CN100378120C - 一种喷脑皂甙元的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成中药重楼药用活性成分之一的喷脑皂甙元的方法，包括(1)边链引入和(2)脱除硫缩酮保护基两步反应得到关键中间体后，参照已知方法进一步转化，成功地得到了喷脑皂甙元：见右式。本发明提供的合成喷脑皂甙元的方法，方法简便，适合工业化生产。化学合成喷脑皂甙元的方法不仅有助于解决中药重楼等植物资源匮乏问题，也有利于中药重楼系列产品的现代化标准制定和产品质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种喷脑皂甙元的新的化学合成方法。这一合成方法的实现为以重楼为原料的药品生产及质量管理提供了有效的新技术，也为甾体皂甙元降解产物的有效利用提供了新的机会。
技术背景
偏诺皂甙元(pennogenin)首先是由R.E.Marker等从延龄草（trillium)中分离得到的(参见J.Arm.Chem.Soc.，1943，65，1248)，后来发现许多百合科(Liliaceae)植物中均含有该皂甙元，重楼属(Paris)植物中的含量更为可观。重楼药用历史悠久，具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊、止血强心、抗生育、抗微生物等功效(参见药物分析杂志，1997，17，153；CN 85108520A 16，Jul，1986；Yakugaku Zasshi，1982，102，495；中国药科大学学报，1989，20，251)，药理学研究表明甾体皂甙是其活性成分，其中薯芋皂甙和偏诺皂甙是主要存在形式，近年来的研究表明，偏诺皂甙是其主要活性成分(参见药物分析杂志，1991，11，90)。重楼是云南白药等中成药产品的原料之一。由于市场对以重楼为原料的药品需求量的不断增加，使重楼资源日趋匮乏。重楼植物生长周期长，人工栽培困难。通过化学合成重楼属植物的药用活性成分喷脑皂甙是解决重楼植物资源日趋匮乏的重要策略之一。人工合成喷脑皂甙不仅可以解决重楼植物资源匮乏问题，还有助于提高以重楼为原料的药品质量管理。我们已经实现了利用丰产的薯蓣皂甙元(diosgenin)或其降解产物甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法(参见CN 02150907.7，2001；CN200410024930.7，2004)，在此基础上，发展了另外一种利用甾体皂甙元降解产物合成喷脑皂甙元的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种化学合成喷脑皂甙元的方法。
本发明所述的喷脑皂甙元的合成路线如下图所示：
本发明涉及的起始原料化合物I可以参照文献A(参见田伟生等CN00127974.2，2000)和文献B制备(参见田伟生等CN 200310108534.8，2003)。得到化合物IV后，参照文献C(参见田伟生等CN 02150907.7，2002)的方法进行转化，就得到目标产物喷脑皂甙元(pennogenin)。
上述结构式中，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
本发明所述的合成的喷脑皂甙元的方法如下：
(3)在干燥的非质子性溶剂中，化合物I与金属试剂在-100～25℃反应1-24h，然后滴加溶解在非质子性溶剂中的化合物II的溶液，继续在-100～25℃反应1-24h，得到化合物III；化合物I、金属试剂和化合物II的摩尔比是1∶1-10∶1-10；其中所述的金属试剂为一价金属的氢化物、金属氨基盐或烷基金属化合物，推荐为氢化钾(KH)、氢化钠(NaH)、氨基钠（NaNH2)、氨基锂(NaNH2)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、甲基锂(MeLi)、正丁基锂(n-BuLi)、仲丁基锂(s-BuLi)或者叔丁基锂(t-BuLi)。
(4)在极性溶剂中，化合物III与金属汞的化合物在-10～100℃反应1-24h，得到化合物IV；化合物III和金属汞化合物的摩尔比是1∶1-20；其中所述的金属汞的化合物为氯化汞(HgCl2)、溴化汞(HgBr2)、氰化汞(Hg(CN)2)、氧化汞(HgO)、硫酸汞(HgSO4)、高氯酸汞(Hg(ClO4)2)或者它们的混合物。
上述反应中所述的非质子性溶剂为四氯化碳(CCl4)、三氯甲烷(CHCl3)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、苯、甲苯、四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、正己烷(hexane)、二氧六环(dioxane)或者它们组成的混合溶剂；所述的极性溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、THF、二氧六环、乙腈或者它们组成的混合溶剂。
上述化合物I、II、III、IV和喷脑皂甙元的结构式如下所示：
本发明的方法是直接以天然的薯蓣皂甙元为基本原料，通过降解和E环开环得到原料22-硫缩酮，从22-硫缩酮出发，通过边链的引入和后续转化，有效地完成了天然产物pennogenin的全合成，为pennogenin的合成提供了一条新的路线。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1化合物III的合成
在一10ml反应瓶上通上氩气，用2.7ml THF，0.3ml HMPA将63mg(0.096mmol)化合物I完全溶解，干冰-丙酮浴冷却至-78℃左右，慢慢滴加入0.1ml(0.16mmol)叔丁基锂，维持低温下搅拌3h，得到红色的溶液。慢慢用钢管将100mg(0.248mmol，2.6eq.)化合物II溶解在2.7ml THF，0.3ml HMPA溶液。冷却至-78℃慢慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，反应液变为浅黄色，搅拌反应3小时，反应基本完成。在反应体系中加入水淬灭反应，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干。快速柱层析法提纯，得到产品94mg，收率：100％。
化合物I
分子式C62H84O2S2Si2
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.33-7.69(m，20H)，6.12(s，1H，16-H)，5.16(s，1H，J＝5.4Hz，6-H)，3.52(m，3H，3-H，26-H)，2.92(m，1H)，2.64(m，1H)，2.47(q，1H，J＝7.2Hz，20-H)，1.64(s，18H)，0.997(d，3H，，J＝7.2Hz，21-CH3)，1.05(s，9H)，1.03(s，3H，18-CH3)，0.77(s，3H，19-CH3)，0.903(d，3H，J＝6.6Hz，27-CH3)；IR(KBr)3072，2959，2932，2901，2857，1590，1428，1112，1086，701，505；
质谱(m/z，％)981.4(M++1)，1004.3(M++Na+).
高分辨质谱C62H84O2S2Si2+Na+ 计算值1003.53740
测定值1003.53675.
实施例2化合物IV的合成
在一25ml蛋形瓶中，用10ml丙酮，2ml水将369mg(0.415mmol)化合物III溶解，加入815mg(3mmol)氯化汞，648mg(3mmol)氧化汞加热回流反应。跟踪至反应结束。抽滤，母液旋干。快速柱层析，得纯品泡沫状固体293毫克，收率87.5％。
化合物IV
分子式C62H78O3Si2
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：7.27-7.62(m，20H)，5.24(s，1H，16-H)，5.06(s，1H，J＝5.1Hz，6-H)，3.44(m，1H，3-H)，3.392(t，2H，J＝8.7Hz，26-H)，0.985(s，9H)，0.965(s，9H)，1.046(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.79(s，3H，18-CH3)，0.69(s，3H，19-CH3)，0.822(d，3H，J＝6.9Hz，27-CH3)；
IR(KBr)3072，3049，1715，1428，1112，1087，702，505.
实施例3本发明合成的pennogenin的数据
Pennogenin：
分子式C27H42O4
mp 236℃
[α]D 20＝-111°(C＝0.234，CHCl3)
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：5.36(1H，d，J＝5.4Hz，6-H)，3.98(1H，t like，J＝7.5Hz，16-H)，3.52(2H，m，26α-H and 3-H)，3.41(1H，t like，J＝10.8Hz，26β-H)，1.03(3H，s，19-Me)，0.92(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.82(3H，s，18-Me)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz，27-Me)；
13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：140.74，121.17，109.97，90.73，90.05，71.45，66.70，52.71，49.49，44.44，43.64，42.07，37.08，36.48，31.87，31.52，31.44，31.42，31.08，30.66，29.93，27.94，20.54，19.31，17.02，16.93，8.02；
MS(EI)：430(M+，4.0％)，412(M+-18，1.1％)，153(65.2％)，126(100％)；
高分辨质谱：计算值C27H42O4Na：453.2976；测定值：453.2975；
IR：3533，3489，1059，977.
Claims (6)
1.一种合成喷脑皂甙元的方法，其特征是通过(1)边链引入和(2)脱除硫缩酮保护基两步反应得到中间体IV：
(1)边链引入：
在干燥的非质子性溶剂中，化合物I与金属试剂在-100～25℃反应1-24h，然后滴加溶解在非质子性溶剂中的化合物II的溶液，继续在-100～25℃反应1-24h，得到化合物III；化合物I、金属试剂和化合物II的摩尔比是1∶1-10∶1-10；
(2)脱除硫缩酮保护基：
在极性溶剂中，化合物III与金属汞的化合物在-10～100℃反应1-24h，得到化合物IV；化合物III和金属汞化合物的摩尔比是1∶1-20；
上述化合物I、II、III、IV和喷脑皂甙元的结构式如下所示：
其中，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.一种如权利要求1所述的喷脑皂甙元的合成方法，其特征是所述方法(1)中所述的金属试剂为一价金属的氢化物、金属氨基盐或烷基金属化合物。
3.一种如权利要求1所述的喷脑皂甙元的合成方法，其特征是所述方法(1)中所述的金属试剂为氢化钾、氢化钠、氨基钠、氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂或者叔丁基锂。
4.如权利要求1所述的喷脑皂甙元的合成方法，其特征是所述方法(2)中所述的金属汞的化合物为氯化汞、溴化汞、氰化汞、氧化汞、硫酸汞、高氯酸汞或者它们的混合物。
5.如权利要求1所述的喷脑皂甙元的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂为四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、四甲基乙二胺、六甲基磷酰三胺、正己烷、二氧六环或者它们组成的混合溶剂。
6.如权利要求1所述的喷脑皂甙元的合成方法，其特征是所述的极性溶剂是丙酮、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或者它们组成的混合溶剂。
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