CN1112559A - 丙交酯的提纯方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种提纯丙交酯的方法，该方法通 过将内消旋丙交酯从粗丙交酯中除去从而从粗丙交 酯中制得高光学纯度的丙交酯或高纯度的DL-丙交 酯。该方法的特征是将含有内消旋丙交酯的L-丙 交酯和/或D-丙交酯的混合物与水接触并使内消 旋丙交酯发生水解。它能从粗丙交酯中除去内消旋 丙交酯并以高收率制得高光学纯度的DL-丙交酯和 /或光学活性的丙交酯，并能在光学活性丙交酯的生 产中取消对内消旋丙交酯生成的限制。因此，该方法 本身可简化合成丙交酯的步骤。

Description

本发明涉及丙交酯的提纯方法，所说的丙交酯是一种由两分子乳酸生成的环酯。

丙交酯，即一种由两分子乳酸生成的环酯，具有三种形式：由两分子L-乳酸生成的L-丙交酯分子;由两分子D-乳酸生成的D-丙交酯分子;和由L-乳酸和D-乳酸生成的内消旋丙交酯分子。

丙交酯是一种可用作制备聚乳酸中间体的重要化合物，近年来，由于聚乳酸是一种可生物降解的塑性物质而受到了广泛的注意。众所周知，高分子量的聚乳酸可以通过丙交酯的开环聚合反应来获得。

聚乳酸的特性，即聚乳酸的光学纯度，是随生成聚乳酸的乳酸单体的光学纯度以及聚乳酸的分子量而变化的。纯的L-或D-聚乳酸在强度或易成型性方面要优于具有相似分子量和较低光学纯度的L-或D-聚乳酸。完全外消旋的聚乳酸，即由DL-乳酸生成的DL-聚乳酸在挠性方面要优于光学活性的聚乳酸，因此其可望在一些特殊领域找到用途。

下面将描述一些丙交酯的合成方法。

通常，丙交酯是用具有相当低分子量的聚乳酸（在以下与丙交酯的合成反应有关的描述中，乳酸低聚物将被称之为“预聚物”）作为中间体，通过称之为反应蒸馏的方法来合成，该方法包括：在不低于180℃，且有催化剂的存在下，环化上述中间体以生成丙交酯，即由两分子乳酸生成的环酯，并从反应体系中提取气态的丙交酯。更具体地说，丙交酯是以乳酸为原料，通过下述反应步骤来合成的。

（1）在减压下（一般为低于20mmHg），将乳酸加热直至其脱水并缩合转化成预聚物。将加热温度保持在180℃以下以阻止乳酸的外消旋化。

（2）在减压下，将预聚物和作为丙交酯合成催化剂而加入其中的SnO一同加热，在将反应温度保持在约180℃至230℃的同时，用蒸馏分离出生成的丙交酯蒸气。

（3）冷却和收集丙交酯蒸气。在60℃至90℃但不使丙交酯蒸气凝固的温度下，回收液态的丙交酯。

在上述步骤（1）的乳酸脱水和缩合中，反应部分可预先含有用于步骤（2）丙交酯合成的催化剂。采用上述步骤（1）至（3）进行连续操作以提高合成效率的构思构成了一种自然可以想到的方法。

用蒸馏从上述任何一个合成丙交酯步骤的反应物中取得的丙交酯蒸气都含有作为杂质的乳酸单体，乳酸二聚物（乳酰乳酸），和水。以下将含有这些杂质的丙交酯称之为“粗丙交酯”。

在上述这些杂质中，乳酸单体和乳酸二聚物是酸性成分。因此，在通过丙交酯的开环聚合来合成聚乳酸的过程中，给聚乳酸链的生成带来了不便，并进而会影响高分子量聚乳酸的生产。水的存在会促进聚乳酸或丙交酯的水解和引起酸性成分的生成，其结果同样也会影响高分子量聚乳酸的生产。

通常，用结晶，萃取或蒸馏从粗丙交酯中除去这些杂质以制得精制丙交酯。当使用普通的结晶方法从这些杂质中分离丙交酯时，由于其收率太低不能适用于工业化大规模生产高纯度的丙交酯。

如用蒸馏分离，则在蒸馏过程中乳酸和丙交酯会发生热聚合，水解等，因为不能使它们完全分离且丙交酯的收率低，所以这种方法也不能令人满意。

在世界专利申请WO92/00974中公开了一种制备高纯度丙交酯的方法，它包括将粗丙交酯加入与水混溶的溶剂如丙酮中，向所得的溶液中加入冷水以使丙交酯结晶，将丙交酯结晶与反应溶液的其它组分相分离。这种方法的缺点是由于丙交酯在丙酮中的高溶性，使其在结晶过程中有大量的损失。众所周知，可以用下述方法从粗丙交酯中除去酸性成分，即将粗丙交酯加入与水不混溶的溶剂中并使所得的溶液与水接触，由此使酸性成分与溶液相分离。但这种方法不能有效地使L-丙交酯或D-丙交酯与内消旋丙交酯相分离。

当L型光学活性乳酸用作粗丙交酯的原料时，由于为了使反应完全而使用了高反应温度和长的保留时间，这就不可避免地会使乳酸发生外消旋，因此，在除了L-丙交酯之外，还会产生内消旋丙交酯和少量的D-丙交酯。

当DL-乳酸用作粗丙交酯的原料时，其结果自然是除了DL-丙交酯即D-丙交酯和L-丙交酯的等当量混合物之外，还产生了内消旋丙交酯。

为了合成高分子量且具有高光学纯度的聚乳酸，用作原料的乳酸，即丙交酯的组分必需具有高光学纯度;也就是换句话说，丙交酯本身必要具有高光学纯度。

另外，在DL-聚乳酸的合成中，作为原料的丙交酯是L丙交酯和D-丙交酯的等当量混合物。它可以含有内消旋丙交酯，并从合成的观点上看不会具有任何问题。可是，如果丙交酯以固态形式用作中间体原料，则由于固态丙交酯太易于溶解以致会给对其的处理带来不便，这是因为内消旋丙交酯具有高的吸水性和在约40℃至42℃的温度范围内的低的熔点。

考虑到以上所评述的各种因素，在丙交酯的制备中仍希望能获得不含内消旋丙交酯的丙交酯。关于从丙交酯中除去内消旋丙交酯的方法，至今仍无人作过引人注目的研究。

为了解决上述问题并从粗丙交酯中获得高光学纯度的丙交酯，即通过除去内消旋丙交酯而获得高纯度的DL-丙交酯，本发明人进行了长期的深入研究。研究结果发现，内消旋丙交酯在水中的溶解和在水中的水解都要比L-丙交酯或D-丙交酯快，而且L-丙交酯或D-丙交酯在冷水中显示出非常低的溶解性，因此本发明人最后发现通过使粗丙交酯与水接触一定的时间可以有效地从粗丙交酯中除去内消旋丙交酯。这是因为内消旋丙交酯优先进入水相并溶解在其中，并且有一部分内消旋丙交酯甚至还发生了水解。另外，本发明人还发现可以用简单的方法提纯由上述方法得到的且仅含有少量杂质如内消旋丙交酯，乳酸和其它酸性成分的丙交酯。因而完成了本发明。

本发明的目的是通过（1）下述丙交酯的提纯方法来实现的，该方法的特征在于通过混合物与水接触以从该带有内消旋丙交酯和含有至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的混合物中除去内消旋丙交酯。

当粗丙交酯中内消旋丙交酯的含量相当低时，本发明的目的是通过（2）下述丙交酯的提纯方法来实现的，该方法的特征在于通过使混合物与水接触以从以熔融状态存在的，含有内消旋丙交酯和含有至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的混合物中除去内消旋丙交酯，同时，以结晶的形式分离出至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯。

当粗丙酯中内消旋丙酯的含量相当高时，本发明的目的是通过（3）下述丙交酯的提纯方法来实现的，该方法的特征在于通过使混合物与水接触以从至少部分以熔融状态存在，含有内消旋丙交酯和含有至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的混合物中除去内消旋丙交酯，同时，以结晶的形式分离出至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯。

本发明的目的可以通过（4）上述（1）至（3）中的任何一项内交酯的提纯方法来实现，其中含有内消旋丙交酯和含有至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的混合物还含有乳酸，水和其它杂质。

本发明的目的还可以通过（5）下述丙交酯的提纯方法来实现，该方法包括将用上述（1）至（4）中任何一项方法得到的L-丙交酯和/或D-丙交酯的结晶溶解在不会与丙交酯起反应的溶剂中并使该溶液进行重结晶。

值得一提的是本发明中所用的术语“L-丙交酯和/或D-丙交酯”是指L-丙交酯、D-丙交酯和其混合物，术语“混合物：是指DL-丙交酯，即作为外消旋体的L-丙交酯和D-丙交酯的等当量混合物。

本发明的提纯丙交酯的方法可以通过将内消旋交酯从粗丙交酯中除去，而高收率地从由普通方法合成的粗丙交酯制得DL-丙交酯和/或高纯度的光学活性的丙交酯。

在生产本发明的光学活性的丙交酯过程中，可以简化丙交酯的合成方法，因为在合成光学活性丙交酯的反应蒸馏中已不再需要限制内消旋丙交酯的生成，反应蒸馏的操作条件也可以自由选择。

即使当为了降低在粗丙交酯中的乳酸单体含量并提高丙交酯的收率而提高作为中间体的预聚物的分子量时，由于反应中保留时间的延长而发生外消旋化所生成的大量的内消旋丙交酯也可以通过采用本发明的方法容易地将其除去，并实现用其它方法难以实现的高收率，高光学纯度丙交酯的生产。

图1是说明用于通过反应蒸馏由预聚物制备粗丙交酯方法的实验装置。

下面将详细说明本发明的方法。

在丙交酯合成反应之前进行的乳酸的脱水和缩合反应通常是在减压且约160℃至180℃的温度下进行，以合成平均分子量约为400至3，000的预聚物。

丙交酯的合成通过下述方法来进行，即将上述所得的预聚物与选自下述的催化剂混合：粉末状金属如锡、锌、铅、铁、锑、镁和钛;这些金属的有机酸盐和无机酸盐、金属氧化物、烷基金属化合物，在180℃至230℃且不高于20mmHg的压力下搅拌所得得的混合物以使其环化，蒸馏环化产物并由此提取生成的蒸气形式的粗丙交酯，在70℃至110℃的温度范围内回收液态的提取后的粗丙交酯。

用上述方法回收的粗丙交酯的组成随反应温度、压力、反应中的保留时间、预聚物的分子量、所用催化剂的种类和用量而变化很大。由L-乳酸作为原料制得的粗丙交酯的组成一般都在下述表1所示的范围之内。

表1

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		L－丙交酯	70-90
D－丙交酯	<1
		内消旋丙交酯	3-25
乳酸单体	2-10
		乳酸二聚物	2-10
水	0.1-5

由DL-乳酸作为原料制得的粗丙交酯的组成一般在下述表2所述的范围之内。

表2

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	40-55
内消旋丙交酯	35-40
		乳酸单体	5-20
乳酸二聚物	5-20
		水	0.1-5

为了使上述得到的丙交酯能用于高分子量聚乳酸的合成，必须将水和酸性组分从粗丙交酯中除去。这可以通过结晶、萃取、或蒸馏这样的方法来实现。

在由L-乳酸或D-乳酸作为原料制备光学活性丙交酯的方法中，同样也必须分离内消旋丙交酯。当需除去的内消旋丙交酯的量较少时，可以通过结晶、萃取或蒸馏等方法除去内消旋丙交酯使其含量达到一定程度。如果内消旋丙交酯与L-丙交酯和/或D-丙交酯的比率非常高时，用上述方法来分离内消旋丙交酯时将不能获得满意的效果。

结晶法非常适用于除去少量的杂质。如果内消旋丙交酯的含量高于3%至4%重量，用结晶法将不能获满意的L-丙交酯和/或D-丙交酯的收率。

在例如通过包括下述步骤的方法来进行的萃取过程中，由于有少量内消旋丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯进入了水相而使内丙消旋丙交酯可能会发生水解，上述萃取步骤包括：将粗丙交酯溶解在不能完全与水混溶的有机溶剂中，并使形成的溶液与水接触从而萃取酸性组分，即在水相中的乳酸的单体、二聚物等。可是，如果粗丙交酯中的内消旋丙交酯含量较高，那么就不能满意地将其除去。特别是在能充分萃取酸性成分（即乳酸的单体和二聚物）这样短的时间内并不足以达到水解的内消旋丙交酯的目的。

虽然在理论上可以设想用蒸馏来分离，但其操作困难且需包含多个反应步骤。特别是当蒸馏含有水和酸性成分的粗丙交酯以从粗丙交酯中分离内消旋丙交酯时，蒸馏的缺点是在蒸馏容器中会发生如丙交酯热聚这样的反应，从而降低了收率。

在用DL-丙交酯作为原料进行的反应蒸馏中，上述结晶或萃取方法显然完全不能在从蒸馏后的粗丙交酯中分离内消旋丙交酯的尝试中发挥其作用，因为内消旋丙交酯与DL-丙交酯的比率相当大。当如上所述需要获得光学活性的丙交酯时，使用蒸馏同样也具有上述问题。

因此，使用现有技术中已知的各种分离方法难以将内消旋丙交酯从上述粗丙交酯中除去。

本发明人首先注意到L-丙交酯、D-丙交酯与内消旋丙交酯中物理性质上的不同，然后发现各种丙交酯在水中的溶解速度和在其中的水解速度彼此有明显的不同，并最终通过将上述这些明显的不同运用于内消旋丙交酯的分离中而完成了本发明。

例如，L-丙交酯、D-丙交酯、和DL-丙交酯在100g水中的溶解（其后水解）速度在20℃下，为0.5至0.6g/hr，在60℃下，为4至5g/hr。在相同的条件下，在一分钟内将会溶解10g内消旋丙交酯并逐渐水解。

在相当低的温度下，使粗丙交酯和水彼此接触一定的时间，则内消旋丙交酯会优先于L-丙交酯和D-丙交酯而溶解在水中并同时在其中部发水解。这样内消旋丙交酯就可以和杂质，如乳酸单体，即另一酸性组分一起被容易地除去。

根据所处理的粗丙交酯的组成，本发明可以有多种实施方案。

下面将详细说明本发明几种可行的实施方案。它们是选自各种实施方案中的几个简单的实例，而并不用来限定本发明的范围。

如果L-乳酸作用原料，则由于粗丙交酯具有高L-丙交酯含量，所以需要将粗丙交酯的温度保持在约90℃。当使溶融的粗丙交酯与基本上等量的水混合并为了防止混合物中的L-丙交酯发生水解而立刻将其冷却至30℃以下时，混合物中的大部分L-丙交酯以结晶的形式离析出来，混合物呈现淤浆状态。当将含有L-丙交酯结晶的淤浆混合物保持在30℃并搅拌10-30分钟时，粗丙交酯中的大部分内消旋丙交酯溶解在了水中，且同时有小部分溶解的内消旋丙交酯发生了水解，结果从粗丙交酯中除去了内消旋丙交酯。用过滤从水相中分离L-丙交酯结晶，然后将其溶解在有机溶剂如丙酮或甲基异丁酮（MIBK）并由此从其中重结晶制得高纯度和高光学纯度的L-丙交酯结晶。

如果DL-乳酸用作原料，则粗丙交酯中具有高含量的内消旋丙交酯。当使DL-丙交酯逐渐冷却时，DL-丙交酯沉淀出来并在熔融的内消旋丙交酯相中以结晶形式存在，此时所有粗丙交酯呈现淤浆状态。使淤浆状态的粗丙交酯与基本上等重量的水混合并立刻将所得的混合物冷却至约30℃以防止DL-丙交酯发生水解，在上述温度下将其搅拌30分钟至1小时，结果使内消旋丙交酯溶解在了水中，并同时有一部分溶解的内消旋丙交酯发生了水解。用过滤从水相中分离出DL-丙交酯结晶，将其溶解在有机溶剂如丙酮或MIBK中并由此从其中重结晶制得高纯度的DL-丙交酯结晶。

在DL-丙交酯的情况下，由于DL-丙交酯和内消旋丙交酯在熔点上有很大的差别，所以上述方法要优于直接使熔融粗丙交酯与水接触的方法，因为它减少了DL-丙交酯的损失。

在上述实施方案中，粗丙交酯与水的接触时间和水解的温度没有特殊限制，但可以根据需要进行合适的设定。可是如果温度超过60℃，就很难实现旨在提高收率的操作，这是因为尽管如上所述提高了内消旋丙交酯的水解速度，但不可避免地也提高了L-丙交酯和D-丙交酯的水解速度。

虽然对进行上述混合物混合所应使用的方式没有特别的限制，但是下述这些方法可以被列为可供讨论的混合方法：第一种方法，它包括连续地将粗丙交酯和水加入反应器中并使其混合，然后立刻将所得的混合物冷却至规定的温度，在该规定的温度下，将冷却的混合物放置规定的时间;第二种方法，它包括间歇地制得混合物，在规定的时间内将混合物冷却至规定的温度，在该温度下使冷却的混合物放置规定的时间;第三种方法，它包括粗丙交酯逐渐加入到控制在一定温度下的水中，由此诱导L-丙交酯和D-丙交酯结晶的生长;第四种方法，它包括制备固态的粗丙交酯，将固体粗丙交酯磨成粉状并使其与水接触。

可用于本发明中的“水”基本上无特别限定，只要在其中的内消旋丙交酯的溶解速度和水解速度快于L-丙交酯和/或D-丙交酯的溶解速度和水解速度且L-丙交酯和/或D-丙交酯在其中的溶解度足够的低就可以。从这一定义上看，本发明中所用的术语“水”还包括水中溶解了一些物质，如水溶性溶剂的含水溶液。

本发明中的含有L-丙交酯和/或D-丙交酯及内消旋丙交酯的混合物中包含的杂质的具体实例为乳酸、水、和其它杂质。在这些杂质中，乳酸包括D-乳酸、L-乳酸和它们的混合物（包括DL-乳酸），它构成了用作原料的乳酸单体。这里使用的术语“水”只是指纯水（H₂O）而不是上面所述广义上的水。术语“其它杂质”包括除乳酸二聚物以外存在于原料中的那些杂质。

本发明用于提纯丙交酯的方法是一种从由普通方法合成的粗丙交酯中获得DL-丙交酯的有效方法，该方法为从丙交酯中除去内消旋丙交酯，它也是一种适用于在光学活性丙交酯的生产中高收率获得高光学纯度丙交酯的方法。另外，特别是在光学活性丙交酯的生产中，由于该方法本身简化了合成丙交酯的步骤而更能体现其实用性。

在现已公开的合成丙交酯的方法中，当使用光学活性的乳酸作为构成中间体预聚物的原料的乳酸来制备光学活性的丙交酯时，粗丙交酯含有作为副产物生成的酸性组分和内消旋丙交酯。在极高光学纯度的丙交酯的制备中，必须将粗丙交酯中的内消旋丙交酯的含量降低至可能达到的最低量。然而为了抑制内消旋丙交酯的生成，反应蒸馏就必须在相当低的温度下（180℃至200℃）进行。为了在该低温下，能有效地将粗丙交酯蒸气从反应部分排出，就必须使反应在不高于20mmHg，优选不高于10mmHg的减压条件下进行。但是在这种条件下，虽然能降低内消旋丙交酯的生成量，但却增加了乳酸单体的生成量和降低了丙交酯的生成量。另外，如果反应容积与粗丙交酯从反应部分蒸发所用的空间不相匹配，则丙交酯的生成速度决定于蒸馏的速率，其结果是促进了反应溶液中丙交酯的外消旋和分解，并提高了内消旋丙交酯的生成量。因此，即使是降低温度和减低压力也很难实现按比例扩大生产的目的。再者，在从反应部分至低于20mmHg，优选于10mmHg的粗丙交酯的收集部分之间的区域内减少压力损失是很困难的。

为了解决上述问题而发明的用于从预聚物合成光学活性丙交酯的反应方法有例如，第一种方法，它包括如世界专利申请WO91/17155中所述的将惰性气体和氮气加入到合成丙交酯的反应部分中，并通过在常压下蒸馏丙交酯的方法将其排出;第二种方法，它包括按世界专利申请WO    93/02075中公开的方法将预聚物连续地加入到薄膜型反应器中，在高温下进行反应蒸馏一小段时间。这些方法的缺点是它们需要大容量和复杂的设备。

在丙交酯的提纯中如果采用本发明的方法可以消除合成光学活性丙交酯的反应蒸馏部分中有关抑制内消旋丙交酯生成的限制和自由选择反应蒸馏部分的操作条件，这一事实具有很重要的意义。

如果反应蒸馏是用带有搅拌器的普通釜作为反应器来进行时，反应部分的压力控制在约20至40mmHg，温度需控制在220℃以上以保证粗丙交酯通过蒸馏全部排出。虽然从工业上的观点来看，这些条件容易实现，但生成的内消旋丙交酯在粗丙交酯中的量已达到约为光学活性丙交酯量的1/10至1/3。通过使用本发明，首次实现了从这种质量的粗丙交酯中便利地制备足够高光学纯度的丙交酯。

为了降低粗丙交酯中的乳酸单体含量和提高丙交酯的收率，可以考虑通过增加作为中间体的预聚物的分子量来实现这一目的。在这些条件下，由于延长了在反应部分的保留时间，反应必然伴有外消旋化，结果有相当大量的内消旋丙交酯生成。而采用本发明的方法可以容易地将内消旋丙交酯除去，所以也就能够实现这一困难的以高收率获得高光学纯度丙交酯的制备方法。

另外，在制备DL-丙交酯的情况下，可以连同其它的酸性成分一起回收水解的内消旋丙交酯并重新用作为原料。可是，在制备光学活性丙交酯的过程中，上述这种作为原料的再次使用会引起对光学活性的损害。因此，可以完全水解回收的内消旋丙交酯并将其转化成乳酸，这种乳酸可以用作为普通的乳酸。

下面将参照实施例更具体地来说明本发明。

实施例1    DL-丙交酯的提纯

在一装有搅拌器的烧瓶中，加入900克（9摩尔）的90（重量）%DL-乳酸水溶液及3.6克催化剂SnO，在为防止乳酸单体与水一起经蒸馏排出而小心地逐渐降低内压的同时使其发生热脱水，最终连续地使其在160℃、20mmHg压力下脱水1小时以合成预聚物。该预聚物的分子量为1，200。

将上述所得的预聚物移入如附图1所示的试验设备中的三颈烧瓶2中。使用一外接真空泵，通过与真空泵相连的管线9将烧瓶2抽空至20mmHg的减压状态并保持该压力，同时用装在瓶2中的搅拌棒3搅拌瓶中的预聚物并用夹套加热器1将其逐渐加热。最后，将加热处理后的预聚物保持在220℃下（用装在瓶2上的温度计4的刻度读数）以使粗丙交酯蒸发并通过填充有腊希环的柱5（有时根据需要在其上面还绕有加热管线）和空气冷却管7（有时根据需要在其上面还绕有加热管线）而排出并收集在贮器8中。此时，将贮器8放入一油浴10中使温度保持在80℃以阻止粗丙交酯发生固化。将温度计6装在填充有腊希环的柱5的顶部并用来确定填充有腊希环的柱5是否使低沸点馏出物发生了冷却回流。反应蒸馏在三小时内基本上完成。由此制得的粗丙交酯为620克。其组成如下述表3中所示。

表3

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	55.8
内消旋丙交酯	30.7
		乳酸单体	3.8
乳酸二聚物	9.3
		水	0.4

在搅拌下，将600克熔融状态的粗丙交酯与300克约25℃的水混合并将所得的溶液立刻放入冰浴中使其在5分钟内冷却至约25℃，然后在室温下将混合物连续搅拌1小时。混合后该混合物立刻离析出DL-丙交酯且呈现淤浆状态。

然后，离心过滤上述淤浆以分离出DL-丙交酯结晶。将分离出的DL-丙交酯结晶在40℃及减压条件下干燥，干燥后的结晶总重为307克，其组成如下述表4所示。

表4

提纯后DL一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	95.0
内消旋丙交酯	2.5
		乳酸单体	1.0
乳酸二聚物	1.4
		水	0.1

在56℃下，将200克DL-丙交酯溶解在200克丙酮中并在搅拌的同时冷却以进行重结晶，在20℃下将其保持1小时。用离心过滤分离出结晶，并将其在40℃及减压的条件下进行干燥。得到136克DL-丙交酯，其组成如下述表5所示。

表5

再次提纯DL一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	99.8
内消旋丙交酯	0.2
		乳酸单体	没有检测到
乳酸二聚物	0.02
		水	0.03

实施例2    DL-丙交酯的提纯

按照实施例1的方法进行反应蒸馏制备粗丙交酯。由此得到的粗丙交酯为608克，其组成如下述表6所示。

表6

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	54.5
内消旋丙交酯	31.3
		乳酸单体	3.1
乳酸二聚物	8.3
		水	0.8

在搅拌下，将500克熔融状态的粗丙交酯缓慢地冷却至60℃。接着离析出DL-丙交酯晶体并呈淤浆状态。

在搅拌下使它与250克约25℃的水混合并立刻将所得的混合物放入冰浴中使其冷却至约25℃，然后，在室温下将其连续搅拌20分钟。

离心过滤上述淤浆以分离出DL-丙交酯结晶。分离出的DL-丙交酯结晶在40℃、减压条件下干燥。干燥后的结晶总重量为261克，其组成如下述表7所示。

表7

提纯后DL一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	95.5
内消旋丙交酯	2.2
		乳酸单体	0.8
乳酸二聚物	1.2
		水	0.3

实施例3    L-丙交酯的提纯

在装有搅拌器的烧瓶中加入900克（9摩尔，光学纯度为99.5%）的90（重量）%L-乳酸的水溶液和3.6克催化剂SnO，在为防止乳酸单体与水一起经蒸馏排出而小心地逐渐降低瓶内压力的同时使其发生热脱水，最终连续地使其在160℃及20mmHg压力下脱水1小时以合成预聚物。

将上述所得的预聚物移入如附图1所示试验设备中的三颈浇瓶2中，使预聚物减压至7mmHg和逐渐加热并最终保持在200℃以使粗丙交酯能通过蒸馏而排出并收集在贮器8中。将贮器8置于油浴中使其温度保持在约为90℃以防止粗丙交酯发生固化。反应蒸馏在3小时内基本完成。得到粗丙交酯598克，其组成如下述表8所示。

表8

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯1)	88.5
内消旋丙交酯	3.0
		乳酸单体	4.3
乳酸二聚物	3.6
		水	0.6
光学纯度（％）	97.5

1）D+L-丙交酯＝D-丙交酯+L-丙交酯

D+L-丙交酯的组分比＝D-丙交酯和L-丙交酯的总和组分比在此使用的术语“D+L-丙交酯”与表9-20中所用的相同。

在搅拌下，将500克熔融状态的粗丙交酯与500克约为25℃的水混合并将所得的混合物立刻放入冰浴中使其在5分钟内冷却至约25℃，然后在室温下，将混合物连续搅拌1小时。混合后该混合物立刻离析出L-丙交酯晶体且呈现淤浆状态。

然后，离心过滤上述淤浆以分离出L-丙交酯结晶。将分离出的L-丙交酯结晶在40℃减压条件下干燥，干燥后的结晶总重量为380克，其组成如下述表9所示。

表9

提纯后L一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	98.9
内消旋丙交酯	0.5
		乳酸单体	0.2
乳酸二聚物	0.3
		水	0.1

在56℃下，将上述L-丙交酯350克溶解在175克丙酮中。在搅拌下，将所得的溶液冷却以诱导结晶离析并将其在20℃下保持1小时。用离心过滤分离出结晶并在40℃及减压的条件下干燥。得到L-丙交酯245克，其组成如下述表10所示。

表10

再次提纯L一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		DL－丙交酯	99.8
内消旋丙交酯	没有检测到
		乳酸单体	没有检测到
乳酸二聚物	0.02
		水	0.03

在50℃及减压条件下，将从丙酮溶液中过滤分离出结晶后剩余的母液浓缩，并在搅拌下将其冷却以分离剩余的丙交酯结晶。得到94克粗丙交酯。在56℃下将该粗丙交酯溶解在47克丙酮中。在搅拌下冷却所得的溶液以诱导结晶的离析并在20℃下将其保持1小时。用离心过滤分离出结晶并在40℃及减压条件下干燥。得到L-丙交酯57克，其组成如下述表11所示。

表11

提纯后L一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	99.97
内消旋丙交酯	没有检测到
		乳酸单体	没有检测到
乳酸二聚物	0.01
		水	0.02

实施例4从具有高含量内消旋丙交酯的原料中提纯L-丙交酯

在装有搅拌器的烧瓶中，加入900克（9摩尔，光学纯试为99.5%）的90（重量）%L-乳酸的水溶液和3.6克催化剂SnO，在为防止乳酸单体与水一起经蒸馏排出而小心地逐渐降低瓶内压力的同时使其发生热脱水，最终连续地使其在160℃及20mmHg压力下脱水1小时以合成预聚物。

将上述所得的预聚物移入如附图1所示的试验设备的三颈烧瓶2中，使预聚物减压至30mmHg和逐渐加热并最终保持在220℃以使粗丙交酯能通过蒸馏而排出并收集在贮器8中。将贮器8置于油浴中使其温度保持在约为90℃以防止粗丙交酯发生固化。反应蒸馏在2小时内基本完成。得到粗丙交酯459克，其组成如下述表12所示。

表12

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	72.1
内消旋丙交酯	18.1
		乳酸单体	1.6
乳酸二聚物	5.4
		水	2.7
光学纯度（％）	87.1

在搅拌下，将400克熔融状态的粗丙交酯与400克约为25℃的水混合并将所得的溶液立刻放入冰浴中使其在5分钟内冷却至约25℃，然后在室温下将混合物连续搅拌1小时。混合后该混合物立刻离析出L-丙交酯且呈现淤浆状态。

然后，离心过滤所得的淤浆以分离出L-丙交酯结晶。将分离出的L-丙交酯结晶在40℃及减压条件下干燥，干燥后的结晶总重量为265克，其组成如下述表13所示。

表13

提纯后的L一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	97.1
内消旋丙交酯	2.1
		乳酸单体	0.3
乳酸二聚物	0.2
		水	0.3

在56℃下，将200克上述L-丙交酯溶解在100克丙酮中。在搅拌下，将所得的溶液冷却以诱导结晶的离析并将其在20℃下保持1小时。用离心过滤分离出结晶并在40℃减压的条件下干燥。得到L-丙交酯127克，其组成如下述表14所示。

表14

再次提纯的L一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	99.5
内消旋丙交酯	0.3
		乳酸单体	没有检测到
乳酸二聚物	0.01
		水	0.01

实施例5    用高分子量预聚物制得的L-丙交酯的提纯

在装有搅拌器的烧瓶中，加入900克（9摩尔，光学纯度为99.5%）的90（重量）%L-乳酸的水溶液和3.6克催化剂SnO，在为防止乳酸单体与水一起经蒸馏排出而小心地逐渐降低瓶内压力的同时使其发生热脱水，最终连续地使其在160℃及10mmHg压力下脱水2小时以使成预聚物。该预聚物的分子量为2，070。

用实施例4的方法使上述预聚物进行4.5小时的反应蒸馏。得到粗丙交酯493克，其组成如下述表15所示。

表15

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	79.3
内消旋丙交酯	19.2
		乳酸单体	0.2
乳酸二聚物	0.3
		水	1.0

在搅拌下，将400克熔融状态的粗丙交酯与400克约为25℃的水混合并将所得的溶液立刻放入冰浴中使其在5分钟内冷却至约25℃，然后在室温下，将混合物连续搅拌1小时。混合后该混合物立刻离析出L-丙交酯且呈现淤浆状态。

然后，离心过滤所得的淤浆以分离出L-丙交酯结晶。将分离出的L-丙交酯结晶在40℃减压条件下干燥，其组成如下述表16所示。

表16

提纯后的L一丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	96.9
内消旋丙交酯	2.2
		乳酸单体	0.1
乳酸二聚物	0.4
		水	0.4

实施例6工业规模生产的L-丙交酯的提纯

在具有3KL内容积且装有搅拌器的反应釜中，加入1.8吨90（重量）%的L乳酸（光学纯度为99.5%）水溶液和7.3公斤催化剂SnO，在减压下加热3小时使其达到温度160℃和100mmHg的减压状态，将其在上述反应条件下保持1小时并在20mmHg的减压条件下再保持1小时。随后需除去的水量约为500千克。然后将反应混合物逐渐加热通过蒸馏分离出粗丙交酯。除了在加热开始后的约30分钟以后称之为初始蒸馏的前15分钟以外，使反应混合物在220℃及30至50mmHg的减压条件下进行反应蒸馏约3小时，在保持在90℃下的贮器中收集熔融的粗丙交酯1，050千克。熔融粗丙交酯的组成如下述表17所示

表17

熔融粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	71.5
内消旋丙交酯	20.0
		乳酸单体	2.0
乳酸二聚物	6.0
		水	0.5

然后将80至100千克的熔融粗丙交酯转入另一个容器中，在搅拌下向其中加入20℃的水100千克。将所得的混合物立刻冷却到20℃，并将其在该温度下保持约1小时，离心分离生成的结晶并将其在40℃及20mmHg压力下干燥。干燥后结晶的组成如下述表18所示。

表18

粗丙交酯的组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	97.5
内消旋丙交酯	1.5
		乳酸单体	0.2
乳酸二聚物	0.3
		水	0.5

用相似的方法处理反应蒸馏得到的全部粗丙交酯（含有约690千克结晶）。在55℃下将所得的结晶溶解在350克丙酮中，并经约2小时将其冷却至22℃以诱导L-丙交酯以结晶的形式离析出来。在40℃及20mmHg下干燥所得的结晶，得到464千克L-丙交酯结晶，其组成如下述表19所示。

表19

提纯后的丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	99.7
内消旋丙交酯	0.2
		乳酸单体	没有检测到
乳酸二聚物	0.01
		水	0.01

将从丙酮溶液中过滤分离结晶所剩余的母液浓缩并冷却得到190千克的结晶。将所得结晶再次溶解在丙酮中并进行相同的处理。结果得到124千克L-丙交酯结晶。该L-丙交酯结晶的组成如下表所示。

表20

再次提纯后的丙交酯组成	组分的比率（重量％）
		D+L－丙交酯	99.5
内消旋丙交酯	0.3
		乳酸单体	没有检测到
乳酸二聚物	0.01
		水	0.01

Claims (5)

1、一种提纯丙交酯的方法，其特征在于通过将所述混合物与水接触以从该含有内消旋丙交酯及至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的所述混合物中除去内消旋丙交酯。

2、一种提纯丙交酯的方法，其特征在于通过使所述的以熔融状态存在的混合物与水接触以从该含有内消旋丙交酯及至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的所述混合物中除去内消旋丙交酯，同时，以结晶的形式分离出至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯。

3、一种提纯丙交酯的方法，其特征在于通过使所述的至少部分以熔融状态的存在的混合物与水接触以从该含有内消旋丙交酯及至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的所述混合物中除去内消旋丙交酯，同时，以结晶的形式分离出至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯。

4、按照权利要求1至3的任何一项方法，其中含有内消旋丙交酯及至少一种选自L-丙交酯和D-丙交酯的丙交酯的所述混合物含有乳酸、水和其它杂质。

5、一种提纯丙交酯的方法，其特征在于将至少一种选自由上述权利要求1至4的任何一项方法制得的L-丙交酯和D-丙交酯中的丙交酯的结晶溶解在不与所述的丙交酯起反应的溶剂中，并使所得的溶液进行重结晶。

Images