CN112353821A - 包含细菌菌株的组合物 - Google Patents

包含细菌菌株的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112353821A
CN112353821A CN202011087742.4A CN202011087742A CN112353821A CN 112353821 A CN112353821 A CN 112353821A CN 202011087742 A CN202011087742 A CN 202011087742A CN 112353821 A CN112353821 A CN 112353821A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
composition
present
eubacterium
certain embodiments
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011087742.4A
Other languages
English (en)
Inventor
伊姆克·伊丽莎白·马尔德
艾米·贝丝·霍尔特
肖恩·玛丽·麦克罗斯基
格兰妮·克莱尔·列侬
苏阿德·艾哈迈德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4D Pharma Research Ltd
Original Assignee
4D Pharma Research Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55133226&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN112353821(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 4D Pharma Research Ltd filed Critical 4D Pharma Research Ltd
Publication of CN112353821A publication Critical patent/CN112353821A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A61K2035/115—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

本发明提供了包含细菌菌株的组合物，其用于治疗和预防发炎性和自身免疫性疾病。

Description

包含细菌菌株的组合物
本申请是基于中国专利申请第201680065752.3号的分案申请。
发明领域
本发明属于包含从哺乳动物消化道分离的细菌菌株的组合物和 此类组合物用于治疗疾病的用途的领域。
发明背景
虽然认为人类肠道在子宫内是无菌的，但在出生后其立刻暴露于 大量的母体和环境微生物。此后，出现微生物定殖和演替的动态期， 其受例如分娩模式、环境、饮食和宿主基因型等因素影响，所有因素 都影响肠微生物丛的组成，特别是在童年期间。随后，微生物丛稳定 化并变成成人样[1]。人类肠微生物丛含有超过500-1000个基本上属 于两大细菌分类脆弱拟杆菌(Bacteroidete)和厚壁门菌(Firmicute)的不 同种系型[2]。由人类肠的细菌定殖产生的成功共生关系产生多种代 谢、结构、保护和其它有益功能。定殖肠部的增强代谢活性确保降解 以其它方式无法摄取的饮食组分，同时释放副产物，为宿主提供重要 的营养物来源。类似地，充分认识到肠微生物丛的免疫重要性，且在 免疫系统减弱的无菌动物中例示，其免疫系统在引入共生细菌后在功 能上复原[3-5]。
微生物丛组成的显著变化已经在例如发炎性肠病(IBD)等肠胃病 症中证明。举例来说，在IBD患者中梭菌属(Clostridium)XIVa簇细 菌的水平降低，而大肠杆菌数目增加，表明肠内共生体与病原性共生 体的平衡的变化[6-9]。有趣地，此微生物生态失调也与效应T细胞群 体的不平衡相关。
认识到某些细菌菌株对动物肠可能具有潜在的积极作用，已经提 议各种菌株用于治疗各种疾病(参见例如[10-13])。也已经提议某些菌 株，包括大部分乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium) 菌株，用于治疗不直接与肠相关的各种发炎性和自身免疫性疾病(综 述参见[14]和[15])。然而，不同疾病和不同细菌菌株之间的关系和特 定细菌菌株对肠和在全身水平下和对任何特定类型疾病的准确作用 尚未很好地表征。
已经发现来自酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和包括扭曲真杆菌在内的多种真杆菌属菌株的细 胞壁碎片诱发慢性多发性关节炎和关节发炎(参见[16])。
本领域中需要治疗发炎性和自身免疫性疾病的新方法。还需要待 表征的肠细菌的潜在作用，以可以研发使用肠细菌的新疗法。
发明概要
本发明人已经研发用于治疗和预防发炎性和自身免疫性疾病的 新疗法。具体来说，本发明人已经研发用于治疗和预防由IL-17或 Th17通路介导的疾病和病状的新疗法。具体来说，本发明人已经确 定来自真杆菌属(Eubacterium)的细菌菌株可以有效治疗和预防由 IL-17或Th17通路介导的疾病和病状。如实施例中所描述，经口施用 包含扭曲真杆菌(Eubacterium contortum)的组合物可以降低葡萄膜炎 的小鼠模型中包括Th17发炎反应在内的发炎反应的严重度。
因此，在第一实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细 菌菌株的组合物，其用于治疗或预防由IL-17或Th17通路介导的疾 病或病状的方法中。本发明人已经确定用来自此物种的细菌菌株治疗 在由IL-17和Th17通路介导的发炎性和自身免疫性疾病的小鼠模型 中可以提供临床益处，可以降低包括IL-17在内的作为Th17通路的 一部分的细胞因子的水平，并且可以减轻Th17发炎反应。
在特定实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细菌菌株 的组合物，其用于治疗或预防选自由以下组成的群组的疾病或病状的 方法中：葡萄膜炎；癌症，例如乳癌、肺癌、肝癌、结肠癌或卵巢癌； 多发性硬化；关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关 节炎或幼年特发性关节炎；视神经脊髓炎(德维克氏病(Devic's disease))；强直性脊柱炎；脊柱关节炎；牛皮癣；系统性红斑狼疮； 发炎性肠病，例如克罗恩氏病(Crohn’sdisease)或溃疡性结肠炎；乳糜 泻；哮喘，例如过敏性哮喘或中性粒细胞性哮喘；慢性阻塞性肺病 (COPD)；巩膜炎；血管炎；白塞氏病(Behcet's disease)；动脉粥样硬 化；异位性皮炎；肺气肿；牙周炎；过敏性鼻炎；以及同种异体移植 排斥。来自真杆菌属的细菌菌株展示的对Th17发炎反应和对由IL-17 和Th17通路介导的疾病的作用可以为由IL-17和Th17通路介导的其 它疾病和病状，例如上列疾病和病状提供治疗益处。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细 菌菌株的组合物，其用于治疗或预防例如后葡萄膜炎等葡萄膜炎的方 法中。本发明人已经确定用真杆菌属菌株治疗可以降低葡萄膜炎的小 鼠模型中的发病率和疾病严重度，并且可以预防或减少视网膜损伤。 在优选实施方案中，本发明提供了一种包含扭曲真杆菌物种的细菌菌 株的组合物，其用于葡萄膜炎的治疗中。使用扭曲真杆菌的组合物可 以特别有效地治疗葡萄膜炎。
在其它优选实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细菌 菌株的组合物，其用于治疗或预防例如中性粒细胞性哮喘或过敏性哮 喘等哮喘的方法中。用真杆菌属菌株治疗可以减少中性粒细胞和嗜酸 细胞募集到肺中，此可以帮助治疗或预防哮喘。在某些实施方案中， 组合物用于治疗或预防中性粒细胞性哮喘或嗜酸性粒细胞性哮喘的 方法中。本发明的组合物可以特别有效地治疗或预防中性粒细胞性哮 喘和嗜酸性粒细胞性哮喘。实际上，在某些实施方案中，组合物用于 在哮喘治疗或预防中降低中性粒细胞性发炎反应的方法中，或组合物 用于在哮喘治疗或预防中降低嗜酸性粒细胞性发炎反应的方法中。在 优选实施方案中，本发明提供了一种包含扭曲真杆菌物种的细菌菌株 的组合物，其用于治疗哮喘且尤其治疗嗜酸性粒细胞性哮喘或过敏性 哮喘。扭曲真杆菌还可以在哮喘模型中对中性粒细胞具有特别深远的 作用，并且用扭曲真杆菌治疗可以特别有效地治疗中性粒细胞性哮 喘。
在其它优选实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细菌 菌株的组合物，其用于治疗或预防类风湿性关节炎的方法中。用真杆 菌属菌株治疗可以在类风湿性关节炎的小鼠模型中提供临床益处且 减少关节肿胀。在优选实施方案中，本发明提供了一种包含扭曲真杆 菌物种的细菌菌株的组合物，其用于治疗类风湿性关节炎。使用扭曲 真杆菌的组合物可以特别有效地治疗类风湿性关节炎。
在其它优选实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细菌 菌株的组合物，其用于治疗或预防多发性硬化的方法中。用真杆菌属 菌株治疗可以降低多发性硬化的小鼠模型中的发病率和疾病严重度。 在优选实施方案中，本发明提供了一种包含扭曲真杆菌物种的细菌菌 株的组合物，其用于治疗多发性硬化。使用扭曲真杆菌的组合物可以 特别有效地治疗多发性硬化。
在其它优选实施方案中，本发明提供了一种包含真杆菌属的细菌 菌株的组合物，其用于治疗或预防例如乳癌、肺癌或肝癌等癌症的方 法中。包含真杆菌属的细菌菌株的组合物可以减少乳癌、肺癌和肝癌 的小鼠模型中的肿瘤生长。在某些实施方案中，组合物用于在癌症治 疗中减小肿瘤尺寸或预防肿瘤生长的方法中。在某些实施方案中，本 发明提供了一种包含扭曲真杆菌物种的细菌菌株的组合物，其用于癌 症治疗中。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于在由IL-17或Th17通 路介导的疾病或病状的治疗或预防中减少IL-17产生或减少Th17细 胞分化的方法中。具体来说，本发明的组合物可以用于在哮喘、类风 湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎或癌症的治疗或预防中减少IL-17 产生或减少Th17细胞分化。优选地，本发明提供了包含扭曲真杆菌 的细菌菌株的组合物，其用于在哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、 葡萄膜炎或癌症的治疗或预防中减少IL-17产生或减少Th17细胞分 化。
在某些实施方案中，组合物用于具有高水平的IL-17或Th17细 胞的患者中。真杆菌属菌株展示的与Th17发炎反应强烈相关的对葡 萄膜炎的作用意味着真杆菌属菌株可能特别有益于此类患者。
在本发明的优选实施方案中，组合物中的细菌菌株属于扭曲真杆 菌。也可使用密切相关的菌株，例如具有与扭曲真杆菌的细菌菌株的 16s rRNA序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％ 一致的16s rRNA序列的细菌菌株。优选地，细菌菌株具有与SEQ ID NO:1、2、3或4至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％ 一致的16s rRNA序列。优选地，序列一致性是针对SEQ ID NO:4。 优选地，用于本发明的细菌菌株具有由SEQID NO:4表示的16s rRNA 序列。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于经口施用。经口施用本 发明的菌株可以有效地治疗IL-17或Th17通路介导的疾病和病状。 此外，经口施用便于患者和开业医师且允许传递到肠和/或部分或全 部定殖肠部。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接 受的赋形剂或载剂。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含已冻干的细菌菌株。冻 干是一项制备允许传递细菌的稳定组合物的有效和便利的技术。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含如上所述的组合物的 食品。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含如上所述的组合物的 疫苗组合物。
另外，本发明提供了一种治疗或预防由IL-17或Th17通路介导 的疾病或病状的方法，其包括施用包含真杆菌属的细菌菌株的组合 物。
在研发以上发明时，本发明人已经鉴别和表征特别适用于疗法的 细菌菌株。本发明的扭曲真杆菌菌株展示有效治疗本文中描述的疾 病，例如葡萄膜炎。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种扭曲 真杆菌菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或其衍 生物的细胞。本发明还提供了包含此类细胞的组合物或此类细胞的生 物纯培养物。本发明还提供了一种扭曲真杆菌菌株MRX050(尤其以 NCIMB 42689寄存的MRX050)或其衍生物的细胞，其用于治疗中， 尤其用于本文中描述的疾病。
作为非限制性实例，本申请提供了以下实施方案：
实施方案1：一种包含真杆菌属的细菌菌株的组合物，其用于治 疗或预防由IL-17或Th17通路介导的疾病或病状的方法中。
实施方案2：如实施方案1所述的组合物，其中所述组合物用于 治疗或预防选自由以下组成的群组的疾病或病状的方法中：葡萄膜 炎；癌症，例如乳癌、肺癌、肝癌、结肠癌或卵巢癌；多发性硬化； 关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年特发性关节炎；视神经脊髓炎(德维克氏病)；强直性脊柱炎；脊柱关节 炎；牛皮癣；系统性红斑狼疮；发炎性肠病，例如克罗恩氏病或溃疡 性结肠炎；乳糜泻；哮喘，例如过敏性哮喘或中性粒细胞性哮喘；慢 性阻塞性肺病(COPD)；巩膜炎；血管炎；白塞氏病；动脉粥样硬化；异位性皮炎；肺气肿；牙周炎；过敏性鼻炎；以及同种异体移植排斥。
实施方案3：如实施方案2所述的组合物，其中所述组合物用于 治疗或预防葡萄膜炎的方法中。
实施方案4：如实施方案3所述的组合物，其中所述组合物用于 减少或预防葡萄膜炎中的视网膜损伤的方法中。
实施方案5：如实施方案2所述的组合物，其中所述组合物用于 治疗或预防例如肺癌、乳癌或肝癌等癌症的方法中。
实施方案6：如实施方案5所述的组合物，其中所述组合物用于 减小肿瘤尺寸、减少肿瘤生长、预防转移或预防血管生成的方法中。
实施方案7：如实施方案2所述的组合物，其中所述组合物用于 治疗或预防例如中性粒细胞性哮喘或过敏性哮喘等哮喘的方法中。
实施方案8：如实施方案7所述的组合物，其中所述组合物用于 在哮喘治疗中减少中性粒细胞增多或嗜酸性粒细胞增多的方法中。
实施方案9：如实施方案2所述的组合物，其中所述组合物用于 治疗或预防类风湿性关节炎的方法中。
实施方案10：如实施方案9所述的组合物，其中所述组合物用 于减少类风湿性关节炎中的关节肿胀的方法中。
实施方案11：如实施方案2所述的组合物，其中所述组合物用 于治疗或预防多发性硬化的方法中。
实施方案12：如实施方案11所述的组合物，其中所述组合物用 于降低发病率或疾病严重度的方法中。
实施方案13：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组 合物用于在由IL-17或Th17通路介导的疾病或病状的治疗或预防中 减少IL-17产生或减少Th17细胞分化的方法中。
实施方案14：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组 合物用于具有高水平的IL-17或Th17细胞的患者中。
实施方案15：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述细 菌菌株属于扭曲真杆菌。
实施方案16：如实施方案1至14中任一项所述的组合物，其中 所述细菌菌株具有与扭曲真杆菌的细菌菌株的16s rRNA序列至少 95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列。
实施方案17：如实施方案1至14中任一项所述的组合物，其中 所述细菌菌株具有与SEQ ID NO:1、2、3或4至少95％、96％、97％、 98％、99％、99.5％或99.9％一致的16srRNA序列。
实施方案18：如实施方案17所述的组合物，其中所述细菌菌株 具有与SEQ ID NO:4至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或 99.9％一致的16s rRNA序列，或者其中所述细菌菌株具有由SEQ ID NO:4表示的16s rRNA序列。
实施方案19：如实施方案1所述的组合物，其中所述组合物包 含扭曲真杆菌物种的细菌菌株，其用于治疗或预防类风湿性关节炎的 方法中。
实施方案20：如实施方案1所述的组合物，其中所述组合物包 含扭曲真杆菌物种的细菌菌株，其用于治疗或预防例如中性粒细胞性 哮喘或过敏性哮喘等哮喘的方法中。
实施方案21：如实施方案1所述的组合物，其中所述组合物包 含扭曲真杆菌物种的细菌菌株，其用于治疗或预防多发性硬化的方法 中。
实施方案22：如实施方案1所述的组合物，其中所述组合物包 含扭曲真杆菌物种的细菌菌株，其用于治疗或预防葡萄膜炎的方法 中。
实施方案23：如实施方案1所述的组合物，其中所述组合物包 含扭曲真杆菌物种的细菌菌株，其用于治疗或预防癌症的方法中。
实施方案24：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组 合物用于经口施用。
实施方案25：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组 合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
实施方案26：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述细 菌菌株是冻干的。
实施方案27：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述细 菌菌株能存活并能够部分或完全定殖肠部。
实施方案28：如任一前述实施方案所述的组合物，其中所述组 合物包含真杆菌属的单一菌株。
实施方案29：如任一前述实施方案所述的组合物，其包含真杆 菌属细菌菌株作为微生物菌群的一部分。
实施方案30：一种包含如任一前述实施方案所述的组合物的食 品，其供任一前述实施方案使用。
实施方案31：一种包含如任一前述实施方案所述的组合物的疫 苗组合物，其供任一前述实施方案使用。
实施方案32：一种治疗或预防由IL-17或Th17通路介导的疾病 或病状的方法，其包括向有需要的患者施用包含真杆菌属的细菌菌株 的组合物。
实施方案33：一种以NCIMB 42689寄存的扭曲真杆菌菌株 MRX050或其衍生物的细胞。
实施方案34：一种组合物，其包含如实施方案33所述的细胞。
实施方案35：如实施方案34所述的组合物，其包含药学上可接 受的载剂或赋形剂。
实施方案36：一种以NCIMB 42689寄存的扭曲真杆菌菌株 MRX050或其衍生物的生物纯培养物。
实施方案37：一种以NCIMB 42689寄存的扭曲真杆菌菌株 MRX050或其衍生物的细胞，其用于治疗中。
实施方案38：如实施方案37所述的细胞，其中所述细胞用于如 实施方案1至14中任一项所定义的方法中。
实施方案39：一种包含真杆菌属的一个或多个细菌菌株的组合 物，其不含来自任何其它种属的细菌或仅仅包含最低限度量或生物学 上不相干量的来自另一种属的细菌，并且其用于治疗中。
实施方案40：一种包含扭曲真杆菌物种的一个或多个细菌菌株 的组合物，其用于治疗中。
图示简单说明
图1：葡萄膜炎的小鼠模型-对照组中TEFI评分。数据呈现为平 均值±SEM。
图2：葡萄膜炎的小鼠模型-第28天的TEFI评分。数据呈现为 平均值±SEM。
发明详述
细菌菌株
本发明的组合物包含真杆菌属的细菌菌株。所述实施例证明此种 属细菌可用于治疗或预防葡萄膜炎和由IL-17或Th17通路介导的疾 病和病状。优选的细菌菌株属于扭曲真杆菌物种。
本发明提供了一种真杆菌属，例如扭曲真杆菌，其用于治疗中， 例如用于治疗或预防发炎性和/或自身免疫性疾病。类似地，本发明 提供了一种包含真杆菌属，例如扭曲真杆菌的细菌菌株的组合物，其 用于治疗中，例如用于治疗或预防发炎性和/或自身免疫性疾病。在 某些实施方案中，本发明的组合物包含真杆菌属，例如扭曲真杆菌， 并且不含任何其它细菌种属。在某些实施方案中，本发明的组合物包 含真杆菌属的单一物种，例如扭曲真杆菌，并且不含任何其它细菌物 种。在某些实施方案中，本发明的组合物包含真杆菌属的单一菌株， 例如扭曲真杆菌，并且不含任何其它细菌菌株或物种。
用于本发明的真杆菌属物种的实例包括扭曲真杆菌、裂变真杆菌 (Eubacteriumfissicatena)、粘真杆菌(Eubacterium limosum)、直肠真杆 菌(Eubacterium rectale)和产气真杆菌(Eubacterium aerofaciens)。真杆 菌属是革兰氏阳性的专性厌氧的不形成孢子的棒状杆菌，其不产生丙 酸或乳酸作为主要酸产物[17]。扭曲真杆菌的模式菌株是ATCC25540 ＝DSM 3982[17]。扭曲真杆菌菌株DSM 3982的16S rRNA基因序列 的GenBank登记号是FR749945、FR749946和L34615(本文中公开为 SEQ ID NO:1-3)。示例性扭曲真杆菌菌株描述于[17]中。
在一些实施方案中，用于本发明中的真杆菌属物种不是凸腹真杆 菌(Eubacterium ventriosum)。在一些实施方案中，用于本发明中的真 杆菌属物种不是挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)。在一些实施方案 中，用于本发明中的组合物不包含凸腹真杆菌。在一些实施方案中， 用于本发明中的组合物不包含挑剔真杆菌。
在所述实施例中测试的扭曲真杆菌细菌在本文中称为菌株 MRX050。测试的MRX050菌株的16S rRNA序列在SEQ ID NO:4中 提供。菌株MRX050由4D Pharma Research有限公司(Life Sciences Innovation Building,Aberdeen,AB25 2ZS,Scotland)在2016年11月15 日寄存在NCIMB-国家工业、食品和海洋微生物保藏中心(Ferguson Building,Aberdeen,AB21 9YA,Scotland)并分配登记号NCIMB 42689。术语“MRX050”和“MRx0050”在本文中可互换使用。
还预期与所述实施例中测试的菌株密切相关的细菌菌株有效治 疗或预防葡萄膜炎和由IL-17或Th17通路介导的疾病和病状。在某 些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与扭曲真杆菌的细菌菌株 的16s rRNA序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％ 一致的16s rRNA序列。优选地，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:1、2、3或4至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％ 一致的16s rRNA序列。优选地，序列一致性是针对SEQ ID NO:4。 优选地，用于本发明的细菌菌株具有由SEQ ID NO:4表示的16s rRNA 序列。
还预期作为菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050) 和ATCC 25540的生物型的细菌菌株有效治疗或预防葡萄膜炎和由 IL-17或Th17通路介导的疾病和病状。生物型是具有相同或极类似的 生理和生物化学特性的密切相关菌株。
作为菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或 ATCC 25540的生物型且适合用于本发明中的菌株可以通过对菌株 MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540的其 它核苷酸序列进行测序来鉴别。举例来说，基本上全基因组可以测序， 且用于本发明的生物型菌株可以在其全基因组的至少80％上(例如在 至少85％、90％、95％或99％上或在其全基因组上)具有至少95％、 96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一致性。举例来说，在 一些实施方案中，生物型菌株在其基因组的至少98％上具有至少98％ 序列一致性或在其基因组的99％上具有至少99％序列一致性。用于鉴 别生物型菌株的其它适合序列可以包括hsp60或重复序列，例如BOX、ERIC、(GTG)5或REP或[18]。生物型菌株可以具有与菌株 MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540的对 应序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一致 的序列。在一些实施方案中，生物型菌株具有与以NCIMB 42689寄 存的菌株MRX050的对应序列至少95％、96％、97％、98％、99％、 99.5％或99.9％序列一致的序列并且包含与SEQ ID NO:4至少99％一 致(例如至少99.5％或至少99.9％一致)的16S rRNA序列。在一些实施 方案中，生物型菌株具有与以NCIMB 42689寄存的菌株MRX050的 对应序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一 致的序列并且具有SEQ ID NO:4的16S rRNA序列。
或者，作为菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050) 或ATCC 25540的生物型且适用于本发明中的菌株可以通过使用菌株 MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540和限 制片段分析和/或PCR分析，例如通过使用荧光增强的片段长度多态 现象(fluorescent amplified fragment length polymorphism，FAFLP)和重 复DNA组件(rep)-PCR指纹或蛋白质剖析或部分16S或23s rDNA测 序来鉴别。在优选实施方案中，此类技术可以用于鉴别其它扭曲真杆 菌菌株。
在某些实施方案中，作为菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689 寄存的MRX050)或ATCC25540的生物型且适用于本发明中的菌株 是当通过增强的核蛋白体DNA限制分析(amplified ribosomal DNA restriction analysis，ARDRA)分析时，例如当使用Sau3AI限制酶(关 于示例性方法和指导参见例如[19])时提供与菌株MRX050(尤其以 NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540相同模式的菌株。或 者，生物型菌株被确定是具有与菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689 寄存的MRX050)或ATCC 25540相同的碳水化合物发酵模式的菌株。
适用于本发明的组合物和方法的其它扭曲真杆菌菌株，例如菌株 MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540的生 物型，可以使用任何适当方法或策略，包括实施例中描述的分析鉴别。 举例来说，用于本发明中的菌株可以通过在厌氧YCFA中培养和/或 将细菌施用到II型胶原蛋白诱发的关节炎小鼠模型并接着评估细胞 因子水平来鉴别。具体来说，具有与菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540类似的生长模式、代谢类型和 /或表面抗原的细菌菌株可用于本发明。适用菌株将具有与菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或ATCC 25540可比 的免疫调节活性。具体来说，生物型菌株将对葡萄膜炎疾病模型引起 与实施例中所示的作用可比的作用，其可以通过使用实施例中描述的 培养和施用方案来鉴别。
本发明的一种尤其优选的菌株是菌株MRX050菌株(尤其以 NCIMB 42689寄存的MRX050)。它是实施例中测试的示例性菌株并 且展示有效治疗疾病。因此，本发明提供扭曲真杆菌菌株MRX050(尤 其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或其衍生物的细胞，例如分离细胞。本发明还提供了一种组合物，其包含扭曲真杆菌菌株MRX050(尤 其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或其衍生物的细胞。本发明还提 供了一种扭曲真杆菌菌株MRX050(尤其以NCIMB42689寄存的 MRX050)的生物纯培养物。本发明还提供了扭曲真杆菌菌株MRX050 (尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)或其衍生物的细胞，其用于 治疗中，尤其用于本文中描述的疾病。扭曲真杆菌菌株MRX050(尤 其以NCIMB 42689寄存的MRX050)的衍生物可以是子代菌株(子代) 或从原始培养(亚克隆)的菌株。
本发明菌株的衍生物可以例如在基因水平下修饰，而不消除生物 活性。具体来说，本发明的衍生菌株是治疗活性的。衍生菌株将具有 与扭曲真杆菌菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050) 可比的免疫调节活性。具体来说，衍生物菌株将对葡萄膜炎疾病模型 引起与实施例中所示的作用可比的作用，其可以通过使用实施例中描 述的培养和施用方案来鉴别。菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689 寄存的MRX050)的衍生物一般将是菌株MRX050(尤其以NCIMB 42689寄存的MRX050)的生物型。
对扭曲真杆菌菌株MRX050的细胞的提及涵盖具有与菌株 MRX050相同的安全性和治疗功效特性的任何细胞，并且本发明涵盖 此类细胞。对以NCIMB 42689寄存的MRX050的提及仅仅指寄存的 MRX050菌株。
在优选实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能存活且能够部 分或全部定殖肠部。
治疗用途
如实施例中证明，本发明的细菌组合物有效减少Th17发炎反应。 具体来说，用本发明的组合物治疗实现由IL-17和Th17通路介导的 病状的动物模型中的临床改善并且可以实现IL-17A水平和其它Th17 通路细胞因子减少。因此，本发明的组合物可用于治疗或预防发炎性 和自身免疫性疾病和尤其由IL-17介导的疾病或病状。具体来说，本 发明的组合物可用于减少或预防IL-17发炎反应升高。
Th17细胞是产生例如IL-17A、IL17-F、IL-21和IL 22的T辅 助细胞子集。Th17细胞分化和IL-17表达可能由IL-23驱动。这些细 胞因子和其它因子形成Th17通路的重要部分，Th17通路是公认的发 炎信号传导通路，其促进且引起大量的发炎性和自身免疫性疾病(如例如[20-25]中所述)。Th17通路活化的疾病是Th17通路介导的疾病。 Th17通路介导的疾病可以通过抑制Th17通路改善或减轻，Th17通 路可以通过减少Th17细胞分化或降低其活性或减少Th17通路细胞 因子的水平来抑制。由Th17通路介导的疾病可以通过Th17细胞产 生的细胞因子，例如IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26、IL-9的 水平增加表征([26]中评述)。由Th17通路介导的疾病可以通过Th-17 相关基因，例如Stat3或IL-23R的表现增加表征。由Th17通路介导 的疾病可以与增加的Th17细胞水平相关。
IL-17是一种促发炎细胞因子，其促进若干发炎性和自身免疫性 疾病和病状的发病机理。如本文所用，IL-17可以指IL-17家族的任 何成员，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。 IL-17介导的疾病和病状特征在于罹患所述疾病或病状的组织中 IL-17的高表达和/或IL-17阳性细胞的累积或存在。类似地，IL-17 介导的疾病和病状是因高IL-17水平或IL-17水平增加而加重且因低 IL-17水平或IL-17水平减少而减轻的疾病和病状。IL-17发炎反应可 以是局部或全身性的。
可能由IL-17或Th17通路介导的疾病和病状的实例包括葡萄膜 炎；癌症，例如乳癌、肺癌、肝癌、结肠癌或卵巢癌；多发性硬化； 关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年特 发性关节炎；视神经脊髓炎(德维克氏病)；强直性脊柱炎；脊柱关节 炎；牛皮癣；系统性红斑狼疮；发炎性肠病，例如克罗恩氏病或溃疡 性结肠炎；乳糜泻；哮喘，例如过敏性哮喘或中性粒细胞性哮喘；慢 性阻塞性肺病(COPD)；巩膜炎；血管炎；白塞氏病；动脉粥样硬化； 异位性皮炎；肺气肿；牙周炎；过敏性鼻炎；以及同种异体移植排斥。 在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防这些病状或疾病 中的一种或多种。在其它优选实施方案中，这些病状或疾病由IL-17 或Th17通路介导。在一些实施方案中，通过本发明治疗的疾病或病 状不是结肠直肠癌和/或结肠炎。
在一些实施方案中，疾病或病状的发病机理影响肠。在一些实施 方案中，疾病或病状的发病机理不影响肠。在一些实施方案中，疾病 或病状的发病机理不局限在肠。在一些实施方案中，治疗或预防除肠 以外的部位。在一些实施方案中，治疗或预防肠以及除肠以外的部位。 在某些实施方案中，疾病或病状是全身性的。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于在由IL-17或Th17通 路介导的疾病或病状的治疗或预防中减少IL-17产生或减少Th17细 胞分化的方法中。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预 防发炎性或自身免疫性疾病，其中所述治疗或预防通过减少Th17发 炎反应或预防其升高来实现。在某些实施方案中，本发明的组合物用 于治疗患有发炎性或自身免疫性疾病的患者中，其中所述患者具有高 水平的IL-17或升高的Th17细胞或展现Th17发炎反应。在某些实施 方案中，患者可以经诊断患有慢性发炎性或自身免疫性疾病或病状， 或本发明的组合物可以用于预防发展成为慢性发炎性或自身免疫性 疾病或病状的发炎性或自身免疫性疾病或病状。在某些实施方案中， 疾病或病状可能对用TNF-α抑制剂治疗不起反应。本发明的这些用 途可以应用于前段中列出的任何特定疾病或病状。
IL-17和Th17通路常常与慢性发炎性和自身免疫性疾病相关，因 此本发明的组合物可能特别适用于治疗或预防如上列出的慢性疾病 或病状。在某些实施方案中，组合物用于患有慢性疾病的患者中。在 某些实施方案中，组合物用于预防慢性疾病发展。
本发明的组合物可用于治疗由IL-17或Th17通路介导的疾病和 病状且对付Th17发炎反应，因此本发明的组合物可能特别适用于治 疗或预防慢性疾病、治疗或预防患者的对其它疗法(例如用TNF-α抑 制剂治疗)起反应的疾病，和/或治疗或预防与IL-17和Th17细胞相关 的组织损伤和症状。举例来说，已知IL-17活化软骨和骨组织中基质 破坏并且IL-17对软骨细胞和成骨细胞中基质产生具有抑制作用，因 此本发明的组合物可用于治疗或预防骨质侵蚀或软骨破坏。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减少IL-17水平、尤 其IL-17A水平或预防其升高。在某些实施方案中，用本发明的组合 物治疗减少TNFα、IFN-γ或IL-6水平或预防其升高。这些细胞因子 的水平的此类减少或预防水平升高可用于治疗或预防发炎性和自身 免疫性疾病和病状，尤其由IL-17或Th17通路介导的疾病和病状。
葡萄膜炎
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防葡萄膜炎。 所述实施例证明本发明的组合物可以降低葡萄膜炎的动物模型的发 病率和疾病严重度，因此其可用于治疗或预防葡萄膜炎。葡萄膜炎是 葡萄膜发炎且会引起视网膜组织破坏。其可以呈不同解剖形式(前部、 中间、后部或扩散)存在且由不同但相关的病因引起，包括全身性自 身免疫性病状。IL-17和Th17通路主要与葡萄膜炎相关，因此本发明 的组合物治疗葡萄膜炎的功效表明本发明的组合物可以特别有效治 疗和预防由IL-17或Th17通路介导的疾病和病状。参考文献[27-34] 描述葡萄膜炎患者中升高血清水平的介白素-17A，IL17A遗传变异体 与全葡萄膜炎特定相关，Th17相关的细胞因子在实验自身免疫性葡 萄膜炎的发病机理中的作用，在单相实验自身免疫性葡萄膜炎期间 Th17细胞与调节T细胞之间的不平衡，葡萄膜炎和活动性亚当＝白塞 和沃格特-小柳-原田(Vogt-Koyanagi-Harada，VKH)疾病患者中IL-17A 上调，用苏金单抗(secukinumab)(抗IL-17A抗体)治疗非感染性葡萄 膜炎，和葡萄膜炎眼睛中的Th17。
在某些实施方案中，葡萄膜炎是后葡萄膜炎。后葡萄膜炎主要存 在视网膜和脉络膜发炎，并且所述实施例证明本发明的组合物有效减 少视网膜发炎和损伤。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减少视网膜损伤。在 某些实施方案中，本发明的组合物在葡萄膜炎治疗中用于减少或预防 视网膜损伤。在某些实施方案中，组合物用于治疗处于视网膜损伤风 险中的严重葡萄膜炎患者。在某些实施方案中，用本发明的组合物治 疗减少视神经盘发炎。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗 减少或预防视神经盘发炎。在某些实施方案中，用本发明的组合物治 疗减少发炎细胞浸透视网膜组织。在某些实施方案中，本发明的组合 物用于减少发炎细胞浸透视网膜组织。在某些实施方案中，用本发明 的组合物治疗维持或改善视力。在某些实施方案中，本发明的组合物 用于维持或改善视力。
在某些实施方案中，组合物用于治疗或预防与非感染性或自身免 疫性疾病，例如白塞氏病、克罗恩氏病、富克斯异色性虹膜睫状体炎 (Fuchs heterochromiciridocyclitis)、肉芽肿病伴多血管炎、HLA-B27 相关葡萄膜炎、幼年特发性关节炎、结节病、脊柱关节炎、交感性眼 炎、小管间质性肾炎和葡萄膜炎症候群或沃格特-小柳-原田症候群相 关的葡萄膜炎。IL-17A已经显示与例如白塞氏病和沃格特-小柳-原田 疾病相关。
葡萄膜炎的治疗或预防可以指例如减轻症状严重度或预防复发。
癌症
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防癌症。IL-17 和Th17通路在癌症发展和进展中具有重要作用，因此本发明的组合 物可用于治疗或预防癌症。
虽然IL-17和Th17细胞在癌症中的作用未完全了解，但已知 IL-17和Th17细胞的许多促肿瘤作用。举例来说，Th17细胞和IL-17 可以促进血管生成，增加肿瘤细胞的增殖和存活，并活化肿瘤促进转 录因子[35-37]。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减小肿瘤尺寸或减少 肿瘤生长。在某些实施方案中，本发明的组合物用于减小肿瘤尺寸或 减少肿瘤生长。本发明的组合物可以有效减小肿瘤尺寸或生长。在某 些实施方案中，本发明的组合物用于具有实体肿瘤的患者中。在某些 实施方案中，本发明的组合物在癌症治疗中用于减少或预防血管生 成。IL-17和Th17细胞在血管生成中具有重要作用。在某些实施方案 中，本发明的组合物用于预防转移。
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防乳癌。本发 明的组合物可以有效治疗乳癌，并且IL-17和Th17细胞在乳癌中具 有重要作用[38]。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在乳癌治 疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方 案中，癌症是乳癌。在优选实施方案中，癌症是IV期乳癌。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防肺癌。本发 明的组合物可以有效治疗肺癌，并且IL-17和Th17细胞在肺癌中具 有重要作用[39]。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在肺癌治 疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方 案中，癌症是肺癌。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防肝癌。本发 明的组合物可以有效治疗肝癌，并且IL-17和Th17细胞在肝癌中具 有重要作用[40]。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在肝癌治 疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方 案中，癌症是肝癌(肝细胞癌)。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防癌瘤。本发 明的组合物可以特别有效治疗癌瘤。在某些实施方案中，本发明的组 合物用于治疗或预防非免疫原性癌。本发明的组合物可以有效治疗非 免疫原性癌。
在其它实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防急性成淋巴 细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血 病、肾上腺皮质癌、基细胞癌瘤、胆管癌、膀胱癌、骨肿瘤、骨肉瘤 /恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、 大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原 始神经外胚层肿瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌瘤、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt's lymphoma)、类癌瘤肿瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血 病、慢性骨髓性白血病、慢性脊髓增生病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴 瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)、 眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、 胃肠基质肿瘤(gastrointestinalstromal tumor，GIST)、生殖细胞肿瘤、 儿童期视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤、胰岛细胞癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾细胞癌、喉癌、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、神经母细胞 瘤、非霍奇金淋巴瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺 癌、咽癌、垂体腺瘤、浆细胞瘤形成、前列腺癌、肾细胞癌瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
本发明的组合物在与其它治疗剂组合使用时会特别有效。本发明 组合物的免疫调节作用会在与更直接抗癌剂组合时有效。因此，在某 些实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含真杆菌属的细菌菌 株和抗癌剂。在优选实施方案中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂、靶向 抗体免疫疗法、CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒或抑制细胞生长药物。 在优选实施方案中，组合物包含选自由以下组成的群组的抗癌剂： Yervoy(易普利单抗(ipilimumab)，BMS)；Keytruda(派姆单抗 (pembrolizumab)，Merck)；Opdivo(纳武单抗(nivolumab)，BMS)； MEDI4736(AZ/MedImmune)；MPDL3280A(Roche/Genentech)；曲美 目单抗(Tremelimumab)(AZ/MedImmune)；CT-011(皮利珠单抗 (pidilizumab)，CureTech)；BMS-986015(利鲁单抗(lirilumab)，BMS)； MEDI0680(AZ/MedImmune)；MSB-0010718C(Merck)；PF-05082566 (Pfizer)；MEDI6469(AZ/MedImmune)；BMS-986016(BMS)； BMS-663513(优瑞路单抗(urelumab)，BMS)；IMP321(Prima Biomed)； LAG525(Novartis)；ARGX-110(arGEN-X)；PF-05082466(Pfizer)； CDX-1127(瓦利路单抗(varlilumab)；CellDexTherapeutics)；TRX-518 (GITR Inc.)；MK-4166(Merck)；JTX-2011(JounceTherapeutics)； ARGX-115(arGEN-X)；NLG-9189(英多莫德(indoximod)，NewLinkGenetics)；INCB024360(Incyte)；IPH2201(Innate Immotherapeutics/AZ)；NLG-919(NewLink Genetics)；抗VISTA(JnJ)； 依帕斯塔特(Epacadostat)(INCB24360，Incyte)；F001287 (Flexus/BMS)；CP 870893(University of Pennsylvania)；MGA271(Macrogenix)；依玛珠单抗(Emactuzumab)(Roche/Genentech)；加尼斯 替(Galunisertib)(Eli Lilly)；优库路单抗(Ulocuplumab)(BMS)；BKT140/BL8040(Biokine Therapeutics)；巴维昔单抗(Bavituximab) (Peregrine Pharmaceuticals)；CC 90002(Celgene)；852A(Pfizer)； VTX-2337(VentiRx Pharmaceuticals)；IMO-2055(Hybridon，IderaPharmaceuticals)；LY2157299(Eli Lilly)；EW-7197(Ewha Women's University，Korea)；威罗菲尼(Vemurafenib)(Plexxikon)；达拉菲尼 (Dabrafenib)(Genentech/GSK)；BMS-777607(BMS)；BLZ945 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre)；Unituxin(地土昔单抗 (dinutuximab)，United Therapeutics Corporation)；Blincyto(布尔莫单 抗(blinatumomab)，Amgen)；Cyramza(雷莫芦单抗(ramucirumab)，Eli Lilly)；Gazyva(欧努珠单抗(obinutuzumab)，Roche/Biogen)；Kadcyla (阿多曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)， Roche/Genentech)；Perjeta(帕妥珠单抗(pertuzumab)，Roche/Genentech)；Adcetris(布瑞西单抗维多新(brentuximab vedotin)， Takeda/Millennium)；Arzerra(奥法木单抗(ofatumumab)，GSK)； Vectibix(帕尼单抗(panitumumab)，Amgen)；Avastin(贝伐单抗 (bevacizumab)，Roche/Genentech)；Erbitux(西妥昔单抗(cetuximab)， BMS/Merck)；Bexxar(托西莫单抗(tositumomab)-I131，GSK)；Zevalin (替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，Biogen)；Campath(阿仑单抗(alemtuzumab)，Bayer)；Mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)，Pfizer)；Herceptin(曲妥珠单抗(trastuzumab)， Roche/Genentech)；Rituxan(利妥昔单抗(rituximab)， Genentech/Biogen)；伏洛昔单抗(volociximab)(Abbvie)；艾那维单抗(Enavatuzumab)(Abbvie)；ABT-414(Abbvie)；埃罗妥珠单抗 (Elotuzumab)(Abbvie/BMS)；ALX-0141(Ablynx)；奥扎利单抗 (Ozaralizumab)(Ablynx)；埃替单抗(Actimab)-C(Actinium)；埃替单抗 -P(Actinium)；米拉珠单抗-多柔比星(Milatuzumab-dox)(Actinium)； Emab-SN-38(Actinium)；伊土莫单抗(Naptumonmab estafenatox) (ActiveBiotech)；AFM13(Affimed)；AFM11(Affimed)；AGS-16C3F (Agensys)；AGS-16M8F(Agensys)；AGS-22ME(Agensys)；AGS-15ME (Agensys)；GS-67E(Agensys)；ALXN6000(萨玛利单抗(samalizumab)，Alexion)；ALT-836(Altor Bioscience)；ALT-801(AltorBioscience)； ALT-803(Altor Bioscience)；AMG780(Amgen)；AMG 228(Amgen)； AMG820(Amgen)；AMG172(Amgen)；AMG595(Amgen)；AMG110 (Amgen)；AMG232(阿达木单抗(adecatumumab)，Amgen)；AMG211 (Amgen/MedImmune)；BAY20-10112(Amgen/Bayer)；瑞洛土单抗 (Rilotumumab)(Amgen)；戴诺素单抗(Denosumab)(Amgen)；AMP-514 (Amgen)；MEDI575(AZ/MedImmune)；MEDI3617(AZ/MedImmune)； MEDI6383(AZ/MedImmune)；MEDI551(AZ/MedImmune)；帕莫西单 抗(Moxetumomab pasudotox)(AZ/MedImmune)；MEDI565 (AZ/MedImmune)；MEDI0639(AZ/MedImmune)；MEDI0680 (AZ/MedImmune)；MEDI562(AZ/MedImmune)；AV-380(AVEO)； AV203(AVEO)；AV299(AVEO)；BAY79-4620(Bayer)；拉安土单抗(Anetumab ravtansine)(Bayer)；万替珠单抗(vantictumab)(Bayer)； BAY94-9343(Bayer)；西罗珠单抗(Sibrotuzumab)(Boehringer Ingleheim)；BI-836845(BoehringerIngleheim)；B-701(BioClin)； BIIB015(Biogen)；欧努珠单抗(Biogen/Genentech)；BI-505(Bioinvent)； BI-1206(Bioinvent)；TB-403(Bioinvent)；BT-062(Biotest)BIL-010t(Biosceptre)；MDX-1203(BMS)；MDX-1204(BMS)；奈西莫单抗 (Necitumumab)(BMS)；CAN-4(Cantargia AB)；CDX-011(Celldex)； CDX1401(Celldex)；CDX301(Celldex)；U3-1565(Daiichi Sankyo)； 帕曲土单抗(patritumab)(Daiichi Sankyo)；替加土单抗(tigatuzumab) (Daiichi Sankyo)；尼妥珠单抗(nimotuzumab)(Daiichi Sankyo)； DS-8895(Daiichi Sankyo)；DS-8873(Daiichi Sankyo)；DS-5573(Daiichi Sankyo)；MORab-004(Eisai)；MORab-009(Eisai)；MORab-003(Eisai)； MORab-066(Eisai)；LY3012207(EliLilly)；LY2875358(Eli Lilly)； LY2812176(Eli Lilly)；LY3012217(Eli Lilly)；LY2495655(Eli Lilly)； LY3012212(Eli Lilly)；LY3012211(Eli Lilly)；LY3009806(EliLilly)； 西妥木单抗(cixutumumab)(Eli Lilly)；法拉维单抗(Flanvotumab)(EliLilly)；IMC-TR1(Eli Lilly)；雷莫芦单抗(Eli Lilly)；塔巴木单抗 (Tabalumab)(EliLilly)；扎诺利单抗(Zanolimumab)(Emergent Biosolution)；FG-3019(FibroGen)；FPA008(Five Prime Therapeutics)； FP-1039(Five Prime Therapeutics)；FPA144(Five PrimeTherapeutics)； 卡妥索单抗(catumaxomab)(Fresenius Biotech)；IMAB362(Ganymed)；IMAB027(Ganymed)；HuMax-CD74(Genmab)；HuMax-TFADC (Genmab)；GS-5745(Gilead)；GS-6624(Gilead)；OMP-21M18(登西 珠单抗(demcizumab)，GSK)；马帕木单抗(mapatumumab)(GSK)； IMGN289(ImmunoGen)；IMGN901(ImmunoGen)；IMGN853 (ImmunoGen)；IMGN529(ImmunoGen)；IMMU-130(Immunomedics)； 米拉珠单抗-多柔比星(Immunomedics)；IMMU-115(Immunomedics)； IMMU-132(Immunomedics)；IMMU-106(Immunomedics)；IMMU-102(Immunomedics)；依帕珠单抗(Epratuzumab)(Immunomedics)；克利瓦 单抗(Clivatuzumab)(Immunomedics)；IPH41(Innate Immunotherapeutics)；达拉土单抗(Daratumumab)(Janssen/Genmab)； CNTO-95(Intetumumab，Janssen)；CNTO-328(西妥昔单抗 (siltuximab)，Janssen)；KB004(KaloBios)；莫加利单抗(mogamulizumab) (KyowaHakko Kirrin)；KW-2871(依美昔单抗(ecromeximab)，Life Science)；索奈珠单抗(Sonepcizumab)(Lpath)；马土西单抗 (Margetuximab)(Macrogenics)；恩利珠单抗(Enoblituzumab) (Macrogenics)；MGD006(Macrogenics)；MGF007(Macrogenics)； MK-0646(达洛珠单抗(dalotuzumab)，Merck)；MK-3475(Merck)； Sym004(Symphogen/MerckSerono)；DI17E6(Merck Serono)；MOR208 (Morphosys)；MOR202(Morphosys)；Xmab5574(Morphosys)；BPC-1C (恩斯土单抗(ensituximab)，Precision Biologics)；TAS266(Novartis)； LFA102(Novartis)；BHQ880(Novartis/Morphosys)；QGE031 (Novartis)；HCD122(卢卡木单抗(lucatumumab)，Novartis)；LJM716 (Novartis)；AT355(Novartis)；OMP-21M18(登西珠单抗，OncoMed)； OMP52M51(Oncomed/GSK)；OMP-59R5(Oncomed/GSK)；万替珠单 抗(Oncomed/Bayer)；CMC-544(奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)，Pfizer)；PF-03446962(Pfizer)；PF-04856884(Pfizer)； PSMA-ADC(Progenics)；REGN1400(Regeneron)；REGN910(奈瓦库 单抗(nesvacumab)，Regeneron/Sanofi)；REGN421(恩替库单抗 (enoticumab)，Regeneron/Sanofi)；RG7221、RG7356、RG7155、RG7444、 RG7116、RG7458、RG7598、RG7599、RG7600、RG7636、RG7450、 RG7593、RG7596、DCDS3410A、RG7414(帕萨珠单抗 (parsatuzumab))、RG7160(伊佳珠单抗(imgatuzumab))、RG7159(欧宾 珠单抗(obintuzumab))、RG7686、RG3638(欧奈珠单抗(onartuzumab))、 RG7597(Roche/Genentech)；SAR307746(Sanofi)；SAR566658 (Sanofi)；SAR650984(Sanofi)；SAR153192(Sanofi)；SAR3419 (Sanofi)；SAR256212(Sanofi)，SGN-LIV1A(林妥珠单抗(lintuzumab)，Seattle Genetics)；SGN-CD33A(Seattle Genetics)；SGN-75(马维珠单 抗(vorsetuzumabmafodotin)，Seattle Genetics)；SGN-19A(Seattle Genetics)；SGN-CD70A(SeattleGenetics)；SEA-CD40(Seattle Genetics)；替伊莫单抗(Spectrum)；MLN0264(Takeda)；加尼妥单抗 (ganitumab)(Takeda/Amgen)；CEP-37250(Teva)；TB-403 (Thrombogenic)；VB4-845(Viventia)；Xmab2512(Xencor)；Xmab5574 (Xencor)；尼妥珠单抗(YM Biosciences)；卡路单抗(Carlumab) (Janssen)；NY-ESO TCR(Adaptimmune)；MAGE-A-10TCR(Adaptimmune)；CTL019(Novartis)；JCAR015(Juno Therapeutics)； KTE-C19 CAR(KitePharma)；UCART19(Cellectis)；BPX-401 (Bellicum Pharmaceuticals)；BPX-601(Bellicum Pharmaceuticals)； ATTCK20(Unum Therapeutics)；CAR-NKG2D(Celyad)；Onyx-015 (Onyx Pharmaceuticals)；H101(Shanghai Sunwaybio)；DNX-2401 (DNAtrix)；VCN-01(VCN Biosciences)；Colo-Ad1(PsiOxus Therapeutics)；ProstAtak(Advantagene)；Oncos-102(Oncos Therapeutics)；CG0070(Cold Genesys)；Pexa-vac(JX-594，Jennerex Biotherapeutics)；GL-ONC1(Genelux)；T-VEC(Amgen)；G207 (Medigene)；HF10(Takara Bio)；SEPREHVIR(HSV1716，Virttu Biologics)；OrienX010(OrienGeneBiotechnology)；Reolysin(Oncolytics Biotech)；SVV-001(Neotropix)；Cacatak(CVA21，Viralytics)；Alimta (Eli Lilly)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、亚叶酸(folinic acid)、甲氨蝶呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、Zykadia(Novartis)、 Tafinlar(GSK)、Xalkori(Pfizer)、Iressa(AZ)、Gilotrif(Boehringer Ingelheim)、Tarceva(Astellas Pharma)、Halaven(Eisai Pharma)、 Veliparib(Abbvie)、AZD9291(AZ)、阿雷替尼(Alectinib)(Chugai)、 LDK378(Novartis)、盖纳特皮(Genetespib)(Synta Pharma)、Tergenpumatucel-L(NewLink Genetics)、GV1001(Kael-GemVax)、替 瓦替尼(Tivantinib)(ArQule)；Cytoxan(BMS)；Oncovin(Eli Lilly)；阿 霉素(Adriamycin)(Pfizer)；Gemzar(Eli Lilly)；Xeloda(Roche)；Ixempra (BMS)；Abraxane(Celgene)；Trelstar(Debiopharm)；Taxotere(Sanofi)； Nexavar(Bayer)；IMMU-132(Immunomedics)；E7449(Eisai)； Thermodox(Celsion)；Cometriq(Exellxis)；Lonsurf(TaihoPharmaceuticals)；Camptosar(Pfizer)；UFT(Taiho Pharmaceuticals)； 和TS-1(TaihoPharmaceuticals)。
在一些实施方案中，一个或多个真杆菌属细菌菌株是本发明组合 物中的唯一治疗活性剂。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌株是 本发明组合物中的唯一治疗活性剂。
哮喘
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防哮喘。本发 明的组合物可以减少敏化和用房尘螨提取物激发后中性粒细胞和/或 嗜酸性粒细胞募集到气道中，因此其可用于治疗或预防哮喘。哮喘是 一种特征为气道发炎和限制的慢性疾病。哮喘发炎可以由IL-17和/ 或Th17细胞介导，因此本发明的组合物可以特别有效预防或治疗哮 喘。哮喘发炎可以由嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞介导。
在某些实施方案中，哮喘是嗜酸性粒细胞或过敏性哮喘。嗜酸性 粒细胞和过敏性哮喘的特征是外周血和气道分泌物中嗜酸性粒细胞 数目增加且病理学上与基底膜区域变厚和药理学上与皮质类固醇反 应相关[41]。减少或抑制嗜酸性粒细胞募集或活化的组合物可用于治 疗或预防嗜酸性粒细胞和过敏性哮喘。
在其它实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防中性粒细胞 性哮喘(或非嗜酸性粒细胞性哮喘)。高中性粒细胞数目与可能对皮质 类固醇治疗不敏感的严重哮喘有关。减少或抑制中性粒细胞募集或活 化的组合物可用于治疗或预防中性粒细胞性哮喘。
嗜酸性粒细胞和中性粒细胞性哮喘并非互斥病状且一般帮助对 付任一嗜酸性粒细胞和中性粒细胞反应的治疗可用于治疗哮喘。
增加的IL-17水平和Th17通路活化与严重哮喘有关，因此本发 明的组合物可用于预防严重哮喘的发展或用于治疗严重哮喘。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于在哮喘治疗或预防中降 低嗜酸性粒细胞发炎反应的方法中，或用于在哮喘治疗或预防中降低 中性粒细胞性发炎反应的方法中。如上所指出，哮喘中高水平嗜酸性 粒细胞在病理学上与基底膜区域变厚相关，因此在哮喘治疗或预防中 减少嗜酸性粒细胞发炎反应也许能特别地对付所述疾病的此特征。此 外，与升高的嗜酸性粒细胞组合或其不存在的升高的嗜中性粒细胞与 严重哮喘和慢性气道变窄有关。因此，减少中性粒细胞性发炎反应可 能特别适用于对付严重哮喘。
在某些实施方案中，组合物减少过敏性哮喘中细支气管支气管周 浸透，或用于在过敏性哮喘的治疗中减少细支气管支气管周浸透。在 某些实施方案中，组合物减少中性粒细胞性哮喘中细支气管支气管周 和/或血管周浸透，或用于在过敏性中性粒细胞性哮喘的治疗中减少 细支气管支气管周和/或血管周浸透。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减少TNFα水平或预 防其升高。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于减少嗜酸性粒细胞和/ 或中性粒细胞性发炎反应的哮喘治疗方法中。在某些实施方案中，待 治疗的患者已经或先前已经被鉴别为具有高水平的嗜中性粒细胞或 嗜酸性粒细胞，例如如通过采血或唾液分析来鉴别。
本发明的组合物在施用于新生儿或孕妇时可用于预防新生儿中 哮喘发展。组合物可用于预防儿童中哮喘发展。本发明的组合物可用 于治疗或预防成年发作型哮喘。本发明的组合物可用于管理或减轻哮 喘。本发明的组合物可能特别适用于减少与由例如房尘螨等过敏原加 重的哮喘相关的症状。
治疗或预防哮喘可以指例如减轻症状严重度或减小对患者而言 成问题的恶化频率或触发范围。
关节炎
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防类风湿性关 节炎(rheumatoid arthritis，RA)。本发明的组合物可以减少小鼠模型中 RA临床征象，减少软骨和骨骼破坏，并且减少IL-17发炎反应，因 此其可用于治疗或预防RA。RA是一种主要影响关节的全身性发炎 病症。RA与引起关节肿胀、滑液增生和软骨和骨骼破坏的发炎反应 有关。IL-17和Th17在RA中可能具有关键作用，例如因为IL-17抑 制软骨细胞和成骨细胞中基质产生，并且活化基质金属蛋白酶的产生 和功能，且因为RA疾病活动与IL-17水平和Th-17细胞数相关 [42,43]，因此本发明的组合物可特别有效预防或治疗RA。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于在RA治疗或预防中降 低IL-17水平或预防IL-17水平升高。在某些实施方案中，用本发明 的组合物治疗减少IL-17水平、尤其IL-17A水平或预防其升高。在 某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减少IFN-γ或IL-6水平或预 防其升高。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减少关节肿胀。在某 些实施方案中，本发明的组合物用于关节肿胀的患者或经鉴别处于关 节肿胀风险中的患者中。在某些实施方案中，本发明的组合物用于减 少RA中的关节肿胀的方法中。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减少软骨破坏或骨骼 破坏。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在RA治疗中减少或 预防软骨或骨骼破坏。在某些实施方案中，组合物用于治疗患有严重 RA的处于软骨或骨骼破坏风险中的患者。
增加的IL-17水平和Th17细胞数与RA中软骨和骨组织破坏有 关[42,43]。已知IL-17活化软骨和骨组织中基质破坏并且IL-17对软 骨细胞和成骨细胞中基质产生具有抑制作用。因此，在某些实施方案 中，本发明的组合物用于在RA治疗中预防骨质侵蚀或软骨破坏。在 某些实施方案中，组合物用于治疗展现骨质侵蚀或软骨破坏的患者或 经鉴别处于骨质侵蚀或软骨破坏风险中的患者。
TNF-α也与RA相关，但TNF-α不参与所述疾病后期的发病机理。 相比之下，IL-17在整个慢性疾病阶段具有作用[44]。因此，在某些 实施方案中，本发明的组合物用于治疗慢性RA或晚期RA，例如包 括关节破坏和软骨丧失的疾病。在某些实施方案中，本发明的组合物 用于治疗先前已接受抗TNF-α疗法的患者。在某些实施方案中，尚 未治疗的患者不或不再对抗TNF-α疗法起反应。
本发明的组合物可用于调节患者的免疫系统，因此，在某些实施 方案中，本发明的组合物用于预防已经被鉴别为处于RA风险中或已 经被诊断患有早期RA的患者的RA。本发明的组合物可用于预防RA 发展。
本发明的组合物可用于管理或减轻RA。本发明的组合物可能特 别适用于减少与关节肿胀或骨组织破坏相关的症状。治疗或预防RA 可指例如减轻症状严重度或减小对患者而言成问题的恶化频率或触 发范围。
多发性硬化
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防多发性硬 化。本发明的组合物可以减少多发性硬化小鼠模型(EAE模型)的发病 率和疾病严重度，因此其可用于治疗或预防多发性硬化。多发性硬化 是一种与特别脑和脊柱中神经元髓鞘破坏相关的发炎病症。多发性硬 化是一种慢性疾病，其逐步丧失活动能力且连串进展。IL-17和Th17 细胞在多发性硬化中可能具有关键作用，例如因为IL-17水平可能与 多发性硬化病变相关，IL-17会破坏血脑屏障内皮细胞紧密接头，且 Th17细胞会迁移到中枢神经系统中并引起神经元丧失[45,46]。因此， 本发明的组合物可以特别有效预防或治疗多发性硬化。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗降低发病率或疾病严 重度。在某些实施方案中，本发明的组合物用于降低发病率或疾病严 重度。在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗预防运动功能衰退 或改善运动功能。在某些实施方案中，本发明的组合物用于预防运动 功能衰退或用于改善运动功能。在某些实施方案中，用本发明的组合 物治疗预防出现瘫痪。在某些实施方案中，本发明的组合物在多发性 硬化治疗中用于预防瘫痪。
本发明的组合物可用于调节患者的免疫系统，因此，在某些实施 方案中，本发明的组合物用于预防已经被鉴别为处于多发性硬化风险 中或已经被诊断患有早期多发性硬化或“复发缓解型”多发性硬化的 患者的多发性硬化。本发明的组合物可用于预防出现硬化症。
本发明的组合物可用于管理或减轻多发性硬化。本发明的组合物 可能特别适用于减少与多发性硬化相关的症状。治疗或预防多发性硬 化可以指例如减轻症状严重度或减小对患者而言成问题的恶化频率 或触发范围。
施用模式
优选地，本发明的组合物待施用于胃肠道，以能够传递到肠和/ 或使本发明的细菌菌株部分或全部定殖肠部。一般地，虽然本发明的 组合物经口施用，但其可以直肠、鼻内或通过颊或舌下途径施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以呈泡沫、喷雾或凝胶形 式施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以呈栓剂，例如直肠栓剂， 例如呈可可豆油(可可脂)、合成硬脂(例如suppocire、witepsol)、甘油 基-明胶、聚乙二醇或肥皂甘油组合物的形式施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物通过管，例如鼻饲管、口胃 管、胃管、空肠造口管(J型管)、经皮内窥镜胃造口术(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)或端口，例如通向胃、空肠和其它适合 进入埠的胸壁端口施用胃肠道。
本发明的组合物可以施用一次，或其可以作为治疗方案一部分连 续施用。在某些实施方案中，本发明的组合物将每日施用。
在本发明的某些实施方案中，根据本发明的治疗伴随有患者肠微 生物丛的评估。如果本发明的菌株传递和/或部分或全部定殖未实现， 使得功效未观测到，那么可以重复治疗，如果传递和/或部分或全部 定殖成功且观测到功效，那么可以停止治疗。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以施用于怀孕动物，例如 哺乳动物，例如人类，以预防发炎性或自身免疫性疾病在其子女中在 子宫内和/或其出生后出现。
本发明的组合物可以施用于经诊断患有由IL-17或Th17通路介 导的疾病或病状或已经被鉴别为处于由IL-17或Th17通路介导的疾 病或病状风险中的患者。组合物也可以作为预防措施施用以预防健康 患者中由IL-17或Th17通路介导的疾病或病状出现。
本发明的组合物可以施用于已经被鉴别为具有异常肠微生物丛 的患者。举例来说，患者可以具有减少或缺乏的真杆菌属的定殖。
本发明的组合物可以作为食品，例如营养增补剂施用。
一般地，本发明的组合物用于治疗人类，不过其可以用于治疗动 物，包括单胃哺乳动物，例如家禽、猪、猫、犬、马或兔。本发明的 组合物可用于增强动物的生长和效能。若施用于动物，则可以使用经 口管饲法。
组合物
一般地，本发明的组合物包含细菌。在本发明的优选实施方案中， 组合物呈冻干形式配制。举例来说，本发明的组合物可以包含含有本 发明的细菌菌株的颗粒或明胶胶囊，例如硬明胶胶囊。
优选地，本发明的组合物包含冻干细菌。细菌冻干是公知程序且 相关指导可于例如参考文献[47-49]中获得。
或者，本发明的组合物可以包含活的活性细菌培养物。
在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株尚未灭活，例如 尚未热灭活。在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株尚未杀 死，例如尚未热杀死。在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌 株尚未减毒，例如尚未热减毒。举例来说，在一些实施方案中，本发 明组合物中的细菌菌株尚未杀死、灭活和/或减毒。举例来说，在一 些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株是活的。举例来说，在一 些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能存活。举例来说，在一 些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能够部分或完全定殖肠 部。举例来说，在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能存 活并能够部分或完全定殖肠部。
在一些实施方案中，组合物包含活的细菌菌株与已经杀死的细菌 菌株的混合物。
在优选实施方案中，本发明的组合物经囊封以能够传递细菌菌株 到肠。囊封保护组合物免于降解，直到通过例如用化学或物理刺激， 例如压力、酶活性或物理性崩解(其可以通过pH值改变而触发)进行 破裂，在目标位置传递。可以使用任何适当囊封法。示例性囊封技术 包括截留在多孔基质内、附着或吸附在固体载体表面上、通过絮凝或 利用交联剂而自我凝聚以及机械容纳在微孔膜或微胶囊后。关于可用 于制备本发明的组合物的囊封的指导可以于例如参考文献[50]和[51] 中获得。
组合物可以经口施用且可以呈片剂、胶囊或散剂形式。囊封产品 是优选的，因为扭曲真杆菌是厌氧菌。其它成分(例如维生素C)可以 作为除氧剂和益生基质包括以改善活体内传递和/或部分或全部定殖 和存活。或者，本发明的益生组合物可以作为食品或营养产品，例如 基于牛奶或乳清的发酵乳制品，或作为药品经口施用。
组合物可以配制为益生菌。
本发明的组合物包括治疗有效量的本发明的细菌菌株。治疗有效 量的细菌菌株足以对患者发挥有益作用。治疗有效量的细菌菌株可以 足够传递到患者肠和/或部分或全部定殖患者肠部。
例如适合于成年人的细菌日剂量可以是约1×103到约1×1011菌落 形成单位(colony forming unit，CFU)；例如约1×107到约1×1010CFU； 在另一实例中，约1×106到约1×1010CFU。
在某些实施方案中，组合物含有相对于组合物的重量，约1×106到约1×1011CFU/g，例如约1×108到约1×1010CFU/g的量的细菌菌株。 剂量可以是例如1g、3g、5g和10g。
通常，益生菌，例如本发明的组合物，任选与至少一种适合益生 化合物组合。益生化合物通常是不易消化的碳水化合物，例如寡糖或 多糖，或糖醇，其在上部消化道中不降解或吸收。已知的益生菌包括 商业产品，例如菊糖和反式半乳寡糖。
在某些实施方案中，本发明的益生菌组合物包括相对于组合物总 重量，约1到约30重量％(例如5到20重量％)的量的益生菌化合物。 碳水化合物可以选自由以下组成的群：果寡糖(或FOS)、短链果寡糖、 菊糖、异麦芽寡糖、果胶、木寡糖(或XOS)、几丁寡糖(或COS)、β- 葡聚糖、阿拉伯胶改性和抗性淀粉、聚葡萄糖、D-塔格糖、阿拉伯胶 纤维、角豆树、燕麦和柑桔纤维。在一个方面中，益生菌是短链果糖 -寡糖(下文中简单起见展示为FOSs-c.c)；所述FOSs-c.c是不可消化的 碳水化合物，一般由甜菜糖转变获得并且包括三个葡萄糖分子键结的 蔗糖分子。
本发明的组合物可以包含药学上可接受的赋形剂或载剂。此类适 合赋形剂的实例可以见于参考文献[52]中。用于治疗用途的可接受的 载剂或稀释剂是医药技术中众所周知的并且描述于例如参考文献[53] 中。适合载剂的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸 镁、甘露糖醇、山梨糖醇等等。适合稀释剂的实例包括乙醇、甘油和 水。医药载剂、赋形剂或稀释剂的选择可以针对预期施用途径和标准 医药实践来选择。药物组合物可以包含任何适合粘合剂、润滑剂、悬 浮剂、包被剂、增溶剂作为载剂、赋形剂或稀释剂或除载剂、赋形剂 或稀释剂之外可以包含所述物质。适合粘合剂的实例包括淀粉、明胶、 天然糖(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂)、 天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素 和聚乙二醇。适合润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、 苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂可以提供于药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和 对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
本发明的组合物可以配制为食品。举例来说，除本发明的治疗作 用之外，食品可以提供营养益处，例如营养增补剂中。类似地，食品 可以被配制成增强本发明组合物的口味，或通过使其更类似于常见食 品而非药物组合物，使得组合物食用起来更具吸引力。在某些实施方 案中，本发明的组合物被配制为基于牛奶的产品。术语“基于牛奶的 产品”意指具有变化脂肪含量的任何基于牛奶或乳清的液体或半固体 产品。基于牛奶的产品可以是例如奶牛奶、山羊奶、绵羊奶、脱脂乳、 全乳、无任何加工下奶粉与乳清重组的牛奶或加工产品，例如酸奶酪、 凝乳、凝块、酸牛奶、酸全乳、酪乳和其它酸牛奶产品。另一重要组 包括乳制饮料，例如乳清饮料、发酵牛奶、炼乳、婴儿或婴孩牛奶； 增香乳、冰淇淋；含牛奶的食品，例如甜食。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含真杆菌属的一个或多个 细菌菌株并且不含来自任何其它种属的细菌或仅仅包含最低限度量 或生物学上不相干量的来自另一种属的细菌。因此，在一些实施方案 中，本发明提供一种包含真杆菌属的一个或多个细菌菌株的组合物， 其不含来自任何其它种属的细菌或仅仅包含最低限度量或生物学上 不相干量的来自另一种属的细菌，并且其用于治疗中。
在某些实施方案中，本发明的组合物含有单一细菌菌株或物种且 不含有任何其它细菌菌株或物种。此类组合物可以仅仅包含最低限度 量或生物学上不相干量的其它细菌菌株或物种。此类组合物可以是基 本上不含其它生物体物种的培养物。因此，在一些实施方案中，本发 明提供了一种包含真杆菌属的单一细菌菌株或物种的组合物，其不含 来自任何其它种属的细菌或仅仅包含最低限度量或生物学上不相干 量的来自另一种属的细菌，并且其用于治疗中。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含超过一个细菌菌株或物 种。举例来说，在一些实施方案中，本发明的组合物包含超过一个来 自同一物种的菌株(例如超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7 个、8个、9个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个 或45个菌株)并且任选地不含来自任何其它物种的细菌。在一些实施 方案中，本发明的组合物包含少于50个来自同一物种的菌株(例如少 于45个、40个、35个、30个、25个、20个、15个、12个、10个、 9个、8个、7个、6个、5个、4个或3个菌株)并且任选地不含来自 任何其它物种的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含1-40 个、1-30个、1-20个、1-19个、1-18个、1-15个、1-10个、1-9个、 1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、2-50个、2-40 个、2-30个、2-20个、2-15个、2-10个、2-5个、6-30个、6-15个、 16-25个或31-50个来自同一物种的菌株并且任选地不含来自任何其 它物种的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含超过一个来 自同一种属的物种(例如超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7 个、8个、9个、10个、12个、15个、17个、20个、23个、25个、 30个、35个或40个物种)并且任选地不含来自任何其它种属的细菌。 在一些实施方案中，本发明的组合物包含少于50个来自同一种属的 物种(例如少于50个、45个、40个、35个、30个、25个、20个、 15个、12个、10个、8个、7个、6个、5个、4个或3个物种)并且 任选地不含来自任何其它种属的细菌。在一些实施方案中，本发明的 组合物包含1-50个、1-40个、1-30个、1-20个、1-15个、1-10个、 1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、2-50 个、2-40个、2-30个、2-20个、2-15个、2-10个、2-5个、6-30个、 6-15个、16-25个或31-50个来自同一种属的物种并且任选地不含来 自任何其它种属的细菌。本发明包含上述细菌的任何组合。
在一些实施方案中，组合物包含微生物菌群。举例来说，在一些 实施方案中，组合物包含真杆菌属细菌菌株作为微生物菌群的一部 分。举例来说，在一些实施方案中，真杆菌属细菌菌株与一个或多个 (例如至少2个、3个、4个、5个、10个、15个或20个)来自其可以一起体内共生在肠中的其它种属的其它细菌菌株组合存在。举例来 说，在一些实施方案中，组合物包含扭曲真杆菌的细菌菌株与来自不 同种属的细菌菌株组合。在一些实施方案中，微生物菌群包含两个或 更多个从例如人等单一生物体的粪便样品获得的细菌菌株。在一些实 施方案中，未发现微生物菌群在自然界中在一起。举例来说，在一些 实施方案中，微生物菌群包含从至少两个不同生物体的粪便样品获得 的细菌菌株。在一些实施方案中，两个不同生物体来自于相同物种， 例如两个不同人。在一些实施方案中，两个不同生物体是人类婴儿和 成年人。在一些实施方案中，两个不同生物体是两个不同成年人。在 一些实施方案中，两个不同生物体是人和非人哺乳动物。
在一些实施方案中，本发明的组合物另外包含具有与以NCIMB 42689寄存的菌株MRX050相同的安全和治疗功效特征，但不是以 NCIMB 42689寄存的MRX050或者不是扭曲真杆菌或者不是真杆菌 属的细菌菌株。
在本发明的组合物包含超过一个细菌菌株、物种或种属的一些实 施方案中，个别的细菌菌株、物种或种属可以分开、同时或连续施用。 举例来说，组合物可以包含超过一个细菌菌株、物种或种属全部，或 细菌菌株、物种或种属可以分开存储并且分开、同时或连续施用。在 一些实施方案中，超过一个细菌菌株、物种或种属分开存储，但是在 使用前混合在一起。
在一些实施方案中，从成年人粪便获得用于本发明的细菌菌株。 在本发明的组合物包含超过一个细菌菌株的一些实施方案中，从成年 人粪便获得所有细菌菌株，或者如果存在其它细菌菌株，那么其仅仅 以最低限度量存在。细菌可以在从成年人粪便获得并且用于本发明的 组合物后培养。
如上所提及，在一些实施方案中，本发明的细菌菌株是本发明的 组合物中的唯一治疗活性剂。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌 株是本发明组合物中的唯一治疗活性剂。
根据本发明使用的组合物可能需要或可能不需要销售批准。
在某些实施方案中，本发明提供了以上药物组合物，其中所述细 菌菌株是冻干的。在某些实施方案中，本发明提供了以上药物组合物， 其中所述细菌菌株进行喷雾干燥。在某些实施方案中，本发明提供了 以上药物组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其是活 的。在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中细菌菌株 是冻干的或喷雾干燥并且其中其能存活。在某些实施方案中，本发明 提供以上药物组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其 能够部分或完全定殖肠部。在某些实施方案中，本发明提供以上药物 组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其能成活并能够 部分或完全定殖肠部。
在一些情况下，冻干或喷雾干燥的细菌菌株在施用之前复原。在 一些情况下，复原是通过使用本文中描述的稀释剂。
本发明的组合物可以包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载 剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如 本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂； 其中细菌菌株在施用有于需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中 病症选自由以下组成的群组：葡萄膜炎；癌症，例如乳癌、肺癌、肝 癌、结肠癌或卵巢癌；多发性硬化；关节炎，例如类风湿性关节炎、 骨关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年特发性关节炎；视神经脊髓炎(德 维克氏病)；强直性脊柱炎；脊柱关节炎；牛皮癣；系统性红斑狼疮； 发炎性肠病，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；乳糜泻；哮喘，例如 过敏性哮喘或中性粒细胞性哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；巩膜炎； 血管炎；白塞氏病；动脉粥样硬化；异位性皮炎；肺气肿；牙周炎； 过敏性鼻炎；以及同种异体移植排斥。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：如本发明 中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中 细菌菌株的量足够治疗或预防由IL-17或Th17通路介导的疾病或病 状。在优选实施方案中，所述疾病或病状选自由以下组成的群组：葡 萄膜炎；癌症，例如乳癌、肺癌、肝癌、结肠癌或卵巢癌；多发性硬 化；关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎或幼 年特发性关节炎；视神经脊髓炎(德维克氏病)；强直性脊柱炎；脊柱 关节炎；牛皮癣；系统性红斑狼疮；发炎性肠病，例如克罗恩氏病或 溃疡性结肠炎；乳糜泻；哮喘，例如过敏性哮喘或中性粒细胞性哮喘； 慢性阻塞性肺病(COPD)；巩膜炎；血管炎；白塞氏病；动脉粥样硬 化；异位性皮炎；肺气肿；牙周炎；过敏性鼻炎；以及同种异体移植 排斥。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中细菌菌株 的量是相对于组合物的重量每克约1×103到约1×1011菌落形成单位。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中组合物以 1g、3g、5g或10g的剂量施用。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中组合物通 过选自由口腔、直肠、皮下、鼻、颊和舌下组成的群组的方法施用。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由 乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇和山梨糖醇 组成的群组的载剂。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由 乙醇、甘油和水组成的群组的稀释剂。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由 以下组成的群组的赋形剂：淀粉、明胶、葡萄糖、无水乳糖、自由流 动的乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧 甲基纤维素、聚乙二醇、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其进一步包含 防腐剂、抗氧化剂和稳定剂中的至少一种。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由 苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯组成的群组的防腐剂。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中当组合物 存储在密封容器中约4℃或约25℃下且容器置于具有50％相对湿度 的气氛中时，在至少约1个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、 2.5年或3年时期后如以菌落形成单位测量，至少80％细菌菌株残留。
在一些实施方案中，本发明的组合物提供于包含如本文描述的组 合物的密封容器中。在一些实施方案中，密封容器是小袋或瓶子。在 一些实施方案中，本发明的组合物提供于包含如本文描述的组合物的 注射器中。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以呈药物制剂提供。举例 来说，组合物可以呈片剂或胶囊提供。在一些实施方案中，胶囊是明 胶胶囊(“明胶胶囊”)。
在一些实施方案中，本发明的组合物经口施用。经口施用可能涉 及吞咽，以便化合物进入胃肠道，和/或经颊、经舌或舌下施用，通 过此，化合物直接从口腔进入血流。
适合于经口施用的药物制剂包括固体塞、固体微粒、半固体和液 体(包括多相或分散系统)，例如片剂；含有微米粒子或纳米粒子的软 胶囊或硬胶囊、液体(例如水溶液)、乳液或粉末；糖锭(包括填充液体)； 咀嚼片；凝胶；快速分散的剂型；薄膜；卵形囊剂；喷雾；和经颊/ 粘膜粘着贴片。
在一些实施方案中，药物制剂是肠制剂，即适合于通过经口施用 递送本发明的组合物至肠的抗胃制剂(例如对胃pH值有抗性)。当细 菌或组合物的另一组分对酸敏感，例如在胃条件下倾向于降解时，肠 制剂可能特别有用。
在一些实施方案中，肠制剂包含肠衣。在一些实施方案中，制剂 是肠衣剂型。举例来说，制剂可以是肠衣片剂或肠衣胶囊等等。肠衣 可以是常规肠衣，例如用于片剂、胶囊等等进行经口递送的常规包衣。 制剂可以包含膜衣，例如肠聚合物、例如酸不溶性聚合物的薄膜层。
在一些实施方案中，肠制剂本质上是肠溶性的，例如胃具有抗性， 无需肠衣。因此，在一些实施方案中，制剂是不包含肠衣的肠制剂。 在一些实施方案中，制剂是由热胶凝材料制成的胶囊。在一些实施方 案中，热胶凝材料是纤维素材料，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素或 羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，胶囊包含不含任何 成膜聚合物的壳。在一些实施方案中，胶囊包含壳并且壳包含羟丙基 甲基纤维素且不包含任何成膜聚合物(例如参见[54])。在一些实施方 案中，制剂是本质上肠胶囊(例如来自Capsugel的
Figure BDA0002717404380000411
)。
在一些实施方案中，制剂是软胶囊。软胶囊是由于添加例如丙三 醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和聚乙二醇等在胶囊壳中存在的软化剂而具 有一定弹性和柔软度的胶囊。软胶囊可以例如根据明胶或淀粉产生。 基于明胶的软胶囊从多个供应商购得。取决于施用方法，例如经口或 经直肠，软胶囊可以具有多种形状，其可以例如是圆形、卵形、长方 形或鱼雷形状。软胶囊可以通过常规方法产生，例如通过谢勒法 (Scherer process)、阿可法(Accogel process)或液滴或吹制法产生。
培养方法
用于本发明的细菌菌株可以使用如例如参考文献[55-57]中详述 的标准微生物学技术培养。
用于培养的固体或液体培养基可以是YCFA琼脂或YCFA培养 基。YCFA培养基可以包括(每100ml，近似值)：酪胨(1.0g)、酵母 提取物(0.25g)、NaHCO3(0.4g)、半胱氨酸(0.1g)、K2HPO4(0.045g)、 KH2PO4(0.045g)、NaCl(0.09g)、(NH4)2SO4(0.09g)、MgSO4·7H2O(0.009g)、CaCl2(0.009g)、刃天青(0.1mg)、氯化血红素(1mg)、生物 素(1μg)、钴胺素(1μg)、对氨基苯甲酸(3μg)、叶酸(5μg)和吡哆胺(15 μg)。
用于疫苗组合物中的细菌菌株
本发明人已经确定本发明的细菌菌株可用于治疗或预防由IL-17 或Th17通路介导的疾病或病状。此可能是本发明的细菌菌株作用于 宿主免疫系统的结果。因此，当作为疫苗组合物施用时，本发明的组 合物也可用于预防由IL-17或Th17通路介导的疾病或病状。在某些 此类实施方案中，本发明的细菌菌株能存活。在某些此类实施方案中， 本发明的细菌菌株能够部分或完全定殖肠部。在某些此类实施方案 中，本发明的细菌菌株能存活并且能够部分或完全定殖肠部。在其它 此类实施方案中，本发明的细菌菌株可以是杀死的、灭活的或减毒的。 在某些此类实施方案中，组合物可以包含疫苗佐剂。在某些实施方案中，组合物用于通过注射，例如通过皮下注射施用。
通则
除非另外指明，否则本发明的实施将采用在本领域技能内的常规 化学、生物化学、分子生物学、免疫学和药理学方法。此类技术在文 献中充分解释。参见例如参考文献[58]和[59-65]等。
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如“包含”X的组合 物可以仅仅由X组成，或可以包括其它某物，例如X+Y。
关于数值x的术语“约”是任选选用的并且意指例如x±10％。
词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可完 全不含Y。必要时，本发明的定义中可以省略词语“基本上”。
提及两种核苷酸序列之间的序列一致性百分比意指在比对时，比 较两种序列中相同的核苷酸百分比。此比对和同源性或序列一致性百 分比可以使用本领域中已知的软件程序，例如参考文献[66]的部分 7.7.18中描述的软件程序确定。优选比对通过Smith-Waterman同源性 搜索算法使用仿射空位搜索(其中开放空位罚分是12且空位延伸罚分 是2、BLOSUM 62矩阵)来确定。Smith-Waterman同源性搜索算法在 参考文献[67]中公开。
除非特别陈述，否则包括多个步骤的工艺或方法可以在方法开始 或结束包括其它步骤，或可以包括其它插入步骤。此外，适当时步骤 可以组合，省去或以替代次序进行。
本文中描述本发明的多个实施方案。应了解每个实施方案中说明 的特征都可以与其它所说明的特征组合以提供其它实施方案。具体来 说，本文中强调为适合、典型或优选的实施方案可以彼此组合(除非 其互斥时)。
用于进行本发明的模式
实施例1-葡萄膜炎的小鼠模型中细菌接种物的功效
概述
本研究使用光感受器间类视黄醇结合蛋白(IRBP)诱发的葡萄膜 炎的小鼠模型测试细菌施用对葡萄膜炎的作用。葡萄膜炎是一种由眼 内发炎和视网膜组织破坏引起的威胁视力的病状。此疾病可以在啮齿 类动物中在实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis，EAU)模型中进行研究[68]。EAU是一种器 官特异性病症，其中Th1/Th17细胞是针对视网膜抗原并且产生细胞 因子，所述细胞因子活化存在和渗透的单核细胞，导致组织破坏。可 以通过用包括光感受器间类视黄醇结合蛋白肽(IRBPp)在内的视网膜 抗原挑战，在小鼠中诱发EAU。通常在第8-9天发病，并在14-15天 后达到峰值。临床疾病的征象可以使用局部内窥镜眼底成像(topical endoscopic fundalimaging，TEFI)监测。
菌株
MRX050：扭曲真杆菌
本实施例中使用的菌株已经以NCIMB 42689寄存。
生物治疗剂提供于丙三醇原液中。微生物生长培养基(YCFA)用 于培养此剂。
小鼠
小鼠是品系C57BL/6并且在研究开始时是6周龄。使用72个小 鼠(+36个卫星动物)。从研究去除不健康的动物。动物圈养在恒温监 测保藏室(22±4℃)中无特异病原(spf)条件下。在使用前使动物适应标 准畜舍条件，历时最少一周。在整个时间段内监测动物的健康状态， 并且在研究开始前评定各动物用于实验的适合性。在研究持续时间期 间，小鼠以每笼至多10个动物成组圈养。在整个适应和研究时期期 间，经过辐射的颗粒饲料(实验室饲料，欧盟啮齿类动物饲料22％， 5LF5)和水随意取用。饲料或水的任何成分不能干扰研究。
实验概述
成年雌性C57BL/6小鼠随机分配至实验组并且适应一周。根据 以下时程施用处理。在第0天，通过皮下注射，向动物施用含有200 μg光感受器间类视黄醇结合蛋白肽1-20(IRBP p1-20)于补充有2.5 mg/ml结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis)H37 Ra的完全弗氏 佐剂(complete Freund’s adjuvant，CFA)中的乳液。同时在第0天，通 过腹膜内注射，向动物施用1.5μg百日咳杆菌毒素(Bordetella Pertussis toxin)。从第-14天起，动物每周称重三次。从第-1天到第42 天实验结束，使用局部内窥镜眼底成像(TEFI)，针对葡萄膜炎的临床 征象，每周监测动物两次。
施用时程
所有组都是n＝12
经口施用的媒介物是YCFA培养基。
每日经口施用两次的施用体积是5ml/kg。
Figure BDA0002717404380000451
PO：经口施用，BID：每日两次，SC：皮下注射，IP：腹膜内注 射，IRBP：光感受器间结合蛋白，CFA：完全弗氏佐剂，PTx：百日 咳毒素
还使用用药物环孢菌素A处理来测试阳性对照组。
读出
体重.从第-14天起，动物一周称重三次。连续两个时刻体重损 失等于或超过其初始(第0天)体重15％的动物被淘汰。
非特定的临床观测结果.从第-14天到实验结束，每日检查动物 的非特定临床征象，包括姿势异常(弓背)、异常皮毛情况(竖毛)和异 常活动水平(活动减少或增加)。
临床评分：通过局部内窥镜眼底成像(TEFI)进行视网膜成像. 从第-1天到实验结束，每周针对葡萄膜炎的临床征象，对动物评分两 次。在未麻醉但受约束的动物中，使用托吡卡胺(Tropicamide)1％、 接着盐酸苯肾上腺素(Phenylephrine hydrochloride)2.5％进行瞳孔扩张 后，使用TEFI捕捉视网膜影像。使用以下系统对视网膜影像评分。 最大累积评分是20。
Figure BDA0002717404380000461
结果
研究结果展示在图1和2中。
临床评分：通过局部内窥镜眼底成像(TEFI)进行视网膜成像. 通过针对非参数数据进行克鲁斯凯-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)， 接着针对实验日之间的多重比较进行邓恩事后检验(Dunn’s post-test)，来分析从第0天到第28天在对照组中测量的TEFI评分数 据。
与对照组中第0天相比，IRBP施用诱发从第14天(p<0.01)和在 第28天(p<0.0001)测量的TEFI评分显著增加(图1)。
使用单因素ANOVA分析在实验组中在第28天测量的TEFI评 分。正如所料，在阳性对照环孢霉素A组中观察到评分显著下降。 相对于阴性对照物，MRX050处理的组的评分也存在统计上显著的下 降(p<0.001)(图2)。
结论.如在IRBP诱发的葡萄膜炎的此模型中所预期，通过TEFI 测定的临床评分从第14天起增加。到第28天，在MRX050处理的 组中观察到发病率和疾病严重度惊人的和统计上显著的下降，此与阳 性对照组中所见可比。具体地说，这些数据表明用菌株MRX050处 理减少视网膜损伤、视神经盘发炎和/或视网膜组织被炎性细胞渗入 (参见以上TEFI视网膜影像评分系统)。这些数据表明菌株MRX050 可用于治疗或预防葡萄膜炎。
实施例2-稳定性测试
含有至少一种本文中描述的细菌菌株的本文中描述的组合物存 储在密封容器中25℃或4℃下并且容器置于具有30％、40％、50％、 60％、70％、75％、80％、90％或95％相对湿度的气氛中。1个月、2 个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年后，至少 50％、60％、70％、80％或90％的细菌菌株应残留，如以通过标准规 方案测定的菌落形成单位测量。
序列
SEQ ID NO:1(扭曲真杆菌部分16S rRNA基因，模式菌株DSM 3982T，克隆1-FR749945)
Figure BDA0002717404380000481
SEQ ID NO:2(扭曲真杆菌部分16S rRNA基因，模式菌株DSM 3982T，克隆2-FR749946)
Figure BDA0002717404380000491
SEQ ID NO:3(扭曲真杆菌16S核糖体RNA ATCC 25540- L34615)
Figure BDA0002717404380000501
SEQ ID NO:4(扭曲真杆菌菌株MRX050的共有16S rRNA序列)
Figure BDA0002717404380000511
参考文献
[1]Spor et al.(2011)Nat Rev Microbiol.9(4)：279-90.
[2]Eckburg et al.(2005)Science.10；308(5728)：1635-8.
[3]Macpherson et al.(2001)Microbes Infect.3(12)：1021-35
[4]Macpherson et al.(2002)Cell Mol Life Sci.59(12)：2088-96.
[5]Mazmanian et al.(2005)Cell 15；122(1)：107-18.
[6]Frank et al.(2007)PNAS 104(34)：13780-5.
[7]Scanlan et al.(2006)J Clin Microbiol.44(11)：3980-8.
[8]Kang et al.(2010)Inflamm BowelDis.16(12)：2034-42.
[9]Machiels et al.(2013)Gut.63(8)：1275-83.
[10]WO 2013/050792
[11]WO 03/046580
[12]WO 2013/008039
[13]WO 2014/167338
[14]Goldin and Gorbach(2008)Clin Infect Dis.46 Suppl 2：S96-100.
[15]Azad et al(2013)BMJ.347：f6471.
[16]Severijnen，A.J.et al.，Infection and Immunity，1990，vol.58，No.2，523-528
[17]Holdeman et al.(1971)Int J Syst Evol Microbiol.21：304-306
[18]Masco et al.(2003)Systematic and Applied Microbiology，26：557-563.
[19]
Figure BDA0002717404380000521
et al.(2011)J.Microbiol.Methods，87(1)：10-6.
[20]Ye et al，(2015)PLoS One.10(1)：e0117704.
[21]Fabro et al.(2015)Immunobiology.220(1)：124-35.
[22]Yin et al.(2014)Immunogenetics.66(3)：215-8.
[23]Cheluvappa et al.(2014)Clin Exp Immunol.175(2)：316-22.
[24]Schieck et al.(2014)J Allergy Clin Immunol.133(3)：888-91.
[25]Balato et al.(2014)J Eur Acad Dermatol Vnereol.28(8)：1016-24.
[26]Monteleone et al.(2011)BMC Medicine.2011，9：122.
[27]Zhang(2015)Inflammation.Aug 23.
[28]Sun et al.(2015)Cytokine.74(1)：76-80.
[29]Mucientes et al.(2015)Br J Ophthalmol.99(4)：566-70.
[30]Jawad et al.(2013)Ocul Immunol Inflamm.21(6)：434-9.
[31]Maya et al.(2014)J.Ophthalmology.310329
[32]Chi et al.(2007)J.Allergy and Clinical Immunology.119(5)：1218-1224.
[33]Chi et al.(2008)Investigative Ophthalmology &Vixual Science.49(7)：3058-3064.
[34]Luger and Caspi(2008)Semin.Immunopathol.30(2)：134-143.
[35]Numasaki et al.(2003)Blood.101：2620-2627.
[36]Zhang et al.(2008)Biochem.Biophys.Res.Commun.374：533-537.
[37]Karin(2006)Nature.441：431-436.
[38]Faghih et al.(2013).Iranian Journol of Immunology.10(4)：193-204.
[39]Numasaki et al.(2005)J.Immunol.175：6177-6189
[40]Hammerich and Tacke(2014)Clin Exp Gastroenterol.7：297-306.
[41]Fahy(2009)Proc Am Thorac Soc 6.256-259
[42]Miossec and Kolls(2012)Nat Rev Drug Discov.11(10)：763-76.
[43]Yang et al.(2014)Trends Pharmacol Sci.35(10)：493-500.
[44]Koenders et al.(2006)J.Immunol.176：6262-6269.
[45]Amedei et al.(2012)Int J Mol Sci.13(10)：13438-60.
[46]Shabgah et al.(2014)Postepy.Dermatol.Alergol.31(4)：256-61.
[47]Miyamoto-Shinohara et al.(2008)J.Gen.Appl.Microbiol.，54，9-24.
[48]Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols，ed.by Day andMcLellan，Humana Press.
[49]Leslie et al.(1995)Appl.Environ.Microbiol.61，3592-3597.
[50]Mitropoulou et al.(2013)J Nutr Metab.(2013)716861.
[51]Kailasapathy et al.(2002)Curr Issues Intest Microbiol.3(2)：39-48.
[52]Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，Editedby A Wade and PJ Weller
[53]Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)
[54]US 2016/0067188
[55]Handbook of Microbiological Media，Fourth Edition(2010)RonaldAtlas，CRC Press.
[56]Maintaining Cultues for Biotechnology and Industry(1996)JennieC.Hunter-Cevera，Academic Press
[57]Strobel(2009)Methods Mol Biol.581：247-61.
[58]Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy.20thedition，ISBN：0683306472.
[59]Molecular Biology Techniques：An Intensive Laboratory Course，(Reamet al.，eds.，1998，Academic Press).
[60]Methods In Enzymology(S.Colowick and N.Kaplan，eds.，AcademicPress，Inc.)
[61]Hanmdbook of Experimental Immunology，Vols.I-IV(D.M.Weir andC.C.Blackwell，eds，1986，Blackwell Scientific Publications)
[62]Sambrook et al.(2001)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，3rdedition(Cold Spring Harbor Laboratory Press).
[63]Handbook of Surface and Colloidal Chemistry(Birdi，K.S.ed.，CRCPress，1997)
[64]Ausubel et al.(eds)(2002)Short protocols in molecular biologv，5thedition(Current Protocols).
[65]PCR(Introduction to Biotechniques Series)，2nd ed.(Newton&Grahameds.，1997，Springer Verlag)
[66]Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausube1 et al.，eds.，1987)Supplement 30
[67]Smith&Waterman(1981)Adv.Appl.Math.2：482-489.
[68]Caspi(2003)Curr Protoc Immunol.Chapter 15：Unit 15.6.
序列表
<110> 4D 制药研究有限公司
<120> 包含细菌菌株的组合物
<130> P071770CN
<150> GB 1520638.6
<151> 2015-11-23
<160> 4
<170> SeqWin2010, 1.0版
<210> 1
<211> 1521
<212> DNA
<213> 扭曲真杆菌 (Eubacterium contortum)
<400> 1
gatcctggct caggatgaac gctggcggcg tgcttaacac atgcaagtcg agcgaagcgc 60
tttacttaga tttcttcgga ttgaagagtt ttgcgactga gcggcggacg ggtgagtaac 120
gcgtgggtaa cctgcctcat acagggggat aacagttaga aatgactgct aataccgcat 180
aagaccacgg taccgcatgg tacagtggga aaaactccgg tggtatgaga tggacccgcg 240
tctgattagc tagttggtaa ggtaacggct taccaaggcg acgatcagta gccgacctga 300
gagggtgacc ggccacattg ggactgagac acggcccaaa ctcctacggg aggcagcagt 360
ggggaatatt gcacaatggg ggaaaccctg atgcagcgac gccgcgtgaa ggatgaagta 420
tttcggtatg taaacttcta tcagcaggga agaaaatgac ggtacctgac taagaagccc 480
cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtagggg gcaagcgtta tccggattta 540
ctgggtgtaa agggagcgta gacggttatg taagtctgat gtgaaaaccc ggggctcaac 600
cccgggactg cattggaaac tatgtaacta gagtgtcgga gaggtaagtg gaattcctag 660
tgtagcggtg aaatgcgtag atattaggag gaacaccagt ggcgaaggcg gcttactgga 720
cgatgactga cgttgaggct cgaaagcgtg gggagcaaac aggattagat accctggtag 780
tccacgccgt aaacgatgaa tactaggtgt cgggtggcaa agccattcgg tgccgcagca 840
aacgcaataa gtattccacc tggggagtac gttcgcaaga atgaaactca aaggaattga 900
cggggacccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg aagcaacgcg aagaacctta 960
cctgctcttg acatccccct gaccggcgtg taatggtgcc tttccttcgg gacaggggag 1020
acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac 1080
gagcgcaacc cttatcttta gtagccagcg gtttggccgg gcactctaga gagactgcca 1140
gggataacct ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc atgcccctta tgagcagggc 1200
tacacacgtg ctacaatggc gtaaacaaag ggaggcgaag ccgtgaggtg gagcaaatcc 1260
caaaaataac gtctcagttc ggattgtagt ctgcaactcg actacatgaa gctggaatcg 1320
ctagtaatcg cgaatcagaa tgtcgcggtg aatacgttcc cgggtcttgt acacaccgcc 1380
cgtcacacca tgggagttgg taacgcccga agtcagtgac ccaaccgcaa ggagggagct 1440
gccgaaggtg ggaccgataa ctggggtgaa gtcgtaacaa ggtagccgta tcggaaggtg 1500
cggctggatc acctcctttc t 1521
<210> 2
<211> 1524
<212> DNA
<213> 扭曲真杆菌 (Eubacterium contortum)
<400> 2
tttgatcctg gctcaggatg aacgctggcg acgtgcttaa cacatgcaag tcgagcgaag 60
cactttactt tgatttcttc ggaatgaaag gttttgtgac tgagcggcgg acgggtgagt 120
aacgcgtggg taacctgcct catacagggg gataacagtt agaaatgact gctaataccg 180
cataagacca cagtaccgca tggtacagtg ggaaaaactc cggtggtatg agatggaccc 240
gcgtctgatt agctagttgg taaggtaacg gcttaccaag gcgacgatca gtagccgacc 300
tgagagggtg accggccaca ttgggactga gacacggccc aaactcctac gggaggcagc 360
agtggggaat attgcacaat gggggaaacc ctgatgcagc gacgccgcgt gaaggatgaa 420
gtatttcggt atgtaaactt ctatcagcag ggaagaaaat gacggtacct gactaagaag 480
ccccggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag ggggcaagcg ttatccggat 540
ttactgggtg taaagggagc gtagacggtt atgtaagtct gatgtgaaaa cccggggctc 600
aaccccggga ctgcattgga aactatgtaa ctagagtgtc ggagaggtaa gtggaattcc 660
tagtgtagcg gtgaaatgcg tagatattag gaggaacacc agtggcgaag gcggcttact 720
ggacgatgac tgacgttgag gctcgaaagc gtggggagca aacaggatta gataccctgg 780
tagtccacgc cgtaaacgat gaatactagg tgtcgggtgg caaagccatt cggtgccgca 840
gcaaacgcaa taagtattcc acctggggag tacgttcgca agaatgaaac tcaaaggaat 900
tgacggggac ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc 960
ttacctgctc ttgacatccc cctgaccggc gtgtaatggt gcctttcctt cgggacaggg 1020
gagacaggtg gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc 1080
aacgagcgca acccttatct ttagtagcca gcggtttggc cgggcactct agagagactg 1140
ccagggataa cctggaggaa ggtggggatg acgtcaaatc atcatgcccc ttatgagcag 1200
ggctacacac gtgctacaat ggcgtaaaca aagggaggcg aagccgtgag gtggagcaaa 1260
tcccaaaaat aacgtctcag ttcggattgt agtctgcaac tcgactacat gaagctggaa 1320
tcgctagtaa tcgcgaatca gaatgtcgcg gtgaatacgt tcccgggtct tgtacacacc 1380
gcccgtcaca ccatgggagt tggtaacgcc cgaagtcagt gacccaaccg caaggaggga 1440
gctgccgagg gtgggaccga taactggggt gaagtcgtaa caaggtagcc gtatcggaag 1500
gtgcggctgg atcacctcct ttct 1524
<210> 3
<211> 1483
<212> DNA
<213> 扭曲真杆菌 (Eubacterium contortum)
<400> 3
nttttaacga gagtttgatc ctggctcagg atnaacgctg gcggcgtgct taacacatgc 60
aagtcgagcg aagcrcttta cttwgatttc ttcggawtga arggttttgy gactgagcgg 120
cggacgggtg agtaacgcgt gggtaacctg cctcatacag ggggataaca gttagaaatg 180
actgctaata ccgcataaga ccacrgtacc gcatggtaca gtggnaaaaa ctccggtggt 240
atgagatgga cccgcgtctg attagctagt tggtaaggta acggcttacn aaggcgacga 300
tcagtagccg acctgagagg gtgaccggcc acattgggac tgagacacgg ccnnaactcc 360
tacgggaggc agcagtgggg aatattgcac aatgggggaa accctgatgc agcgacgccg 420
cgtgaaggat gaagtatttc ggtatgtaaa cttctatcag cagggaagaa aatgacggta 480
cctgactaag aagccccggc taactacgtg ccagcagccn cggtaatacg tagggggnna 540
gcgttatccg gatttactgg gtgtaaaggg agcgtagacg gttatgtaag tctgatgtga 600
aaacccgggg ctcaaccccn nnnctgcatt ggaaactatg taactagagt gtcggagagg 660
taagtggaat tcctagtgta gcggtgaaat gcgtagatat taggaggaac accagtggcg 720
aaggcggctt actggacgat gactgacgtt gaggctcgaa agcgtgggga gcaaacagga 780
ttagataccc tggtagtcca cgccgtaaac gatgaatact aggtgtcggg tggcaaagcc 840
attcggtgcc gcagcaaacg caataagtat tccacctggg gagtacgttc gcaagaatga 900
aactcaaagg aattgacggg naccngcaca agcggtggag catgtggttt aattcgaann 960
aacgcgaaga accttacctg ctcttgacat ccccctgacc ggcgtgtaat ggtgccnttc 1020
cttcgggaca ggggngacag gtggtgcatg gttgtcgtca gctcgtgtcg tgagatgttg 1080
ggttaagtcc cnnaacgagc gcaaccctta tctttagtag ccagcggttt aggccggnna 1140
ctctagagag actgccaggn ataacctgga ggaaggtggg gatgacgnnn aatcatcatg 1200
ccccttatga gcaggnctac acacgtgcta caatggcgta aacaaaggga ggcgaagccg 1260
ygaggtggag caaatcccaa aaataacgtc tcagttcgga ttgtagtctg caactcgact 1320
acatgaagct ggaatcgcta gtaatcgcga atcagaatgt cgcggtgaat acgttcccnn 1380
gtcttgtaca caccgnccgt cacaccatgg gagttggtaa cgcccgaagt cagtgaccca 1440
accgcaagga gggagctgcc gaaggtggga ccgataactg ggg 1483
<210> 4
<211> 1407
<212> DNA
<213> 扭曲真杆菌 (Eubacterium contortum)
<400> 4
tgcagtcgag cgaagcagct ttacttagat ttcttcggat tgaaagagtt ttgcgactga 60
gcggcggacg ggtgagtaac gcgtgggtaa cctgcctcat acagggggat aacagttaga 120
aatgactgct aataccgcat aagaccacgg taccgcatgg tacagtggga aaaactccgg 180
tggtatgaga tggacccgcg tctgattagc tggttggtaa ggtaacggct taccaaggcg 240
acgatcagta gccgacctga gagggtgacc ggccacattg ggactgagac acggcccaaa 300
ctcctacggg aggcagcagt ggggaatatt gcacaatggg ggaaaccctg atgcagcgac 360
gccgcgtgaa ggatgaagta tttcggtatg taaacttcta tcagcaggga agaaaatgac 420
ggtacctgac taagaagccc cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtagggg 480
gcaagcgtta tccggattta ctgggtgtaa agggagcgta gacggttatg taagtctgat 540
gtgaaaaccc ggggctcaac cccgggactg cattggaaac tatgtaacta gagtgtcgga 600
gaggtaagtg gaattcctag tgtagcggtg aaatgcgtag atattaggag gaacaccagt 660
ggcgaaggcg gcttactgga cgatgactga cgttgaggct cgaaagcgtg gggagcaaac 720
aggattagat accctggtag tccacgccgt aaacgatgaa tactaggtgt cgggtggcaa 780
agccattcgg tgccgcagca aacgcaataa gtattccacc tggggagtac gttcgcaaga 840
atgaaactca aaggaattga cggggacccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg 900
aagcaacgcg aagaacctta cctgctcttg acatccccct gaccggcgcg taatggtgcc 960
tttccttcgg gacaggggag acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat 1020
gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttatcttta gtagccagcg gtatggccgg 1080
gcactctaga gagactgcca gggataacct ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc 1140
atgcccctta tgagcagggc tacacacgtg ctacaatggc gtaaacaaag ggaggcgaag 1200
ccgcgaggtg gagcaaatcc caaaaataac gtctcagttc ggattgtagt ctgcaactcg 1260
actacatgaa gctggaatcg ctagtaatcg cgaatcagaa tgtcgcggtg aatacgttcc 1320
cgggtcttgt acacaccgcc cgtcacacca tgggagttgg taacgcccga agtcagtgac 1380
ccaaccgcaa ggagggagct gccgaag 1407

Claims (3)

1.一种包含真杆菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防由IL-17或Th17通路介导的疾病或病状的方法中。
2.一种治疗或预防由IL-17或Th17通路介导的疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者施用包含真杆菌属的细菌菌株的组合物。
3.一种包含真杆菌属的一个或多个细菌菌株的组合物，其不含来自任何其它种属的细菌或仅仅包含最低限度量或生物学上不相干量的来自另一种属的细菌，并且其用于治疗中。
CN202011087742.4A 2015-11-23 2016-11-23 包含细菌菌株的组合物 Pending CN112353821A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1520638.6 2015-11-23
GBGB1520638.6A GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2015-11-23 Compositions comprising bacterial strains
CN201680065752.3A CN108495642B (zh) 2015-11-23 2016-11-23 包含细菌菌株的组合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680065752.3A Division CN108495642B (zh) 2015-11-23 2016-11-23 包含细菌菌株的组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112353821A true CN112353821A (zh) 2021-02-12

Family

ID=55133226

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680065752.3A Active CN108495642B (zh) 2015-11-23 2016-11-23 包含细菌菌株的组合物
CN202011087742.4A Pending CN112353821A (zh) 2015-11-23 2016-11-23 包含细菌菌株的组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680065752.3A Active CN108495642B (zh) 2015-11-23 2016-11-23 包含细菌菌株的组合物

Country Status (35)

Country Link
US (3) US10391128B2 (zh)
EP (4) EP4029511A1 (zh)
JP (3) JP2018501188A (zh)
KR (2) KR20180120797A (zh)
CN (2) CN108495642B (zh)
AR (1) AR106801A1 (zh)
AU (2) AU2016358972B2 (zh)
BR (1) BR112018009706A8 (zh)
CA (1) CA3005794C (zh)
CL (1) CL2018001368A1 (zh)
CO (1) CO2018005198A2 (zh)
CY (2) CY1120588T1 (zh)
DK (2) DK3360558T3 (zh)
EA (1) EA034911B1 (zh)
ES (2) ES2669356T3 (zh)
GB (6) GB201520638D0 (zh)
HK (3) HK1251489A1 (zh)
HR (2) HRP20180810T1 (zh)
HU (2) HUE051944T2 (zh)
IL (2) IL259024B (zh)
LT (2) LT3209309T (zh)
MA (3) MA40755B1 (zh)
MD (2) MD3360558T2 (zh)
ME (1) ME03816B (zh)
MX (1) MX2018006398A (zh)
NO (1) NO3209309T3 (zh)
PE (1) PE20181489A1 (zh)
PL (2) PL3209309T3 (zh)
PT (2) PT3209309T (zh)
RS (2) RS57193B1 (zh)
SG (1) SG11201804211YA (zh)
SI (2) SI3360558T1 (zh)
TW (2) TW202228740A (zh)
WO (1) WO2017089795A1 (zh)
ZA (1) ZA201802794B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
SG10201903823QA (en) 2014-10-31 2019-05-30 Whole Biome Inc Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders
EP3400953A1 (en) 2014-12-23 2018-11-14 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
KR102523805B1 (ko) 2014-12-23 2023-04-20 4디 파마 리서치 리미티드 면역 조정
PT3307288T (pt) 2015-06-15 2019-10-17 4D Pharma Res Ltd Composições compreendendo estirpes bacterianas
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
DK3206700T3 (da) 2015-06-15 2019-08-05 4D Pharma Res Ltd Sammensætninger omfattende bakteriestammer
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
PT3240554T (pt) 2015-06-15 2019-11-04 4D Pharma Res Ltd Blautia stercosis e wexlerae para uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
KR101914245B1 (ko) 2015-11-20 2018-11-02 4디 파마 리서치 리미티드 박테리아성 균주를 함유한 조성물
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
MA42560B1 (fr) 2016-03-04 2019-07-31 4D Pharma Plc Compositions comprenant des souches bactériennes de blautia pour le traitement de l'hypersensibilité viscérale
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
US9999641B2 (en) 2016-06-14 2018-06-19 Vedanta Biosciences, Inc. Treatment of clostridium difficile infection
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
EP3606325A4 (en) 2017-04-03 2021-01-20 Gusto Global, LLC RATIONAL DESIGN OF BIOTHERAPEUTICS BASED ON MICROBES
TW201907928A (zh) 2017-05-22 2019-03-01 英商4D製藥研究有限公司 包含細菌品系之組成物
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
ES2841902T3 (es) 2017-06-14 2021-07-12 4D Pharma Res Ltd Composiciones que comprenden cepas bacterianas
MA49425A (fr) 2017-06-14 2020-04-22 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
WO2019046646A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Whole Biome Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIOMA ASSOCIATED DISORDERS
CN108653341B (zh) * 2018-05-30 2021-04-30 华中科技大学 一种用于恶性肿瘤免疫治疗的药盒及其应用
KR20200021257A (ko) * 2018-08-20 2020-02-28 아주대학교산학협력단 유박테리움 렉탈레를 포함하는 베체트병 또는 헤르페스 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 조성물
KR102135195B1 (ko) * 2018-10-08 2020-07-17 아주대학교산학협력단 테트라제노코커스 할로필러스를 포함하는 베체트병 또는 헤르페스 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 조성물
EP3993815A2 (en) * 2019-07-05 2022-05-11 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
WO2021063526A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 S-Biomedic Novel skin care composition
CN114901246A (zh) * 2019-10-03 2022-08-12 S-生物医药有限公司 新的皮肤护理组合物
EP4037644A1 (en) * 2019-10-03 2022-08-10 S-Biomedic Novel skin care composition
BR112022006345A2 (pt) * 2019-10-03 2022-06-28 S Biomedic Composição inovadora para cuidados com a pele
EP4037655A1 (en) * 2019-10-03 2022-08-10 S-Biomedic Novel skin care composition
CN116056717A (zh) * 2020-07-13 2023-05-02 亚洲大学校产学协力团 用于预防或治疗炎性肠病的组合物
CN111714523A (zh) * 2020-07-24 2020-09-29 江南大学 一种杜氏杆菌在结肠癌预防或治疗中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080069831A1 (en) * 2004-10-18 2008-03-20 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis c infection
CN104160014A (zh) * 2011-12-01 2014-11-19 国立大学法人东京大学 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌
CN102940652B (zh) * 2008-05-28 2015-03-25 青岛东海药业有限公司 两形真杆菌制剂及其应用

Family Cites Families (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
NL8300698A (nl) 1983-02-24 1984-09-17 Univ Leiden Werkwijze voor het inbouwen van vreemd dna in het genoom van tweezaadlobbige planten; agrobacterium tumefaciens bacterien en werkwijze voor het produceren daarvan; planten en plantecellen met gewijzigde genetische eigenschappen; werkwijze voor het bereiden van chemische en/of farmaceutische produkten.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
DK122686D0 (da) 1986-03-17 1986-03-17 Novo Industri As Fremstilling af proteiner
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
KR100225087B1 (ko) 1990-03-23 1999-10-15 한스 발터라벤 피타아제의 식물내 발현
WO1991017243A1 (en) 1990-05-09 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A cellulase preparation comprising an endoglucanase enzyme
GB9107305D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Unilever Plc Probiotic
DE69316801T2 (de) 1992-07-20 1998-05-20 Yakult Honsha Kk Spezies-Spezifische Oligonukleotide gegen Bifidobakterien und Verfahren zum Nachweis unter Verwendung derselben
DK0673429T3 (da) 1992-12-10 2002-10-07 Dsm Nv Fremstilling af heterologe proteiner i filamentøse svampe
US5741665A (en) 1994-05-10 1998-04-21 University Of Hawaii Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi
AUPM823094A0 (en) 1994-09-16 1994-10-13 Goodman Fielder Limited Probiotic compositions
RU2078815C1 (ru) 1995-01-17 1997-05-10 Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского Штамм бактерий bifidobacterium breve, используемый для получения бактерийных лечебно-профилактических бифидосодержащих препаратов
JPH08259450A (ja) 1995-03-17 1996-10-08 Nichinichi Seiyaku Kk インターフェロン産生増強剤
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
AUPN698495A0 (en) 1995-12-06 1996-01-04 Pharma Pacific Pty Ltd Improved therapeutic formulation and method
SE508045C2 (sv) 1996-02-26 1998-08-17 Arla Ekonomisk Foerening Adhesionsinhibitorer, preparat innehållande desamma och förfarande för framställning därav
KR20000064729A (ko) * 1996-03-20 2000-11-06 번스 필프 앤드 컴파니 리미티드 위장관에서의미생물개체군의변경
EP0894126B1 (en) 1996-03-27 2006-02-01 Novozymes A/S Alkaline protease deficient filamentous fungi
US6033864A (en) 1996-04-12 2000-03-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using microbial UC pANCA antigens
WO1998043081A1 (en) 1997-03-26 1998-10-01 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
SE511524C2 (sv) 1997-06-02 1999-10-11 Essum Ab Lactobacillus casei rhamnosus-stam samt farmaceutisk beredning för bekämpning av patogena tarmbakterier
US5925657A (en) 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US5951977A (en) 1997-10-14 1999-09-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Competitive exclusion culture for swine
IT1298918B1 (it) 1998-02-20 2000-02-07 Mendes Srl Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche
DE19826928A1 (de) 1998-06-17 1999-12-23 Novartis Consumer Health Gmbh Arzneimittel, lebensfähige anaerobe Bakterien enthaltend, die die Sulfatreduktion sulfatreduzierender Bakterien hemmen
ID29150A (id) 1999-01-15 2001-08-02 Entpr Ireland Cs Penggunaan lactobacillus salivarius
US7090973B1 (en) 1999-04-09 2006-08-15 Oscient Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid sequences relating to Bacteroides fragilis for diagnostics and therapeutics
DK1206457T3 (da) 1999-08-27 2004-02-16 Lilly Co Eli Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER
CA2395343C (en) 2000-02-08 2009-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of acid-stable proteases in animal feed
FR2808689B1 (fr) 2000-05-11 2004-09-03 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs
US20020013270A1 (en) 2000-06-05 2002-01-31 Bolte Ellen R. Method for treating a mental disorder
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
DE10101793A1 (de) 2001-01-17 2002-08-01 Manfred Nilius Verwendung von SLPI zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
EP1227152A1 (en) 2001-01-30 2002-07-31 Société des Produits Nestlé S.A. Bacterial strain and genome of bifidobacterium
KR100437497B1 (ko) 2001-03-07 2004-06-25 주식회사 프로바이오닉 로타바이러스 및 유해 미생물 억제 활성을 가지는 신규내산성 락토바실러스 루테리 프로바이오-16 및 이를함유하는 생균활성제
EP1379552B2 (en) 2001-04-20 2014-11-19 The Institute for Systems Biology Toll-like receptor 5 ligands and methods of use
EP1260227A1 (en) 2001-05-23 2002-11-27 Societe Des Produits Nestle S.A. Lipoteichoic acid from lactic acid bacteria and its use to modulate immune responses mediated by gram-negative bacteria, potential pathogenic gram-positive bacteria
US20030092163A1 (en) 2001-07-26 2003-05-15 Collins John Kevin Probiotic bifidobacterium strains
MXPA04001999A (es) 2001-09-05 2004-07-16 Vsl Pharmaceuticals Inc Bacterias de acido lactico que comprende dinucleotidos de citosina-guanina no metilados para usarse en terapia.
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
US20050037955A1 (en) 2001-11-27 2005-02-17 Hooper Laura Virginia Therapeutic protein and treatments
WO2003053220A2 (en) 2001-12-17 2003-07-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
DE10206995B4 (de) 2002-02-19 2014-01-02 Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
JP2003261453A (ja) 2002-03-11 2003-09-16 Nippon Berumu Kk Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤
WO2004003235A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Puleva Biotech, S.A. Probiotic strains, a process for the selection of them, compositions thereof, and their use
EP1481681A1 (en) 2003-05-30 2004-12-01 Claudio De Simone Lactic acid bacteria combination and compositions thereof
WO2005007834A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Probionic Corp. Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus
US7485325B2 (en) 2003-08-06 2009-02-03 Gayle Dorothy Swain Animal food supplement compositions and methods of use
JP4683881B2 (ja) 2003-08-27 2011-05-18 有限会社アーク技研 抗腫瘍活性剤
US8192733B2 (en) 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US20050163764A1 (en) 2003-09-22 2005-07-28 Yale University Treatment with agonists of toll-like receptors
GB0323039D0 (en) 2003-10-01 2003-11-05 Danisco Method
PL1675481T3 (pl) 2003-10-24 2009-03-31 Nutricia Nv Kompozycja synbiotyczna dla niemowląt
WO2005058335A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 N.V. Nutricia Lactic acid producing bacteria and lung function
ES2235642B2 (es) 2003-12-18 2006-03-01 Gat Formulation Gmbh Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos.
AU2005227320B2 (en) 2004-03-22 2010-06-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Insitutes Of Health Cellular and viral inactivation
US20080248068A1 (en) 2004-05-07 2008-10-09 Hans-Gustaf Ljunggren Use of Flagellin as an Adjuvant for Vaccine
ATE361101T1 (de) 2004-08-24 2007-05-15 Nutricia Nv Nahrungszusammensetzung die unverdauliche oligosaccharide enthält
US20060062774A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal urogenital flora
KR100468522B1 (ko) 2004-10-12 2005-01-31 주식회사 프로바이오닉 코로나바이러스와 돼지 써코바이러스 2형의 생육을 억제하는 신규한 내산성 프로바이오틱 엔테로코커스훼시움 프로바이오-63
ITMI20042189A1 (it) 2004-11-16 2005-02-16 Anidral Srl Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale
EP2805625B2 (en) 2005-02-28 2022-11-23 N.V. Nutricia Nutritional composition with prebiotics and probiotics
US20090233888A1 (en) 2005-03-23 2009-09-17 Usc Stevens, University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
US20100048595A1 (en) 2005-03-23 2010-02-25 Washington University In St. Louis Use of archaea to modulate the nutrient harvesting functions of the gastrointestinal microbiota
JP2006265212A (ja) 2005-03-25 2006-10-05 Institute Of Physical & Chemical Research Ｉｌ−２１産生誘導剤
EP1714660A1 (en) 2005-04-21 2006-10-25 N.V. Nutricia Uronic acid and probiotics
ATE549394T1 (de) 2005-04-26 2012-03-15 Teagasc Agric Food Dev Authori Für tiere geeignete probiotische zusammensetzung
US7572474B2 (en) 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US8075934B2 (en) 2008-10-24 2011-12-13 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition with improved digestibility
JP2007084533A (ja) 2005-08-24 2007-04-05 Prima Meat Packers Ltd 免疫応答調節組成物及び該組成物を有効成分とする食品
US7625704B2 (en) 2005-08-31 2009-12-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for identifying bacteria associated with bacteria vaginosis
US20080199460A1 (en) 2005-09-01 2008-08-21 Schering Corporation Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease
US20090028840A1 (en) 2005-09-23 2009-01-29 Gwangju Institute Of Sciecne And Technology Compositions For Preventing Or Treating Arthritis Comprising Lactic Acid Bacteria and Collangen As Active Ingredients
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
US8530447B2 (en) 2005-10-24 2013-09-10 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
JP2007116991A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Eternal Light General Institute Inc 機能性食品
WO2007098371A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Wayne State University Use of flagellin to prevent and treat gram negative bacterial infection
JP5031249B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-19 学校法人北里研究所 炎症抑制作用のある菌体含有組成物
JP2009537547A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 バイオバランス エルエルシー 生物学的治療組成物およびその使用
AU2007267560B2 (en) 2006-05-26 2010-10-21 Nestec S.A. Methods of use and nutritional compositions of Touchi Extract
AU2007280272A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Shs International Ltd Protein free formula
WO2008031438A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Region Hovedstaden V/Gentofte Hospital Treatment of asthma, eczema and/or allergy using non-pathogenic organisms
US20080069861A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Probiotic/Non-Probiotic Combinations
US20100168410A1 (en) 2006-10-27 2010-07-01 Pfizer Products Inc. Hydroxypropyl Methyl Cellulose Hard Capsules and Process of Manufacture
US20080118473A1 (en) 2006-11-01 2008-05-22 The Procter & Gamble Company Methods of treating a respiratory condition comprising probiotic treatment
EP1920782A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Glycotope Gmbh Carboyhdrate specific cellular immunity inducing microorganisms and fractions thereof
WO2008064489A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Mcmaster University Probiotics to inhibit inflammation
DE102006062250A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Roland Saur-Brosch Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden
JP2008195635A (ja) 2007-02-09 2008-08-28 Crossfield Bio Inc 馬用乳酸菌製剤
RU2468807C2 (ru) 2007-02-28 2012-12-10 Мед Джонсон Нутришен Компани Детское питание, содержащее инактивированный пробиотик
NZ580006A (en) 2007-03-28 2012-03-30 Alimentary Health Ltd Probiotic bifidobacterium strain 41387
MY146590A (en) 2007-03-28 2012-08-30 Alimentary Health Ltd Probiotic bifidobacterium strains
JP5185996B2 (ja) 2007-04-24 2013-04-17 ケミン、インダストリーズ、インコーポレーテッド ラクトバシラス・ジョンソニイｄ１１５の広いスペクトルの抗菌および抗真菌活性
EP1997499A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Puleva Biotech, S.A. Mammalian milk microorganisms, compositions containing them and their use for the treatment of mastitis
EP1997905A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Nucleic acid amplification
EP1997907A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Bifidobacteria
EP1997906A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Lactobacillus
WO2008153377A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 N.V. Nutricia Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
WO2009000899A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Laboratorios Ordesa, S.L. A novel strain of bifidobacterium and active peptides against rotavirus infections
HUP0700552A2 (en) 2007-08-27 2009-03-30 Janos Dr Feher Method and composition inhibiting inflammation
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
EP2192909A2 (en) 2007-10-01 2010-06-09 University College Cork-National University of Ireland, Cork Modulation of tissue fatty acid composition of a host by human gut bacteria
EP2203551B1 (en) 2007-10-20 2013-08-21 Université de Liège Bifidobacterial species
AU2008317000B2 (en) 2007-10-26 2014-10-23 Brenda E. Moore Probiotic compositions and methods for inducing and supporting weight loss
EP2065048A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Institut Pasteur Use of a L. casei strain, for the preparation of a composition for inhibiting mast cell activation
EP2898889B1 (en) 2007-12-07 2017-03-22 N.V. Nutricia Bifidobacterium for dust mite allergy
WO2009079564A2 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Emory University Immunogenic compositions and methods of use thereof
US20090196921A1 (en) 2008-02-06 2009-08-06 The Procter & Gamble Company Compositions Methods and Kits For Enhancing Immune Response To A Respiratory Condition
ES2594102T3 (es) 2008-04-18 2016-12-15 Vaxinnate Corporation Mutantes por deleción de la flagelina y métodos para su uso
MX2008006546A (es) 2008-05-21 2009-11-23 Sigma Alimentos Sa De Cv Bifidobacteria productora de ácido fólico, composición alimenticia y uso de la bifidobacteria.
CN101590081A (zh) * 2008-05-28 2009-12-02 青岛东海药业有限公司 凸腹真杆菌和两形真杆菌制剂及其应用
WO2009149149A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Trustees Of Dartmouth College Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations
EP2133088A3 (en) 2008-06-09 2010-01-27 Nestec S.A. Rooibos and inflammation
WO2009151315A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
WO2009154463A2 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Stichting Top Institute Food And Nutrition Butyrate as a medicament to improve visceral perception in humans
EP2138186A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Nestec S.A. Probiotics, secretory IgA and inflammation
WO2010002241A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
KR101017448B1 (ko) 2008-09-18 2011-02-23 주식회사한국야쿠르트 대장의 건강 증진 효능을 갖는 비피도박테리움 롱검 에이취와이8004 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품
US8137718B2 (en) 2008-09-19 2012-03-20 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic infant products
US20100074870A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Probiotic infant products
KR101057357B1 (ko) 2008-09-22 2011-08-17 광주과학기술원 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
BRPI0922296A2 (pt) 2008-12-05 2015-08-11 Nestec Sa Composições para o uso em recém-nascidos com baixo peso no nascimento.
RU2011129812A (ru) 2008-12-19 2013-01-27 Нестек С.А. Профилактика и лечение ротавирусной диареи
IT1392672B1 (it) 2009-01-12 2012-03-16 Wyeth Consumer Healthcare S P A Composizioni comprendenti componenti probiotici e prebiotici e sali minerali, con lactoferrina
EP2403531A4 (en) 2009-03-05 2013-02-27 Abbott Lab IL-17 BINDING PROTEINS
JP5710876B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-30 クロスフィールドバイオ株式会社 新規ビフィドバクテリウム属微生物およびその利用
JP6077303B2 (ja) 2009-05-07 2017-02-08 タト エ リル アングルディアント フランス ソシエテ パ アクシオンス シンプリフィエ アルファ−（１，２）−分岐アルファ−（１，６）オリゴデキストランを含有する組成物及びアルファ−（１，２）−分岐アルファ−（１，６）オリゴデキストランの製造方法
ES2559008T3 (es) 2009-05-11 2016-02-10 Nestec S.A. Bifidobacterium longum NCC2705 no replicante y trastornos inmunitarios
EP2251020A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles
EP2251022A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect
KR20100128168A (ko) 2009-05-27 2010-12-07 중앙대학교 산학협력단 공액 리놀레산 생산능이 우수한 신규한 균주
US20100311686A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Kasper Lloyd H Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis
WO2010143940A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 N.V. Nutricia Synergistic mixture of beta-galacto-oligosaccharides with beta-1,3 and beta-1,4/1,6 linkages
EP2443259A4 (en) 2009-06-16 2012-10-10 Univ Columbia BIOMARKERS FOR AUTISM AND USES THEREOF
WO2011005756A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Puretech Ventures, Llc Delivery of agents targeted to microbiota niches
TR201807156T4 (tr) 2009-08-18 2018-06-21 Nestec Sa Bifidobacterium longum suşları içeren ve özellikle bebeklerde ve çocuklarda gıda alerjisi semptomlarını azaltan bir besin bileşimi.
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
AU2010299552A1 (en) 2009-09-23 2012-04-05 Thomas Julius Borody Therapy for enteric infections
EP2308498A1 (en) 2009-09-30 2011-04-13 Nestec S.A. Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life
WO2011044208A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Scott Dorfner Antibiotic formulations providing reduced gastrointentestinal side effects
CA2779418C (en) 2009-11-11 2018-03-20 Alimentary Health Limited Probiotic bifidobacterium strain
US20150104418A1 (en) 2014-12-18 2015-04-16 Microbios, Inc. Bacterial composition
FR2955774A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-05 Aragan Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation
NL2004200C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides in weight management.
NL2004201C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system.
IT1398553B1 (it) 2010-03-08 2013-03-01 Probiotical Spa Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario.
JP5737646B2 (ja) 2010-03-24 2015-06-17 森下仁丹株式会社 抗アレルギー剤
WO2011121379A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Use of bifidobacteria for preventing allergy in breastfed infants
WO2011149335A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 N.V. Nutricia Immune imprinting nutritional composition
CA2836413A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Moore Research Enterprises Llc Cellular constituents from bacteroides, compositions thereof, and therapeutic methods employing bacteroides or cellular constituents thereof
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
TWI417054B (zh) 2010-06-15 2013-12-01 Jen Shine Biotechnology Co Ltd 新穎糞腸球菌ｌｊｓ－０１及其益生用途
EP2397145A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Nestec S.A. L. johnsonii La1, B. longum NCC2705 and immune disorders
FR2962045B1 (fr) 2010-07-05 2012-08-17 Bifinove Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires
TWI401086B (zh) 2010-07-20 2013-07-11 Univ China Medical 胚芽乳酸桿菌及其用途
WO2012024638A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 New York University Compositions and methods for treating obesity and related disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
KR101250463B1 (ko) 2010-10-12 2013-04-15 대한민국 신생아 분변에서 분리한 내산소성 비피도박테리움 롱검 비피더스 유산균 및 이를 이용한 프로바이오틱 조성물
CN102031235B (zh) 2010-11-09 2012-07-25 中国农业大学 一种粪肠球菌anse228及其应用
EP2455092A1 (en) 2010-11-11 2012-05-23 Nestec S.A. Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections
US20120128644A1 (en) 2010-11-24 2012-05-24 Oragenics, Inc. Use of Bacteria to Treat and Prevent Respiratory Infections
CN102093967B (zh) 2010-12-02 2013-01-30 中国农业科学院特产研究所 一株水貂源屎肠球菌及其应用
ES2389547B1 (es) 2010-12-07 2013-08-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas.
CA2824438A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Cleveland Biolabs, Inc. Use of toll-like receptor agonist for treating cancer
PT2481299T (pt) 2011-01-31 2017-03-08 Synformulas Gmbh Estirpes de bifidobacterium bifidum para aplicação em doenças gastrointestinais
JP5840368B2 (ja) 2011-02-02 2016-01-06 カルピス株式会社 関節炎予防改善用物質
DK2672980T3 (en) 2011-02-09 2018-02-26 Lavivo Ab SYNBIOTIC COMPOSITIONS FOR GETTING UP AND RECONSTITUTING GAS MICROFLORA
BRPI1100857A2 (pt) 2011-03-18 2013-05-21 Alexandre Eduardo Nowill agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real
WO2012140636A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alimentary Health Limited A probiotic formulation
WO2012142605A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Samaritan Health Services Rapid recolonization deployment agent
EA201391553A1 (ru) 2011-04-20 2014-03-31 Майко Байо, Инк. Композиция и способ усиления иммунного ответа
EP2707379A4 (en) 2011-05-13 2014-10-08 Glycosyn LLC USE OF PURIFIED 2'-FUCOSYLLACTOSIS, 3-FUCOSYLLACTOSIS AND LACTODIFUCOTETRAOSE AS PREBIOTICS
KR20120133133A (ko) 2011-05-30 2012-12-10 한국 한의학 연구원 생약 추출물 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
GB201110095D0 (en) 2011-06-15 2011-07-27 Danisco Method of treatment
JP2013005759A (ja) 2011-06-24 2013-01-10 Kyodo Milk Industry Co Ltd マウス腸内菌叢の推測方法
JP6222626B2 (ja) 2011-07-07 2017-11-01 長岡香料株式会社 フルクトース吸収阻害剤
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
US20130022575A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Microbial Rx Systems and methods of replacing intestinal flora
CN102304483A (zh) 2011-08-12 2012-01-04 北京金泰得生物科技股份有限公司 一株饲用屎肠球菌及其应用
KR101261872B1 (ko) 2011-08-23 2013-05-14 대한민국 (식품의약품안전처장) 장내 미생물 효소복합체 및 이의 제조방법
CA2848757C (en) 2011-09-14 2021-11-09 University Of Guelph Methods to culture human gastrointestinal microorganisms
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
CN103857402A (zh) 2011-10-11 2014-06-11 阿基姆医药公司 包括厌氧培养的人类肠道微生物群的组合物
CN103082292B (zh) 2011-11-02 2015-03-04 深圳华大基因研究院 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用
CN102373172B (zh) 2011-11-03 2013-03-20 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 一株屎肠球菌及其应用
ES2408279B1 (es) 2011-12-15 2014-09-09 Universidad De Las Palmas De Gran Canaria Bacteria acido láctica probiótica
ITBG20120010A1 (it) 2012-02-24 2013-08-25 Milano Politecnico Dispositivo per l'addestramento chirurgico
ITMI20120471A1 (it) 2012-03-26 2013-09-27 Giovanni Mogna Composizione a base di ceppi di batteri bifidobacterium longum in grado di aiutare il prolungamento della vita
JP5792105B2 (ja) 2012-03-27 2015-10-07 森永乳業株式会社 ラクト−ｎ−ビオースｉの製造方法
EP2832859B1 (en) 2012-03-30 2018-07-25 Ajinomoto Co., Inc. Diabetes-inducible bacterium
US20130280724A1 (en) 2012-04-11 2013-10-24 Nestec Sa Methods for diagnosing impending diarrhea
GB201206599D0 (en) 2012-04-13 2012-05-30 Univ Manchester Probiotic bacteria
WO2013154725A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Trustees Of Boston College Prebiotic compositions and methods of use
CN110170050A (zh) 2012-06-04 2019-08-27 高拉夫·阿格拉沃尔 用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法
US9676847B2 (en) 2012-06-25 2017-06-13 Orega Biotech IL-17 antagonist antibodies
WO2014020004A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Nestec S.A. Nutritional composition for promoting musculoskeletal health in patients with inflammatory bowel disease (ibd)
WO2014036182A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 California Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder
WO2014032108A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Borody Thomas J Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions
US9994809B2 (en) 2012-09-13 2018-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Programmable drug delivery profiles of tumor-targeted bacteria
KR101473058B1 (ko) 2012-09-19 2014-12-16 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN103652322B (zh) 2012-09-21 2016-02-10 临沂思科生物科技有限公司 一种含乳酸菌的复合益生菌饲料添加剂的制备方法
FR2997091B1 (fr) 2012-10-22 2016-05-06 Fond Mediterranee Infection Utilisation d'un compose antioxydant pour la culture de bacteries sensibles a la tension en oxygene
WO2014070225A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Deerland Enzymes, Inc. Prebiotic compositions comprising one or more types of bacteriophage
EP2914275A1 (en) 2012-10-30 2015-09-09 Nestec S.A. Compositions comprising microparticles and probiotics to deliver a synergistic immune effect
WO2014075745A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Université Catholique de Louvain Use of akkermansia for treating metabolic disorders
US8906668B2 (en) 2012-11-23 2014-12-09 Seres Health, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
CN104955466A (zh) 2012-11-23 2015-09-30 赛里斯治疗公司 协同细菌组合物和其制造方法和用途
EP2922555A4 (en) 2012-11-26 2016-06-15 Borody Thomas J COMPOSITIONS FOR THE RESTORATION OF AN FECAL MICROBIOTE AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
US20140193464A1 (en) 2013-01-08 2014-07-10 Imagilin Technology, Llc Effects of probiotics on humans and animals under environmental or biological changes
JP6479685B2 (ja) 2013-02-04 2019-03-06 セレス セラピューティクス インコーポレイテッド 病原性細菌生育の抑制のための組成物および方法
EP3904502A3 (en) 2013-02-04 2022-02-23 Seres Therapeutics, Inc. Compositions and methods
EP2958575B1 (en) 2013-02-22 2019-04-03 The Regents of The University of California Composition comprising lactobaccilus johnsonii 456 and its use in treating or preventing diseases
JP2016511272A (ja) 2013-03-05 2016-04-14 レイクスユニフェルシテイト フローニンゲン 炎症を抑制するためのフィーカリバクテリウム・パラウスニッチィーｈｔｆ−ｆ（ｄｓｍ２６９４３）の使用
WO2014153194A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Seres Health, Inc. Methods for pathogen detection and enrichment from materials and compositions
CA2904389C (en) 2013-03-14 2018-09-18 Jerome J. Schentag Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
WO2014150094A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Butyrogenic bacteria as probiotics to treat clostridium difficile
CA2906921A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Seres Therapeutics, Inc. Network-based microbial compositions and methods
CN103142656A (zh) 2013-03-18 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备防治结肠癌组合物中的应用
CN103156888A (zh) 2013-03-18 2013-06-19 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备治疗炎症性肠病组合物中的应用
CN103146620A (zh) 2013-03-25 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 具有益生菌特性的脆弱拟杆菌
JP2014196260A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 公立大学法人奈良県立医科大学 慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
JP2016521284A (ja) 2013-05-10 2016-07-21 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 大腸ガンのプロバイオティクスによる防止および処置
EP4234011A3 (en) 2013-06-05 2023-09-20 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (mrt), compositions and methods of manufacture
US9511099B2 (en) 2013-06-05 2016-12-06 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture
US20160120915A1 (en) 2013-06-10 2016-05-05 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
WO2014200334A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 N.V. Nutricia Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
WO2015003001A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 The Washington University Methods for identifying supplements that increase gut colonization by an isolated bacterial species, and compositions derived therefrom
WO2015003305A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 吉瑞高新科技股份有限公司 电子烟盒
US9764019B2 (en) 2013-07-09 2017-09-19 Vedanta Biosciences, Inc. Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease
US10633714B2 (en) 2013-07-21 2020-04-28 Pendulum Therapeutics, Inc. Methods and systems for microbiome characterization, monitoring and treatment
EP3027058B1 (en) 2013-07-31 2020-07-15 Incredible Foods, Inc. Encapsulated functional food compositions
EP3033091B1 (en) 2013-08-16 2022-09-07 Versitech Limited Probiotic composition and use thereof in the prevention and treatment of hepatocellular carcinoma
CN103509741B (zh) 2013-08-22 2015-02-18 河北农业大学 布劳特菌auh-jld56及其在牛蒡苷元转化中的应用
WO2015038731A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 The Johns Hopkins University Biofilm formation to define risk for colon cancer
WO2015057151A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Innovafood Ab A nutritionally balanced composite meal for infants and small children and a method of producing said meal
PL229020B1 (pl) 2013-11-13 2018-05-30 Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Spolka Akcyjna Nowy szczep Bifidobacterium breve
JP6833514B2 (ja) * 2013-11-25 2021-02-24 セレス セラピューティクス インコーポレイテッド 相乗作用のある細菌組成物ならびにその製造及び使用方法
WO2015095241A2 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Seres Health, Inc. Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders
CN103981117B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其培养方法和应用
CN103981115B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其应用
CN103820363B (zh) 2014-01-27 2016-02-24 福建省农业科学院生物技术研究所 一种屎肠球菌菌粉的制备与应用
CN103865846B (zh) 2014-02-27 2016-03-30 扬州绿保生物科技有限公司 一种屎肠球菌及其制备方法
CN103849590B (zh) 2014-03-25 2016-07-06 上海交通大学 一株耐酸短双歧杆菌BB8dpH及其应用
KR101683474B1 (ko) 2014-03-26 2016-12-08 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
WO2015147277A1 (ja) * 2014-03-28 2015-10-01 株式会社ヤクルト本社 酪酸産生菌及びその利用
US9783858B2 (en) 2014-04-02 2017-10-10 Northwestern University Altered microbiome of chronic pelvic pain
KR101583546B1 (ko) 2014-04-09 2016-01-11 국립암센터 유전자 다형성을 이용한 소라페닙 치료에 대한 반응성 예측방법
WO2015156419A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Riken Compositions and methods for induction of th17 cells
CN104195075B (zh) 2014-08-14 2017-04-19 生合生物科技股份有限公司 一种屎肠球菌ef08及包含它的饲料添加物和饲料
WO2015168534A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Novogy, Inc. Therapeutic treatment of gastrointestinal microbial imbalances through competitive microbe displacement
KR102312186B1 (ko) 2014-05-08 2021-10-14 판옵테스 파르마 게스.엠.베.하. 안 질환 및 장애 치료용 화합물
CN106687130B (zh) 2014-08-05 2020-01-21 深圳华大基因科技有限公司 真杆菌属在预防和治疗结直肠癌相关疾病中的用途
WO2016033439A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Yale University Compositions and methods for the treating an inflammatory disease or disorder
US20160058808A1 (en) 2014-09-03 2016-03-03 California Institute Of Technology Microbe-based modulation of serotonin biosynthesis
CN104546940A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 平常拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546934B (zh) 2014-09-30 2019-04-09 深圳华大基因科技有限公司 粪副拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546932A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 卵形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546935A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546942A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多氏拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546933A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 粪拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
US10046030B2 (en) 2014-10-07 2018-08-14 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preventing and treating infection
CN107249611A (zh) 2014-10-24 2017-10-13 进化生物系统股份有限公司 活化的双歧杆菌及其应用方法
KR20170086492A (ko) 2014-10-30 2017-07-26 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 신경발달 장애에서의 행동을 개선시키기 위한 박테리아를 포함하는 조성물 및 방법
CA2966363A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
SG10201903823QA (en) 2014-10-31 2019-05-30 Whole Biome Inc Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders
CN104435000A (zh) 2014-11-12 2015-03-25 江南大学 乳酸菌对支气管哮喘治疗中的应用
EP3223835A4 (en) 2014-11-25 2018-10-24 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Intestinal microbiota and gvhd
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
EP3400953A1 (en) 2014-12-23 2018-11-14 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
KR102523805B1 (ko) 2014-12-23 2023-04-20 4디 파마 리서치 리미티드 면역 조정
CN104560820B (zh) 2014-12-30 2017-10-20 杭州师范大学 屎肠球菌kq2.6及应用
CN107405321A (zh) 2015-01-23 2017-11-28 坦普尔大学 短链脂肪酸在癌症预防中的应用
CN105982919A (zh) 2015-02-26 2016-10-05 王汉成 生物减速剂抗癌技术
WO2016139217A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Ab-Biotics, S.A. Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota
US20180078587A1 (en) 2015-03-18 2018-03-22 Trustees Of Tufts College Compositions and methods for preventing colorectal cancer
US20160271189A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Whole Biome, Inc. Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of skin disorders
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
DK3206700T3 (da) 2015-06-15 2019-08-05 4D Pharma Res Ltd Sammensætninger omfattende bakteriestammer
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
PT3240554T (pt) 2015-06-15 2019-11-04 4D Pharma Res Ltd Blautia stercosis e wexlerae para uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes
PT3307288T (pt) 2015-06-15 2019-10-17 4D Pharma Res Ltd Composições compreendendo estirpes bacterianas
CN105112333A (zh) 2015-08-31 2015-12-02 江南大学 一种具有良好肠道定殖能力的长双歧杆菌及筛选方法和应用
KR101914245B1 (ko) 2015-11-20 2018-11-02 4디 파마 리서치 리미티드 박테리아성 균주를 함유한 조성물
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
DK3380108T3 (da) 2015-11-24 2023-02-06 Seres Therapeutics Inc Udformede bakterielle sammensætninger
AU2016361583B2 (en) 2015-11-25 2021-05-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for reducing vancomycin-resistant enterococci infection or colonization
MA42560B1 (fr) 2016-03-04 2019-07-31 4D Pharma Plc Compositions comprenant des souches bactériennes de blautia pour le traitement de l'hypersensibilité viscérale
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2018112365A2 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating colorectal cancer and melanoma using parabacteroides goldsteinii
WO2018112363A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer using parabacteroides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080069831A1 (en) * 2004-10-18 2008-03-20 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis c infection
CN102940652B (zh) * 2008-05-28 2015-03-25 青岛东海药业有限公司 两形真杆菌制剂及其应用
CN104160014A (zh) * 2011-12-01 2014-11-19 国立大学法人东京大学 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OSAMU KANAUCHI: "Eubacterium limosum ameliorates experimental colitis and metabolite of microbe attenuates colonic inflammatory action with increase of mucosal integrity", 《WORLD J GASTROENTEROL》 *
PABLO YARZA等人: "Sequencing orphan species initiative (SOS): Filling the gaps in the 16S rRNA gene sequence database for all species with validly published names.", 《SYSTEMATIC AND APPLIED MICROBIOLOGY》 *
S.D. UDAYAPPAN等: "PS4 - 5. Administration of Eubacterium hallii improves insulin sensitivity and degree of liversteatosis in male db/db mice", 《NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DIABETOLOGIE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2596652A (en) 2022-01-05
HK1253042A1 (zh) 2019-06-06
SI3209309T1 (en) 2018-06-29
MA44890A (fr) 2018-08-15
CL2018001368A1 (es) 2018-08-31
AU2018226438B2 (en) 2019-10-17
CA3005794A1 (en) 2017-06-01
TWI746486B (zh) 2021-11-21
JP2018501188A (ja) 2018-01-18
PL3209309T3 (pl) 2018-07-31
IL259024B (en) 2019-11-28
GB2596652B (en) 2022-04-06
LT3360558T (lt) 2020-09-25
US20200000858A1 (en) 2020-01-02
EP3360558B1 (en) 2020-07-15
RS57193B1 (sr) 2018-07-31
RS60618B1 (sr) 2020-09-30
GB2596654A (en) 2022-01-05
AU2016358972B2 (en) 2018-08-09
HK1251489A1 (zh) 2019-02-01
ES2669356T3 (es) 2018-05-25
ES2818991T3 (es) 2021-04-14
HRP20201270T1 (hr) 2020-11-13
HUE051944T2 (hu) 2022-01-28
GB202108591D0 (en) 2021-07-28
GB202108667D0 (en) 2021-08-04
PE20181489A1 (es) 2018-09-18
PT3209309T (pt) 2018-06-04
CY1120588T1 (el) 2019-12-11
AR106801A1 (es) 2018-02-21
EP4029511A1 (en) 2022-07-20
EA201891202A1 (ru) 2018-08-31
GB201809729D0 (en) 2018-08-01
GB2596653A (en) 2022-01-05
TW202228740A (zh) 2022-08-01
HRP20180810T1 (hr) 2018-06-29
GB2560139A (en) 2018-08-29
CN108495642B (zh) 2020-11-03
GB2560139B (en) 2021-12-22
ME03816B (me) 2021-04-20
US20190175666A1 (en) 2019-06-13
AU2018226438A1 (en) 2018-09-27
PT3360558T (pt) 2020-09-22
MA52860A (fr) 2021-12-08
HUE037514T2 (hu) 2018-09-28
EP3209309B1 (en) 2018-03-14
GB2596654B (en) 2022-04-06
EP3360558A1 (en) 2018-08-15
BR112018009706A2 (pt) 2018-11-21
DK3360558T3 (da) 2020-08-10
GB202108660D0 (en) 2021-08-04
AU2016358972A1 (en) 2018-06-14
NO3209309T3 (zh) 2018-08-11
BR112018009706A8 (pt) 2019-02-26
CA3005794C (en) 2019-07-02
PL3360558T3 (pl) 2020-12-14
JP2019011333A (ja) 2019-01-24
WO2017089795A1 (en) 2017-06-01
CY1123381T1 (el) 2021-12-31
EP3209309A1 (en) 2017-08-30
US10391128B2 (en) 2019-08-27
IL269508A (en) 2019-11-28
MD3360558T2 (ro) 2020-10-31
EP3659613A1 (en) 2020-06-03
HK1258575A1 (zh) 2019-11-15
MA44890B1 (fr) 2020-11-30
MA40755B1 (fr) 2018-05-31
SI3360558T1 (sl) 2020-10-30
MD3209309T2 (ro) 2018-09-30
ZA201802794B (en) 2019-01-30
GB2596653B (en) 2022-04-06
DK3209309T3 (en) 2018-05-07
MX2018006398A (es) 2018-09-05
SG11201804211YA (en) 2018-06-28
LT3209309T (lt) 2018-06-11
EA034911B1 (ru) 2020-04-06
US20170143774A1 (en) 2017-05-25
IL259024A (en) 2018-06-28
GB202108662D0 (en) 2021-08-04
KR101914248B1 (ko) 2018-11-02
JP2022058598A (ja) 2022-04-12
CO2018005198A2 (es) 2018-11-30
KR20180120797A (ko) 2018-11-06
CN108495642A (zh) 2018-09-04
TW201729820A (zh) 2017-09-01
GB201520638D0 (en) 2016-01-06
KR20180053764A (ko) 2018-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108495642B (zh) 包含细菌菌株的组合物
JP6701276B2 (ja) 細菌株を含む組成物
CN108513544B (zh) 包含细菌菌株的组合物
CN112370468A (zh) 包含细菌菌株的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210212