CN111944006A - 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成和药物化学领域，提供了一种新的7‑酮‑6β‑烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途。本发明以如式Ⅱ所示7‑酮‑6β‑烷基胆烷酸衍生物为原料，在酸或碱的条件下6α构型转变为6β构型以制备7‑酮‑6α‑烷基胆烷酸衍生物。本发明还提供了7‑酮‑6β‑烷基胆烷酸衍生物及其制备3α,7α‑二羟基‑6α‑烷基‑5β‑胆烷酸的用途。本发明涉及的制备方法操作简便，构型转化率高，产物7‑酮‑6α‑烷基胆烷酸衍生物易于纯化，降低了制备3α,7α‑二羟基‑6α‑烷基‑5β‑胆烷酸的纯化难度。
Description
本申请是申请号为201410652460.2，申请日为2014年11月17日，发明名称为“新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物及其制备方法和制备7-酮-6α-烷基胆烷酸衍生物的用途。
背景技术
目前，两种胆汁酸(BA)受体已经得到确证：类法尼醇X受体(FXR)和G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)受体。
类法尼醇X受体(FXR)最初是孤儿核受体(Orphan Nuclear Receptors)，其首次从鼠肝cDNA文库被鉴定(B.M Forman等，Cell.81：687-693(1995))，它们是配体激活的转录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(D.J.Mangelsdorf等，Cell.83：841-850(1995))。
WO0037077公开了几种天然型的胆汁酸(特别是鹅胆酸、脱氧胆酸、石胆酸(litocholic acids)以及与牛磺酸和甘氨酸的相关轭合物)结合在一起并以生理浓度激活FXR，FXR参与调节胆汁酸和胆固醇的内稳态。
WO02072598公开了类法尼醇X受体激动剂，如通式(A)所示：
其中R’是乙基、丙基或烯丙基。特别的是，当R’＝乙基的化合物(奥贝胆酸)效力比最有效的天然FXR激动剂大两个数量级。
WO02072598公开了用溴乙烷制备奥贝胆酸的方法，但收率低于3.5％，且使用强致癌性试剂六亚甲基膦酸酰胺。
CN101203526A公开了奥贝胆酸的制备方法：7-酮-6β-ECDCA(7-酮-6β-乙基鹅去氧胆酸)转化成7-酮-6α-ECDCA，然后用硼氢化钠还原制备奥贝胆酸：
此路线中由7-酮-6β-ECDCA经6-乙基构型转化制备7-酮-6α-ECDCA的步骤转化率低，并且7-酮-6α-ECDCA纯化困难，该步反应引入的杂质不利于终产物奥贝胆酸的纯化。
G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细胞表面受体，对胆汁酸(BA)进行应答。G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)(Strausberg等人2002,PNAS 99:16899-16903；Takeda等人2002,FEBS Lett.520:97-101)，一种2002年通过在人类基因组数据库中对孤独受体的检索而首次发现的Gs-蛋白-偶联受体，发现其在糖尿病中发挥功能。Katsuma等人显示在胆汁酸刺激(4至5次)后表达TGR5的肠内分泌细胞分泌GLP-1(Katsuma等人2005,BBRC 329:386-390)。TGR5 siRNA减少GLP-1分泌，而TGR5过表达增加GLP-1分泌。
G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的靶向，其中所述的代谢疾病例如是，肥胖症，糖尿病以及代谢综合症等。已公开的可调节G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)的胆汁酸衍生物可参见WO2008091540、WO2010059853、US2014206657。
发明内容
本发明的第一个方面在于提供了如式(Ⅱ)所示的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物：
其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；在一些实施方式中，R1优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任选取代的苄基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、2,6-二氯基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、三苄基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任选取代的甲酰基、任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基；在一些实施方式中，R1更优选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自C1-C8的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2优选自C1-C6的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2更优选C1-C4的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2进一步优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；在一些实施方式中，R2更进一步优选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R4优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R4更优选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地更优选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅱ)所示的化合物优选：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅱ)所示的化合物优选：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅱ)所示的化合物优选：
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
可按照本领域中已知的任何合适的方法，监测本文中所述反应。例如，可通过广谱方法例如核磁共振波谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定(例如UV-可见光)或质谱，或通过色谱例如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析监测产物形成。
本发明所述式(Ⅱ)所示的化合物可由式(B-Ⅲ)所示化合物根据下述路线制得：
R1、R2、R3的基团定义如本发明前文所示。
如上述路线所述，化合物Ⅱ-a(R1为H时)和化合物Ⅱ-b(R1不为H时)可由化合物B-Ⅲ为原料合成。化合物B-Ⅲ与保护基连接(例如但不仅限于三甲基氯硅烷(TMSCl))得B-Ⅱ，B-Ⅱ与R2＝O反应得B-Ⅰ。当R1为H时，B-Ⅰ直接氢化还原得Ⅱ-a。当R1不为H时，可由Ⅱ-a与R1-L(L为离去基团)反应得Ⅱ-b；或者B-Ⅰ先与R1-L反应再氢化还原得Ⅱ-b。
所述原料化合物B-Ⅲ可以通过鹅去氧胆酸(CDCA)根据本领域技术人员熟知的方法经氧化、酯化或者酰胺化反应制得：
惊奇地发现，本发明所述的式(Ⅱ)所示化合物可以激活G蛋白胆汁酸偶联受体5(TGR5)，可用于制备治疗G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)介导的疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、空腹血糖异常以及其它疾病。
本发明的第二个方面在于提供了一种用式(Ⅱ)所示化合物制备式(Ⅰ)所示化合物7-酮-6α-烷基胆烷酸衍生物的方法：
其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；在一些实施方式中，R1优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任选取代的苄基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、2,6-二氯基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、三苄基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任选取代的甲酰基、任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基；在一些实施方式中，R1更优选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自C1-C8的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2优选自C1-C6的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2更优选C1-C4的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2进一步优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；在一些实施方式中，R2更进一步优选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R4优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R4更优选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地更优选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基。
在本发明的一些实施方式中，制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法在酸性条件下进行。
其中提供酸性条件的试剂选自有机酸、无机酸、路易斯酸或在反应液中可以转化成酸的物质；所述有机酸选自含有羧酸(-COOH)、磺酸(-SO3H)、亚磺酸(-SOOH)、硫羧酸(-COSH)的试剂，优选自甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸或乙酰水杨酸，更优选自甲磺酸或对甲苯磺酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，优选自盐酸；所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼；所述在反应液中可以转化成酸的物质选自酰氯、酸酐、氯硅烷类化合物，优选自乙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酸酐、马来酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基异丙基氯硅烷、二乙基异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷，更优选三甲基氯硅烷。
在本发明的一些实施方式中，制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法在碱性条件下进行。
其中提供碱性条件的试剂选自有机碱或无机碱；所述有机碱选自含有N原子化合物、碱金属醇类化合物，优选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾，优选自三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、DBU，进一步优选自三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、DBU；所述无机碱选自碱金属氢氧化物，优选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，进一步优选自氢氧化钠。
本发明所用溶剂包括但不仅限于烷烃类、醇类、醚类、酯类或氯代烷烃溶剂，例如选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚、异丙醚、乙酸乙酯、戊烷、庚烷、二氯甲烷或氯仿。所用溶剂只要可以溶解反应原料和试剂即可。
在本发明的一些实施方式中，提供了如下所示的制备(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；
所述方法在酸性条件下反应。
在本发明的一些实施方式中，提供了如下所示的制备(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；
所述方法在酸性条件下反应，提供酸性条件的试剂选自盐酸、三甲基氯硅烷、甲磺酸或对甲苯磺酸。
在本发明的一些实施方式中，提供了如下所示的制备(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；
所述方法在碱性条件下反应。
在本发明的一些实施方式中，提供了如下所示的制备(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；
所述方法在碱性条件下反应，提供碱性条件的试剂选自三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、DBU。
本发明的优势在于，当R3与羧酸基团相连得到的式(Ⅱ)后，由式(Ⅱ)制备式(Ⅰ)所示化合物的方法的转化率高，可达94％以上；所得产物(Ⅰ)经简单的硅胶柱层析纯化纯度可以达到95％以上，回收率＞90％。且式(Ⅰ)化合物的纯化操作简便。式(Ⅰ)化合物可以采用常用的柱色谱方法，色谱柱填料可选自氧化铝、硅胶、氧化镁、碳酸钙，优选硅胶。色谱柱填料使用量根据式(Ⅰ)化合物的量确定。洗脱液可选自石油醚、环己烷、四氯化碳、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、水或者任一二种以上的溶剂组成的混合洗脱液。因为式(Ⅱ)化合物没有裸露的羧基，所以化合物酸性降低并且极性降低，同时避免使用导致6-位取代基构型变化的pH改性剂，使得式(Ⅱ)化合物的纯化操作具有保留时间降低、出峰时间集中、纯化操作简便、产品得率高、纯度高的特点。
本发明的第三个方面在于提供了如式(Ⅰ)所示的化合物：
其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；在一些实施方式中，R1优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任选取代的苄基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、2,6-二氯基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、三苄基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任选取代的甲酰基、任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基；在一些实施方式中，R1更优选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自C1-C8的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2优选自C1-C6的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2更优选C1-C4的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2进一步优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；在一些实施方式中，R2更进一步优选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R4优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R4更优选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地更优选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅰ)所示的化合物优选自：
其中，R1选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苄基、硅基或酰基；在一些实施方式中，R1优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任选取代的苄基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]乙基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、2,6-二氯基苄基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、三苄基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任选取代的甲酰基、任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基；在一些实施方式中，R1更优选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自C1-C8的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2优选自C1-C6的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2更优选C1-C4的直链或支链烷基；在一些实施方式中，R2进一步优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；在一些实施方式中，R2更进一步优选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R4优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R4更优选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地优选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；在一些实施方式中，R5或R6独立地更优选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基。
并且，当R1为H时，R4不选自甲基或乙基；当R1为四氢吡喃基时，R4不选自甲基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅰ)所示的化合物优选自：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基；
并且，当R1为H时，R4不选自甲基或乙基；当R1为四氢吡喃基时，R4不选自甲基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅰ)所示的化合物优选自：
其中R1选自H、三甲基硅基、四氢吡喃基或乙酰基；
R2选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、乙基或叔丁基；
R5或R6独立地选自H、甲基、乙基、叔丁基或苄基；
并且，当R1为H时，R4不选自甲基或乙基；当R1为四氢吡喃基时，R4不选自甲基。
在一些实施方式中，本发明所述的式(Ⅰ)所示的化合物优选自：
惊奇地发现，本发明所述的式(Ⅰ)化合物可以激活G蛋白胆汁酸偶联受体5(TGR5)，可用于制备治疗G蛋白胆汁酸偶联受体(TGR5)介导的疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常、空腹血糖异常以及其它疾病。
本法发明的第四个方面在于提供了如式(Ⅱ)所示化合物在制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸(Ⅳ)的用途，所述用途可以通过使式(Ⅱ)所示化合物转变为式(Ⅰ)所示化合物，然后通过简单的还原得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸衍生物(Ⅲ)，然后脱去3-羟基保护基或水解得到羧基实现：
所述R1、R2、R3如本发明前文定义所示。
在一些实施方式中，R2优选自乙基。
本发明的优势在于，因为化合物(Ⅳ)不易纯化，所以通过提高中间体(Ⅰ)的纯度来制备化合物(Ⅳ)。当R2优选自乙基时(此时化合物(Ⅳ)为奥贝胆酸)，化合物(Ⅰ)通过简单的硅胶柱层析后纯度可以达到95％以上，回收率大于90％，通过化合物(Ⅰ)制备化合物(Ⅳ)经一次精制纯度可达99％以上，单杂小于0.1％。
本法发明的第六个方面在于提供了如式(Ⅰ)所示化合物在制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸(Ⅳ)的用途，所述用途可以通过使式(Ⅰ)所示化合物通过简单的还原得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸衍生物(Ⅲ)，然后脱去3-羟基保护基或水解得到羧基实现：
所述R1、R2、R3如本发明前文定义所示。
在一些实施方式中，R2优选自乙基。
本发明的优势在于，因为化合物(Ⅳ)不易纯化，所以通过提高中间体(Ⅰ)的纯度来制备化合物(Ⅳ)。当R2优选自乙基时(此时化合物(Ⅳ)为奥贝胆酸)，化合物(Ⅰ)通过简单的硅胶柱层析后纯度可以达到95％以上，回收率大于90％，通过化合物(Ⅰ)制备化合物(Ⅳ)经一次精制纯度可达99％以上，单杂小于0.1％。
具体实施方式
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易认识到，可改变或修改多种非关键性参数，得到基本上相同的结果。
实施例1：7-酮-6β-ECDCA-甲酯(Ⅱ-a)的制备
化合物B-Ⅱ-a的制备：
向反应瓶中加入无水四氢呋喃(THF)、化合物B-Ⅲ-a，搅拌溶解后加入10eq.TMSCl，氮气保护降温至-80℃，维持-60℃以下滴加6eq.二异丙基氨基锂(LDA)溶液，-70～-60℃搅拌0.5h，滴加5eq.三乙基胺(TEA)，同温搅拌2h。5℃以下滴加纯化水淬灭反应，加入正己烷，分取有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得化合物B-Ⅱ-a。
化合物B-Ⅰ-a的制备：
向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物B-Ⅱ-a、5eq.乙醛，氮气保护冷却至-78℃，滴加5eq三氟化硼乙醚(BF3)，滴毕后同温搅拌2h，升至20-30℃，搅拌6h，将反应液转移至甲基叔丁基醚与纯化水的混合溶剂中，分取有机层，依次用碳酸钠溶液、纯化水洗涤，减压浓缩至干得化合物B-Ⅰ-a。
化合物Ⅱ-a的制备：
向反应瓶中加入化合物B-Ⅰ-a、甲醇搅拌溶解后加入10％钯碳，通入氢气，维持(1.0～2.0MPa)20～30℃搅拌至反应完全，过滤，减压浓缩至干得Ⅱ-a。
1HNMR(400Hz,CDCl3)δ3.68(s,C27甲基的3H),3.58(m,C3次甲基的1H),2.57(t,J＝11.6Hz,C8次甲基的1H),1.23(s,C19甲基的3H),0.87(t,J＝6.8Hz,C26甲基的3H),0.69(s,C18甲基的3H).m/z＝455[M+Na]+。
实施例2：7-酮-6α-ECDCA-甲酯的制备
①向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA-甲酯、1.5g甲醇钠、100ml甲醇，加热回流至反应完全，用盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯萃取有机层，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-甲酯，转化率98.5％。
②向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA-甲酯、100ml氯化氢/甲醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-甲酯，转化率98.9％。
1HNMR(400Hz,CDCl3)δ3.68(s,C27甲基的3H),3.55(m,C3次甲基的1H),2.70(dd,J＝12.8Hz,J＝6.4Hz,C6次甲基的1H),1.24(s,C19甲基的3H),0.94(d,J＝6.4Hz,C21甲基的3H),0.83(t,J＝6.4Hz,C26甲基的3H),0.68(s,C18甲基的3H).m/z＝433[M+H]+。
6α-ECDCA-甲酯的制备：
将9g 7-酮-6α-ECDCA-甲酯加入反应瓶中，加入90ml甲醇，分批加入硼氢化钠，搅拌至反应完全，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯、水，分取有机层，减压浓缩至干得6α-ECDCA-甲酯。
奥贝胆酸的制备：
将5g 6α-ECDCA-甲酯加入反应瓶中，加入10ml甲醇、50ml水，2eq.氢氧化钠，搅拌至反应完全。加入二氯甲烷，加入磷酸调节pH＝1-2分取有机层，水洗一次，减压浓缩至干得奥贝胆酸粗品。将粗品溶于稀氨水中加入磷酸酸化析晶得奥贝胆酸精制品。收率90％，HPLC纯度99.3％。
HPLC条件：
色谱柱：反相C18(250*4.6mm，5μm)
流动相：A：0.1％三氟乙酸，45％；B：乙腈，55％
流速：1.0ml/min
检测器：电喷雾检测器
实施例3：7-酮-6α-ECDCA-乙酯的制备
①向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA-乙酯、1.5g乙醇钠、100ml乙醇，加热回流至反应完全，用盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯萃取有机层，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-乙酯，转化率97.6％。
②向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA-乙酯、100ml乙酰氯/乙醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-乙酯，转化率99.0％。
实施例4：3-THP-7-酮-6α-ECDCA-甲酯或7-酮-6α-ECDCA-甲酯的制备
.①向反应瓶中加入10g 3-THP-7-酮-6β-ECDCA-甲酯、1.5g甲醇钠、100ml甲醇，加热回流至反应完全，用盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯萃取有机层，减压浓缩至干得3-THP-7-酮-6α-ECDCA-甲酯，转化率96.3％。
②向反应瓶中加入10g 3-THP-7-酮-6β-ECDCA-甲酯、80ml氯化氢/甲醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-甲酯，转化率98.0％。
实施例5：3-AcO-7-酮-6α-ECDCA-甲酯或7-酮-6α-ECDCA-甲酯的制备
①向反应瓶中加入10g 3-AcO-7-酮-6β-ECDCA-甲酯、5ml三乙胺、100ml四氢呋喃，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得3-AcO-7-酮-6α-ECDCA-甲酯，转化率98.7％。
②向反应瓶中加入10g 3-AcO-7-酮-6β-ECDCA-甲酯、80ml乙酰氯/甲醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-甲酯，转化率97.4％。
实施例6：7-酮-6α-ECDCA-酰胺
①向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA-酰胺、DBU、100ml甲醇，加热回流至反应完全，用盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯萃取有机层，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-酰胺，转化率95.6％。
②向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA-酰胺、100ml氯化氢/四氢呋喃溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA-酰胺，转化率94.2％。
实施例7：7-酮-6α-ECDCA的制备
①向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA、1.5g甲醇钠、100ml甲醇，加热回流至反应完全，用盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯萃取有机层，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA，转化率67.3％。
②向反应瓶中加入10g 7-酮-6β-ECDCA、100ml氯化氢/甲醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA，转化率65.8％。
实施例8：3-THP-7-酮-6α-ECDCA或7-酮-6α-ECDCA的制备
①向反应瓶中加入10g 3-THP-7-酮-6β-ECDCA、1.5g甲醇钠、100ml甲醇，加热回流至反应完全，用盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯萃取有机层，减压浓缩至干得3-THP-7-酮-6α-ECDCA，转化率66.1％。
②向反应瓶中加入10g 3-THP-7-酮-6β-ECDCA、80ml氯化氢/甲醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA，转化率64.9％。
实施例9：3-AcO-7-酮-6α-ECDCA或7-酮-6α-ECDCA的制备
①向反应瓶中加入10g 3-AcO-7-酮-6β-ECDCA、5ml三乙胺、100ml四氢呋喃，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得3-AcO-7-酮-6α-ECDCA，转化率68.0％。
②向反应瓶中加入10g 3-AcO-7-酮-6β-ECDCA、80ml乙酰氯/甲醇溶液，加热回流至反应完全，减压浓缩至干得7-酮-6α-ECDCA，转化率69.6％。
实施例10：式(Ⅱ)和式(Ⅰ)化合物的TGR5激活能力实验
将表达人TGR5的BHK细胞接种于384-孔板，并培养过夜。将被测试化合物(式(Ⅱ)和式(Ⅰ)化合物的优选化合物)以及阳性对照化合物石胆酸(LCA)与所述细胞孵育30分钟。由于TGR5偶联于Gi蛋白，通过环化腺核苷一磷酸cAMP试剂盒(CisBio国际)分析cAMP生成的增加。通过将由LCA诱导的cAMP生成设定至100％活性来标准化数据。通过使用GraphPadPrism软件(Graph Pad Software Inc.)测定EC50值。
本发明所述的式(Ⅱ)和式(Ⅰ)优选化合物的EC50值均为0.5～10μM，所述式(Ⅱ)和式(Ⅰ)优选化合物为：
Claims (10)
1.一种制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中，R1选自H、四氢吡喃基、或乙酰基；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、或乙基；
R5和R6选自H；
所述方法在酸性条件下进行，所述提供酸性条件的试剂选自盐酸、或乙酰氯；所述方法所用溶剂选自甲醇、乙醇、或四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自H；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、或乙基；
R5和R6选自H；
所述方法在酸性条件下进行，所述提供酸性条件的试剂选自盐酸、或乙酰氯；所述方法所用溶剂选自甲醇、乙醇、或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自H、或四氢吡喃基；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4；
R4选自甲基；
所述方法在酸性条件下进行，所述提供酸性条件的试剂选自盐酸；所述方法所用溶剂选自甲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自H、或乙酰基；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4；
R4选自甲基；
所述方法在酸性条件下进行，所述提供酸性条件的试剂选自乙酰氯；所述方法所用溶剂选自甲醇。
5.一种制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法：
其中，R1选自H、四氢吡喃基、或乙酰基；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、或乙基；
R5和R6选自H；
所述方法在碱性条件下进行，所述提供碱性条件的试剂选自三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、或DBU；所述方法所用溶剂选自甲醇、乙醇、或四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R1选自H；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基；
R5和R6选自H；
所述方法在碱性条件下进行，所述提供碱性条件的试剂选自甲醇钠、乙醇钠、或DBU；所述方法所用溶剂选自甲醇、或乙醇。
7.根据权利要求5所述的方法，其中R1选自四氢吡喃基；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4；
R4选自甲基；
所述方法在碱性条件下进行，所述提供碱性条件的试剂选自甲醇钠；所述方法所用溶剂选自甲醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其中R1选自乙酰基；
R2选自乙基；
R3独立地选自-OR4；
R4选自甲基；
所述方法在碱性条件下进行，所述提供碱性条件的试剂选自三乙胺；所述方法所用溶剂选自四氢呋喃。
9.一种如式(Ⅱ)所示的化合物：
其中，R1选自H、四氢吡喃基、或乙酰基；
R2选自乙基；
R3选自-OR4或-NR5R6；
R4选自甲基、或乙基；
R5和R6选自H；
条件是，不包括
10.根据权利要求9所述的化合物，其结构如下所示：
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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