6至12中任一项所述的疫苗、权利要求13所述的表达载体或权利要求14所述的转化体的步骤。
16.一种预防或治疗严重发热伴血小板减少综合征(SFTS)病毒性感染的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至5中任一项所述的抗原组合物、权利要求6至12中任一项所述的疫苗、权利要求13所述的表达载体或权利要求14所述的转化体作为活性成分。
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