CN110898207A - 用于减少夜间排尿的去氨加压素 - Google Patents

用于减少夜间排尿的去氨加压素 Download PDF

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Abstract

本公开内容涉及通过在最短治疗期施用一定剂量的去氨加压素来与施用前相比减少夜间排尿，并且在最短治疗期维持或改善夜间排尿的减少。

Description

用于减少夜间排尿的去氨加压素
本申请是申请日为2011年3月22日、申请号为201180015494.5且发明人名称为“用于减少夜间排尿的去氨加压素”的中国发明申请的分案申请。
本申请是于2009年5月21日提交的美国申请号12/469,801的部分继续申请，美国申请号12/469,801要求于2008年5月21日提交的美国临时申请号61/055,120的利益，所述申请的公开内容通过引用完整地结合于此。
与包括各种下尿道病症的许多症状中的一个相反，夜尿症(nocturia)自身最近才被承认是一种临床病种。国际尿控协会(International Continence Society)(ICS)最近将其定义为这样的疾病：个人需要起夜一次以上以排尿。这适用于在夜间任何时间任意数目的排尿，条件是人在排尿前是清醒的。(1)通常，术语夜尿症是指在夜间排尿(尤其是当过度时)。它也被称为“夜尿症(nycturia)”。
存在解释夜尿症的病理生理学的三个宽泛分类：全天多尿症(global polyuria)；膀胱存储问题；和夜间多尿症(nocturnal polyuria)。(2)
全天多尿症被定义为在24小时期间尿排出量＞40ml/kg体重。多尿症的病因包括糖尿病(diabetes mellitus)、尿崩症(diabetes insipidus)和原发性饥渴症(primarythirst disorders)。
膀胱存储问题被表征为小尿量的频繁排尿。膀胱存储问题的病因包括逼尿肌过度活动(detrusor over activity)(神经源性的以及非神经源性的)；膀胱敏感过度(hypersensitivity)；膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction)；原发性膀胱病理学如膀胱炎(cystitis)、结石(calculi)和瘤形成(neoplasia)；以及泌尿生殖器老化。频繁清醒和排泄的模式也是原发性睡眠障碍特有的，原发性睡眠障碍应当是在评估患有夜尿症的患者时区别诊断的部分。
夜间多尿症被定义为在睡眠期间产生异常大量的尿。21-35岁的健康年轻人在11p.m.至7a.m.期间排出其总尿液的约14±4％，而岁数较大的人平均排出34±15％。(3-4)目前，ICS将夜间多尿症定义为夜间尿量大于24小时总尿量的20-30％，这取决于年龄并且在不存在多尿症的情况下。(5)
夜间多尿症可以继发于全身性病症如充血性心力衰竭(congestive heartfailure)，静脉瘀滞(venous stasis)或淋巴瘀滞(lymphostasis)所致的外周性水肿(peripheral edema)，肾衰竭或肝衰竭，生活方式如夜间过量饮水，和阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)。若干研究表明一些患有夜尿症的个体可能丧失正常的精氨酸加压素(arginine vasopressin)(AVP)分泌的生理节律性。(6-12)AVP是主要负责调节尿产生的激素。在健康成人中，AVP的每日释放在睡眠期间发生峰值血液浓度。(13)在患有夜尿症的受试者中AVP分泌在夜间减弱将对增加的夜尿产生提供一种可能的生理学解释。然而，不是所有患有夜尿症的患者都缺乏生理节律性AVP变化，并且并不是所有缺乏生理节律性AVP变化的患者都患有夜尿症。(14)在控制水和钠调节的机制中存在多种生理变化，其能改变排尿的昼夜节律。这些包括肾浓缩能力和血浆肾素浓度的年龄相关的衰退。(15)
夜尿症流行的估值取决于所用的定义、采用的分析方法以及调查的人群和区域而变化很大。(16-28)尽管有这些限制，文献强有力地表明夜尿症是男性和女性中常见且恼人的病症，其流行和严重度均随年龄而增加。
最近一项大型调查，其涉及五个国家(加拿大，德国，意大利，瑞典，和英国)的超过19,000名年龄在18岁以上的男性和女性并且使用夜尿症的ICS定义(每晚一次以上)，显示夜尿症是最流行的下尿道症状-由48.6％的男性和54.5％的女性报告-并且从在低于39岁的个体中的34-44％增加到在60岁以上个体中的超过70％。甚至使用更高的阈值，即每晚两次以上排尿，21-24％的夜尿症的流行超过任何其他下尿道症状的流行。(29)
老人通常表示夜尿症是最恼人的下尿道症状之一。在英国在基于社区的对423名年龄在40岁以上的男性的调查中，58名(14％)报告了夜尿症，每晚至少两次。并且其中67％的人报告这“至少有点问题”-是次于每天至少9次的频率的第二恼人的症状(92％)，并且甚至比夜失禁更恼人(60％)。(30)在美国进行的基于社区的包括720名患有夜尿症的受试者的调查显示每晚只不过一次的排尿不仅恼人，并且还不利地影响健康相关的生活和睡眠质量。对于患有每晚≥2次的夜尿症的应答者，对健康相关的生活质量的影响与2型糖尿病的影响相似并且大于高血压的影响。(31)
夜尿症最有害的效果不是过度排尿本身，而是其对睡眠质量和之后的作为睡眠中断的结果的白天功能的影响。在夜尿症和睡眠质量之间存在已经确立的关系。在荷兰对1485名年龄在50岁以上的人进行的基于社区的调查报道：25.3％报告了受干扰的睡眠维持，夜尿症是其最经常发生的病因(67.5％)。(32)
Asplund和Aberg在3000名女性的样本中研究了睡眠和夜尿症之间的关系并且发现睡眠与增加的夜间排尿相关而恶化。每晚排尿3次以上的女性四倍更经常地报告他们缺乏睡眠并且经受白天想睡的折磨。(33)
睡眠不足和白天疲倦与抑郁、情绪变化和生活质量下降相联系。(34-36)在瑞典基于社区的对203名患有夜尿症的工作个体和80名随机选取的对照的调查显示患有夜尿症的组具有显著较低水平的活力和效用以及由睡眠缺乏所致的对工作和活动的更大的损害。(37)
夜尿症也与增加的在夜间的跌倒的发生率相关。(38)跌倒是老年人中主要的健康问题并且是该年龄组中损伤致死的主要原因。(39)在评估年龄在65岁以上患有夜尿症的能走动患者的跌倒风险的研究中，跌倒的几率从具有一次夜尿事件的受试者的1.46增加至每晚报告超过三次夜尿事件的受试者的2.15。(40)
加压素是游离水分排泄的主要生理决定因素。它增加肾皮质和髓集合管的腔膜的透水性，由此促进游离水分的再吸收并且减少尿产生。因为夜尿症是与膀胱容积相关的过度夜尿产生的临床结果，所以夜尿量的减少逻辑上应当导致更少的夜间排尿事件。
去氨加压素是天然存在的激素8-精氨酸加压素的合成类似物，其具有的修饰包括1-半胱氨酸的去氨基以及在位置8用D-精氨酸取代L-精氨酸。去氨加压素显示高并且特异的抗利尿剂效果，如在美国专利号3,497,491中公开的。所得分子的抗利尿与血管加压的比值比加压素高3000倍，并且具有更长的作用持续时间。(41)
由于与夜尿症相关的恼人性质和变化的症状，对去氨加压素的进一步研究得到保证。这些研究在广泛的人群中检查了去氨加压素的效力和安全性。结果是去氨加压素的令人惊奇的性别、年龄和剂量效应。
概述
本公开内容涉及去氨加压素在减少夜间排尿、增加不受干扰睡眠的初始期和/或减少夜间尿量方面的性别、年龄和剂量效应。
例如，本公开内容提供用于增加有需要的患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用该剂量增加所述患者的不受干扰的睡眠的初始期。
在另外的实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的患者的夜尿量(nocturnal urine volume)的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用该剂量减少患者的夜尿量。
在另外的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的女性患者的夜间排尿的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg或25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用该剂量减少患者的夜间排尿。
在其他实施方案中，本公开内容涉及用于增加有需要的女性患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg或25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用该剂量增加患者的不受干扰的睡眠的初始期。
在另外的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg或25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用该剂量减少患者的夜尿量。
此外例如，本公开内容涉及用于减少有需要的超过50岁的女性患者的夜间排尿的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg或25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用的该剂量减少患者的夜间排尿。
在另外的实施方案中，本公开内容提供用于增加有需要的超过50岁的女性患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg或25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用的该剂量增加患者的不受干扰的睡眠的初始期。
在另外的实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的超过50岁的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg或25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用的该剂量减少患者的夜尿量。
在其他有用的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的超过65岁的女性患者的夜间排尿的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用的该剂量减少患者的夜间排尿。
在另外的有用的实施方案中，本公开内容涉及用于增加有需要的超过65岁的女性患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用的该剂量增加患者的不受干扰的睡眠的初始期。
在具体的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的超过65岁的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用25μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且在治疗期服用的该剂量减少患者的夜尿量。
在一些实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的男性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：测量患者的血清钠水平；在就寝前给血清钠水平至少为130mmol/L的患者施用100μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量；测量在施用后一定时间间隔的患者的血清钠水平；继续给具有至少130mmol/L血清钠水平的患者施用去氨加压素的剂量；其中在治疗期施用的该剂量减少患者的夜尿量。
在另一个实施方案中，本公开内容提供通过向有需要的患者施用约10μg、25μg、50μg或100μg去氨加压素(以游离碱测量)的舌下日剂量来治疗夜尿症的方法。在用去氨加压素治疗28天后，被治疗的受试者每晚的平均夜间排尿至少少0.5次。
在另外的实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的患者的夜间排尿的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用25μg至100μg口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与所述患者在施用该剂量前的夜间排尿相比，在最小治疗期服用的该剂量减少所述患者的夜间排尿。
在另一个实施方案中，本公开内容提供用于在有需要的患者中改善夜间排尿减少的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与施用前相比在最短治疗期服用的该剂量减少患者的夜间排尿，并且在最短治疗期的持续期间改善夜间排尿的减少。
在另一个实施方案中，本公开内容提供用于在有需要的患者中维持夜间排尿减少的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与所述患者在施用该剂量前的夜间排尿相比，在最短治疗期服用的该剂量减少患者的夜间排尿。
附图简述
图1图示距基线的夜间排尿平均次数的每周的变化以及对应的p值。
图2图示夜间排尿随性别和剂量的平均观测的和预测的变化。
图3图示安慰剂组、10μg组、25μg组、50μg组和100μg组的总尿量和夜尿量的减少。
图4图示夜尿随性别和剂量的平均观测的和预测的变化。
描述
以下更详细描述本公开内容的具体方面。术语和定义当在本申请中使用时以及当在本文中澄清时意在表示在本公开内容内的含义。本文引用和以上参考的专利和科学文献通过引用结合于此。如果与通过引用结合的术语和/或定义相矛盾，则以本文提供的术语和定义为准。
术语和定义
单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数所指，除非上下文另有指示。
术语“大约(approximately)”和“约(about)”是指与引用的数目或值几乎相同。当在本文中使用时，术语“大约”和“约”通常应当被理解为涵盖所指定量、频率或值的±10％。关于具体的值，应当理解，本文所述的受试者群体(例如，所述临床试验的受试者)的具体值表示中值，除非另外指示为，例如，平均值。因此，在受试者中需要具体值的本公开内容的方面基本上由群体数据支持，其中相关值被估计为受试者群体的有意义的划定。
当在本文中使用时，术语“第一睡眠期”是指从就寝到第一次排尿或早晨起床经过的时间。
术语“低钠血症(hyponatraemia)”当在本文中使用时是指低于正常参考范围的下限的血清钠值，例如，血清钠水平＜130mmol/L。
术语“夜间遗尿症(nocturnal enuresis)”当在本文中使用时是指这样的病症，其中清醒时具有膀胱控制的人在睡眠时排尿。
当在本文中使用时，术语“夜间多尿症”是指增加的夜间尿排出。例如，夜间尿量与24小时尿量的比等于或大于33％。
当在本文中使用时，术语“夜尿”是指从就寝后5分钟直到早晨起床的总尿量，包括在起床30分钟内的第一次排尿。
术语“夜间排尿”当在本文中使用时是指发生在从就寝后5分钟直到早晨以起来为目的的起床之间的排尿。
术语“夜尿症”是指这样的病症：个体需要在晚上醒来一次以上来排尿。
术语“过度活动的膀胱”当在本文中使用时是指尿急(伴有或不伴有急迫性尿失禁)，通常伴有尿频(frequency)和夜尿症。
术语“烦渴(polydipsia)”当在本文中使用时是指过量的流体消耗。
术语“尿重量摩尔渗透压浓度(urine osmolaity)”当在本文中使用时是指尿中电解质的浓度。
术语“尿流率测定(uroflometry)”当在本文中使用时是指测量在膀胱排空期间从膀胱排出的尿的速率。流速测量为mL/sec排尿。
术语“施用(“administer”、“administration”或“administering”)”当在本文中使用时是指(1)提供、给予、给药去氨加压素和/或健康从业者或其授权的代理或在其指导下开去氨加压素处方，以及(2)由患者或人(他或她)自己放入、服用或吞下去氨加压素。
缩略语表
缩略语 文献中缩略语的含义
AE 不利事件
ITT 意向治疗
LOCF 末次观察值结转(Last-Observation-Carried-Forward)
MED 最小有效剂量
OC 观察例
PP 符合方案(Per Protocol)
SD 标准偏差
SAE 严重不利事件
NQoL 夜尿症生活质量调查表
PSQI 匹兹堡睡眠质量指数
SF 简式
μg 微克
WebEZ 基于网络的集中患者随机系统
熔融物制剂
去氨加压素熔融片剂包含与鱼明胶、甘露醇和柠檬酸一起配制的冻干形式的醋酸去氨加压素。所得的口服冷冻干燥物立即在嘴中分解而不需要水。具有良好生物利用度的去氨加压素的口分散药物剂型在美国专利申请号10/513,437(美国公布号2005/0232997A1)中得到描述，所述申请的内容完整地结合于此。熔融物剂型优选作为去氨加压素醋酸盐提供。即使去氨加压素实际上是作为醋酸盐供应的，去氨加压素剂量也可以以游离碱表示。除非另有指示，本方法中使用的剂量对应于去氨加压素游离碱，即使剂型是醋酸去氨加压素。因此，本文所述的100μg剂量的去氨加压素是100μg的去氨加压素游离碱，其对应于成比例地更高重量值的醋酸去氨加压素(对于含89％w/w的去氨加压素游离碱并且其剩余的11％w/w是醋酸盐、水和杂质的去氨加压素熔融物制剂，为约112.4μg醋酸去氨加压素)。相似地，50μg、25μg和10μg剂量都表示去氨加压素游离碱的重量，而相对应的醋酸去氨加压素的重量则成比例地更高。因此，0.1mg的醋酸去氨加压素相当于约89μg的去氨加压素游离碱。
在开放标签、随机交叉研究中研究片剂和熔融物制剂之间的相对生物利用度，其中将240μg熔融物和0.4mg片剂(以2x 0.2mg片剂给予)相隔7天施用于28名健康受试者。AUC、Cmax、Tmax和t1/2是相似的，表明0.1mg片剂导致与60μg熔融物(相当于67μg醋酸去氨加压素)相似的暴露。
实施例：临床研究
目的
该研究部分I(28天效力)的主要目的是：(1)证明一种或多种剂量的去氨加压素的熔融物制剂相对于安慰剂在28天治疗后在患有夜尿症的大群成年患者中减少夜间排尿平均次数方面的优势；(2)证明一种或多种剂量的去氨加压素的熔融物制剂相对于安慰剂在28天的治疗后在夜间排尿的平均次数从基线减少＞33％的受试者的比例方面的优势；以及(3)治疗安全性。
该研究部分II(延长研究)的主要目的是：(1)证明一种或多种剂量的去氨加压素熔融物在部分I中获得的效果的持久性；以及(2)治疗安全性。
部分I和部分II的次要目的是：比较若干剂量的去氨加压素熔融物相对于安慰剂的对睡眠中断和生活质量的影响。
总体研究设计
这是两部分(部分I和部分II)的、随机、双盲、安慰剂对照、并行组、多中心研究，用以研究4种剂量的去氨加压素的速溶(“熔融物”)制剂用于治疗成人夜尿症的效力和安全性。所有治疗都是每晚一次在就寝前约1小时口服施用；指示受试者在自己服药之前限制其流体摄入。在部分I中，将受试者随机分配到5个治疗组中的一个组中：安慰剂或去氨加压素熔融物10μg，25μg，50μg或100μg。通过年龄(＜65，≥65岁)以及不存在/存在夜间多尿症(定义为夜间尿量/24小时尿量的比≥33％)使随机化分级。为了在每个级别中获得所需数量的受试者，可以停止在特定级别(年龄和/或存在/不存在夜间多尿症)中的受试者的招募。如果这是必要的，至少提前1周书面通知所有研究地点停止在受试者群体中进行筛选。
计划召集总计750名受试者，每个治疗组约150名受试者。研究的部分I在7次就诊中进行。筛选(就诊1)发生在用药的21天内(第1天，就诊2)；受试者在第4、8、15、22和28天(部分I结束)返回以进行随访。治疗的持续时间在部分I为28天。
一旦完成研究的部分I，参与积极治疗的所有受试者就立即继续进入约1至6个月的相同治疗的部分II。在部分I中被分配到安慰剂组的受试者在部分II中被随机分配到4个积极治疗组中的一个中。为保证在部分I和II的整个期间该研究保持完全不知情，被分配到安慰剂组的受试者在4周治疗后的再次随机化在初始随机化时被预先确定。
受试者在部分I的最后就诊时(第28天)开始部分II并且在第4、8、15、29天以及此后每4周返回进行随访直到部分I的数据库被锁定以及治疗组得以知情。每个受试者的总的治疗持续时间取决于该受试者何时随机参与部分I，并且估计为最少4周并且最多6个月。
一旦该研究的部分II完成，受试者可以选择参与预计总的治疗持续时间为至少12个月的开放标签研究(双盲延长加上开放标签研究)(即，部分III)。在部分III中，受试者被分配与在部分II中相同的治疗，开始是以不知情的方式分配。仅当留在该研究中的所有部分I和II中的受试者进入部分III中时，受试者得以知情并且该研究变成开放标签的。在部分III期间，基于来自部分I的效力数据，10μg被确定为亚治疗剂量。因而，在10μg治疗组中的患者被再次随机化(开始Q4 2008)到其他治疗组(即，25μg、50μg或100μg)中的一个。总的治疗持续时间为至少12个月。
总计508名患者进入开放标签延长期(即，部分III)。总共，367名患者经历≥1年的治疗。
研究中的剂量选择
之前研究用于夜尿症的去氨加压素的片剂制剂的效力和安全性的临床项目使用100μg，200μg和400μg的剂量。所有3种剂量显示在药效和临床终点上的清楚效果。尽管剂量调整方案的使用限制了剂量反应的解读，但是高于100μg的剂量在效力方面仅提供少量改善。
在开放标签、随机交叉研究中研究片剂和熔融物制剂之间的剂量关系，其中将240μg熔融物和400μg片剂(以2x 200μg片剂给予)相隔7天施用于28名健康受试者。AUC、Cmax、Tmax和t1/2是相似的，表明100μg片剂提供与60μg熔融物相似的暴露。
本研究研究的剂量水平基本上低于在片剂研究中使用的那些。虽然没有关于熔融物制剂在目标群体中的数据以指导100μg片剂/60μg熔融物以下的剂量的剂量选择，但是已经在水负荷(water-loaded)的健康受试者和水负荷的患有夜间遗尿症(nocturnalenuresis)的6至12岁儿童中进行了药动力学(PK)和药效学(PD)研究。基于来自这两个研究的数据，已经发展出模拟PK和PD的模型。如果以尿重量摩尔渗透压浓度大于200mOsm/kg的持续时间来定义抗利尿剂活性，则该模型表明10μg熔融物的剂量可能是亚治疗性的，而25μg至100μg的剂量应当提供2.75至8.5小时的抗利尿剂活性。
研究群体的选择：入选标准
满足以下入选标准的受试者有资格参加该研究：在任何与研究有关的活动进行前提供有书面知会同意，其被解释为在对受试者的正常管理期间本来不被进行的任何程序；并且是18岁以上的男性或女性受试者，其经由筛选期期间的3天的频率-体积图表确定的每晚的平均夜间排尿≥2次。
排除标准
任何以下的出现将把受试者从研究招募中排除：
泌尿生殖道病症
男性：
临床上怀疑有膀胱出口阻塞和/或尿流＜5mL/sec。如果病史和/或体检表明膀胱出口阻塞，进行尿流率测定以确认该诊断。
在过去6个月内进行过手术治疗，包括针对膀胱出口阻塞/良性前列腺增生(BPH)的经尿道消融治疗。
女性：
怀孕；处于生育年龄的女性要证明其使用可靠的避孕方法。
使用用于骨盆下垂的子宫托。
存在无法解释的骨盆团块(mass)。
男性和女性：
临床上怀疑有尿潴留和/或排尿后余量＞150mL；如果病史和/或体检表明尿潴留，要进行膀胱超声或导管插入以确认该诊断。
当前或过去的泌尿科恶性肿瘤(例如，膀胱癌、前列腺癌)。
当前可能妨碍排尿的泌尿生殖道病变的临床证据。
神经源性逼尿肌活性(之前被称为逼尿肌反射亢进(detrusor hyperreflexia))的历史。
全身性医学病症
心力衰竭的怀疑或证据。
不受控的高血压。
不受控的糖尿病。
肾机能不全；血清肌酸酐要在正常范围内并且估计的肾小球滤过率(eGFR)要≥60mL/min。
肝和/或胆疾病；天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)要不＞2×正常的上限(ULN)，并且总胆红素要不＞1.5mg/dL。
低钠血症(hyponatraemia)；血清钠水平要在由发起人和中心实验室所定义的正常范围内。
尿崩症(diabetes insipidus)(尿排出在24小时＞40mL/kg)。
不适当抗利尿激素分泌综合征(Syndrome of inappropriate antidiuretichormone secretion，SIADH)。
精神性或习惯性烦渴(polydipsia)。
需要治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)。
其他
已知的酒精或物质滥用。
可能妨碍规律的夜间睡眠的工作或生活方式(例如，按班轮换的工作者)。
之前用于夜尿症的去氨加压素治疗。
根据研究者的判断，使得受试者不适合临床试验或妨碍受试者参与研究的任何其他医学病症、实验室异常、精神病学病症、精神缺陷或语言障碍。
使用环利尿剂(呋塞米(furosemide)、托塞米(torsemide)、依他尼酸(ethacrynicacid))。其他类型的利尿剂(噻嗪类(thiazides)、氨苯蝶啶(triamterene)、氯噻酮(chlorthalidone)、阿米洛利(amiloride)、吲达帕胺(indapamide))被允许作为单一疗法或组合疗法。如果在医学上是可行的，则鼓励使用利尿剂的受试者在早晨服用它。
在筛选的30天内使用任何其他研究药物。
停止标准
在研究期间的任何点具有125mmol/L以下的血清钠值的任何受试者要立即退出，并且如果需要，进行进一步评估和治疗。
受试者有权在任何时间以任何理由退出研究而不需要提供合理理由。然而，研究者要采取适当的步骤以保证退出以安全的方式完成。受试者也可能根据研究者或发起人的判断因为安全性考虑或被判断为不遵守研究程序以致可能影响研究结果而停止。研究者和发起人要在退出前同意受试者停止，并且要避免受试者非必须的退出。
要在受试者作出退出决定后尽快为停止研究的受试者安排研究终止(End-of-Study)(EoS)评估。对于任何停止，研究者要获得所有需要的数据并且要将未到期退出的日期和主要理由记录在电子个案报告表(eCRF)中。如果退出的理由是不利事件(AE)，则具体事件或实验室异常要被记录在eCRF中。研究者要尽力去记录结果。不替代停止的受试者。
实施的治疗
研究药物作为去氨加压素的口服分散片剂(去氨加压素熔融物)或安慰剂施用。
在部分I中受试者被随机分配到5个固定剂量治疗组中的一个中：安慰剂或去氨加压素熔融物10μg、25μg、50μg或100μg。所有治疗在就寝前约1小时每晚口服施用一次。指示受试者将片剂放在其舌下，不用水。在部分I的持续期间给受试者提供足够的研究药物。
研究终点
效力评估的初级终点是：(1)从基线评估到最后就诊(第28天)，夜间排尿的平均次数改变；以及(2)从基线到最后就诊(第28天)，夜间排尿的平均次数减少＞33％的受试者的比例。此处不提供涉及第二初级终点(即，夜间排尿的平均数减少＞33％的受试者的部分)的进一步描述和对应的数据。
次级效力终点是：(1)在部分I中实现的效果的经久性；(2)不受干扰的睡眠的初始期的改变，不受干扰的睡眠的初始期被定义为从以睡觉为目的而上床到因为第一次夜间排尿而醒来时经过的时间，按分钟计；以及(3)总睡眠时间持续时间的改变。收集另外的次级终点，例如，夜尿症特有的生活质量的改变，其由国际失禁会诊模块化问卷-夜尿症及夜尿症生活质量问卷(International Consultation on Incontinence ModularQuestionnaire-Noctuira and the Noctuira Quality of Life Questionnaire)上的得分评估；睡眠质量的改善，其由匹兹堡睡眠质量指数的整体得分评估；以及整体生活质量的改变，其由简式-12v2评估。此处不提供对另外的次级效力终点的描述及其所附数据。
尿量从基线到第28天结束的改变同样被评估并包括在本文中。
流程图
针对部分I，显示在每次研究就诊时进行的研究评估和程序的研究流程图显示在表1中。
表1-部分I的研究流程图
Figure BDA0002296208000000151
Figure BDA0002296208000000161
EoS＝研究终止；WebEZ＝基于网络的集中患者随机系统；BP＝血压；ICIQ-N＝国际失禁会诊问卷-夜尿症；PSQI＝匹兹堡睡眠质量指数；NQoL＝夜尿症生活质量；SF-12v2＝简式-12，版本2
a.停止的受试者要在研究停止后尽快完成研究终止就诊。
b.要在任何研究相关程序之前获得书面知会同意。
c.在随机化就诊前收集第一次夜间排尿。
d.仅当怀疑有阻塞时在男性中收集尿流率测定；仅当在临床上怀疑有尿潴留时，使用超声来测量尿后余量。
e.在3个连续的24小时周期内完成排尿日志；第1、2和3周的日志仅需要夜间排尿的“醒来的时间”。
f.在受试者的子集中使用活动变化记录(在6个研究地点)。
受试者的布置
在研究的部分I总计筛选1412名受试者；613名受试者筛选失败而799名受试者被随机化治疗。所记录的最常见的筛选失败原因是肾机能不全(15％)和在3天筛选期夜间排尿平均不≥2次(10％)。总计710(89％)名受试者完成研究的部分I而89(11％)名受试者提前停止。贯穿治疗组，6％至16％的受试者提前停止。总体上最常见的停止原因是同意退出(4％)，不利事件(2％)，和失去联系(2％)。
分析的数据组
在部分I中799名随机化受试者中，接受了至少1剂研究药物并且具有跟踪数据的757名受试者被包括在意向治疗(ITT)分析数据组中。总共，10％的ITT受试者有较大的对方案的违背并被排除在按方案(PP)分析数据组外。在682名PP受试者中，10％不具有关于夜间排尿次数的筛选和最后就诊数据并且从观察例(OC)分析数据组排除。所有799名随机化受试者接收至少1剂研究药物(去氨加压素或安慰剂)并且有至少1次安全性评估并且，因此，包括在安全性分析数据组中。
初级效力终点
夜间排尿次数
在所有治疗组中夜间排尿的平均次数从基线到第28天减少，当增加去氨加压素的剂量时观察到更大的减少。与安慰剂相比夜间排尿的平均次数的减少对于100μg(p＜0.0001)和50μg(p＝0.0207)组在统计学上是显著的。
夜间排尿的平均次数随去氨加压素剂量的增加而减小更多的趋势在以年龄分级的受试者(＜65岁，≥65岁)中以及在患有夜间多尿症的受试者中是明显的。极少的受试者(每个治疗组13至18名受试者)不具有夜间多尿症以进行有意义的比较。与安慰剂相比，夜间排尿的平均次数的减少，对于所有4个分级因素的100μg组以及患有夜间多尿症的受试者的50μg组，在统计学上是显著的。
所有组(ITT人群)的对夜间排尿次数从基线到最后就诊的改变的概述显示在表2中。
表2-所有组的夜间排尿从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)。
Figure BDA0002296208000000171
Figure BDA0002296208000000181
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
在第8天观察夜间排尿次数的平均减小，趋势是减小随着去氨加压素剂量的增加而更大；这些发现在第15天和第22天继续。明显地，与安慰剂相比，在治疗的第8天和第15天观察到25μg、50μg和100μg剂量在统计学上显著的差异，同样在第22天和第28天观察到2个更高剂量的显著差异。与安慰剂相比的，夜间排尿的平均次数距基线的每周变化，以及每个去氨加压素熔融物剂量的p值显示在图1中。
在女性中，与安慰剂相比，夜间排尿的平均次数的减少，对于100μg(p＜0.0001)、50μg(p＝0.0091)和25μg(p＝0.0200)组是统计学上显著的。因此，在女性中，除去氨加压素的最低剂量外的所有剂量的夜间排尿的初级终点的效力都得到证明。
所有女性、超过50岁的女性以及超过65岁的女性(ITT群体)的夜间排尿次数从基线到最后就诊的改变的概述显示在表3、4和5中。
表3-所有女性的夜间排尿从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)。
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 66 -0.88 1.01 0.12 -3.33 -0.67 1.00
10ug 73 -1.15 1.07 0.13 -4.33 -1.00 1.00
25ug 65 -1.22 1.06 0.13 -3.33 -1.33 1.00
50ug 71 -1.23 1.06 0.13 -4.00 -1.00 2.00
100ug 66 -1.51 1.14 0.14 -5.00 -1.33 1.00
总计 341 -1.20 1.08 0.06 -5.00 -1.00 2.00
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管对于10μg组在统计学上是不显著的而对于25μg组在统计学上是显著的，但是，在表3中关于所有女性鉴定的夜间排尿中位次数中观察到减小。例如，与治疗前的基线相比，10μg和25μg组显示通过去氨加压素治疗每晚夜间排尿至少少1.0次。与基线相比，安慰剂仅显示每晚夜间排尿少0.67次。
表4-超过50岁女性的夜间排尿从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 45 -0.74 0.93 0.14 -2.67 -0.67 1.00
10ug 51 -1.08 1.04 0.15 -4.33 -1.00 0.33
25ug 49 -1.35 1.04 0.15 -3.33 -1.33 1.00
50ug 55 -1.15 1.13 0.15 -4.00 -1.00 2.00
100ug 48 -1.44 1.24 0.18 -5.00 -1.33 1.00
总计 248 -1.16 1.10 0.07 -5.00 -1.00 2.00
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管对于10μg组在统计学上是不显著的而对于25μg组在统计学上是显著的，在表4中关于超过50岁的女性鉴定的夜间排尿中位次数中观察到减小。例如，与治疗前的基线相比，10μg和25μg组显示通过去氨加压素治疗每晚夜间排尿至少少1.0次。与基线相比，安慰剂仅显示每晚夜间排尿少0.67次。
表5-超过65岁女性的夜间排尿从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 21 -0.51 0.73 0.16 -2.33 -0.33 0.67
10ug 25 -0.93 1.07 0.21 -4.33 -0.67 0.33
25ug 22 -1.27 0.99 0.21 -2.67 -1.67 1.00
50ug 20 -0.97 0.95 0.21 -2.33 -1.00 1.33
100ug 25 -1.00 1.18 0.24 -3.00 -1.00 1.00
总计 113 -0.94 1.02 0.10 -4.33 -1.00 1.33
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
与其他女性组相似，在表5中关于超过65岁的女性鉴定的夜间排尿中位次数在25μg组中观察到减小。例如，与治疗前的基线相比，25μg组显示通过去氨加压素治疗每晚夜间排尿至少少1.67次。与基线相比，安慰剂仅显示每晚夜间排尿少0.33次。
在男性中，观察到100μg组在夜间排尿的平均次数的减小方面与安慰剂在统计学上显著的差异(p＝0.0049)。
所有男性以及所有带有监测的男性(ITT群体)的夜间排尿次数从基线到最后就诊的改变的概述显示在表6和7中。
表6-所有男性的夜间排尿从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 90 -0.84 1.09 0.12 -4.00 -1.00 1.67
10ug 82 -0.54 0.99 0.11 -3.00 -0.67 2.33
25ug 87 -0.83 1.15 0.12 -3.67 -0.67 2.33
50ug 77 -1.13 1.30 0.15 -5.00 -1.00 1.33
100ug 80 -1.38 1.28 0.14 -4.33 -1.33 4.33
总计 416 -0.94 1.19 0.06 -5.00 -1.00 4.33
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
表7-所有带有监测的男性的夜间排尿从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 74 -0.88 1.15 0.13 -4.00 -1.00 1.67
10ug 66 -0.66 0.97 0.12 -3.00 -0.67 1.33
25ug 72 -0.91 1.16 0.14 -3.67 -0.67 2.33
50ug 52 -1.09 1.26 0.17 -5.00 -1.00 1.33
100ug 60 -1.41 1.35 0.17 -4.33 -1.67 4.33
总计 324 -0.97 1.19 0.07 -5.00 -1.00 4.33
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
男性和女性之间在夜间排尿次数改变方面的差异显示在图2中。在图2中，平均观测(实线)和预测(虚线)的排尿次数随性别和剂量的改变表明：与男性的10μg和25μg组相比，女性的10μg和25μg组显示夜间排尿的更大减少。图2中的并排比较突出显示性别和剂量差异而不需要统计学显著性。
基于这些性别差异，女性的最小有效剂量(MED)为25μg而男性的MED为100μg。
长期数据-夜间排尿
一年时间(部分III)，基于所有合格的受试者，每晚夜间排尿的平均减少为1.4、1.77和2.11(分别对于25μg、50μg和100μg)。夜间排尿的平均减少表明在第28天(即，部分I)观察到的各个浓度的减少在较长的治疗期(例如，52周)内得到保持，并且在一些情况中，甚至得到改善。所有合格的受试者的从基线改变的概述都得以显示。关于部分III的该特定的数据，“所有合格的受试者”是指以相同剂量连续经过研究的部分I、II和III(即，排除了再次随机化的安慰剂受试者)并且完成1年日志的那些受试者。
申请人注意到，因为安慰剂组在部分III中没有得到保持，所以部分III的夜间排尿数据的统计学显著性得不到证实。然而，基于以下数据，排尿次数的额外减少可以表征为临床上显著的。当在此处使用时，“临床上显著”是指最小有价值的效果(minimumworthwhile effect)。
关于25μg、50μg和100μg剂量的去氨加压素的所有合格组的夜间排尿次数从基线到第28天以及到第52周的改变的概述显示在表A、B和C中。
表A-第0天的基线以及在25μg剂量所有合格的受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000221
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表B-第0天的基线以及在50μg剂量所有合格的受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000222
Figure BDA0002296208000000231
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表C-第0天的基线以及在100μg剂量所有合格的受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000232
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
虽然在统计学上是不显著的，但是与从基线到第28天的改变相比，从基线到第52周的改变表明对于所有合格的受试者，夜间排尿频率的降低可以以临床上显著的方式得到保持和/或在更长的治疗期内得到改善。
在女性中，夜间排尿的平均次数从基线到第52周的减少得到保持或改善，尤其是在25μg剂量。所有女性针对25μg、50μg和100μg剂量的去氨加压素的夜间排尿次数从基线到第52周的改变的概述显示在表D-F中。
表D-第0天的基线以及在25μg剂量所有合格的女性受试者的从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000233
Figure BDA0002296208000000241
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表E-第0天的基线以及在50μg剂量所有合格的女性受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000242
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表F-第0天的基线以及在100μg剂量所有合格的女性受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000243
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
在男性中，观察到从基线到第52周的平均夜间排尿减少。所有合格的男性受试者的从基线到第52周的改变的概述显示在表G-I中。
表G-第0天的基线以及在25μg剂量所有合格的男性受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000251
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表H-第0天的基线以及在50μg剂量所有合格的男性受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000252
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表I-第0天的基线以及在100μg剂量所有合格的男性受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000261
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表J-L概述在第52周进行评估或未进行评估的所有受试者的数据。
表J-第0天的基线以及在25μg剂量所有受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000262
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表K-第0天的基线以及在50μg剂量所有受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000263
Figure BDA0002296208000000271
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
表L-第0天的基线以及在100μg剂量所有受试者的夜间排尿从基线的改变。
Figure BDA0002296208000000272
n-群体大小；stddev-标准偏差；min-最小；以及max-最大
次级效力终点
次级效力变量是不受干扰的睡眠的初始期的持续时间、总睡眠时间的持续时间从基线的改变，以及夜间尿量的改变。如注意到的，本文没有显示收集的额外的次级效力变量数据(即，NQoL、PSQI和SF-12v2的全面(总)得分，以及ICIQ-N的得分)。
不受干扰的睡眠的初始期的持续时间
夜尿症最有害的作用不是过度排尿自身，而是其对睡眠质量以及随后的作为睡眠中断结果的白天功能的影响。在所有治疗组中，不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到第28天增加，随着去氨加压素剂量的增加观察到更大的增加。在25μg、50μg和100μg组中，初始睡眠持续时间的平均增加分别为83、85和107分钟。用25μg和50μg去氨加压素治疗的受试者具有的其睡眠初始期的中值增加约为1小时，而用100μg剂量治疗的受试者具有的初始睡眠持续时间的中值增加约为11/2小时。对于25μg、50μg和100μg组，在从基线的改变方面与安慰剂的平均差异的95％置信区间不包括0，表明统计学上显著的治疗组差异。
所有组(ITT群体)的不受干扰的睡眠的初始期的从基线到最后就诊的改变的概述显示在表8中。
表8-所有组的不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 126 39 89 8 -273 42 386
10ug 126 51 111 10 -317 51 457
25ug 121 83 106 10 -104 62 413
50ug 123 85 109 10 -233 63 453
100ug 121 107 116 11 -166 96 399
总计 617 72 109 4 -317 60 457
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表8中关于所有组鉴定的中位值，与安慰剂相比，10μg组的不受干扰的睡眠的初始期的增加是明显的。例如，与治疗前的基线相比，10μg组显示51分钟的中值增加。与基线相比，安慰剂仅显示42分钟的中值增加。考虑到10μg组中值增加的5％的变动范围，与治疗前的基线相比，不受干扰的睡眠的初始期增加48分钟至54分钟。
所有女性、超过50岁的女性和超过65岁的女性(ITT群体)的不受干扰的睡眠的初始期从基线到最后就诊的改变的概述显示在表9、10和11中。
表9-所有女性的不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 49 37 94 13 -168 12 386
10ug 60 54 117 15 -317 46 457
25ug 51 113 118 17 -70 95 413
50ug 61 98 125 16 -233 70 453
100ug 57 114 130 17 -166 93 399
总计 278 84 121 7 -317 63 457
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表9中关于所有女性患者鉴定的中位值，与安慰剂相比，10μg和25μg组的不受干扰的睡眠的初始期的增加是明显的。例如，与治疗前的基线相比，10μg组显示46分钟的中值增加而25μg组显示95分钟的中值增加。与基线相比，安慰剂仅显示12分钟的中值增加。考虑到10μg和25μg组中值增加的20％的变动范围，与所有女性的基线相比，不受干扰的睡眠的初始期增加37分钟至114分钟，如10μg组增加37分钟至55分钟，而25μg组增加76分钟至114分钟。
表10-超过50岁的女性的不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 38 25 77 13 -168 11 168
10ug 40 33 112 18 -317 27 293
25ug 39 122 123 20 -70 96 413
50ug 48 83 126 18 -233 63 453
100ug 42 108 129 20 -166 89 330
总计 207 75 121 8 -317 54 453
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表10中关于超过50岁的女性患者鉴定的中位值，与安慰剂相比，10μg和25μg组的不受干扰的睡眠的初始期的增加是明显的。例如，与治疗前的基线相比，10μg组显示27分钟的中值增加而25μg组显示96分钟的中值增加。与基线相比，安慰剂仅显示11分钟的中值增加。考虑到10μg和25μg组中值增加的20％的变动范围，与超过50岁的女性的治疗前的基线相比，不受干扰的睡眠的初始期增加22分钟至115分钟，如10μg组增加22分钟至32分钟，而25μg组增加77分钟至115分钟。
表11-超过65岁的女性的不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 19 50 60 14 -50 52 168
10ug 18 18 125 29 -317 46 243
25ug 15 131 126 32 -70 113 413
50ug 19 42 131 30 -233 30 288
100ug 21 81 119 26 -118 70 275
总计 92 62 118 12 -317 53 413
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表11中关于超过65岁的女性患者鉴定的中位值，与安慰剂相比，25μg组的不受干扰的睡眠的初始期的增加是明显的。例如，与治疗前的基线相比，25μg组显示113分钟的中值增加。与基线相比，安慰剂仅显示52分钟的中值增加。考虑到25μg组中值增加的20％的变动范围，与超过65岁的女性的治疗前的基线相比，不受干扰的睡眠的初始期增加90分钟至136分钟，如102分钟至124分钟。
带有监测的所有男性(ITT群体)的不受干扰的睡眠的初始期从基线到最后就诊的改变的概述显示在表12和13中。
表12-所有男性的不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 77 40 86 10 -273 47 285
10ug 66 48 107 13 -158 56 370
25ug 70 61 90 11 -104 55 259
50ug 62 72 90 11 -165 55 292
100ug 64 100 103 13 -152 101 363
总计 339 63 97 5 -273 58 370
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
表13-带有监测的所有男性的不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 70 44 85 10 -273 48 285
10ug 60 54 107 14 -145 59 370
25ug 62 57 87 11 -104 54 259
50ug 45 64 89 13 -165 59 291
100ug 52 108 103 14 -152 116 363
总计 289 64 96 6 -273 58 370
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
总睡眠时间的持续时间
总睡眠时间在部分I中的所有治疗组中增加；然而，没有观察到基于去氨加压素的剂量的模式。基于对效果的F检验，计算的总的睡眠持续时间和报告的总的睡眠持续时间是总睡眠时间从基线到第28天的改变的统计学上显著的预估值(p＜0.0001)。
各治疗组的总睡眠时间从基线到第28天的改变的概述显示在表14中。
表14-总睡眠时间的从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I)
Figure BDA0002296208000000321
尿量的改变
药效研究表明去氨加压素具有非常显著的抗利尿效果。夜尿量在所有治疗组中减小，随着去氨加压素剂量的增加观察到更大的减小。对于夜尿量从从基线到第28天的改变，基于对效果的F检验，治疗(p＜0.0001)、年龄(p＝0.0067)和基线夜尿量(p＜0.0001)是从基线的改变的统计学上显著的预估值。25μg、50μg和100μg组在从基线的改变方面与安慰剂的平均差异的95％置信区间不包括0，指示统计学上显著的治疗组差异。
类似地，总尿量(其包括日间排尿和夜间排尿)在所有治疗组中减小，随着去氨加压素剂量的增加观察到更大的减小。在50μg组中，尿排出的轻微的平均增加在白天发生并且，结果，夜间平均尿减少大于总的平均尿减少。
如在图3中所示，大部分的总尿量的减少是夜尿量的减少。25μg、50μg和100μg组的夜尿量的减少在统计学上是显著的。
所有组(ITT群体)的夜尿量从基线到最后就诊的改变的概述显示在表15中。
表15-所有组的夜尿量从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 140 -109 246 21 -817 -94 800
10ug 137 -164 277 24 -983 -150 568
25ug 144 -224 264 22 -1,084 -233 567
50ug 138 -272 296 25 -1,017 -233 717
100ug 135 -312 275 24 -1,238 -283 408
总计 694 -216 281 11 -1,238 -200 800
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表15中关于所有组鉴定的中值减少，与安慰剂相比，10μg组的夜尿量的减少是明显的。例如，与治疗前的基线相比，10μg组显示150ml的中值减少。与基线相比，安慰剂仅显示94ml的中值减少。考虑到10μg组中值减少的20％的变动范围，与所有组的治疗前的基线相比，夜尿量的减少包括至少120ml并且例如，120ml至180ml。
所有女性，超过50岁的女性和超过65岁的女性(ITT群体)的夜尿量从基线到最后就诊的改变的概述显示在表16、17和18中。
表16-所有女性的夜尿量从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 60 -86 278 36 -817 -56 800
10ug 66 -207 292 36 -983 -179 538
25ug 61 -307 276 35 -1,084 -298 292
50ug 66 -257 282 35 -1,017 -204 717
100ug 60 -321 239 31 -933 -283 25
总计 313 -236 285 16 -1,084 -217 800
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表16中关于所有女鉴定的中值减少，与安慰剂相比，10μg和25μg组的夜尿量的减少是明显的。例如，与治疗前的基线相比，10μg组显示179ml的中值减少而25μg组显示298ml的中值减少。与基线相比，安慰剂仅显示56ml的中值减少。考虑到10μg和25μg组中值减少的20％的变动范围，与所有女性的治疗前的基线相比，夜尿量的减少包括至少143ml并且例如，143ml至358ml，如对于10μg组包括143ml至215ml，而对于25μg组包括238ml至358ml。
表17-超过50岁的女性的夜尿量从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
Figure BDA0002296208000000341
Figure BDA0002296208000000351
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表17中关于超过50岁的女性鉴定的中值减少，与安慰剂相比，10μg和25μg组的夜尿量的减少是明显的。例如，与治疗前的基线相比，10μg组显示150ml的中值减少而25μg组显示383ml的中值减少。与基线相比，安慰剂仅显示56ml的中值减少。考虑到10μg和25μg组中值减少的20％的变动范围，与超过50岁的女性的治疗前的基线相比，夜尿量的减少包括至少120ml并且例如，120ml至460ml，如对于10μg组包括120ml至180ml，而对于25μg组包括306ml至460ml。
表18-超过65岁的女性的夜尿量从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 20 -90 170 38 -557 -47 133
10ug 22 -91 302 64 -742 -54 538
25ug 19 -372 270 62 -867 -383 25
50ug 20 -208 323 72 -703 -203 717
100ug 23 -323 261 54 -817 -285 25
总计 104 -216 290 28 -867 -171 717
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
尽管在统计学上不是显著的，但是基于在表18中关于超过65岁的女性鉴定的中值减少，与安慰剂相比，25μg组的夜尿量的减少是明显的。例如，与治疗前的基线相比，相比于安慰剂47ml的中值减少，25μg组显示383ml的中值减少。考虑到25μg组中值减少的20％的变动范围，与超过65岁的女性的治疗前的基线相比，夜尿量的减少包括至少211ml并且例如，238ml至290ml。
所有男性和带有监测的所有男性(ITT群体)的夜尿量从基线到最后就诊的改变的概述显示在表19和20中。
表19-所有男性的夜尿量从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 80 -125 219 25 -727 -111 583
10ug 71 -125 257 30 -750 -117 568
25ug 83 -162 238 26 -873 -200 567
50ug 72 -286 309 36 -984 -246 422
100ug 75 -306 302 35 -1,238 -270 408
总计 381 -199 276 14 -1,238 -192 583
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
表20-带有监测的所有男性的夜尿量从基线到最后就诊(第28天)的改变(部分I中的ITT分析数据组)
剂量 n 平均 stddev stderr min 中值 max
安慰剂 72 -128 229 27 -727 -111 583
10ug 63 -122 269 34 -750 -83 568
25ug 72 -146 219 26 -608 -167 567
50ug 50 -286 313 44 -984 -235 357
100ug 60 -296 275 36 -867 -264 408
总计 317 -188 268 15 -984 -183 583
n-群体大小；stddev-标准偏差；stderr-标准误差；min-最小；以及max-最大
从表20，基于从基线的中值减少，与安慰剂相比，100μg组的夜尿量的减少是明显的。例如，与治疗前的基线相比，100μg组显示264ml的中值减少。与基线相比，安慰剂仅显示111ml的中值减少。考虑到100μg组中值减少的20％的变动范围，与带有监测的男性的治疗前的基线相比，夜尿量的减少包括至少211ml并且例如，211ml至317ml，如238ml至290ml。
男性和女性之间在夜尿量改变方面的差异显示在图4中。在图4中，平均观测(实线)和预测(虚线)的夜尿量的改变表明：女性比男性对于较低剂量(即，10μg和25μg组)更敏感。图4中的并排比较突出显示性别和剂量差异而不需要统计学显著性。
统计/分析问题-处理信息丢失或缺失的数据
使用末次观察值结转法(LOCF)输入缺失的关于部分I中第8天、第15天、第22天和第28天的夜间排尿次数的值。不输入缺失的关于睡眠干扰和尿量(平均的24小时尿量和平均的夜尿量)的值。
药物剂量，药物浓度和与反应的关系
四种剂量的去氨加压素(10μg，25μg、50μg和100μg)包括在本研究中。夜间排尿次数的初级终点通常表示随去氨加压素剂量增加的效力的增加。基于性别进行对初级效力终点的额外分析，并且反应表现性别差异。在女性中，对于初级终点，25μg、50μg和100μg剂量的去氨加压素的效力得到证明。在男性中，对于初级终点，100μg去氨加压素剂量优于安慰剂。基于这些性别差异，女性的MED为25μg而男性的MED为100μg。
效力结论
在该研究中，比较四种剂量的去氨加压素(10μg，25μg、50μg和100μg)与安慰剂的在部分I中的初级终点：夜间排尿的平均次数从基线到最后就诊(第28天)的改变。
在所有治疗组中，夜间排尿的平均次数从基线到第28天减少，随着去氨加压素剂量的增加观察到更大的减少。与安慰剂相比，100μg和50μg组的夜间排尿的平均次数的减少在统计学上是显著的。夜间排尿的平均次数随去氨加压素剂量的增加而减小更多的趋势在以年龄分级的受试者(＜65岁，≥65岁)中以及在患有夜间多尿症的受试者中是明显的。极少的受试者不具有夜间多尿症以进行有意义的比较。与安慰剂相比，夜间排尿平均次数的减少，对于所有4个分级因素的100μg组以及患有夜间多尿症的受试者的50μg组，在统计学上是显著的。当按治疗的周数来检查夜间排尿的平均次数的减少时，与安慰剂相比，在治疗的第8天和第15天观察到25μg、50μg和100μg剂量的统计学上显著的差异，同样在第22天和第28天观察到2个较高剂量的显著差异。
进行基于性别的对初级效力终点的额外分析，并且观察到反应的性别差异。在女性中，100μg、50μg和25μg组的夜间排尿平均次数的减少在统计学上显著优于安慰剂。在男性中，观察到100μg组与安慰剂对于初级终点在统计学上的显著差异。基于这些性别差异，女性的MED为25μg而男性的MED为100μg。
夜尿量以及总尿量在所有治疗组减少，随着去氨加压素剂量的增加观察到更大的减少。基于不包括0的95％置信区间，25μg、50μg和100μg组的夜尿量的减少在统计学上是显著的。
不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变的次级效力终点也显示随去氨加压素剂量增加的更大的增加。用25μg和50μg治疗的受试者具有的其睡眠初始期的中值增加约为1小时，而用100μg剂量治疗的受试者具有的初始睡眠持续时间的中值增加约为11/2小时；与安慰剂的平均差异的95％置信区间显示25μg、50μg和100μg组的统计学上显著的差异。
总之证明，对于下述来说：综合初级终点；初级终点，在男性中以及在女性中；夜间排尿的平均次数减少＞50％和＞75％的受试者的比例；不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到最后就诊(第28天)的改变；以及夜尿量的减少，100μg去氨加压素的效力优于安慰剂。在以下方面50μg去氨加压素的效力优于安慰剂：夜间排尿的平均次数从基线到第28天的改变；女性中的初级终点；不受干扰的睡眠的初始期的持续时间；以及夜尿量的减少。此外，观察到50μg去氨加压素与安慰剂相比在以下方面的数值优势：在第28天夜间排尿的平均次数减少＞33％(53％对47％)，减少＞50％(28％对20％)，以及减少＞75％(10％对5％)的受试者的比例。在以下方面25μg剂量优于安慰剂：女性中的初级终点；减少夜间排尿的平均次数；不受干扰的睡眠的初始期的持续时间从基线到第28天的改变；夜尿量的减少。对于初级或次级效力终点，相对于安慰剂，10μg剂量不显示统计学上的优势。观察到反应的性别差异。对于初级终点，证明在女性中25μg、50μg和100μg剂量优于安慰剂，而在男性中100μg剂量优于安慰剂。
研究CS29的结果显示100μg剂量明显有效，而10μg剂量可以被认为是整个研究群体的初级效力参数的亚治疗剂量。基于观察到的性别差异，女性的MED是25μg而男性的MED是100μg。
在1年，基于所有合格的受试者，夜间排尿的平均减少是1.4、1.77和2.11(分另对于25μg、50μg和100μg)。
导致停止的不利事件：低钠血症和血清钠监测
报告的低钠血症(其被定义为血清钠＜130mmol/L)事件是特别要注意的不利事件。总计34名(4％)受试者在部分I期间发展出低钠血症。在安慰剂以及10μg和25μg组之间低钠血症的发生基本上没有差异；然而，血清钠＜130mmol/L的发生率从25μg组中的1.3％升至50μg组中的7.0％以及100μg组中的11.3％。低钠血症倾向于在治疗早期发生，通常在第一周期间，并且在年龄≥65岁的受试者中更常见。
因为低钠血症是与去氨加压素的日剂量相关的潜在严重的不利事件，所以在整个研究过程中监测所有受试者的血清钠。基于研究CS29的结果，以下钠监测标准被应用于CS29数据。
在低于50岁的受试者中：
基线血清钠水平≥135mmol/L。
在50岁以上的受试者中：
基线血清钠水平≥135mmol/L
第4天血清钠水平≥135mmol/L
第28天血清钠水平≥135mmol/L。
不符合这些标准的受试者将离开。在不监测的情况下，低于125mmol/L的血清钠水平在第4天在50μg和100μg组中各有3名受试者中发生，并且在第8天在这些组中各有一名受试者中发生。应当记住的是，血清钠监测发生在研究药物的晚间剂量后的那天。
基于这些发现，建议在第4天和第28天对100μg组的年龄超过65岁的男性进行血清钠监测。第4天和第28天的血清钠水平应当≥135mmol/L。在用100μg治疗的65岁以下的男性中，似乎保证无需进一步的监测。在用25μg治疗的女性受试者中，似乎保证无需进一步的监测。
用药
研究CS29的结果表明10μg剂量被认为是考虑整个群体时的初级效力参数的亚治疗剂量。虽然100μg剂量是明显有效的，但低钠血症的风险比使用较低剂量的去氨加压素时的风险大。虽然不如100μg剂量那样有效，但是益处：风险比支持25μg和50μg剂量。相比于50μg和100μg剂量，25μg剂量明显较不可能导致低钠血症，并且在女性中的初级效力终点方面统计学上显著地优于安慰剂。在男性中，对于初级终点，100μg去氨加压素剂量在统计学上显著优于安慰剂。基于这些性别差异，女性的MED是25μg而男性的MED是100μg。
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本领域技术人员仅仅使用常规实验就将认识到，或能够确定本文所述具体实施方案的多种等效物。这些等效物确定为被涵盖在权利要求的范围内。

Claims (27)

1.一种用于在有需要的患者中减少夜间排尿的方法，所述方法包括：
在就寝前向所述患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中所述剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与所述患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，在最短治疗期服用的所述剂量减少所述患者的夜间排尿。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量在患者就寝前0.8至3小时服用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量每日服用一次。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的去氨加压素游离碱以去氨加压素的醋酸盐的形式供应。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述去氨加压素的口分散剂量是包含醋酸去氨加压素、明胶、甘露醇和柠檬酸的剂型。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的患者患有夜尿症或夜间多尿症。
7.根据权利要求1所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少在约一次夜间排尿到约两次夜间排尿的范围内。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述最短治疗期大于28天。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述最短治疗期是至少一年。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是男性。
11.根据权利要求10所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少是至少约一次夜间排尿。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是女性。
13.根据权利要求12所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少是大于一次夜间排尿。
14.一种用于在有需要的患者中改善夜间排尿减少的方法，所述方法包括：
在就寝前向所述患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中所述剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与施用前相比，在最短治疗期服用的所述剂量减少所述患者的夜间排尿，并且在所述最短治疗期的持续期间改善夜间排尿的减少。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量在患者就寝前0.8至3小时服用。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量每日服用一次。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述剂量的去氨加压素游离碱以去氨加压素的醋酸盐的形式供应。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述去氨加压素的口分散剂量是包含醋酸去氨加压素、明胶、甘露醇和柠檬酸的剂型。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述有需要的患者患有夜尿症或夜间多尿症。
20.根据权利要求14所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少在约一次夜间排尿到约两次夜间排尿的范围内。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述最短治疗期大于28天。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述最短治疗期是至少一年。
23.根据权利要求14所述的方法，其中所述患者是男性。
24.根据权利要求23所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少是至少约一次夜间排尿。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述患者是女性。
26.根据权利要求25所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少是大于一次夜间排尿。
27.一种用于在有需要的患者中保持夜间排尿减少的方法，所述方法包括：
在就寝前向所述患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中所述剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与所述患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，在最短治疗期服用所述剂量减少所述患者的夜间排尿。
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