CN111655273B - 抗氧化、抗炎或用于抑制破骨细胞分化的组合物 - Google Patents

抗氧化、抗炎或用于抑制破骨细胞分化的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物分馏物作为有效成分的抗氧化、抗炎或用于抑制破骨细胞分化的组合物及用于治疗关节炎(arthritis)的组合物。本发明的组合物可有效地用于抑制破骨细胞分化、抗氧化或抗炎以及治疗关节炎(arthritis)。

Description

抗氧化、抗炎或用于抑制破骨细胞分化的组合物
技术领域
本申请对于在2017年10月27日向韩国专利厅提交的韩国专利申请第10-2017-0141519号主张优先权，上述专利申请的公开事项作为参照引用于本说明书。
本发明涉及包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物分馏物作为有效成分的抗氧化、抗炎或用于抑制破骨细胞分化的组合物。
背景技术
破骨细胞(Osteoclast)为吸收骨的细胞，被生物体内多种要素活性化，通过与生成骨的成骨细胞的均衡维持良好的骨质量。破骨细胞与成骨细胞之间的不均衡诱发各种骨疾病，尤其，破骨细胞的增加不仅诱发骨质疏松症，还诱发类风湿性关节炎、牙周炎等。破骨细胞来源于造血干细胞，通过巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulatingfactor，M-CSF)和核因子kB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kB ligand，RANKL)从单核细胞/巨噬细胞分化为成熟的多核细胞。破骨细胞的分化通过如下的一连串过程进行，即，在单核细胞/巨噬细胞表达的核因子kB受体活化因子与作为在成骨细胞分泌的分化因子的核因子kB受体活化因子配体的结合，肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)聚集，通过作为子路经的MAP激酶(MAP kinase)的p38、氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶(ERK)和转录因子(NF-kB)、蛋白激酶B(Akt)的磷酸化过程产生活化T细胞核因子1蛋白(NFATc1)的转录活动，从而表达抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)、破骨细胞相关受体(osteoclast-associated receptor，OSCAR)、组织蛋白酶K(cathepsin K)等的破骨细胞指示基因。因此，抑制破骨细胞的分化过程并抑制骨吸收功能为治疗及预防如骨质疏松症的骨疾病的重要指标。
在临床试验中，为了治疗骨质疏松症，使用各种药剂，最常用的药剂为二膦酸盐(bisphosphonate)类药物。经证明，二膦酸盐药物通过妨碍破骨细胞功能来抑制骨吸收，从而可抑制骨质疏松症患者的骨折诱发率。但是，在利用二膦酸盐药物治疗的骨质疏松症患者中发生如急性期反应、严重的肌肉骨骼疼痛、低血钙症等的短期副作用和如颌骨骨坏死症、心房颤动、严重的骨替代抑制等的长期副作用，从而提出了与治疗骨质疏松症有关的问题。近来，为了使这种副作用最小化，积极研发利用天然物材料的毒性及副作用少且对于包括骨质疏松症在内的多种骨疾病的治疗效果高的治疗剂。
另一方面，目前还没有白首乌、韩续断、朝鲜当归复合提取物或其分馏物对于抗氧化及通过抑制亚硝酸盐(NO)的生成的抗炎功效和破骨细胞分化抑制能力有效的研究或报告。
发明内容
技术问题
本发明人经竭力研究开发具有抗氧化、抗炎或破骨细胞分化抑制能力的来源于天然物的新物质。结果，通过阐明白首乌、韩续断及朝鲜当归复合提取物的规定分馏物具有抗氧化、抗炎或破骨细胞分化抑制能力来完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供新的用于抑制破骨细胞分化、抗氧化或抗炎的组合物。
本发明的再一目的在于，提供用于预防及治疗关节炎(arthritis)的药剂学组合物。
本发明的另一目的在于，提供用于预防及改善关节炎的食品组合物。
解决问题的手段
本发明人经竭力研究开发具有抗氧化、抗炎或破骨细胞分化抑制能力的来源于天然物的新物质。结果，阐明白首乌、韩续断及朝鲜当归复合提取物的规定分馏物具有抗氧化、抗炎或破骨细胞分化抑制能力和预防及治疗关节炎的效果。
根据本发明的一实施方式，本发明提供包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的乙酸乙酯分馏物及丁醇分馏物中的一种以上的用于抑制破骨细胞分化、抗氧化或抗炎的药剂学组合物。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的乙酸乙酯分馏物及丁醇分馏物中的一种以上的用于预防或治疗关节炎的药剂学组合物。
用于制备本说明书上的白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的白首乌(Cynanchum wilfordii)为寥科(Polygonaceae)多年生草本，其高度达到1～3m，根为块根，为一种粗根植物。并且，用于制备如上所述的复合提取物的韩续断(Phlomis umbrosa)为唇形科(Labiatae)的多年生草本，其高度为70～150cm，为一种具有5个左右的肥大块根的植物。并且，用于制备如上所述的复合提取物的朝鲜当归(Angelica gigas)为伞形科(Umbelliferae)的多年生草本，其高度达到1～2m，为一种具有粗大根且根分枝的植物。在本发明中利用的白首乌、韩续断及朝鲜当归可分别利用植物的多种器官或组织(例：根、叶、花、静、果实及种子等)获取，优选地，可利用白首乌的块根、韩续断的块根、朝鲜当归的根。
本发明的白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物可通过如下的方式制备，即，(i)利用提取溶剂提取白首乌、韩续断及朝鲜当归的混合物的单一提取工序；或者(ii)在分别制备白首乌、韩续断或朝鲜当归单一成分的提取物之后混合三种成分的提取物。
在本发明的一实例中，以进行提取工序之前的各个成分的重量为基准，本发明的复合提取物的白首乌、韩续断及朝鲜当归的配合重量比(w/w/w)为0.5至2：0.5至2：0.5至2。在再一实例中，本发明的复合提取物的白首乌、韩续断及朝鲜当归的配合重量比(w/w/w)为0.8至1.5：0.8至1.5：0.8至1.5。更具体地，例如，可利用白首乌、韩续断及朝鲜当归的配合重量比(w/w/w)为0.9至1.2：0.9至1.2：0.9至1.2的复合提取物。在本说明书上的一实施例中，利用了白首乌、韩续断及朝鲜当归的配合重量比(w/w/w)为1：1：1.08的复合提取物，本发明的复合提取物可根据各个原料的多种配合重量比制备，并不限定于在上述一实施例记载的重量比。
本说明书上的术语“配合重量比(w/w)”表示进行提取工序之前的各个成分的重量比。例如，在通过利用提取溶剂提取白首乌、韩续断及朝鲜当归的混合物的单一提取工序制备本发明的复合提取物的情况下，表示上述混合物所包含的白首乌、韩续断及朝鲜当归的各个单一成分的重量比。并且，在通过在分别制备白首乌、韩续断或朝鲜当归单一成分的提取物之后混合三种成分的提取物的方式制备本发明的复合提取物的情况下，表示通过下述计算式计算的“单一成分基准重量”之间的重量比。
计算式：
单一成分基准重量＝用于制备单一提取物的单一成分的量×(用于制备复合提取物的单一提取物的体积/最终生成的单一提取物的体积)
上述白首乌、韩续断及朝鲜当归复合提取物可利用多种提取溶剂，例如，将(a)水、(b)碳数为1-4的无水或含水低度醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、(c)上述低度醇与水的混合溶剂、(d)丙酮、(e)乙酸乙酯、(f)氯仿、(g)1，3-丁二醇、(h)醋酸丁酯作为提取溶剂来获取。在本发明的一具体例中，本发明的复合提取物将水作为提取溶剂来获取。另一方面，在本发明的提取物中，除了如上所述的提取溶剂，还可利用其他提取溶剂获取呈现实质上相同效果的提取物，这对普通技术人而言是显而易见的。
并且，本发明的提取物不仅包括通过如上所述的提取溶剂的提取物，还包括经过常规纯化过程的提取物。例如，利用具有规定的截留分子量的超滤膜的分离、通过多种色谱分析法(按大小、电荷、疏水性或亲和性分离而制备)的分离等，通过追加实施的多种纯化方法获取的活性分馏也包括于本发明的提取物。更具体地，例如，作为本发明一实施例的复合提取物，可利用通过低分子量的超滤膜过滤白首乌、韩续断及朝鲜当归提取物来获取的活性分馏，更具体地，可利用如下的分馏，即，对白首乌、韩续断及朝鲜当归进行热水处理，之后，利用截留分子量为6～10μm的超滤膜过滤热水提取液，更加具体的，利用截留分子量为10μm的超滤膜过滤来获取的活性分馏。本发明的提取物可通过如减压蒸馏及冻干或喷雾干燥等的追加过程制备为粉末状态。
在本发明的一实施例中，白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物为热水提取物。本发明一实施例的用于制备热水提取物的热水提取工序包括普通技术人员通常理解的多种所有工序，并无特殊限制。如具体例，利用40℃的温度以上，具体地，利用50℃的温度以上，更具体地，利用60℃的温度以上，更加具体地，利用70℃的温度以上，更加具体地，利用80℃的温度以上，更加具体地，利用90℃的温度以上的水来在没有特殊限制的规定时间内实施提取工序，从而可制备复合提取物。具体地，可在2个小时至10个小时，更具体地，在4个小时至8个小时的时间内实施提取工序来制备复合提取物。在一具体例中，用于提取的提取溶剂的量可以为白首乌、韩续断及朝鲜当归原料的3～20倍(w/v)、5～20倍(w/v)、5～15倍(w/v)、7～15倍(w/v)、7～13倍(w/v)、8～13倍(w/v)或8～12倍(w/v)。
在本发明的一实施例中，作为本发明的有效成分的白首乌、韩续断及朝鲜当归复合提取物的乙酸乙酯分馏物及丁醇分馏物分别为通过依次利用(1)己烷、(2)乙酸乙酯、(3)丁醇及(4)水来对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物进行分馏的过程获取的分馏物。在本实施例2示出分馏工序的一具体例，但并不限定于此。
在本发明的一实施例中，用于抑制破骨细胞分化、抗氧化或抗炎的药剂学组合物包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的乙酸乙酯分馏物。
在本发明的一实施例中，本发明的组合物用于预防或治疗选自由骨损伤、骨质疏松症(osteoporosis)、牙周病(periodontal disease)、佩吉特氏病(Paget's disease)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)及转移性肿瘤(metastatic cancer)组成的组中的骨疾病。如上所述的具体疾病与破骨细胞分化相关，属于作为可通过抑制破骨细胞分化来预防或治疗的疾病而周知的疾病[Wagner，E.F.，&Karsenty，G.(2001).Current opinion ingenetics&development，11(5)，527-532.；Durand，M.et al.(2011).Bone，48(3)，588-596.；Bartold，P.M.et al.(2010).Periodontology 2000，53(1)，55-69.；Zhai，Z.J.etal.(2014).British journal of pharmacology，171(3)，663-675.；Heymann，D.et al.(2005).Drug discovery today，10(4)，242-247.]。
在本发明的一实施例中，本发明的组合物用于预防或治疗关节炎，详细地，用于预防或治疗炎症性关节炎(inflammatory arthritis)、退行性关节炎(degenerativearthritis)。优选地，用于预防或治疗作为自体免疫疾病的一种的炎症性疾病的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、莱特尔氏综合征(reiter’s syndrome)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis)，更优选地，用于预防或治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)。
本发明的药剂学组合物可包含药剂学上允许的载体。本发明的药剂学组合物所包含的药剂学上允许的载体通常用于制剂，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶，硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、糖浆及矿物油等，但并不限定于此。除了上述成分之外，本发明的药剂学组合物还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。在雷明登氏药学全书(Remignton'sPharmaceutical Sciences)(19th ed.，1995)详细记载适合的药剂学上允许的载体及制剂。
本发明的药剂学组合物可口服给药或非口服给药(例如，静脉给药、腹腔给药、肌肉给药、皮下给药或局部给药)，优选地，以口服给药方式适用。
本发明的药剂学组合物的适合的剂量可通过如制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、患病状态、饮食、给药时间、给药路径、排泄速度及反应灵敏度的因素处方的不同。以成人为基准，本发明的药剂学组合物的常规剂量在.001～1000mg/kg的范围内。并且，人体内剂量可根据动物实验换算(Shin et al.，J Korean Oriental Medicine31(3)：1-7，2010)。
本发明的药剂学组合物可根据本发明所属技术领域的普通技术人员根据容易实施的方法利用药剂学上允许的载体和/或赋形剂制剂化来以单位容量形态制备或添加至多容量容器内来制备。在此情况下，剂型可以为油或水介质中的溶液、悬浮液、糖浆剂或乳化液形态，或者还可以为浸膏剂、散剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，还可包括分散剂或稳定剂。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的乙酸乙酯分馏物及丁醇分馏物中的一种以上的用于抑制破骨细胞分化、抗氧化或抗炎的食品组合物。
根据本发明的还有一实施方式，本发明提供包含白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的乙酸乙酯分馏物及丁醇分馏物中的一种以上的用于预防及改善关节炎的食品组合物。
在将本发明的组合物制备为食品组合物的情况下，包含制备食品时通常添加的成分，例如，包含蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养素及调味剂。如上所述的碳水化合物的例为如单糖、二糖、多糖的常规糖及木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇等的糖醇，上述单糖的例为葡萄糖、果糖等，上述二糖的例为麦芽糖、蔗糖、低聚糖等，上述多糖的例为糊精、环糊精等。作为调味剂可使用天然调味剂及合成调味剂。例如，在将本发明的食品组合物制备为口服液的情况下，除了本发明的有效成分之外，还可包含柠檬酸、液态果糖、糖、葡萄糖、乙酸、苹果酸、果汁等。
本发明的食品组合物可直接利用如上所述的本发明的再一实施方式的药剂学组合物所包含的白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合提取物的乙酸乙酯分馏物及丁醇分馏物，为了避免本说明书的记载过于复杂，将省略重复内容的记载。
在本发明的一实施例中，本发明的组合物用于预防或改善选自由骨损伤、骨质疏松症、牙周病、佩吉特氏病、多发性骨髓瘤及转移性肿瘤组成的组中的骨疾病。
在本发明的一实施例中，本发明的组合物用于预防或改善关节炎，详细地，用于预防或治疗炎症性关节炎、退行性关节炎。优选地，用于预防或改善作为自体免疫疾病的一种的炎症性疾病的类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、莱特尔氏综合征、银屑病关节炎，更优选地，用于预防或改善类风湿性关节炎。
本说明书上的术语“改善”对于恢复人体的正常功能或生物活动有效，意味着缓和疾病状态。
发明的效果
本发明的特征及优点如下。
(a)本发明提供新的用于抗氧化、抗炎或抑制破骨细胞分化的组合物。
(b)本发明提供新的预防及治疗关节炎的组合物。
(c)在利用本发明的组合物的情况下，可在没有副作用的状态下有效获取抗氧化、抗炎或破骨细胞分化抑制效果。
(d)在利用本发明的组合物的情况下，可在没有副作用的状态下有效地改善、预防及治疗关节炎。
附图说明
图1示出测定按浓度处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的1，1-二苯基-2-苦基肼基(DPPH)自由基清除活性的结果。
图2示出测定按浓度处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)自由基清除活性的结果。
图3示出测定白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的氧自由基吸收能力的结果。
图4示出测定按浓度处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的亚硝酸盐(NO)生成抑制活性的结果。
图5示出测定按浓度处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的破骨细胞分化抑制活性的结果。
图6通过照片示出按浓度处理乙酸乙酯分馏物的破骨细胞分化抑制活性。
图7示出测定按浓度处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的前列腺素E-2(PGE2，Prostaglandin E2)生成抑制效果的结果。
图8a和图8b示出测定按浓度处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的炎症性细胞因子(白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6))生成抑制效果。
具体实施方式
以下，通过实施例更加详细地说明本发明。这些实施例仅用于更加具体地说明本发明，根据本发明的主旨，本发明的范围并不限定于这些实施例，这对本领域技术领域的普通技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例1：制备白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物
利用了通过对作为天然生药材的白首乌、韩续断、朝鲜当归各个生物进行直接干燥并切成小块来制备的原生药，混合125g的白首乌、125g的韩续断及135g的朝鲜当归后，利用与上述混合生药重量的10倍(w/v，1/10)相应的水进行8个小时的热水回流来提取。之后，将利用截留分子量为10μm的超滤膜进行减压过滤而过滤的滤液减压浓缩至20～40brix后进行冻干，从而获取了172g的粉末形态的白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物。
实施例2：制备水及有机溶剂分馏物
2-1.己烷分馏物
将在上述步骤制备的白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物中的100g完全悬浮于500mL的水，添加500mL的己烷来反复提取4次后，收集己烷分馏液并通过减压浓缩完全去除溶剂，从而获取了0.5g的己烷分馏物。
2-2.乙酸乙酯分馏物
向上述2-1的除己烷分馏物之外的剩余层(下层液)添加500mL的乙酸乙酯来反复提取4次后，收集乙酸乙酯分馏液并通过减压浓缩完全去除溶剂，从而获取了3.2g的乙酸乙酯分馏物。
2-3.丁醇分馏物
向上述2-2的除乙酸乙酯分馏物之外的剩余层(下层液)添加500mL的丁醇并反复提取4次后，通过减压浓缩完全去除收集丁醇分馏液的溶剂，从而获取了7.0g的丁醇分馏物。
2-4.水分馏物
通过减压浓缩完全去除上述2-3的除丁醇分馏物之外的剩余层(下层液)的溶剂，从而获取了89.3g的水分馏物。
实施例3：测定1，1-二苯基-2-苦基肼基自由基清除活性
通过确认使作为自由基的1，1-二苯基-2-苦基肼基还原或抵消的能力，即，氧化抑制活性来测定了自由基清除能力的抗氧化活性。1，1-二苯基-2-苦基肼基为呈深紫色的较稳定的自由基，通过试样还原并脱色，因此，用于测定抗氧化活性。具体地，向20μl的白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物添加180μl的100μM 1，1-二苯基-2-苦基肼基溶液，并在暗视觉反应30分钟后在517nm测定吸光度，从而确认了按浓度的1，1-二苯基-2-苦基肼基自由基清除能力。将维生素C用作阳性对照组比较物质，相比于试样未添加组，以百分比示出自由基清除活性。
结果，当与维生素C相比较时，白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的1，1-二苯基-2-苦基肼基自由基清除活性较低，但示出浓度依赖性活性。尤其，相比于白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及其他分馏物，乙酸乙酯分馏物的自由基清除活性在所有浓度较高，1000μg/ml浓度中的乙酸乙酯分馏物示出与维生素C相似的1，1-二苯基-2-苦基肼基自由基清除活性(图1)。
实施例4：测定2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基清除活性
通过与2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐(2，2'-azinobis(2-amidinopropane)dihydrochloride；AAPH)进行反应而生成的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸玻璃自由基被试样的抗氧化物质去除而使自由基特有的颜色的青绿色被脱色的方法测定2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸[2，2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonate)]自由基清除能力。具体地，向2.5mM的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸溶液添加1.0mM的2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐并在70℃的温度的恒温水箱反应30分钟。
接着，向20μl的白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物添加180μl的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸溶液来反应10分钟后，在734nm测定吸光度来确认了按浓度的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基清除能力。将维生素C用作阳性对照组比较物质，相比于试样未添加组，以百分比示出自由基清除活性。
结果，相比于维生素C，白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基清除活性较低，但示出浓度依赖性活性。尤其，相比于白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及其他分馏物，乙酸乙酯分馏物的自由基清除活性在所有浓度较高，500μg/ml及1000μg/ml中的乙酸乙酯分馏物和1000μg/ml的丁醇分馏物示出与维生素C相似的2，2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸自由基清除活性(图2)。
实施例5：测定氧自由基吸收能力(Oxygen radical absorbance capacity，ORAC)
测定氧自由基吸收能力测定(assay)为如下的方法，即，对于抗氧化活性，以美国农业部标准化的实验方法混合缓冲液与试样及荧光素溶液(Fluorescein solution)后添加自由基引发剂溶液(Free radical initiator solution)，从而测定通过自由基引发剂溶液的荧光消灭反应是否被试样抑制。
具体地，向96孔板添加25μl的白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物后，向每个孔添加150μl的8.16nM荧光素溶液，并在37℃的温度条件下反应10分钟。之后，向每个孔添加25μl的153mM 2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐溶液，在混合好之后，在480nm的激发(excitation)波长与520nm的发射(emission)，通过使用酵素免疫分析仪(microplate reader)在37℃的温度条件下以1分钟的间隔测定荧光减少过程100分钟。将维生素C用作标准物质，所有结果以C当量(VCE，vitamin C equivalent)换算来示出。
结果，乙酸乙酯分馏物示出1954.0mg VCE/g的最高的氧自由基吸收能力值，接着，丁醇分馏物为1090.3mg VCE/g，较高(图3)。
实施例6：测定通过抑制亚硝酸盐生成的抗炎效果
6-1.确认通过处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的细胞生存率
在进行亚硝酸盐形成意志力实验之前，为了确认白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的细胞毒性，利用细胞存活率分析法(MTT assay)评价细胞生存率。具体地，以5×104细胞/孔的浓度向96孔板分注RAW 264.7细胞，之后，在37℃的温度、5％的CO2的条件下培养24个小时。
接着，更换为按浓度稀释白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物来包含的细胞培养基后，培养24个小时。培养后，向每个孔添加20μl的3-(4，5-二甲基噻唑问-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT，[3-(4，5-dimethylthiazol-2yl)-2，5-diphenyltetrazoliumbromide])溶液并培养4个小时，之后，利用100μl的二甲亚砜(DMSO，dimethylsulfoxide)溶液溶化通过去除上清液来形成的甲瓒(formazan)，并利用酵素免疫分析仪(microplate reader)在540nm测定吸光度。测定通过与对照组的吸光度进行比较来以百分比换算细胞生存率。
结果，白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物在50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml的浓度示出95％以上的细胞生存率，经确认，几乎没有细胞毒性。
6-2.测定亚硝酸盐生成抑制
为了确认白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的抗炎效果，利用RAW264.7细胞通过格里斯(GRIESS)法实施亚硝酸盐(nitric oxide，NO)形成抑制力实验。
具体地，以成为5×104细胞/孔的方式向96孔板分注RAW264.7细胞后培养24个小时。接着，更换为将白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及其分馏物稀释为50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml的浓度来包含的细胞培养基。在此情况下，将塞来昔布(celecoxib)作为阳性对照组一同处理来与培养3个小时，作为刺激按500ng/ml处理源脂多糖(LPS，Lipopolysaccharide)来培养24个小时。在培养之后，取出100μl的上清液并向96孔板(wellplate)添加，向每个孔添加100μl的格里斯溶液并在常温条件下反应10分钟，之后，利用酵素免疫分析仪测定540nm中的吸光度，从而判断亚硝酸盐生成抑制效果。
结果，在己烷、乙酸乙酯及丁醇分馏物中，亚硝酸盐生成通过浓度依赖性减少。尤其，在100μg/ml及200μg/ml的浓度的乙酸乙酯分馏物中，亚硝酸盐生成减少至38.2％及8.6％，相比于作为阳性对照组的12.5uM的塞来昔布的46.7％，亚硝酸盐生成抑制效果优秀。并且，在200μg/ml的浓度中，己烷分馏物亚硝酸盐的生成减少至21.5％，示出仅次于乙酸乙酯分馏物的高亚硝酸盐生成抑制效果(图4)。
实施例7：测定破骨细胞分化抑制效果
7-1.确认通过处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的细胞生存率
在测定破骨细胞分化抑制效果之前，为了确认白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物的细胞毒性，利用细胞存活率分析法评价细胞生存率。具体地，以5×103细胞/孔的浓度向96孔板分注RAW 264.7细胞，之后，在37℃的温度、5％的CO2的条件下配药24个小时。
接着，更换为按浓度稀释白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物和作为分化因子的包含50ng/ml的核因子kB受体活化因子配体的细胞培养基后，培养24个小时。培养后，向每个孔添加20μl的3-(4，5-二甲基噻唑问-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT，[3-(4，5-dimethylthiazol-2yl)-2，5-diphenyltetrazoliumbromide])溶液并培养4个小时，之后，利用100μl的二甲亚砜(DMSO，dimethylsulfoxide)溶液溶化通过去除上清液来形成的甲瓒(formazan))并利用酵素免疫分析仪在540nm测定吸光度。测定通过与对照组的吸光度进行比较来以百分比换算细胞生存率。
结果，白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及水分馏物在10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml的浓度示出93％以上的细胞生存率，经确认，几乎没有细胞毒性。
7-2.测定破骨细胞分化抑制效果
为了确认白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物影响破骨细胞分化的效果，向Raw 264.7细胞处理核因子kB受体活化因子配体来诱导破骨细胞分化，并在处理白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物之后测定分化的破骨细胞的数量。
具体地，以5×103细胞/孔的浓度向96孔板分注Raw 264.7细胞，之后，在37℃的温度、5％的CO2的条件下培养24个小时。接着，更换为包含10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml的白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及分馏物和50ng/ml的核因子kB受体活化因子配体的细胞培养基，将作为骨吸收抑制剂的阿仑膦酸钠(alendronate)作为阳性对照组一同处理来培养4日。培养之后去除培养基，并利用磷酸盐缓冲液(PBS)清洗之后，利用白细胞酸性磷酸酶试剂盒(leukocyte acid phosphatase kit)(Sigma)对细胞进行固定及染色。在染色之后，利用显微镜数破骨细胞数，以对于对照组的百分比示出试样的破骨细胞的数。
结果，在50μg/ml及100μg/ml的浓度条件下，乙酸乙酯分馏物将破骨细胞分化抑制78.3％及97.7％，示出比白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及其他分馏物高的破骨细胞分化抑制效果，相比于作为阳性对照组的10mM的阿仑膦酸钠的72.2％，破骨细胞分化抑制效果更高(图5、6)。
实施例8：测定前列腺素E-2(PGE2，Prostaglandin E2)生成抑制功效
为了测定白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物和丁醇及水分馏物的前列腺素E-2(PGE2)生成抑制功效，利用酶联免疫试剂盒(ELISA kit)进行分析。以成为5×104细胞/孔(cells/well)的方式向96孔板分注RAW 264.7细胞并培养24个小时。接着，更换为将白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物和丁醇及水分馏物稀释为50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml的浓度来包含的细胞培养基，3个小时之后分别处理1000ng/ml的源脂多糖(LPS)，之后培养24个小时。之后，取出细胞培养上清液并按酶联免疫试剂盒使用人员说明书记载的方法定量并分析。
结果，在丁醇分馏物中，前列腺素E-2生成以浓度依赖性减少，尤其，在100μg/ml及200μg/ml的浓度中，前列腺素E-2的生成减少至54.1％及36.9％，示出比白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及水分馏物高的前列腺素E-2生成抑制效果(图7)。
实施例9：测定炎症性细胞因子(白细胞介素1β、白细胞介素6)生成抑制功效
为了确认白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物和丁醇及水分馏物对于炎症性细胞因子生成的效果，在利用1000ng/ml的源脂多糖刺激RAW 264.7细胞之前，对白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物和丁醇及水分馏物进行3个小时的预处理。在利用脂多糖刺激24个小时之后，为了测定细胞因子，利用细胞培养上清液按酶联免疫试剂盒的说明书执行实验。
结果，在100μg/ml及200μg/ml的浓度中，丁醇分馏物的白细胞介素1β生成减少至21.8％及14.0％，白细胞介素6生成减少至65.4％及34.9％，相比于白首乌、韩续断、朝鲜当归复合热水提取物及水分馏物，以浓度依赖性大大减少炎症性细胞因子的生成(图8)。

Claims (9)

1.一种用于抗炎的组合物，其包含由白首乌、韩续断及朝鲜当归制成的复合热水提取物的100～200μg/ml乙酸乙酯分馏物作为有效成分，其中所述乙酸乙酯分馏物为通过依次利用己烷及乙酸乙酯对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物进行分馏的过程来获取的分馏物。
2.一种组合物，其用于抑制破骨细胞分化，改善、预防或治疗骨疾病，或预防或治疗关节炎，所述组合物包含由白首乌、韩续断及朝鲜当归制成的复合热水提取物的50～100μg/ml乙酸乙酯分馏物作为有效成分，其中所述乙酸乙酯分馏物为通过依次利用己烷及乙酸乙酯对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物进行分馏的过程来获取的分馏物。
3.由白首乌、韩续断及朝鲜当归制成的复合热水提取物的100～200μg/ml乙酸乙酯分馏物在制造用于抗炎的组合物中的用途，其中所述乙酸乙酯分馏物为通过依次利用己烷及乙酸乙酯对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物进行分馏的过程来获取的分馏物。
4.由白首乌、韩续断及朝鲜当归制成的复合热水提取物的50～100μg/ml乙酸乙酯分馏物在制造用于抑制破骨细胞分化的组合物中的用途，其中所述乙酸乙酯分馏物为通过依次利用己烷及乙酸乙酯对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物进行分馏的过程来获取的分馏物。
5.由白首乌、韩续断及朝鲜当归制成的复合热水提取物的50～100μg/ml乙酸乙酯分馏物在制造用于改善、预防或治疗骨疾病的药剂学组合物中的用途，其中所述乙酸乙酯分馏物为通过依次利用己烷及乙酸乙酯对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物进行分馏的过程来获取的分馏物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述骨疾病是选自由骨损伤、骨质疏松症、牙周病、佩吉特氏病、多发性骨髓瘤及转移性肿瘤组成的组中的骨疾病。
7.由白首乌、韩续断及朝鲜当归制成的复合热水提取物的50～100μg/ml乙酸乙酯分馏物在制造用于预防或治疗关节炎的药剂学组合物中的用途，其中所述乙酸乙酯分馏物为通过依次利用己烷及乙酸乙酯对白首乌、韩续断及朝鲜当归的复合热水提取物进行分馏的过程来获取的分馏物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述关节炎是炎症性关节炎或退行性关节炎。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述炎症性关节炎选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、莱特尔氏综合征及银屑病关节炎。
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