CN111087484B - 键合硒多糖及其制备方法和应用 - Google Patents

键合硒多糖及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种键合硒多糖，该多糖以具有3,6‑内醚糖结构的多糖类物质为载体，硒原子通过硒代羧酸酯的结构连接在多糖3,6‑内醚结构的6位碳原子上。本发明通过氧化多糖3,6‑内醚键中的6位碳原子，转换其为3,6‑内酯，再与硒代半胱氨酸发生开环成酯反应，制备结构明确，含硒量可控的键合硒多糖产品。所制备的键合硒产品能通过提高血硒含量来显著改善受试生物的免疫能力。

Description

键合硒多糖及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新的键合硒多糖及其制备方法，以及其在免疫方面的应用。
背景技术
硒是一种对人体非常重要的微量元素，硒代半胱氨酸是第21种氨基酸，硒是已知的25中硒蛋白结构中的重要组成部分，其活性依赖于硒的存在，比如研究者发现硒是动物体内谷胱甘肽过氧化物酶的必需成分。但人体补充硒元素的途径非常有限，常用的所谓食补远远不能满足人体正常的硒代谢水平。为此，研究者于1975年首次明确指出硒是人体必需的微量元素，我国营养学会也于1988年将硒元素列为每日膳食营养元素之一。
近几年出现了人体补充硒元素的产品。一是使用无机亚硒酸钠，但由于缺乏对其生物安全性的可靠评价，使用无机亚硒酸钠存在着食品安全隐患。二是通过富硒土壤种植的作物富硒，产品安全性好，但由于作物自身生长的生理需求所限，作物中的硒含量较低，难以快速实现血液所必须硒含量的正常代谢平衡。三是通过化学方法制备富硒产品，主要是通过亚硒酸钠和浓硝酸对多糖羟基的随机酯化反应来实现，缺点是硒化位点不明确，硒化程度重现性差，多糖中混有的较大量的毒性无机硒成份难以完全去除。
发明内容
本发明提供了一种含硒量可控的键合硒多糖及其制备方法，形成的键合硒多糖结构稳定，有机硒含量确定，具有改善诸多免疫功能的作用。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种键合硒多糖，分子结构特征包括：以具有3,6-内醚糖结构的多糖类物质为载体，硒原子通过硒代羧酸酯的结构连接在多糖3,6-内醚结构的6位碳原子上。
作为优选的，所述多糖来源于提取的天然植物多糖，更优选为卡拉胶。
作为优选的，本发明所述键合硒多糖的分子具有如下任意结构：
Figure BDA0002130151950000021
其中，上述通式中，n与天然多糖的分子量相关，是多糖重复单元数。
本发明还包括上述键合硒多糖的制备方法，通过RuO2催化氧化多糖3,6-内醚键中的6位碳原子转换为3,6-内酯，通过硒负离子对内酯的亲核反应发生开环成酯反应，将硒键合到多糖内醚结构的碳原子上。
作为一种更优选的技术方案，本发明所述键合硒多糖的制备方法，包括以下步骤：
(1)所述多糖与氯乙酰氯发生反应，将多糖中羟基中的氢取代为乙酰氯，得到的产物Ⅰ；
(2)产物Ⅰ在RuO2催化下与次氯酸钠反应，将多糖3,6-内醚键中的6位碳原子转换为3,6-内酯，得到产物Ⅱ；
(3)产物Ⅱ在氨水溶液中反应，将氧乙酰氯转化为羟基，得到产物Ⅲ；
(4)产物Ⅲ与硒代胱氨酸在硼氢化钠存在下发生开环成酯反应，得到键合硒多糖。
本发明作为优选的，步骤(2)中，所述RuO2的用量为产物Ⅰ重量的2～10％，更优选为5％，反应温度优选为-10～10℃，更优选为0℃。
本发明作为优选的，步骤(3)中，所述氨水溶液的浓度为100～300mM，更优选为150mM，反应时间为3～10min，更优选为4～6min。
本发明中，上述多糖为天然植物多糖，可以为任意一种卡拉胶，如k-卡拉胶、l-卡拉胶或t-卡拉胶。
本发明还包括上述键合硒多糖在改善免疫功能的应用。
作为优选的，所述键合硒多糖作为添加成分制备改善免疫类的药物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明的键合硒多糖只含有键合了的有机硒(下称键合硒)，分子中的硒元素在化合物中以有机酯的形式存在，不含有害的亚硒酸钠、二氧化硒等无机物。本发明充分利用多糖内酯的独特结构，可以提供有机硒含量确定的键合硒产品，同时，硒在多糖中的结合位点明确，键合硒多糖含硒量可控。
本发明利用有机化学反应技术，将硒半胱氨酸成功地以硒代酯键键合到多糖上，实现了无机硒向有机硒的转化，避免了添加无机硒对人体健康的潜在危害。硒半胱氨酸与天然多糖以硒代羧酸酯的形式键合在一起，结构稳定，显著提高了有机硒的生物可利用度，同时避免了已有产品“甲基硒代半胱氨酸”带来的DNA甲基化风险，也避免了硒代蛋氨酸代谢产生的高半胱氨酸导致的心血管疾病风险。
本发明的键合硒多糖能消除体内自由基，通过提高血硒含量活化体内硒蛋白，显著改善受试生物的免疫能力，辅助放化疗等。
附图说明
图1为B-6脾细胞子啊不同多糖培养液中孵育后的细胞因子分泌量。
具体实施方式
本发明提供了一种含硒量可控的键合硒多糖，分子中的硒元素在化合物中以有机酯的形式存在，分子结构特征包括：以具有3,6-内醚糖结构的多糖类物质为载体，硒原子通过硒代羧酸酯的结构连接在多糖3,6-内醚结构的6位碳原子上。本发明的多糖优选为天然植物多糖，如卡拉胶。本发明不限定卡拉胶的种类，所有具有3,6-内醚结构的卡拉胶多糖都可用于本发明中。本发明中以k-卡拉胶为例说明键合硒多糖的分子结构、制备方法及生物活性。但并非是对本发明的限制。
以下以k-卡拉胶为例，说明本发明键合硒多糖的分子特性及制备方法。
当多糖为k-卡拉胶时，本发明所述键合硒多糖的分子具有如下结构：
Figure BDA0002130151950000031
其中，上述通式中，n与天然多糖的分子量相关，是多糖重复单元数。
上述卡拉胶键合硒多糖制备特征为：通过氧化卡拉胶3,6-内醚键中的6位碳原子，转换其为3,6-内酯，再与硒代半胱氨酸发生开环成酯反应，制备得到结构明确，含硒量可控的键合硒多糖产品。其中，3,6-内醚糖通过RuO2催化氧化成3,6-内酯，并进一步通过硒负离子对内酯的亲核反应来实现。具体制备过程包括如下步骤：
首先，将卡拉胶多糖悬浮在有机溶剂中，在维持温度的条件下滴加氯乙酰氯进行反应，反应过程中加入三乙胺(Et3N)以保持溶液的pH值。所述维持温度优选为0～10℃以内。所述溶液的pH值优选为碱性。反应完成后得到产物Ⅰ。本发明优选将产物Ⅰ溶于水中，在冷的乙醇中沉淀出产物Ⅰ。
将得到的产物Ⅰ重新溶于有机溶剂中，在二氧化钌(RuO2)作为催化剂条件下，与次氯酸钠(NaClO)反应得到产物Ⅱ。本发明次氯酸钠优选为次氯酸钠溶液，进一步优选次氯酸钠溶液的浓度为2～10％，更优选为5％。本发明优选反应温度在维持在-10～10℃，更优选为0℃。本发明优选反应完成后先过滤，后再将产物Ⅱ在冷乙醇中沉淀出来。
将得到的产物Ⅱ溶于有机溶剂中，与氨水溶液中反应后得到产物Ⅲ。本发明氨水溶液的浓度优选为100～300mM，更优选为150mM。反应时间优选为3～10min，更进一步优选为4～6min。本发明所述产物Ⅲ优选在冷乙醇中析出。
将得到的产物Ⅲ与硒代胱氨酸在硼氢化钠存在下低温搅拌反应得到终产物键合硒多糖。本发明优选硒代胱氨酸溶于碱水溶液中，更优选为NaOH水溶液，本发明优选NaOH水溶液的浓度为1～3M。本发明优选硒代胱氨酸的用量为1-1000克，更优选为5-100克；优选硼氢化钠的用量为0.5-76克，更优选为1-40克。本发明优选反应时间为2～12小时，更优选为4小时。反应完成后，终产物键合硒多糖从冷乙醇液中沉淀出来。作为优选的，沉淀出的产品可经热水溶解和冷乙醇醇沉得到合格产品。
本发明上述键合硒多糖制备方法中有机溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)或DMSO。
本发明优选所用的冷乙醇的温度为0～15℃，更优选为0～5℃。
本发明以k-卡拉胶为例，键合硒多糖合成反应路径如下：
Figure BDA0002130151950000041
本发明制备得到的键合硒多糖能消除体内自由基，通过提高血硒含量活化体内硒蛋白。经动物实验证明，本发明的键合硒多糖能显著改善受试生物的免疫能力，可作为添加成分制备改善免疫类的药物，辅助放化疗等。
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
k-卡拉胶键合硒多糖的合成
(1)k-卡拉胶多糖100g悬浮在200ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入50ml三乙胺(Et3N)，在维持0℃的条件下滴加氯乙酰氯25ml，反应过程中加入Et3N量要保持溶液的pH值处于偏碱性。4小时后完成反应，产物溶于水中，在冷的乙醇中沉淀出产物。
(2)上述粗产物重新溶于50ml DMF中，加入5％重量比的催化剂二氧化钌(RuO2)，然后在维持0℃的条件下加入30ml浓度为5％的次氯酸钠(NaClO)水溶液，反应5小时后产物先过滤，后再将中间体在低温下的乙醇中沉淀出来。
(3)上述反应中间体溶于50ml DMF中，倾倒入浓度大约为150mM的氨水溶液中，反应4-6min后，向该反应体系加入冷乙醇直至产物析出。在另一反应器中，12g硒代胱氨酸(有市售产品)溶于20ml 1M的NaOH水溶液中，0℃下加入3.5g硼氢化钠零度低温搅拌4小时。向该反应体系直接加入反应器I中的析出物，反应4小时后，倒入冷乙醇液中，沉淀出的产品可经热水溶解和冷乙醇醇沉得到产品。
得到的键合硒多糖结构如下：
Figure BDA0002130151950000051
通式中，n与天然多糖的分子量相关，是多糖重复单元数。
实施例2
loca-卡拉胶键合硒多糖的合成
(1)l-卡拉胶多糖100g悬浮在200ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入50ml三乙胺(Et3N)，在维持零度的条件下滴加氯乙酰氯20ml，反应过程中加入Et3N量要保持溶液的pH值处于偏碱性。4小时后完成反应产物溶于水中，在冷的乙醇中沉淀出产物。
(2)上述粗产物重新溶于50ml DMF中，加入7％重量比的催化剂二氧化钌(RuO2)，然后在维持0℃的条件下加入40ml浓度为3％的次氯酸钠(NaClO)水溶液，反应5小时后产物先过滤，后再将中间体在低温下的乙醇中沉淀出来。
(3)上述反应中间体溶于50ml DMF中，以1:1体积比倾倒入浓度大约为200mM的氨水溶液中，反应2-4min后，向该反应体系加入冷乙醇直至产物析出。在另一反应器中，25g硒代胱氨酸(有市售产品)溶于20ml 2M的NaOH水溶液中，0℃下加入10g硼氢化钠低温搅拌4小时。向该反应体系直接加入反应器I中的析出物，反应5小时后，倒入冷乙醇液中，沉淀出的产品可经热水溶解和冷乙醇醇沉得到产品。
得到的键合硒多糖结构如下：
Figure BDA0002130151950000061
通式中，n与天然多糖的分子量相关，是多糖重复单元数。
实施例3
Theta-卡拉胶键合硒多糖的合成
(1)t-卡拉胶多糖200g悬浮在200ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入100ml三乙胺(Et3N)，在维持零度的条件下滴加氯乙酰氯40ml，反应过程中加入Et3N量要保持溶液的pH值处于偏碱性。5小时后完成反应产物溶于水中，在冷的乙醇中沉淀出产物。
(2)上述粗产物重新溶于80ml DMF中，加入4％重量比的催化剂二氧化钌(RuO2)，然后在维持0℃的条件下加入50ml浓度为4％的次氯酸钠(NaClO)水溶液，反应5小时后产物先过滤，后再将中间体在低温下的乙醇中沉淀出来。
(3)上述反应中间体溶于80ml DMF中，倾倒入浓度大约为250mM的氨水溶液中，反应4-6min后，向该反应体系加入冷乙醇直至产物析出。在另一反应器中，50g硒代胱氨酸(有市售产品)溶于50ml 1M的NaOH水溶液中，0℃下加入15g硼氢化钠低温搅拌6小时。向该反应体系直接加入反应器I中的析出物，反应4小时后，倒入冷乙醇液中，沉淀出的产品可经热水溶解和冷乙醇醇沉得到产品。
得到的键合硒多糖结构如下：
Figure BDA0002130151950000071
通式中，n与天然多糖的分子量相关，是多糖重复单元数。
实施例4
小鼠模型试验
饲喂小鼠不同种类多糖，检测其血清硒含量、红细胞含量和白细胞含量水平。
以壳寡糖(2mg/天)和香菇多糖(2mg/天)为对照物，以5至10微克硒/天的硒剂量(相当于500微克/天本发明键合硒多糖产品)连续喂饲本发明的键合硒多糖2周后，于第三周至第六周连续进行血液检测(此时仍然喂饲键合硒或普通多糖，方式剂量与前相同)，每周检测一次。
检测结果发现试验小鼠血清硒含量最大提高了140％左右，血红细胞提高了20％，白细胞增加了11.2％，相关检测指标从第五周开始趋于稳定表达。而饲喂壳寡糖的小鼠血红细胞提高了9.2％，白细胞增加了10.5％；饲喂香菇多糖的小鼠血红细胞提高了9.4％，白细胞增加了10.8％。其中，红细胞数代表载氧能力，白细胞数表示抗炎症的能力。说明本发明的键合硒多糖能有效提高生物体内的血硒含量，显著提高了有机硒的生物可利用度。还在一定程度上提高了载氧能力和抗炎能力，进一步提高机体免疫力。
表1试验小鼠饲喂键合硒多糖后的血检结果
Figure BDA0002130151950000072
表2试验小鼠饲喂壳寡糖和香菇多糖后的血检结果
Figure BDA0002130151950000073
Figure BDA0002130151950000081
实施例5
B-6脾细胞试验模型
将B-6脾细胞在含不同种类多糖的标准培养液中进行孵育，孵育完成后收获细胞，检测细胞因子的表达量。
其中，本发明键合硒多糖含硒5-10微克/毫升(折合约500微克键合硒产品)，以不含键合硒结构的卡拉胶、壳寡糖、香菇多糖、山药多糖为对照物(各2mg/mL)，并设置空白对照组和按惯例使用的依诺霉素(Ionomycin，1ng/mL)阳性对照组。
标准培养液包含必需和非必需氨基酸、维生素、葡萄糖、激素、生长因子、微量矿物质和低浓度胎牛血清(2％)以及5mL青霉素/链霉素溶液。该培养液缓冲体系为磷酸缓冲盐溶液PBS，在含5％CO2的细胞培养箱中平衡后pH值为7.4。
将上述多糖及阳性对照加入标准培养液中，孵育B-6脾细胞48小时，细胞收获后，以BD Bioscience的Cytofix/Cytoperm试剂盒染色，用流式细胞仪检测细胞因子的表达量。数据用Treestar Inc.公司的软件Flowjo software处理后，结果如附图1所示。与未键合硒处理的卡拉胶对比，本方面的键合硒多糖免疫指标显著性提高，说明键合硒多糖产生的免疫功能完全是通过键合的有机硒来起作用的。以IL-4为比对指标，本发明键合硒多糖产生的IL-4最大分泌量分别为壳寡糖、香菇多糖、山药多糖的2.3，1.9和2.7倍；IFN-γ最大表达量分别为壳寡糖、香菇多糖、山药多糖的2.1，1.2和3.1倍。说明使用本发明的键合硒多糖可以有效改善体系的免疫能力，效果显著地好于市面上常用的壳寡糖(以低聚壳寡糖为代表)、香菇多糖、山药多糖等保健品。
实施例6
雏鸡模型的抗氧化试验
本发明以不含键合硒的多糖(500mg/天)为对照物，在出生后连续喂饲本发明键合硒5微克硒/天，并在喂饲后第7天、14天、21天、28天检测雏鸡体内的谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性。
试验方法参照已公开发表的论文(Optimization of selenylation conditionsfor lycium barbarum polysaccharide based on antioxidant activity，CarbohydratePolymers，2014，103，148)。
检测方法使用市售的试剂盒EnzyChromTM Glutahione PeroxidaseAssay Kit和
Figure BDA0002130151950000091
小鼠超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒进行检测。
检测结果发现雏鸡体内GHS-Px活性在第14-21天达到最大值，提高了17％，SOD在第7-14天达到最大值，提高了14％。说明本发明的键合硒多糖具有良好的抗氧化功能。
表3饲喂键合硒多糖雏鸡体内GSH-Px和SOD的活性
(U/mg) 第1天 第7天 第14天 第21天 第28天
血清GSH-Px 1876 1889 2167 2195 2139
血清SOD 185 196 201 210 199
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种键合硒多糖，其特征在于，以具有3,6-内醚糖结构的多糖类物质为载体，将硒代胱氨酸中的硒原子通过硒代羧酸酯的结构连接在多糖3,6-内醚结构的6位碳原子上。
2.根据权利要求1所述的键合硒多糖，其特征在于，所述多糖来源于提取的天然植物多糖。
3.根据权利要求1所述的键合硒多糖，其特征在于，所述键合硒多糖的分子结构为以下任意一个：
Figure FDA0002566772530000011
通式中，n与天然多糖的分子量相关，是多糖重复单元数。
4.权利要求1～3任意一项所述键合硒多糖的制备方法，其特征在于，通过RuO2催化氧化多糖3,6-内醚键中的6位碳原子转换为3,6-内酯，通过硒负离子对内酯的亲核反应发生开环成酯反应，将硒键合到多糖内醚结构的碳原子上。
5.根据权利要求4所述键合硒多糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)所述多糖与氯乙酰氯发生反应，将多糖中羟基中的氢取代为乙酰氯，得到的产物Ⅰ；
(2)产物Ⅰ在RuO2催化下与次氯酸钠反应，将多糖3,6-内醚键中的6位碳原子转换为3,6-内酯，得到产物Ⅱ；
(3)产物Ⅱ在氨水溶液中反应，将氧乙酰氯转化为羟基，得到产物Ⅲ；
(4)产物Ⅲ与硒代胱氨酸在硼氢化钠存在下发生开环成酯反应，得到键合硒多糖。
6.根据权利要求5所述键合硒多糖的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述RuO2的用量为产物Ⅰ重量的2～10％，反应温度为-10℃～10℃。
7.根据权利要求5所述键合硒多糖的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨水溶液的浓度为100～300mM，反应时间为3～10min。
8.根据权利要求4～7任意一项所述键合硒多糖的制备方法，其特征在于，所述多糖为卡拉胶。
9.权利要求1～3任意一项所述的键合硒多糖或采用权利要求4～8任意一项所述方法制备得到的键合硒多糖在制备改善免疫功能组合物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述键合硒多糖作为添加成分制备改善免疫类的药物。
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