JP6253977B2 - 夜間排尿数を低減するためのデスモプレシン - Google Patents
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Description
本出願は、２００８年５月２１日に出願の米国特許仮出願第６１／０５５，１２０号の特典を請求する２００９年５月２１日に出願の米国特許出願第１２／４６９，８０１号の一部継続出願であり、それらの開示は、それら全体で参照により本明細書に組み込まれる。
夜間頻尿が、種々の下部尿路状態を含む多くの症状の１つではなく、それ自体が臨床的存在として認識されるようになったのはつい最近のことである。現在、夜間頻尿は、国際コンチネンス協会（ＩＣＳ）によって、個体が、排尿のため夜間に１回以上起床しなければならないという病訴として定義されている。この定義は、人が排尿前に覚醒するという前提で、夜間の任意の時刻での任意の数の排尿に適用される（１）。一般に、用語「夜間頻尿」は、夜間の排尿、特に度を超えた場合を指す。それは「夜間多尿」とも呼ばれる。
夜間頻尿の原因である病態生理には大きくわけて３つの範疇：全体的多尿、膀胱蓄尿問題、および夜間多尿が存在する（２）。
全体的多尿は、２４時間に４０ｍＬ／ｋｇ体重を超える尿量として定義される。多尿の原因としては、糖尿病、尿崩症、および原発性口渇障害が挙げられる。
膀胱畜尿問題は、少ない尿量での頻繁な排尿を特徴とする。膀胱畜尿問題の原因としては、排尿筋過活動（神経因性および非神経因性）、膀胱過敏、膀胱下道閉塞、原発性膀胱病理（膀胱炎、結石および腫瘍など）、および泌尿生殖器老化が挙げられる。頻繁な覚醒および排尿のパターンは、また、夜間頻尿を有する患者の評価における鑑別診断の一部であるのが当然である原発性睡眠障害の特徴である。
夜間多尿は、睡眠中の異常に大量な尿産生として定義される。健康な２１〜３５歳の若年成人は、午後１１時から午前７時の間に、彼らの全尿量のほぼ１４±４％を排泄し、一方、高齢者は、平均で３４±１５％を排泄する（３〜４）。ＩＣＳは、現在、夜間多尿を、年齢に応じておよび多尿の不在下で、２４時間の全尿量の２０〜３０％を超える夜間尿量と定義している（５）。
夜間多尿は、鬱血性心不全、末梢浮腫（静脈鬱血またはリンパ鬱滞による）、腎もしくは肝不全、生活様式（過剰な夜間飲水など）、および閉塞性睡眠時無呼吸などの全身状態に続発する可能性がある。いくつかの研究は、夜間頻尿を有する一部の個体が、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）分泌の正常な周日リズムを欠いている可能性があることを示唆している（６〜１２）。ＡＶＰは、尿産生の調節に主として責任を負うホルモンである。健康な成人では、睡眠期間中にピーク血中濃度が生じる、ＡＶＰの周日性放出が存在する（１３）。夜間頻尿を有する対象におけるＡＶＰ分泌の夜間期の鈍化は、夜間尿産生の増加に関する妥当と思われる１つの生理学的説明を提供する。しかし、夜間頻尿を有するすべての患者が、ＡＶＰの周日性変動を欠くわけではなく、ＡＶＰの周日性変動を欠くすべての患者が、夜間頻尿を有するわけではない（１４）。水およびナトリウムの調節を支配する機構の多様な生理学的変化が存在し、その変化が、尿排泄の周日リズムを変えることができる。これらの変化には、腎臓の濃縮能力および血漿中レニン濃度の加齢性低下が含まれる（１５）。
夜間頻尿の有病率の推定値は、使用する定義、採用する解析方法、および調査する集団および地域に応じて広範に変化する（１６〜２８）。これらの制約にもかかわらず、文献は、夜間頻尿が、男性および女性において、有病率および重症度の双方が年齢と共に増加する一般的かつ厄介な状態であることを強く指摘している。
夜間頻尿の原因である病態生理には大きくわけて３つの範疇：全体的多尿、膀胱蓄尿問題、および夜間多尿が存在する（２）。
全体的多尿は、２４時間に４０ｍＬ／ｋｇ体重を超える尿量として定義される。多尿の原因としては、糖尿病、尿崩症、および原発性口渇障害が挙げられる。
膀胱畜尿問題は、少ない尿量での頻繁な排尿を特徴とする。膀胱畜尿問題の原因としては、排尿筋過活動（神経因性および非神経因性）、膀胱過敏、膀胱下道閉塞、原発性膀胱病理（膀胱炎、結石および腫瘍など）、および泌尿生殖器老化が挙げられる。頻繁な覚醒および排尿のパターンは、また、夜間頻尿を有する患者の評価における鑑別診断の一部であるのが当然である原発性睡眠障害の特徴である。
夜間多尿は、睡眠中の異常に大量な尿産生として定義される。健康な２１〜３５歳の若年成人は、午後１１時から午前７時の間に、彼らの全尿量のほぼ１４±４％を排泄し、一方、高齢者は、平均で３４±１５％を排泄する（３〜４）。ＩＣＳは、現在、夜間多尿を、年齢に応じておよび多尿の不在下で、２４時間の全尿量の２０〜３０％を超える夜間尿量と定義している（５）。
夜間多尿は、鬱血性心不全、末梢浮腫（静脈鬱血またはリンパ鬱滞による）、腎もしくは肝不全、生活様式（過剰な夜間飲水など）、および閉塞性睡眠時無呼吸などの全身状態に続発する可能性がある。いくつかの研究は、夜間頻尿を有する一部の個体が、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）分泌の正常な周日リズムを欠いている可能性があることを示唆している（６〜１２）。ＡＶＰは、尿産生の調節に主として責任を負うホルモンである。健康な成人では、睡眠期間中にピーク血中濃度が生じる、ＡＶＰの周日性放出が存在する（１３）。夜間頻尿を有する対象におけるＡＶＰ分泌の夜間期の鈍化は、夜間尿産生の増加に関する妥当と思われる１つの生理学的説明を提供する。しかし、夜間頻尿を有するすべての患者が、ＡＶＰの周日性変動を欠くわけではなく、ＡＶＰの周日性変動を欠くすべての患者が、夜間頻尿を有するわけではない（１４）。水およびナトリウムの調節を支配する機構の多様な生理学的変化が存在し、その変化が、尿排泄の周日リズムを変えることができる。これらの変化には、腎臓の濃縮能力および血漿中レニン濃度の加齢性低下が含まれる（１５）。
夜間頻尿の有病率の推定値は、使用する定義、採用する解析方法、および調査する集団および地域に応じて広範に変化する（１６〜２８）。これらの制約にもかかわらず、文献は、夜間頻尿が、男性および女性において、有病率および重症度の双方が年齢と共に増加する一般的かつ厄介な状態であることを強く指摘している。
５カ国（カナダ、ドイツ、イタリア、スウェーデンおよび英国）における１８歳以上の１９，０００名を超える男性および女性を含み、ＩＣＳの夜間頻尿の定義（一夜に１回以上）を利用した最近の１つの大規模調査は、夜間頻尿が、男性の４８．６％および女性の５４．５％によって報告され、３９歳未満の個体での３４〜４４％から６０歳以上の個体での７０％超まで増加する、最も広く認められる下部尿路症状であることを明らかにした。一夜に２回以上の排尿というより高い閾値でさえも、２１〜２４％である夜間頻尿の有病率は、任意のその他の下部尿路症状の有病率を上回っていた（２９）。
高齢成人は、しばしば、最も厄介な下部尿路症状の１つとして夜間頻尿を挙げる。英国での地域社会をベースにした４０歳以上の男性４２３名での調査において、５８名（１４％）は、一夜に少なくとも２回の夜間頻尿を報告した。そして、これらの６７％が、それが「少なくともちょっとした問題」であり、昼間に少なくとも９回の頻度に次いで２番目に厄介な症状であり（９２％）、夜間失禁に比べてさえより厄介（６０）と報告した（３０）。夜間頻尿を有する７２０名を含む米国で実施された地域社会をベースにした調査は、一夜に１回の排尿のような少ない排尿が厄介なだけではなく、健康に関連する生活および睡眠の質に否定的影響を及ぼすことを明らかにした。一夜に２回以上の頻尿を有する回答者の場合、健康に関連する生活の質に対する影響は、２型糖尿病のそれに類似し、高血圧のそれを超えていた（３１）。
夜間頻尿の最も有害な効果は、過剰な排尿それ自体ではなく、睡眠品質、および睡眠障害の結果としてのそれに続く昼間の機能に対するその影響である。夜間頻尿と睡眠品質との間には十分に確立された関係が存在する。５０歳以上の１４８５名についての地域社会をベースにしたオランダでの調査は、２５．３％が睡眠持続障害を報告し、その障害に関して夜間頻尿が最も頻度の高い（６７．５％）原因であった（３２）。
ＡｓｐｌｕｎｄおよびＡｂｅｒｇは、睡眠と夜間頻尿との関係を３０００名の女性標本で調査し、睡眠が、夜間排尿の増加と共に悪化することを見出した。一夜に３回以上排尿する女性は、睡眠不足であり、昼間の眠気を経験することを４倍より多くの頻度で報告した（３３）。
夜間頻尿の最も有害な効果は、過剰な排尿それ自体ではなく、睡眠品質、および睡眠障害の結果としてのそれに続く昼間の機能に対するその影響である。夜間頻尿と睡眠品質との間には十分に確立された関係が存在する。５０歳以上の１４８５名についての地域社会をベースにしたオランダでの調査は、２５．３％が睡眠持続障害を報告し、その障害に関して夜間頻尿が最も頻度の高い（６７．５％）原因であった（３２）。
ＡｓｐｌｕｎｄおよびＡｂｅｒｇは、睡眠と夜間頻尿との関係を３０００名の女性標本で調査し、睡眠が、夜間排尿の増加と共に悪化することを見出した。一夜に３回以上排尿する女性は、睡眠不足であり、昼間の眠気を経験することを４倍より多くの頻度で報告した（３３）。
睡眠不足および昼間疲労感は、鬱、気分変動および生活の質（ＱＯＬ）の低下と関連していた（３４〜３６）。夜間頻尿を有する２０３名の労働者および８０名の無作為に選択した対照に関するスウェーデンでの地域社会をベースにした調査は、夜間頻尿を有する群が、有意に低いレベルの活力および有用感ならびに睡眠剥奪の結果としての労働および活力のより大きな障害を有することを明らかにした（３７）。
夜間頻尿は、夜間時の転倒発生率の増加とも関連している（３８）転倒は、高齢者での重大な健康問題であり、この年齢群における負傷死の主要原因である（３９）。夜間頻尿を有する６５歳以上の外来患者の転倒リスクを評価する研究において転倒に関する見込み率は、一夜に１回の夜間頻尿事象を有する対象での１．４６から３回を超える夜間頻尿事象を報告している対象での２．１５に増加した（４０）。
バソプレシンは、自由水排泄の主な生理学的決定要因である。それは、腎皮質および髄質集合管の管腔膜の透水性を増大させ、それによって自由水の再吸収を促進し、尿産生を低減する。夜間頻尿は膀胱容積に対して過剰な夜間尿産生の臨床的結末であるので、夜間尿量の低減は、論理的に、より少ない夜間排尿エピソードをもたらすはずである。
デスモプレシンは、天然に存在するホルモンである８−アルギニンバソプレシンの、１−システインの脱アミノ化および８位のＬ−アルギニンのＤ−アルギニンでの置換を含む修飾を伴う、合成類似体である。デスモプレシンは、米国特許第３，４９７，４９１号に開示のように高度で特異的な抗利尿効果を提示する。生じる分子は、バソプレシンよりも３０００倍大きな抗利尿／昇圧比率、およびより長い作用持続時間を有する（４１）。
夜間頻尿は、夜間時の転倒発生率の増加とも関連している（３８）転倒は、高齢者での重大な健康問題であり、この年齢群における負傷死の主要原因である（３９）。夜間頻尿を有する６５歳以上の外来患者の転倒リスクを評価する研究において転倒に関する見込み率は、一夜に１回の夜間頻尿事象を有する対象での１．４６から３回を超える夜間頻尿事象を報告している対象での２．１５に増加した（４０）。
バソプレシンは、自由水排泄の主な生理学的決定要因である。それは、腎皮質および髄質集合管の管腔膜の透水性を増大させ、それによって自由水の再吸収を促進し、尿産生を低減する。夜間頻尿は膀胱容積に対して過剰な夜間尿産生の臨床的結末であるので、夜間尿量の低減は、論理的に、より少ない夜間排尿エピソードをもたらすはずである。
デスモプレシンは、天然に存在するホルモンである８−アルギニンバソプレシンの、１−システインの脱アミノ化および８位のＬ−アルギニンのＤ−アルギニンでの置換を含む修飾を伴う、合成類似体である。デスモプレシンは、米国特許第３，４９７，４９１号に開示のように高度で特異的な抗利尿効果を提示する。生じる分子は、バソプレシンよりも３０００倍大きな抗利尿／昇圧比率、およびより長い作用持続時間を有する（４１）。
夜間頻尿に付随する厄介な性質および多様な症状のため、デスモプレシンのさらなる研究が行われることは当然であった。それらの研究により、広範な集団におけるデスモプレシンの有効性および安全性が調べられた。結果は、デスモプレシンの驚くべき性別、年齢および用量効果であった。
本開示は、夜間排尿の低減、初期安眠睡眠期間の増加、および／または夜間尿量の低減に対するデスモプレシンの性別、年齢、および用量効果を対象とする。
例えば、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における初期安眠期間を増加させる方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
さらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間尿量を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする女性患者における夜間排尿数を低減するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間排尿数を低減する。
例えば、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における初期安眠期間を増加させる方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
さらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間尿量を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする女性患者における夜間排尿数を低減するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間排尿数を低減する。
他の実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする女性患者における初期安眠期間を増加させるための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする女性患者における夜間尿量を低減するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
さらに例えば、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする５０歳を超える女性患者における夜間排尿数を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間排尿数を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする５０歳を超える女性患者における初期安眠期間を増加させるための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする５０歳を超える女性患者における夜間尿量を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする女性患者における夜間尿量を低減するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
さらに例えば、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする５０歳を超える女性患者における夜間排尿数を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間排尿数を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする５０歳を超える女性患者における初期安眠期間を増加させるための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に１０μｇまたは２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする５０歳を超える女性患者における夜間尿量を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
他の有用な実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする６５歳を超える女性患者における夜間排尿数を低減するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間排尿数を低減する。
さらに有用な実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする６５歳を超える女性患者における初期安眠期間を増加させるための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
さらに有用な実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする６５歳を超える女性患者における初期安眠期間を増加させるための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の初期安眠期間を増加させる。
特定の実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする６５歳を超える女性患者における夜間尿量を低減するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する。
一部の実施形態において、本開示は、患者の血清中ナトリウムレベルを測定すること；少なくとも１３０ミリモル／Ｌの血清中ナトリウムレベルを有する患者に就寝時刻の前に１００μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与すること（ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定される）；投与後にある時間間隔で患者の血清中ナトリウムレベルを測定すること；少なくとも１３０ミリモル／Ｌの血清中ナトリウムレベルを有する患者への前記用量でのデスモプレシンの投与を継続することを含み、治療期間にわたって投与される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する、必要とする男性患者における夜間尿量を低減するための方法を対象とする。
別の実施形態において、本開示は、必要とする対象に（遊離塩基として測定して）約１０μｇ、２５μｇ、５０μｇまたは１００μｇのデスモプレシンの１日用量を舌下で投与することによって夜間頻尿を治療する方法を提供する。治療される対象は、デスモプレシンでの２８日間の治療の後に、平均で１夜に少なくとも０．５回より少ない夜間排尿数を有する。
一部の実施形態において、本開示は、患者の血清中ナトリウムレベルを測定すること；少なくとも１３０ミリモル／Ｌの血清中ナトリウムレベルを有する患者に就寝時刻の前に１００μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与すること（ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定される）；投与後にある時間間隔で患者の血清中ナトリウムレベルを測定すること；少なくとも１３０ミリモル／Ｌの血清中ナトリウムレベルを有する患者への前記用量でのデスモプレシンの投与を継続することを含み、治療期間にわたって投与される前記用量は、患者の夜間尿量を低減する、必要とする男性患者における夜間尿量を低減するための方法を対象とする。
別の実施形態において、本開示は、必要とする対象に（遊離塩基として測定して）約１０μｇ、２５μｇ、５０μｇまたは１００μｇのデスモプレシンの１日用量を舌下で投与することによって夜間頻尿を治療する方法を提供する。治療される対象は、デスモプレシンでの２８日間の治療の後に、平均で１夜に少なくとも０．５回より少ない夜間排尿数を有する。
さらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間排尿数を低減するための方法を対象とし、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、前記用量の投与前の患者の夜間排尿数に比較して、患者の夜間排尿数を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間排尿数の低減を改善するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、投与前に比較して患者の夜間排尿数を低減し、最小治療期間の継続期間にわたる夜間排尿数の低減を改善する。
さらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間排尿数の低減を維持するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、最短治療期間にわたって服用される前記用量は、前記用量の投与前の患者の夜間排尿数に比較して、患者の夜間排尿数を低減する。
よりさらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間排尿数の低減を改善するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、治療期間にわたって服用される前記用量は、投与前に比較して患者の夜間排尿数を低減し、最小治療期間の継続期間にわたる夜間排尿数の低減を改善する。
さらなる実施形態において、本開示は、患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含む、必要とする患者における夜間排尿数の低減を維持するための方法を提供し、ここで、前記用量は、デスモプレシンの遊離塩基として測定され、最短治療期間にわたって服用される前記用量は、前記用量の投与前の患者の夜間排尿数に比較して、患者の夜間排尿数を低減する。
本開示の詳細な態様を以下でより詳細に説明する。本出願中で使用され、かつ本明細書中で明確にされるような用語および定義は、本開示内での意味を説明することを意図する。本明細書に引用され、かつ上記で参照される特許および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中に示す用語および定義が、参照により組み込まれる用語および／または定義と矛盾する場合には、前者が優先する。
用語および定義
単数形の表現「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを要求しない限り、複数形への言及を含む。
単数形の表現「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを要求しない限り、複数形への言及を含む。
用語「ほぼ」および「約」は、基準とされる数または値とほとんど同一であることを意味する。本明細書中で使用する場合、用語「ほぼ」および「約」は、指定された量、頻度または値の±１０％を包含すると一般的には理解されたい。具体的な値に関して、対象集団（例えば、記載の治験対象）に関する本明細書に記載の具体的値は、そうでないことを指摘しない限り、例えば平均値としての中央値を表すと理解されたい。したがって、本明細書中で、対象の個々の値を必要とする本開示の態様は、関連する値が対象集団の有意な範囲設定であると評価される集団データによって実質的に支持される。
本明細書中で使用する場合、用語「初期睡眠期間」は、就寝時刻から最初の排尿または朝の起床までに経過した時間を指す。
用語「低ナトリウム血症」は、本明細書中で使用する場合、正常な基準範囲の下限未満の血清中ナトリウム値、例えば、１３０ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムレベルを指す。
用語「夜尿症」は、本明細書中で使用する場合、覚醒時には膀胱制御力を有する者が、睡眠時に排尿する状態を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「夜間多尿」は、増加した夜間尿量、例えば、２４時間尿量に対する夜間尿量の比率が３３％以上であることを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「夜間尿」は、就寝時刻の５分後から朝の起床までの、起床から３０分以内の初回排尿を含む全尿量を指す。
用語「夜間排尿」は、本明細書中で使用する場合、就寝時刻の５分後から起床する意図での朝の起床までに行われる排尿を指す。
用語「夜間頻尿」は、個体が、排尿のため夜に１回以上目覚めなければならないないという病訴を指す。
用語「過活動膀胱」は、本明細書中で使用する場合、切迫尿失禁を伴うまたは伴わない、通常的には頻尿および夜間頻尿を付随する尿意切迫を指す。
用語「多飲症」は、本明細書中で使用する場合、過剰な水分消費を指す。
用語「尿浸透圧濃度」は、本明細書中で使用する場合、尿中の電解質濃度を指す。
用語「尿流測定」は、本明細書中で使用する場合、膀胱を空にする際に膀胱から排出される尿の速度の測定を指す。流速は排尿量ｍＬ／秒として測定される。
用語「投与する」、「投与」または「投与すること」は、本明細書中で使用する場合、（１）医療従事者またはその代理者によって、あるいはその指示の下でデスモプレシンを提供、付与、投薬および／または処方すること、ならびに（２）患者または人自身によってデスモプレシンを摂取、服用または消費することを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「初期睡眠期間」は、就寝時刻から最初の排尿または朝の起床までに経過した時間を指す。
用語「低ナトリウム血症」は、本明細書中で使用する場合、正常な基準範囲の下限未満の血清中ナトリウム値、例えば、１３０ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムレベルを指す。
用語「夜尿症」は、本明細書中で使用する場合、覚醒時には膀胱制御力を有する者が、睡眠時に排尿する状態を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「夜間多尿」は、増加した夜間尿量、例えば、２４時間尿量に対する夜間尿量の比率が３３％以上であることを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「夜間尿」は、就寝時刻の５分後から朝の起床までの、起床から３０分以内の初回排尿を含む全尿量を指す。
用語「夜間排尿」は、本明細書中で使用する場合、就寝時刻の５分後から起床する意図での朝の起床までに行われる排尿を指す。
用語「夜間頻尿」は、個体が、排尿のため夜に１回以上目覚めなければならないないという病訴を指す。
用語「過活動膀胱」は、本明細書中で使用する場合、切迫尿失禁を伴うまたは伴わない、通常的には頻尿および夜間頻尿を付随する尿意切迫を指す。
用語「多飲症」は、本明細書中で使用する場合、過剰な水分消費を指す。
用語「尿浸透圧濃度」は、本明細書中で使用する場合、尿中の電解質濃度を指す。
用語「尿流測定」は、本明細書中で使用する場合、膀胱を空にする際に膀胱から排出される尿の速度の測定を指す。流速は排尿量ｍＬ／秒として測定される。
用語「投与する」、「投与」または「投与すること」は、本明細書中で使用する場合、（１）医療従事者またはその代理者によって、あるいはその指示の下でデスモプレシンを提供、付与、投薬および／または処方すること、ならびに（２）患者または人自身によってデスモプレシンを摂取、服用または消費することを指す。
省略形のリスト
省略形 文献中の省略形の意味
ＡＥ 有害事象
ＩＴＴ 治験意図
ＬＯＣＦ 時系列データの欠測を最直前のデータで補完する方法
ＭＥＤ 最小有効用量
ＯＣ 観察症例
ＰＰ プロトコルごとに（ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）
ＳＤ 標準偏差
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＮＱｏＬ 夜間頻尿のＱＯＬ質問票
ＰＳＱＩ ピッツバーグ睡眠品質指標
ＳＦ 短文型
μｇ マイクログラム
ＷｅｂＥＺ ウェブをベースにした集中患者無作為化システム
省略形 文献中の省略形の意味
ＡＥ 有害事象
ＩＴＴ 治験意図
ＬＯＣＦ 時系列データの欠測を最直前のデータで補完する方法
ＭＥＤ 最小有効用量
ＯＣ 観察症例
ＰＰ プロトコルごとに（ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）
ＳＤ 標準偏差
ＳＡＥ 重篤有害事象
ＮＱｏＬ 夜間頻尿のＱＯＬ質問票
ＰＳＱＩ ピッツバーグ睡眠品質指標
ＳＦ 短文型
μｇ マイクログラム
ＷｅｂＥＺ ウェブをベースにした集中患者無作為化システム
（溶融製剤）
デスモプレシン溶融錠剤は、魚ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸と共に製剤化された凍結乾燥体中に酢酸デスモプレシンを含む。生じる経口凍結乾燥物は、水を必要としないで口内で即時に崩壊する。デスモプレシンの良好な生物学的利用能を有する口腔内分散性医薬剤形は、その内容が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／５１３，４３７号（米国特許出願公開第２００５／０２３２９９７号）中に記載されている。溶融剤形は、好ましくはデスモプレシン酢酸塩として提供される。デスモプレシンの投与量は、たとえデスモプレシンが実際には酢酸塩として供給されても、遊離塩基として表現することができる。そうでないことを指摘している場合を除き、本方法中で利用される用量は、たとえ剤形が酢酸デスモプレシンであっても、デスモプレシンの遊離塩基に相当する。したがって、本明細書に記載の１００μｇ用量のデスモプレシンは、１００μｇのデスモプレシン遊離塩基であり、それは、比例的により大きな質量値の酢酸デスモプレシン（８９％ｗ／ｗがデスモプレシン遊離塩基、および残りの１１％ｗ／ｗが酢酸イオン、水および不純物であるデスモプレシン溶融調合物の場合にはほぼ１１２．４μｇの酢酸デスモプレシン）に相当する。同様に、５０μｇ、２５μｇおよび１０μｇの投与量は、すべて、デスモプレシン遊離塩基の質量を表し、対応する酢酸デスモプレシンの質量は比例的により大きい。したがって、０．１ｍｇの酢酸デスモプレシンは、約８９μｇのデスモプレシン遊離塩基に等価である。
錠剤と溶融製剤との間の相対的生物学的利用能を、２８名の健常対象に２４０μｇの溶融錠剤および０．４ｍｇの錠剤（２×０．２ｍｇ錠として付与）を７日間隔てて投与する、オーブンラベルの無作為交差試験で調べた。ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmaxおよびｔ1/2は同様であり、０．１ｍｇ錠剤は、６０μｇの溶融錠剤（６７μｇの酢酸デスモプレシンに相当）のそれと同様の暴露をもたらすことを示した。
デスモプレシン溶融錠剤は、魚ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸と共に製剤化された凍結乾燥体中に酢酸デスモプレシンを含む。生じる経口凍結乾燥物は、水を必要としないで口内で即時に崩壊する。デスモプレシンの良好な生物学的利用能を有する口腔内分散性医薬剤形は、その内容が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／５１３，４３７号（米国特許出願公開第２００５／０２３２９９７号）中に記載されている。溶融剤形は、好ましくはデスモプレシン酢酸塩として提供される。デスモプレシンの投与量は、たとえデスモプレシンが実際には酢酸塩として供給されても、遊離塩基として表現することができる。そうでないことを指摘している場合を除き、本方法中で利用される用量は、たとえ剤形が酢酸デスモプレシンであっても、デスモプレシンの遊離塩基に相当する。したがって、本明細書に記載の１００μｇ用量のデスモプレシンは、１００μｇのデスモプレシン遊離塩基であり、それは、比例的により大きな質量値の酢酸デスモプレシン（８９％ｗ／ｗがデスモプレシン遊離塩基、および残りの１１％ｗ／ｗが酢酸イオン、水および不純物であるデスモプレシン溶融調合物の場合にはほぼ１１２．４μｇの酢酸デスモプレシン）に相当する。同様に、５０μｇ、２５μｇおよび１０μｇの投与量は、すべて、デスモプレシン遊離塩基の質量を表し、対応する酢酸デスモプレシンの質量は比例的により大きい。したがって、０．１ｍｇの酢酸デスモプレシンは、約８９μｇのデスモプレシン遊離塩基に等価である。
錠剤と溶融製剤との間の相対的生物学的利用能を、２８名の健常対象に２４０μｇの溶融錠剤および０．４ｍｇの錠剤（２×０．２ｍｇ錠として付与）を７日間隔てて投与する、オーブンラベルの無作為交差試験で調べた。ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmaxおよびｔ1/2は同様であり、０．１ｍｇ錠剤は、６０μｇの溶融錠剤（６７μｇの酢酸デスモプレシンに相当）のそれと同様の暴露をもたらすことを示した。
臨床試験
目的
この試験のパートＩの一次目的（２８日間有効性）は、（１）夜間頻尿を有する成人患者の広範な集団における２８日間の治療後の平均夜間排尿回数の低減に関して、１種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のプラセボに対する優越性を立証すること；（２）２８日間の治療後の平均夜間排尿回数のベースラインから３３％を超える低減を有する対象の比率に関して、１種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のプラセボに対する優越性を立証すること；および（３）治療の安全性；である。
この試験のパートＩＩの一次目的（延長試験）は、（１）１種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のパートＩで達成された効果の永続性を立証すること；および（２）治療の安全性；である。
目的
この試験のパートＩの一次目的（２８日間有効性）は、（１）夜間頻尿を有する成人患者の広範な集団における２８日間の治療後の平均夜間排尿回数の低減に関して、１種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のプラセボに対する優越性を立証すること；（２）２８日間の治療後の平均夜間排尿回数のベースラインから３３％を超える低減を有する対象の比率に関して、１種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のプラセボに対する優越性を立証すること；および（３）治療の安全性；である。
この試験のパートＩＩの一次目的（延長試験）は、（１）１種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のパートＩで達成された効果の永続性を立証すること；および（２）治療の安全性；である。
パートＩおよびＩＩの双方の二次目的は、睡眠障害および生活の質に対する、いくつかの用量のデスモプレシン溶融製剤の効果をプラセボと比較することである。
全般的試験計画
この試験は、成人における夜間頻尿の治療のための、デスモプレシンの４種の用量の急速溶解性（「溶融」）製剤の有効性および安全性を調べるための、２つの部分（パートＩおよびＩＩ）からなる無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設試験である。すべての治療薬は、就寝時刻のほぼ１時間前に夜１回の経口で投与され、対象は、薬物の自己投与の前の水分摂取を制限するように指示された。パート１では、対象を、５つの治療群：プラセボ、あるいは１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、または１００μｇのデスモプレシン溶融製剤中の１つに無作為に割り当てた。無作為化は、年齢（６５歳未満、６５歳以上）によって、および夜間尿量／２４時間尿量の比率が３３％以上として定義される夜間多尿の不在／存在によって、階層化することとした。各階層内での所望対象数を達成するために、特定階層（年齢および／または夜間多尿の存在／不在）における対象の登録を停止することもあった。停止が必要なら、対象集団でのスクリーニングを停止する少なくとも１週間前にすべての治験施設に文書で通知することとした。
治療群につきほぼ１５０名の対象を、全部で７５０名の対象を登録するように計画した。パートＩの試験は、７回の来診で実施された。スクリーニング（来診１）は、投薬（１日目、来診２）の２１日以内に行われ；対象は、４、８、１５、２２および２８日目（パートＩの末日）に追跡検査のため再来診した。パートＩの治療継続期間は２８日間であった。
この試験は、成人における夜間頻尿の治療のための、デスモプレシンの４種の用量の急速溶解性（「溶融」）製剤の有効性および安全性を調べるための、２つの部分（パートＩおよびＩＩ）からなる無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設試験である。すべての治療薬は、就寝時刻のほぼ１時間前に夜１回の経口で投与され、対象は、薬物の自己投与の前の水分摂取を制限するように指示された。パート１では、対象を、５つの治療群：プラセボ、あるいは１０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、または１００μｇのデスモプレシン溶融製剤中の１つに無作為に割り当てた。無作為化は、年齢（６５歳未満、６５歳以上）によって、および夜間尿量／２４時間尿量の比率が３３％以上として定義される夜間多尿の不在／存在によって、階層化することとした。各階層内での所望対象数を達成するために、特定階層（年齢および／または夜間多尿の存在／不在）における対象の登録を停止することもあった。停止が必要なら、対象集団でのスクリーニングを停止する少なくとも１週間前にすべての治験施設に文書で通知することとした。
治療群につきほぼ１５０名の対象を、全部で７５０名の対象を登録するように計画した。パートＩの試験は、７回の来診で実施された。スクリーニング（来診１）は、投薬（１日目、来診２）の２１日以内に行われ；対象は、４、８、１５、２２および２８日目（パートＩの末日）に追跡検査のため再来診した。パートＩの治療継続期間は２８日間であった。
パートＩの試験を完了したら直ちに、積極的治療中のすべての対象は、ほぼ１〜６ヶ月間の同一治療を受けるパートＩＩを続行した。パートＩでプラセボに割り当てられた対象は、パートＩＩでは４種の積極的治療の１つに無作為に割り当てられた。パートＩおよびＩＩの双方の全範囲で、試験が完全に盲検のままであることを保証するために、プラセボに割り当てられた対象の４週間の治療後の再無作為化は、最初の無作為化の時点であらかじめ決定しておいた。
対象は、パートＩの最終来診時（２８日目）にパートＩＩを開始し、４、８、１５、２９日目、およびその後にデータベースがパートＩに関して閉じられ、治療群が非盲検とされるまで４週間ごとに追跡検査のために再来診した。各対象についての全治療継続期間は、その対象がパートＩで無作為化された時点で決まり、最小で４週間、最大で６ヶ月であると予測された。
パートＩＩの試験が完了したら、対象に、少なくとも１２ヶ月間と予想される全治療継続期間でのオープンラベル試験（二重盲検の延長＋オープンラベル試験）（すなわちパートＩＩＩ）に参加する選択肢を付与した。パートＩＩＩで、対象は、パートＩＩと同様の治療に、最初に盲検方式で割り当てられた。対象は非盲検化され、試験は、試験に残留しているパートＩおよびパートＩＩのすべての対象がパートＩＩＩに参加した場合にオープンラベルになった。パートＩＩＩでは、１０μｇを、パートＩの有効性データに基づいて治療量以下の用量と認定した。結果として、１０μｇの治療群の患者は、他の治療群（すなわち、２５μｇ、５０μｇまたは１００μｇ）の１つに再無作為化された（Ｑ４２００８に始まる）。全治療継続期間は少なくとも１２ヶ月であった。
全部で５０８名の患者が、オープンラベルでの延長（すなわち、パートＩＩＩ）に参加した。全部で３６７名の患者が１年以上の治療を受けた。
対象は、パートＩの最終来診時（２８日目）にパートＩＩを開始し、４、８、１５、２９日目、およびその後にデータベースがパートＩに関して閉じられ、治療群が非盲検とされるまで４週間ごとに追跡検査のために再来診した。各対象についての全治療継続期間は、その対象がパートＩで無作為化された時点で決まり、最小で４週間、最大で６ヶ月であると予測された。
パートＩＩの試験が完了したら、対象に、少なくとも１２ヶ月間と予想される全治療継続期間でのオープンラベル試験（二重盲検の延長＋オープンラベル試験）（すなわちパートＩＩＩ）に参加する選択肢を付与した。パートＩＩＩで、対象は、パートＩＩと同様の治療に、最初に盲検方式で割り当てられた。対象は非盲検化され、試験は、試験に残留しているパートＩおよびパートＩＩのすべての対象がパートＩＩＩに参加した場合にオープンラベルになった。パートＩＩＩでは、１０μｇを、パートＩの有効性データに基づいて治療量以下の用量と認定した。結果として、１０μｇの治療群の患者は、他の治療群（すなわち、２５μｇ、５０μｇまたは１００μｇ）の１つに再無作為化された（Ｑ４２００８に始まる）。全治療継続期間は少なくとも１２ヶ月であった。
全部で５０８名の患者が、オープンラベルでの延長（すなわち、パートＩＩＩ）に参加した。全部で３６７名の患者が１年以上の治療を受けた。
試験における用量の選択
夜間頻尿のためのデスモプレシンの錠剤製剤の有効性および安全性を調べる先行臨床プログラムは、１００μｇ、２００μｇおよび４００μｇの用量を利用した。３種の用量は、すべて、薬力学的および臨床的評価項目に関して明瞭な効果を立証した。用量設定スキームの使用は用量反応の解釈を制約するが、１００μｇを超える用量は、有効性の僅かな改善を提供するだけであった。
夜間頻尿のためのデスモプレシンの錠剤製剤の有効性および安全性を調べる先行臨床プログラムは、１００μｇ、２００μｇおよび４００μｇの用量を利用した。３種の用量は、すべて、薬力学的および臨床的評価項目に関して明瞭な効果を立証した。用量設定スキームの使用は用量反応の解釈を制約するが、１００μｇを超える用量は、有効性の僅かな改善を提供するだけであった。
錠剤と溶融製剤との間の用量関係を、２８名の健常対象に２４０μｇの溶融錠剤および４００μｇの錠剤（２×２００μｇ錠剤として付与）を７日間隔てて投与するオープンレベルの無作為化交差試験で調べた。ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmaxおよびｔ1/2は、６０μｇ溶融製剤のそれと同様であり、１００μｇ錠剤は、６０μｇ溶融製剤のそれと同等の暴露をもたらすことを示した。
本試験では、錠剤試験で使用されたレベルより実質的により低い用量レベルを調べた。錠剤では１００μｇ／溶融製剤では６０μｇに満たない用量に関する用量選択を導くための標的集団における溶融製剤でのデータは存在しないが、薬物動態（ＰＫ）的および薬力学（ＰＤ）的試験を、水を負荷した健常対象および夜尿症を有する水を負荷した６〜１２歳の子供で実施した。これらの２つの試験からのデータに基づいて、ＰＫおよびＰＤを模擬したモデルを開発した。抗利尿活性を２００ｍＯｓｍ／ｋｇを超える尿浸透圧濃度の持続期間によって定義すると、前記モデルは、１０μｇ用量の溶融製剤は、もしかすると治療量以下である可能性があり、２５μｇ〜１００μｇの用量は、２．７５〜８．５時間の抗利尿活性を提供するはずであることを示す。
本試験では、錠剤試験で使用されたレベルより実質的により低い用量レベルを調べた。錠剤では１００μｇ／溶融製剤では６０μｇに満たない用量に関する用量選択を導くための標的集団における溶融製剤でのデータは存在しないが、薬物動態（ＰＫ）的および薬力学（ＰＤ）的試験を、水を負荷した健常対象および夜尿症を有する水を負荷した６〜１２歳の子供で実施した。これらの２つの試験からのデータに基づいて、ＰＫおよびＰＤを模擬したモデルを開発した。抗利尿活性を２００ｍＯｓｍ／ｋｇを超える尿浸透圧濃度の持続期間によって定義すると、前記モデルは、１０μｇ用量の溶融製剤は、もしかすると治療量以下である可能性があり、２５μｇ〜１００μｇの用量は、２．７５〜８．５時間の抗利尿活性を提供するはずであることを示す。
試験集団の選択：組入れ基準
次の組入れ基準に合致した対象を試験に対して適格とした：対象は、試験関連活動の実行に先立って書面でのインフォームドコンセント（対象の通常的管理の間に実施されなかったであろう任意の手続きとして定義される）を示され、スクリーニング期間中の３日間の頻度−量チャートによって判定される一夜に平均で２回以上の夜間排尿数を有した１８歳以上の男性または女性とした。
除外基準
次のいずれかの存在により、対象を試験登録から除外した：
尿生殖器の状態
（男性）：
膀胱下道閉塞の臨床的疑いおよび／または５ｍＬ／秒未満の尿流量。病歴および／または身体検査が膀胱下道閉塞を示唆するなら、尿流量測定を実施して診断を確認することとした。
膀胱下道閉塞／良性前立腺肥大（ＢＰＨ）のために過去６ヶ月以内に実施された経尿道的切除処置を含む外科処置。
（女性）：
妊娠；生殖年齢の女性は、信頼できる避妊法を使用していることを文書に記録することとした。
骨盤脱用ペッサリーの使用。
原因不明の骨盤腔内腫瘤の存在。
（男性および女性）
尿貯留の臨床的疑いおよび／または１５０ｍＬを超える排尿後残尿量；病歴および身体検査が尿貯留を示唆するなら膀胱の超音波またはカテーテル検査を実施して診断を確認することとした。
最近または過去の泌尿器悪性腫瘍（例えば、膀胱がん、前立腺がん）。
排尿を妨害する可能性のある最近の泌尿生殖器病理の臨床的証拠。
神経因性排尿筋活動（例えば、以前には排尿筋反射亢進として知られた）の病歴。
次の組入れ基準に合致した対象を試験に対して適格とした：対象は、試験関連活動の実行に先立って書面でのインフォームドコンセント（対象の通常的管理の間に実施されなかったであろう任意の手続きとして定義される）を示され、スクリーニング期間中の３日間の頻度−量チャートによって判定される一夜に平均で２回以上の夜間排尿数を有した１８歳以上の男性または女性とした。
除外基準
次のいずれかの存在により、対象を試験登録から除外した：
尿生殖器の状態
（男性）：
膀胱下道閉塞の臨床的疑いおよび／または５ｍＬ／秒未満の尿流量。病歴および／または身体検査が膀胱下道閉塞を示唆するなら、尿流量測定を実施して診断を確認することとした。
膀胱下道閉塞／良性前立腺肥大（ＢＰＨ）のために過去６ヶ月以内に実施された経尿道的切除処置を含む外科処置。
（女性）：
妊娠；生殖年齢の女性は、信頼できる避妊法を使用していることを文書に記録することとした。
骨盤脱用ペッサリーの使用。
原因不明の骨盤腔内腫瘤の存在。
（男性および女性）
尿貯留の臨床的疑いおよび／または１５０ｍＬを超える排尿後残尿量；病歴および身体検査が尿貯留を示唆するなら膀胱の超音波またはカテーテル検査を実施して診断を確認することとした。
最近または過去の泌尿器悪性腫瘍（例えば、膀胱がん、前立腺がん）。
排尿を妨害する可能性のある最近の泌尿生殖器病理の臨床的証拠。
神経因性排尿筋活動（例えば、以前には排尿筋反射亢進として知られた）の病歴。
全身性の医学的状態
心不全の疑いまたは証拠
制御されていない高血圧
制御されていない糖尿病
腎不全；血清中クレアチニンは正常範囲内にあり、推定される腎糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）は６０ｍＬ／分以上であることとした。
肝および／または胆疾患；アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えず、総ビリルビンは１．５ｍｇ／ｄＬを超えないこととした。
低ナトリウム血症；血清中ナトリウムレベルは、治験依頼者および中央研究所によって規定された通りの正常範囲内にあることとした。
尿崩症（２４時間で４０ｍＬ／ｋｇを超える尿量）。
抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）。
心因性または習慣性多飲。
治療を要する閉塞性睡眠時無呼吸。
心不全の疑いまたは証拠
制御されていない高血圧
制御されていない糖尿病
腎不全；血清中クレアチニンは正常範囲内にあり、推定される腎糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）は６０ｍＬ／分以上であることとした。
肝および／または胆疾患；アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えず、総ビリルビンは１．５ｍｇ／ｄＬを超えないこととした。
低ナトリウム血症；血清中ナトリウムレベルは、治験依頼者および中央研究所によって規定された通りの正常範囲内にあることとした。
尿崩症（２４時間で４０ｍＬ／ｋｇを超える尿量）。
抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）。
心因性または習慣性多飲。
治療を要する閉塞性睡眠時無呼吸。
その他
既知のアルコールまたは物質乱用。
規則的な夜間睡眠を潜在的に妨害する労働または生活様式（例えば、交代勤務労働者）
夜間頻尿のための以前のデスモプレシン治療
治験責任医師の判断で、対象を治験不適であるか、あるいは試験への参加に支障がある対象とする、その他の任意の医学的状態、臨床検査値異常、精神医学的状態、精神的無能、または言語障壁。
ループ利尿薬（フロセミド、トルセミド、エタクリン酸）の使用。その他の部類の利尿薬（チアジド、トリアムテシン、クロルサリドン、アミロリド、インダパミド）は、単剤療法または併用療法として許容された。利尿薬を使用する対象は、医学的に実行可能なら、それを朝に服用するよう奨励することとした。
スクリーニングの３０日以内の任意のその他の治験薬物の使用。
既知のアルコールまたは物質乱用。
規則的な夜間睡眠を潜在的に妨害する労働または生活様式（例えば、交代勤務労働者）
夜間頻尿のための以前のデスモプレシン治療
治験責任医師の判断で、対象を治験不適であるか、あるいは試験への参加に支障がある対象とする、その他の任意の医学的状態、臨床検査値異常、精神医学的状態、精神的無能、または言語障壁。
ループ利尿薬（フロセミド、トルセミド、エタクリン酸）の使用。その他の部類の利尿薬（チアジド、トリアムテシン、クロルサリドン、アミロリド、インダパミド）は、単剤療法または併用療法として許容された。利尿薬を使用する対象は、医学的に実行可能なら、それを朝に服用するよう奨励することとした。
スクリーニングの３０日以内の任意のその他の治験薬物の使用。
中止基準
試験中の任意の時点で１２５ミリモル／Ｌ以下の血清中ナトリウム値を有する対象は、いずれも直ちに離脱させ、必要なら、さらに評価、治療することとした。
対象は、いつでも任意の理由で弁明なしに試験から離脱する権利を有した。しかし、治験責任医師は、離脱が安全な方式でなされることを保証するために適切な処置を講ずることとした。対象は、また、安全性の懸念のため、または試験結果に影響を及ぼす可能性がある程度まで試験手順を遵守しないと判断されたら、治験責任医師または治験依頼者の裁量で中止することもあり得た。治験責任医師および治験依頼者は、離脱に先立って、対象の中止に合意することとし、かつ対象の不必要な離脱を回避することとした。
試験を中止した対象は、対象が下した離脱決定の後にできるだけ速やかに試験終了時（ＥｏＳ）評価を予定することとした。いずれの中止についても、治験責任医師は、すべての要求されるデータを取得し、電子的な症例報告書（ｅＣＲＦ）中に中途離脱の日付および主要理由を記録することとした。離脱理由が有害事象（ＡＥ）であるなら、具体的事象または臨床検査値異常をｅＣＲＦ中に記録することとした。治験責任医師は、結果を記録するために徹底的に努力することとした。中止した対象を補充することはしなかった。
試験中の任意の時点で１２５ミリモル／Ｌ以下の血清中ナトリウム値を有する対象は、いずれも直ちに離脱させ、必要なら、さらに評価、治療することとした。
対象は、いつでも任意の理由で弁明なしに試験から離脱する権利を有した。しかし、治験責任医師は、離脱が安全な方式でなされることを保証するために適切な処置を講ずることとした。対象は、また、安全性の懸念のため、または試験結果に影響を及ぼす可能性がある程度まで試験手順を遵守しないと判断されたら、治験責任医師または治験依頼者の裁量で中止することもあり得た。治験責任医師および治験依頼者は、離脱に先立って、対象の中止に合意することとし、かつ対象の不必要な離脱を回避することとした。
試験を中止した対象は、対象が下した離脱決定の後にできるだけ速やかに試験終了時（ＥｏＳ）評価を予定することとした。いずれの中止についても、治験責任医師は、すべての要求されるデータを取得し、電子的な症例報告書（ｅＣＲＦ）中に中途離脱の日付および主要理由を記録することとした。離脱理由が有害事象（ＡＥ）であるなら、具体的事象または臨床検査値異常をｅＣＲＦ中に記録することとした。治験責任医師は、結果を記録するために徹底的に努力することとした。中止した対象を補充することはしなかった。
投与される治療薬
治験薬は、デスモプレシン（デスモプレシン溶融製剤）またはプラセボの経口崩壊性錠剤として投与した。
対象を、パートＩの５種の固定用量治療群：プラセボ、または１０μｇ、２５μｇ、５０μｇもしくは１００μｇのデスモプレシン溶融製剤中の１つの群に無作為に割り当てた。すべての治療薬は、就寝時刻のほぼ１時間前に一夜に１回経口で投与した。対象を、錠剤を水なしで舌下に置くよう指導した。対象には、パートＩの継続期間中、十分な治験薬を提供した。
（試験の評価項目）
有効性評価のため一次評価項目は、（１）平均夜間排尿回数のベースライン評価から最終来診（２８日目）までの変化、および（２）平均夜間排尿回数のベースラインから最終来診（２８日目）までの低減が３３％を超えた対象の割合とした。第２の一次評価項目（すなわち、平均夜間排尿回数の低減が３３％を超えた対象の部分）を対象としたさらなる説明および対応データは本明細書に示さない。
治験薬は、デスモプレシン（デスモプレシン溶融製剤）またはプラセボの経口崩壊性錠剤として投与した。
対象を、パートＩの５種の固定用量治療群：プラセボ、または１０μｇ、２５μｇ、５０μｇもしくは１００μｇのデスモプレシン溶融製剤中の１つの群に無作為に割り当てた。すべての治療薬は、就寝時刻のほぼ１時間前に一夜に１回経口で投与した。対象を、錠剤を水なしで舌下に置くよう指導した。対象には、パートＩの継続期間中、十分な治験薬を提供した。
（試験の評価項目）
有効性評価のため一次評価項目は、（１）平均夜間排尿回数のベースライン評価から最終来診（２８日目）までの変化、および（２）平均夜間排尿回数のベースラインから最終来診（２８日目）までの低減が３３％を超えた対象の割合とした。第２の一次評価項目（すなわち、平均夜間排尿回数の低減が３３％を超えた対象の部分）を対象としたさらなる説明および対応データは本明細書に示さない。
二次の有効性評価項目は、（１）パートＩで達成された効果の永続性、（２）睡眠の意図での就床から最初の夜間排尿のための覚醒時刻までの経過時間（分）として定義される初期安眠期間の変化、および（３）全睡眠継続時間の変化とした。さらなる二次評価項目、例えば、国際失禁会議のモジュール式質問票−夜間頻尿および夜間頻尿のＱＯＬ（生活の質）質問票での評点によって評価されるような夜間頻尿に特異的なＱＯＬの変化、ピッツバーグ睡眠品質指標の総評点によって評価されるような睡眠の質の変化、および短文型１２ｖ２によって評価されるような総合的ＱＯＬの変化を収集した。さらなる二次有効性評価項目およびそれらの付随データの説明は本明細書に示さない。
ベースラインから２８日目の終了までの尿量の変化も評価し、本明細書に含めた。
ベースラインから２８日目の終了までの尿量の変化も評価し、本明細書に含めた。
フローチャート
各試験来診時に実施された試験評価および手順を示す試験フローチャートを、パートＩについて表１に示す。
各試験来診時に実施された試験評価および手順を示す試験フローチャートを、パートＩについて表１に示す。
表１−パートＩの試験フローチャート
対象の配置
パートＩの試験のために全部で１４１２名の対象をスクリーニングした。６１３名の対象がスクリーニングに落選し、７９９名の対象を無作為に治療に割り付けた。記録されたスクリーニング落選の最も一般的な理由は、腎不全（１５％）であり、３日間のスクリーニング期間にわたり２回以上の平均夜間排尿数（１０％）に達しなかった。全部で７１０名（８９％）の対象が、パートＩの試験を完了し、８９名（１１％）の対象が、早期に試験を中止した。治療群のすべてにわたって、６％〜１６％の対象が早期に試験を中止した。全体的に中止の最も一般的な理由は、合意の撤回（４％）、有害事象（２％）、および追跡検査への不対応（２％）であった。
パートＩの試験のために全部で１４１２名の対象をスクリーニングした。６１３名の対象がスクリーニングに落選し、７９９名の対象を無作為に治療に割り付けた。記録されたスクリーニング落選の最も一般的な理由は、腎不全（１５％）であり、３日間のスクリーニング期間にわたり２回以上の平均夜間排尿数（１０％）に達しなかった。全部で７１０名（８９％）の対象が、パートＩの試験を完了し、８９名（１１％）の対象が、早期に試験を中止した。治療群のすべてにわたって、６％〜１６％の対象が早期に試験を中止した。全体的に中止の最も一般的な理由は、合意の撤回（４％）、有害事象（２％）、および追跡検査への不対応（２％）であった。
解析されるデータセット
パートＩの７９９名の無作為化された対象の中で、少なくとも１種の用量の治験薬が投与され、追跡検査データがある７５７名の対象を、治験意図に基づく（ＩＴＴ）解析のデータセット中に含めた。全体で、ＩＴＴ対象の１０％は、重要なプロトコル違反を有し、プロトコルごとの（ＰＰ）解析のデータセットから除外された。６８２名のＰＰ対象の中で、１０％は、スクリーニングおよび夜間排尿回数に関する最終来診時データの双方を有さず、観察症例（ＯＣ）の解析データセットから除外された。７９９名の無作為化対象は、すべて、少なくとも１種の用量の治験薬（デスモプレシンまたはプラセボ）を受け入れ、かつ少なくとも１回の安全性評価を有し、したがって安全性解析のデータセットに含めた。
パートＩの７９９名の無作為化された対象の中で、少なくとも１種の用量の治験薬が投与され、追跡検査データがある７５７名の対象を、治験意図に基づく（ＩＴＴ）解析のデータセット中に含めた。全体で、ＩＴＴ対象の１０％は、重要なプロトコル違反を有し、プロトコルごとの（ＰＰ）解析のデータセットから除外された。６８２名のＰＰ対象の中で、１０％は、スクリーニングおよび夜間排尿回数に関する最終来診時データの双方を有さず、観察症例（ＯＣ）の解析データセットから除外された。７９９名の無作為化対象は、すべて、少なくとも１種の用量の治験薬（デスモプレシンまたはプラセボ）を受け入れ、かつ少なくとも１回の安全性評価を有し、したがって安全性解析のデータセットに含めた。
一次有効性評価項目
夜間排尿回数
平均夜間排尿回数は、ベースラインから２８日目まですべての治療群で減少し、デスモプレシン用量の増加につれてより大きな減少が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、１００μｇ（ｐ＜０．０００１）および５０μｇ（ｐ＝０．０２０７）群に関して統計的に有意であった。
デスモプレシンの用量が増加するにつれて平均排尿回数がより大きく減少する傾向は、年齢（６５歳未満、６５歳以上）によって階層化された対象、および夜間多尿を有する対象において明らかであった。夜間多尿を有さない対象（治療群当たり１３〜１８名の対象）は、意味のある比較を行うには、あまりにも少なかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低下は、１００μｇ群については４つの階層化因子のすべてで、５０μｇ群については夜間多尿を有する対象で統計的に有意であった。
平均排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての群（ＩＴＴ集団）について表２に示す。
夜間排尿回数
平均夜間排尿回数は、ベースラインから２８日目まですべての治療群で減少し、デスモプレシン用量の増加につれてより大きな減少が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、１００μｇ（ｐ＜０．０００１）および５０μｇ（ｐ＝０．０２０７）群に関して統計的に有意であった。
デスモプレシンの用量が増加するにつれて平均排尿回数がより大きく減少する傾向は、年齢（６５歳未満、６５歳以上）によって階層化された対象、および夜間多尿を有する対象において明らかであった。夜間多尿を有さない対象（治療群当たり１３〜１８名の対象）は、意味のある比較を行うには、あまりにも少なかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低下は、１００μｇ群については４つの階層化因子のすべてで、５０μｇ群については夜間多尿を有する対象で統計的に有意であった。
平均排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての群（ＩＴＴ集団）について表２に示す。
表2-すべての群についての夜間排尿数のベースラインから最終来診(28日目)までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
夜間排尿回数の平均減少は、８日目まで、デスモプレシン用量の増加につれて大きく減少する傾向を伴って観察され；これらの発見は、１５日目および２２日目の時点で継続していた。特に、プラセボに比較して統計的に有意な差が、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇの用量に関して治療の８日目および１５日目に、２種のより高い用量に関しては、有意な差が２２日目および２８日目にも観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数のベースラインからの毎週の変化を、デスモプレシン溶融製剤の各用量に関するｐ−値と一緒に図１に示す。
女性において、プラセボに比較した平均夜間排尿回数の低下は、１００μｇ（ｐ＜０．０００１）、５０μｇ（ｐ＝０．００９１）、および２５μｇ（ｐ＝０．０２００）群に関して統計的に有意であった。したがって、女性では、有効性が、夜間排尿数の一次評価項目に関して、最低用量のデスモプレシンを除くすべてで証明された。
夜間排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての女性、５０歳を超える女性、および６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）について、表３、４および５に示す。
女性において、プラセボに比較した平均夜間排尿回数の低下は、１００μｇ（ｐ＜０．０００１）、５０μｇ（ｐ＝０．００９１）、および２５μｇ（ｐ＝０．０２００）群に関して統計的に有意であった。したがって、女性では、有効性が、夜間排尿数の一次評価項目に関して、最低用量のデスモプレシンを除くすべてで証明された。
夜間排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての女性、５０歳を超える女性、および６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）について、表３、４および５に示す。
表３−すべての女性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
１０μｇ群で統計的に有意ではなく、２５μｇで統計的に有意であったが、すべての女性に関して表３で確認される平均排尿回数中央値の減少が観察された。例えば、１０μｇおよび２５μｇ群は、治療前のベースラインに比較してデスモプレシン治療で一夜につき少なくとも１．０回少ない夜間排尿数を示した。プラセボは、ベースラインに比較して一夜につき０．６７回少ない夜間排尿数を示しただけであった。
表４−５０歳を超える女性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
１０μｇ群で統計的に有意ではなく、２５μｇで統計的に有意であったが、５０歳を超える女性に関して表４で確認される夜間排尿回数中央値の減少が観察された。例えば、１０μｇおよび２５μｇの群は、治療前のベースラインに比較してデスモプレシン治療で一夜につき少なくとも１．０回少ない夜間排尿を提示した。プラセボは、ベースラインに比較して一夜につき０．６７回だけ少ない夜間排尿回数を提示した。
表５−６５歳を超える女性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
他の女性群と同様、６５歳を超える女性に関して２５μｇ群において表５中で確認される夜間排尿回数中央値の減少が観察された。例えば、２５μｇ群は、治療前のベースラインに比較して、一夜につき少なくとも１．６７回少ない夜間排尿数を示した。プラセボは、ベースラインに比較して一夜につき０．３３回少ない夜間排尿回数を示しただけであった。
男性において、平均夜間排尿回数の低下に関して、プラセボからの統計的に有意な差が１００μｇ群で観察された（ｐ＝０．００４９）。
夜間排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性（ＩＴＴ集団）について表６および７に示す。
男性において、平均夜間排尿回数の低下に関して、プラセボからの統計的に有意な差が１００μｇ群で観察された（ｐ＝０．００４９）。
夜間排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性（ＩＴＴ集団）について表６および７に示す。
表６−すべての男性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
表７−モニタリングを伴うすべての男性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
夜間排尿数の変化における男性と女性との間の差を図２に示す。図２において、性別および用量による排尿回数の平均での観察された（実線）および予測される（破線）変化は、女性の１０μｇおよび２５μｇ群が、男性の１０μｇおよび２５μｇ群に比較して夜間排尿数のより大きな減少を示すことを立証している。図２の対照比較は、統計的有意差を必要とせずに性別および用量の差を強調している。
これらの性別差をベースにすると、女性のための最小有効用量（ＭＥＤ）は２５μｇであり、男性のためのＭＥＤは１００μｇである。
長期データ−夜間排尿数
１年の時点（パートＩＩＩ）で、一夜当たりの夜間排尿数の平均減少は、すべての適格対象をベースにして１．４、１．７７および２．１１（それぞれ、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇの場合に）であった。夜間排尿数の平均減少は、２８日目（すなわちパートＩ）にそれぞれの濃度で観察された減少が、より長期の治療期間（例えば、５２週間）にわたって維持され、一部の事例ではいっそう改善されることを立証している。ベースラインからの変化の概要を適格対象について示す。パートＩＩＩに関するこの個々のデータに関して、「すべての適格対象」は、パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの試験を通して同一用量での試験を継続し（すなわち、再無作為化されたプラセボ対象を除外した）、かつ１年間の予定を完結した対象を意味する。
プラセボ群は、パートＩＩＩで継続されなかったので、本発明者らは、夜間排尿数に関するパートＩＩＩのデータについて統計的有意を立証できないことに留意する。しかし、下記のデータをベースにすると、排尿回数のさらなる減少を臨床的に有意と特徴付けることができる。本明細書中で使用する場合、「臨床的に有意」とは、最小有価値効果（minimum worthwhile effect）を意味する。
すべての適格群における夜間排尿回数のベースラインから２８日目および５２週目までの変化の概要を、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量のデスモプレシンに関して表Ａ、ＢおよびＣに示す。
これらの性別差をベースにすると、女性のための最小有効用量（ＭＥＤ）は２５μｇであり、男性のためのＭＥＤは１００μｇである。
長期データ−夜間排尿数
１年の時点（パートＩＩＩ）で、一夜当たりの夜間排尿数の平均減少は、すべての適格対象をベースにして１．４、１．７７および２．１１（それぞれ、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇの場合に）であった。夜間排尿数の平均減少は、２８日目（すなわちパートＩ）にそれぞれの濃度で観察された減少が、より長期の治療期間（例えば、５２週間）にわたって維持され、一部の事例ではいっそう改善されることを立証している。ベースラインからの変化の概要を適格対象について示す。パートＩＩＩに関するこの個々のデータに関して、「すべての適格対象」は、パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの試験を通して同一用量での試験を継続し（すなわち、再無作為化されたプラセボ対象を除外した）、かつ１年間の予定を完結した対象を意味する。
プラセボ群は、パートＩＩＩで継続されなかったので、本発明者らは、夜間排尿数に関するパートＩＩＩのデータについて統計的有意を立証できないことに留意する。しかし、下記のデータをベースにすると、排尿回数のさらなる減少を臨床的に有意と特徴付けることができる。本明細書中で使用する場合、「臨床的に有意」とは、最小有価値効果（minimum worthwhile effect）を意味する。
すべての適格群における夜間排尿回数のベースラインから２８日目および５２週目までの変化の概要を、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量のデスモプレシンに関して表Ａ、ＢおよびＣに示す。
表Ａ−すべての適格対象における０日目のベースラインおよび２５μｇ用量でのベースラインからの夜間排尿数の変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｂ−すべての適格対象における０日目のベースラインおよび５０μｇ用量でのベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｃ−すべての適格対象における０日目のベースラインおよび１００μｇ用量でのベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、ベースラインから５２週目までの変化は、ベースラインから２８日目までの変化との比較において、すべての適格対象において夜間排尿頻度の減少を、臨床的に有意な形でより長い治療期間にわたって維持および／または改善することができることを立証している。
女性では、平均排尿回数のベースラインから５２週目までの低減が、とりわけ２５μｇ用量において維持または改善された。すべての女性における夜間排尿回数のベースラインから５２週目までの変化の概要を、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量のデスモプレシンについて表Ｄ〜Ｆに示す。
女性では、平均排尿回数のベースラインから５２週目までの低減が、とりわけ２５μｇ用量において維持または改善された。すべての女性における夜間排尿回数のベースラインから５２週目までの変化の概要を、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量のデスモプレシンについて表Ｄ〜Ｆに示す。
表Ｄ−すべての適格女性対象における０日目のベースラインおよび２５μｇ用量でのベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｅ−すべての適格女性対象における０日目のベースラインおよび５０μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｆ−すべての適格女性対象における０日目のベースラインおよび１００μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化値
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
男性において、平均夜間排尿数のベースラインから５２週目までの減少が観察された。すべての適格男性対象におけるベースラインから５２週目までの変化の概要を表Ｇ〜Ｉに示す。
表Ｇ−すべての適格男性対象における０日目のベースラインおよび２５μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｈ−すべての適格男性対象における０日目のベースラインおよび５０μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｉ−すべての適格男性対象における０日目のベースラインおよび１００μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｊ〜Ｌに、すべての対象についてのデータを５２週目での評価を含めてまたは含めないで要約する。
表Ｊ−すべての対象における０日目のベースラインおよび２５μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｋ−すべての対象における０日目のベースラインおよび５０μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
表Ｌ−すべての対象における０日目のベースラインおよび１００μｇ用量での夜間排尿数のベースラインからの変化
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;min-最小値;max-最大値
二次有効性評価項目
二次有効性変数は、ベースラインからの、初期安眠期間の持続時間、総睡眠時間の持続時間の変化、および夜間尿量の変化とした。言及したように、本明細書には、収集したさらなる二次有効性変数データ（すなわち、ＮＱｏＬ、ＰＳＱＩおよびＳＦ−１２ｖ２の総（全）評点およびＩＣＩＱ−Ｎの評点）を示さない。
初期安眠期間の持続時間
夜間頻尿の最も有害な影響は、過剰な排尿自体ではなく、睡眠中断の結果としての睡眠品質およびその後の昼間機能に対するその影響である。初期安眠期間の持続時間は、すべての治療群においてベースラインから２８日目まで増加し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな増加が観察された。初期睡眠持続時間の平均増加時間は、２５μｇ、５０μおよび１００μｇ群でそれぞれ８３、８５および１０７分であった。２５μｇおよび５０μｇのデスモプレシンで治療された対象は、初期睡眠期間中央値のほぼ１時間の増加を有し、一方、１００μ用量で治療された対象は、初期睡眠持続期間中央値のほぼ１時間半の増加を有した。ベースラインからの変化に関するプラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ群でゼロを含まず、統計的に有意な治療群差を示した。
初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要をすべての群（ＩＴＴ集団）に関して表８に示す。
二次有効性変数は、ベースラインからの、初期安眠期間の持続時間、総睡眠時間の持続時間の変化、および夜間尿量の変化とした。言及したように、本明細書には、収集したさらなる二次有効性変数データ（すなわち、ＮＱｏＬ、ＰＳＱＩおよびＳＦ−１２ｖ２の総（全）評点およびＩＣＩＱ−Ｎの評点）を示さない。
初期安眠期間の持続時間
夜間頻尿の最も有害な影響は、過剰な排尿自体ではなく、睡眠中断の結果としての睡眠品質およびその後の昼間機能に対するその影響である。初期安眠期間の持続時間は、すべての治療群においてベースラインから２８日目まで増加し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな増加が観察された。初期睡眠持続時間の平均増加時間は、２５μｇ、５０μおよび１００μｇ群でそれぞれ８３、８５および１０７分であった。２５μｇおよび５０μｇのデスモプレシンで治療された対象は、初期睡眠期間中央値のほぼ１時間の増加を有し、一方、１００μ用量で治療された対象は、初期睡眠持続期間中央値のほぼ１時間半の増加を有した。ベースラインからの変化に関するプラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ群でゼロを含まず、統計的に有意な治療群差を示した。
初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要をすべての群（ＩＴＴ集団）に関して表８に示す。
表８−すべての群における初期安眠期間の持続時間ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、すべての群に関して表８中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、１０μｇ群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、１０μｇ群は、治療前のベースラインと比較して、５１分の中央値増加を提示した。プラセボは、ベースラインに比較して４２分の中央値増加を提示しただけであった。１０μｇ群での中央値増加から５％の範囲を考慮すると、初期安眠期間の増加は、治療前のベースラインに比較して４８分〜５４分の範囲である。
初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての女性、５０歳を超える女性、および６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）について表９、１０および１１に示す。
初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての女性、５０歳を超える女性、および６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）について表９、１０および１１に示す。
表９−すべての女性における初期安眠期間の持続時間のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、すべての女性患者に関して表９中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、１０μｇおよび２５μｇ群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇ群は４６分の中央値増加を示し、２５μｇ群は９５分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインに比較して１２分の中央値増加を示しただけであった。１０μｇおよび２５μｇ群での中央値増加から２０％の範囲を考慮すると、初期安眠期間の、ベースラインに比較した増加は、すべての女性において、１０μｇ群では３７分〜１１４分、例えば３７分〜５５分、２５μｇ群では７６分〜１１４分の範囲である。
表１０−５０歳を超える女性における初期安眠期間の持続時間のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、５０歳を超える女性患者に関して表１０中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、１０μｇおよび２５μｇ群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇ群は２７分の中央値増加を示し、２５μｇ群は９６分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して１１分の中央値増加を示しただけであった。１０μｇおよび２５μｇ群での中央値増加から２０％の範囲を考慮すると、初期安眠期間の、治療前のベースラインに比較した増加は、５０歳を超える女性において、１０μｇ群では２２分〜１１５分、例えば２２分〜３２分、２５μｇ群では７７分〜１１５分の範囲である。
表１１−６５歳を超える女性における初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、６５歳を超える女性患者に関して表１１中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、２５μｇ群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、２５μｇ群は、治療前のベースラインと比較して１１３分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して５２分の中央値増加を示しただけであった。２５μｇ群での中央値増加から２０％の範囲を考慮すると、初期安眠期間の、治療前のベースラインに比較した増加は、６５歳を超える女性において、９０分〜１３６分、例えば１０２分〜１２４分の範囲である。
すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性（ＩＴＴ集団）における、初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要を、表１２および１３に示す。
すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性（ＩＴＴ集団）における、初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要を、表１２および１３に示す。
表１２−すべての男性における初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
表１３−モニタリングを伴うすべての男性における初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
総睡眠時間の持続時間
総睡眠時間は、パートＩのすべての治療群で増加したが、デスモプレシンの用量によるパターンは観察されなかった。効果のＦ検定に基づくと、算出された全体的睡眠持続時間および報告された全体的睡眠持続時間は、総睡眠時間のベースラインから２８日目までの変化の統計的に有意な予測因子であった（ｐ＜０．０００１）。
総睡眠時間の、ベースラインから２８日目までの変化の概要を、表１４に治療群ごとに示す。
総睡眠時間は、パートＩのすべての治療群で増加したが、デスモプレシンの用量によるパターンは観察されなかった。効果のＦ検定に基づくと、算出された全体的睡眠持続時間および報告された全体的睡眠持続時間は、総睡眠時間のベースラインから２８日目までの変化の統計的に有意な予測因子であった（ｐ＜０．０００１）。
総睡眠時間の、ベースラインから２８日目までの変化の概要を、表１４に治療群ごとに示す。
表１４−総睡眠時間の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩ）
尿量の変化
薬力学的研究は、デスモプレシンが極めて明白な抗利尿効果を有することを指摘している。夜間尿量は、すべての治療群において減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。夜間尿量のベースラインから２８日目までの変化は、効果のＦ検定に基づくと、治療（ｐ＜０．０００１）、年齢（ｐ＝０．００６７）およびベースライン夜間尿量（ｐ＜０．０００１）は、ベースラインからの変化に関する統計的に有意な予測因子であった。ベースラインからの変化に関するプラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇおよび１００μ群でゼロを含まず、統計的に有意な治療群の差を示した。
同様に、昼間および夜間排尿の双方を含む全尿量は、すべての治療群で減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。５０μｇ群では、日中に、平均尿量の僅かな増加が起こり、結果として、夜間の平均尿量低下は、平均全尿量の低下を超えていた。
図３に示すように、全尿量の減少の大部分は、夜間量の減少であった。２５μｇ、５０μおよび１００μｇ群での夜間尿量の減少は、統計的に有意であった。
すべての群（ＩＴＴ集団）に関する夜間尿量のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化の概要を表１５に示す。
薬力学的研究は、デスモプレシンが極めて明白な抗利尿効果を有することを指摘している。夜間尿量は、すべての治療群において減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。夜間尿量のベースラインから２８日目までの変化は、効果のＦ検定に基づくと、治療（ｐ＜０．０００１）、年齢（ｐ＝０．００６７）およびベースライン夜間尿量（ｐ＜０．０００１）は、ベースラインからの変化に関する統計的に有意な予測因子であった。ベースラインからの変化に関するプラセボとの平均差に対する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇおよび１００μ群でゼロを含まず、統計的に有意な治療群の差を示した。
同様に、昼間および夜間排尿の双方を含む全尿量は、すべての治療群で減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。５０μｇ群では、日中に、平均尿量の僅かな増加が起こり、結果として、夜間の平均尿量低下は、平均全尿量の低下を超えていた。
図３に示すように、全尿量の減少の大部分は、夜間量の減少であった。２５μｇ、５０μおよび１００μｇ群での夜間尿量の減少は、統計的に有意であった。
すべての群（ＩＴＴ集団）に関する夜間尿量のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化の概要を表１５に示す。
表１５−すべての群に関する夜間尿量のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、すべての群に関して表１５中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、１０μｇ群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、１０μｇ群は、治療前のベースラインと比較して１５０ｍＬの中央値の減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して９４ｍＬの中央値減少を示しただけであった。１０μｇ群での中央値減少から２０％の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、すべての群において、治療前のベースラインと比較して、少なくとも１２０ｍＬを含み、例えば、１２０ｍＬ〜１８０ｍＬの範囲である。
すべての女性、５０歳を超える女性、および６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）に関する夜間尿量のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化の概要を、表１６、１７および１８に示す。
すべての女性、５０歳を超える女性、および６５歳を超える女性（ＩＴＴ集団）に関する夜間尿量のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化の概要を、表１６、１７および１８に示す。
表１６−すべての女性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、すべての女性に関して表１６中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、１０μｇおよび２５μｇ群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇ群は１７９ｍＬの中央値減少を示し、２５μｇ群は２９８ｍＬの中央値減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して５６ｍＬの中央値減少を示しただけであった。１０μｇおよび２５μｇ群での中央値減少から２０％の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、すべての女性に関して治療前のベースラインと比較して、１０μｇ群では少なくとも１４３ｍＬを含み、例えば、１４３ｍＬ〜３５８ｍＬ、例えば１４３ｍＬ〜２１５ｍＬの範囲であり、２５μｇ群では２３８ｍＬ〜３５８ｍＬの範囲である。
表１７−５０歳を超える女性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、５０歳を超える女性に関して表１７中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、１０μｇおよび２５μｇ群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、１０μｇ群は１５０ｍＬの中央値減少を示し、２５μｇ群は３８３ｍＬの中央値減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して５６ｍＬの中央値減少を示した。１０μｇおよび２５μｇ群での中央値減少から２０％の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、５０歳を超える女性に関して治療前のベースラインと比較して、１０μｇ群では少なくとも１２０ｍＬを含み、例えば１２０ｍＬ〜４６０ｍＬ、例えば１２０ｍＬ〜１８０ｍＬの範囲であり、２５μｇ群では３０６ｍＬ〜４６０ｍＬの範囲である。
表１８−６５歳を超える女性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
統計的に有意ではないが、６５歳を超える女性に関して表１８中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、２５μｇ群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、プラセボでは４７ｍＬの中央値減少であるが、２５μｇ群は３８３ｍＬの中央値減少を示した。２５μｇ群での中央値減少から２０％の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、６５歳を超える女性に関して治療前のベースラインと比較して、少なくとも２１１ｍＬを含み、例えば２３８ｍＬ〜２９０ｍＬの範囲である。
すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性（ＩＴＴ集団）に関する夜間尿量のベースラインから最終来診までの変化の概要を、表１９および２０に示す。
すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性（ＩＴＴ集団）に関する夜間尿量のベースラインから最終来診までの変化の概要を、表１９および２０に示す。
表１９−すべての男性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
表２０−モニタリングを伴うすべての男性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化（パートＩのＩＴＴ解析データセット）
n-集団の大きさ;stddev-標準偏差;stderr-標準誤差;min-最小値;max-最大値
表２０から、ベースラインからの中央値減少に基づいてプラセボと比較すると、１００μｇ群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、１００μｇ群は、治療前のベースラインと比較して２６４ｍＬの中央値減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して１１１ｍＬの中央値減少を示しただけであった。１００μｇ群での中央値減少から２０％の範囲を考慮すると、モニタリングを伴う男性での夜間尿量の減少は、治療前のベースラインと比較して、少なくとも２１１ｍＬを含み、例えば２１１ｍＬ〜３１７ｍＬ、例えば２３８ｍＬ〜２９０ｍＬの範囲である。
夜間尿量の変化における男性と女性との間の差を図４に示す。図４で、夜間尿量の平均での観察される（実線）および予想される（破線）変化は、低用量（すなわち、１０μｇおよび２５μｇ用量群）に対する感受性が男性に比べて女性でより大きいことを立証している。図４の対照比較は、統計的有意を必要とせずに性別および用量の差を強調している。
夜間尿量の変化における男性と女性との間の差を図４に示す。図４で、夜間尿量の平均での観察される（実線）および予想される（破線）変化は、低用量（すなわち、１０μｇおよび２５μｇ用量群）に対する感受性が男性に比べて女性でより大きいことを立証している。図４の対照比較は、統計的有意を必要とせずに性別および用量の差を強調している。
統計／解析上の問題−脱落または欠測データの処理
パートＩにおける８日目、１５日目、２２日目および２８日目の夜間排尿回数に関する欠測値は、時系列データの欠測に最直前のデータを補完する方法（ＬＯＣＦ）を使用して補間（impute）した。睡眠障害および尿量（平均２４時間尿量および平均夜間尿量）に関する欠測値は、補間しなかった。
薬物用量、薬物濃度および応答との関連
この試験では、４種の用量（１０μｇ、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ）のデスモプレシンを含めた。夜間排尿回数の一次評価項目の双方が、デスモプレシンの用量の増加につれて有効性が増大することを概括的に立証した。一次有効性評価項目のさらなる解析を、性別により実施し、応答における性差を立証した。女性において、有効性は、一次評価項目に関して、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量のデスモプレシンで立証された。男性において、１００μｇ用量のデスモプレシンは、一次評価項目に関してプラセボより優れていた。これらの性差に基づくと、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性では１００μｇである。
パートＩにおける８日目、１５日目、２２日目および２８日目の夜間排尿回数に関する欠測値は、時系列データの欠測に最直前のデータを補完する方法（ＬＯＣＦ）を使用して補間（impute）した。睡眠障害および尿量（平均２４時間尿量および平均夜間尿量）に関する欠測値は、補間しなかった。
薬物用量、薬物濃度および応答との関連
この試験では、４種の用量（１０μｇ、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ）のデスモプレシンを含めた。夜間排尿回数の一次評価項目の双方が、デスモプレシンの用量の増加につれて有効性が増大することを概括的に立証した。一次有効性評価項目のさらなる解析を、性別により実施し、応答における性差を立証した。女性において、有効性は、一次評価項目に関して、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量のデスモプレシンで立証された。男性において、１００μｇ用量のデスモプレシンは、一次評価項目に関してプラセボより優れていた。これらの性差に基づくと、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性では１００μｇである。
有効性の判定
この試験では、４種の用量（１０μｇ、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ）のデスモプレシンを、パートＩの一次評価項目：すなわち平均夜間排尿回数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化に関してプラセボと比較した。
この試験では、４種の用量（１０μｇ、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ）のデスモプレシンを、パートＩの一次評価項目：すなわち平均夜間排尿回数のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化に関してプラセボと比較した。
平均夜間排尿回数は、すべての治療群においてベースラインから２８日目まで減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、１００μｇおよび５０μｇ群で統計的に有意であった。デスモプレシンの用量が増加するにつれて平均夜間排尿回数がより大きく減少する傾向は、年齢（６５歳未満、６５歳以上）によって階層化された対象、および夜間多尿を有する対象において明らかであった。意味のある比較を行うには、夜間多尿を有さない対象があまりにも少なかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、１００μｇ群ではすべての４種の階層化因子に関して、５０μｇ群では夜間多尿を有する対象に関して統計的に有意であった。平均夜間排尿回数の減少を治療の週によって調べると、プラセボと比較して統計的に有意な差が、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ用量では治療の８日目および１５日目に、より高い２つの用量では有意な差が２２日目および２８日目にも観察された。
一次有効性評価項目のさらなる解析を、性別により実施し、応答における性差が観察された。女性において、平均夜間排尿回数の低減は、１００μｇ、５０μｇおよび２５μｇ群ではプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、プラセボとの統計的に有意な差が、１００μｇ群での一次評価項目に関して観察された。これらの性差に基づくと、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
夜間尿量および全尿量は、すべての治療群で減少し、デスモプレシン用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。ゼロを含まない９５％信頼区間に基づくと、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ群での夜間尿量の減少は、統計的に有意であった。
初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化の二次有効性評価項目は、また、デスモプレシン用量の増加に伴うより大きな増加を立証した。２５μｇおよび５０μｇで治療された対象は、その初期睡眠期間の中央値がほぼ１時間増加したが、１００μｇ用量で治療された対象は、初期睡眠持続時間の中央値がほぼ１時間半増加し、プラセボとの平均差に関する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ群で統計的に有意な差を示した。
要約すると、１００μｇデスモプレシンの有効性は、一次評価項目の全体、男性および女性における一次評価項目、平均夜間排尿回数の５０％を超える低減を有する対象と７５％を超える低減を有する対象の比率、初期安眠期間の持続期間のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化、および夜間尿量の低減に関して、プラセボより優れていることが示された。５０μｇデスモプレシンの有効性は、平均夜間排尿回数のベースラインから２８日目までの変化、女性における一次評価項目；初期安眠期間の持続期間、および夜間尿量の低減に関してプラセボより優れていた。さらに、２８日目の平均夜間排尿回数の３３％を超える低減（５３％対４７％）、５０％を超える低減（２８％対２０％）および７５％を超える低減（１０％対５％）を有する対象の比率に関して、プラセボと比較して５０μgデスモプレシンで数的優越性が観察された。２５μｇ用量は、女性における一次評価項目；平均夜間排尿回数の低減、初期安眠期間の持続時間のベースラインから２８日目までの変化、および夜間尿量の低減に関して、プラセボと比較して優れていた。１０μｇ用量は、一次または二次の有効性評価項目に関してプラセボに優る統計的優越性を立証しなかった。応答における性差が観察された。一次評価項目に関して、プラセボに対する優越性が、女性では２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇの用量で、男性では１００μｇの用量で立証された。
夜間尿量および全尿量は、すべての治療群で減少し、デスモプレシン用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。ゼロを含まない９５％信頼区間に基づくと、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ群での夜間尿量の減少は、統計的に有意であった。
初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診（２８日目）までの変化の二次有効性評価項目は、また、デスモプレシン用量の増加に伴うより大きな増加を立証した。２５μｇおよび５０μｇで治療された対象は、その初期睡眠期間の中央値がほぼ１時間増加したが、１００μｇ用量で治療された対象は、初期睡眠持続時間の中央値がほぼ１時間半増加し、プラセボとの平均差に関する９５％信頼区間は、２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇ群で統計的に有意な差を示した。
要約すると、１００μｇデスモプレシンの有効性は、一次評価項目の全体、男性および女性における一次評価項目、平均夜間排尿回数の５０％を超える低減を有する対象と７５％を超える低減を有する対象の比率、初期安眠期間の持続期間のベースラインから最終来診（２８日目）までの変化、および夜間尿量の低減に関して、プラセボより優れていることが示された。５０μｇデスモプレシンの有効性は、平均夜間排尿回数のベースラインから２８日目までの変化、女性における一次評価項目；初期安眠期間の持続期間、および夜間尿量の低減に関してプラセボより優れていた。さらに、２８日目の平均夜間排尿回数の３３％を超える低減（５３％対４７％）、５０％を超える低減（２８％対２０％）および７５％を超える低減（１０％対５％）を有する対象の比率に関して、プラセボと比較して５０μgデスモプレシンで数的優越性が観察された。２５μｇ用量は、女性における一次評価項目；平均夜間排尿回数の低減、初期安眠期間の持続時間のベースラインから２８日目までの変化、および夜間尿量の低減に関して、プラセボと比較して優れていた。１０μｇ用量は、一次または二次の有効性評価項目に関してプラセボに優る統計的優越性を立証しなかった。応答における性差が観察された。一次評価項目に関して、プラセボに対する優越性が、女性では２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇの用量で、男性では１００μｇの用量で立証された。
試験ＣＳ２９の結果は、１００μｇ用量が、明らかに有効であることを立証したが、一方、１０μｇ用量は、試験集団全体に対する一次有効性パラメーターに関して治療量以下と考えることができる。観察された性差に基づくと、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
１年の時点で、夜間排尿の平均減少数は、すべての適格対象をベースにして１．４、１．７７および２．１１回（それぞれ２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇに関して）であった。
１年の時点で、夜間排尿の平均減少数は、すべての適格対象をベースにして１．４、１．７７および２．１１回（それぞれ２５μｇ、５０μｇおよび１００μｇに関して）であった。
中止に至る有害事象：低ナトリウム血および血清中ナトリウムのモニタリング
１３０ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムと定義される低ナトリウム血の報告事象を、特に重要な有害事象とした。全部で３４名（４％）の対象が、パートＩの間に低ナトリウム血を発現した。プラセボと１０μｇおよび２５μｇ群との間に低ナトリウム血の発生における差は本質的に存在しなかったが、１３０ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムの発生率は、２５μｇ群での１．３％から、５０μｇ群で７．０％に、１００μｇ群で１１．３％に上昇した。低ナトリウム血は、治療の早期に、通常的には最初の週の間に起こる傾向があり、６５歳以上の対象においてよく起こった。
低ナトリウム血は、デスモプレシンの１日量に付随する潜在的に重篤な有害事象であるので、試験の間中、すべての対象の血清中ナトリウムをモニタリングした。試験ＣＳ２９の結果に基づき、次のナトリウムモニタリング基準をＣＳ２９データに適用した。
５０歳未満の対象では：ベースライン血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ
５０歳以上の対象では：ベースライン血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ
４日目の血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ
２８日目の血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ．
これらの基準に合致しなかった対象は除外した。モニタリングなしに、１２５ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムレベルが、４日目に５０μｇおよび１００μｇの群それぞれで３名の対象に、８日目にこれらの群のそれぞれで１名の対象に発生した。血清中ナトリウムのモニタリングは治験薬の夜間投与後の翌日に行われたことを記憶されたい。
これらの発見に基づき、１００μｇの６５歳を超える男性では、４日目および２８日目の血清中ナトリウムのモニタリングが推奨される。４日目および２８日目の血清中ナトリウムレベルは、１３５ミリモル／Ｌ以上でなければならない。１００μｇで治療される６５歳以下の男性では、さらなるモニタリングが正当化されるとは思われない。２５μｇで治療される女性対象では、さらなるモニタリングが正当化されるとは思われない。
１３０ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムと定義される低ナトリウム血の報告事象を、特に重要な有害事象とした。全部で３４名（４％）の対象が、パートＩの間に低ナトリウム血を発現した。プラセボと１０μｇおよび２５μｇ群との間に低ナトリウム血の発生における差は本質的に存在しなかったが、１３０ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムの発生率は、２５μｇ群での１．３％から、５０μｇ群で７．０％に、１００μｇ群で１１．３％に上昇した。低ナトリウム血は、治療の早期に、通常的には最初の週の間に起こる傾向があり、６５歳以上の対象においてよく起こった。
低ナトリウム血は、デスモプレシンの１日量に付随する潜在的に重篤な有害事象であるので、試験の間中、すべての対象の血清中ナトリウムをモニタリングした。試験ＣＳ２９の結果に基づき、次のナトリウムモニタリング基準をＣＳ２９データに適用した。
５０歳未満の対象では：ベースライン血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ
５０歳以上の対象では：ベースライン血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ
４日目の血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ
２８日目の血清中ナトリウムレベル≧１３５ミリモル／Ｌ．
これらの基準に合致しなかった対象は除外した。モニタリングなしに、１２５ミリモル／Ｌ未満の血清中ナトリウムレベルが、４日目に５０μｇおよび１００μｇの群それぞれで３名の対象に、８日目にこれらの群のそれぞれで１名の対象に発生した。血清中ナトリウムのモニタリングは治験薬の夜間投与後の翌日に行われたことを記憶されたい。
これらの発見に基づき、１００μｇの６５歳を超える男性では、４日目および２８日目の血清中ナトリウムのモニタリングが推奨される。４日目および２８日目の血清中ナトリウムレベルは、１３５ミリモル／Ｌ以上でなければならない。１００μｇで治療される６５歳以下の男性では、さらなるモニタリングが正当化されるとは思われない。２５μｇで治療される女性対象では、さらなるモニタリングが正当化されるとは思われない。
投薬
試験ＣＳ２９の結果は、集合全体を調べると、１０μｇの用量が一次有効性パラメーターに関して治療量以下の用量と考えられることを立証した。１００μｇの用量は、明らかに有効であるが、低ナトリウム血のリスクが、より低用量のデスモプレシンに比べてより大であった。１００μの用量ほど有効ではないが、便益：リスク比は、２５μｇおよび５０μｇ用量を支持した。２５μｇ用量は、５０μｇおよび１００μｇ用量に比べて、低ナトリウム血を引き起こす可能性が明らかに低く、かつ女性では一次有効性評価項目に関してプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、１００μｇのデスモプレシン用量は、一次評価項目に関して、プラセボよりも統計的に有意に優れていた。これらの性差に基づき、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
試験ＣＳ２９の結果は、集合全体を調べると、１０μｇの用量が一次有効性パラメーターに関して治療量以下の用量と考えられることを立証した。１００μｇの用量は、明らかに有効であるが、低ナトリウム血のリスクが、より低用量のデスモプレシンに比べてより大であった。１００μの用量ほど有効ではないが、便益：リスク比は、２５μｇおよび５０μｇ用量を支持した。２５μｇ用量は、５０μｇおよび１００μｇ用量に比べて、低ナトリウム血を引き起こす可能性が明らかに低く、かつ女性では一次有効性評価項目に関してプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、１００μｇのデスモプレシン用量は、一次評価項目に関して、プラセボよりも統計的に有意に優れていた。これらの性差に基づき、女性のＭＥＤは２５μｇであり、男性のＭＥＤは１００μｇである。
参考文献
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当業者は、単なるルーチン実験を利用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価形態を認識するか、あるいは確かめることができるであろう。このような等価形態は、次の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ最短治療期間にわたって服用される前記用量が、前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較して、患者の夜間排尿数を低減させる、夜間排尿数の低減を必要とする患者における夜間排尿数の低減方法。
２． 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、上記１に記載の方法。
３． 前記用量が、１日に１回服用される、上記１に記載の方法。
４． デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、上記１に記載の方法。
５． デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、上記１に記載の方法。
６． 必要とする患者が、夜間頻尿または夜間多尿を有する、上記１に記載の方法。
７． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、約１回〜約２回の夜間排尿数である、上記１に記載の方法。
８． 最短治療期間が２８日間を超える、上記１に記載の方法。
９． 最短治療期間が、少なくとも１年である、上記８に記載の方法。
１０． 患者が男性である、上記１に記載の方法。
１１． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、少なくとも約１回の夜間排尿数である、上記１０に記載の方法。
１２． 患者が女性である、上記１に記載の方法。
１３． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、１回を超える夜間排尿数である、上記１２に記載の方法。
１４． 患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ最短治療期間にわたって服用される前記用量が、投与前に比較して、患者の夜間排尿数を低減し、かつ最短治療期間の継続期間にわたる夜間排尿数の低減を向上させる、夜間排尿数の低減の向上を必要とする患者において夜間排尿数の低減を向上させる方法。
１５． 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、上記１４に記載の方法。
１６． 前記用量が、１日に１回服用される、上記１４に記載の方法。
１７． デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、上記１４に記載の方法。
１８． デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、上記１４に記載の方法。
１９． 必要とする患者が、夜間頻尿または夜間多尿を有する、上記１４に記載の方法。
２０． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、約１回〜約２回の夜間排尿数である、上記１４に記載の方法。
２１． 最短治療期間が２８日間を超える、上記１４に記載の方法。
２２． 最短治療期間が、少なくとも１年である、上記２１に記載の方法。
２３． 患者が男性である、上記１４に記載の方法。
２４． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、少なくとも約１回の夜間排尿数である、上記２３に記載の方法。
２５． 患者が女性である、上記１４に記載の方法。
２６． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、１回を超える夜間排尿数である、上記２５に記載の方法。
２７． 患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ前記用量が、最短治療期間にわたって服用され、前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数に比較して患者の夜間排尿数を低減する、夜間排尿数の低減の維持を必要とする患者において夜間排尿数の低減を維持するための方法。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ最短治療期間にわたって服用される前記用量が、前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較して、患者の夜間排尿数を低減させる、夜間排尿数の低減を必要とする患者における夜間排尿数の低減方法。
２． 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、上記１に記載の方法。
３． 前記用量が、１日に１回服用される、上記１に記載の方法。
４． デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、上記１に記載の方法。
５． デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、上記１に記載の方法。
６． 必要とする患者が、夜間頻尿または夜間多尿を有する、上記１に記載の方法。
７． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、約１回〜約２回の夜間排尿数である、上記１に記載の方法。
８． 最短治療期間が２８日間を超える、上記１に記載の方法。
９． 最短治療期間が、少なくとも１年である、上記８に記載の方法。
１０． 患者が男性である、上記１に記載の方法。
１１． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、少なくとも約１回の夜間排尿数である、上記１０に記載の方法。
１２． 患者が女性である、上記１に記載の方法。
１３． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、１回を超える夜間排尿数である、上記１２に記載の方法。
１４． 患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ最短治療期間にわたって服用される前記用量が、投与前に比較して、患者の夜間排尿数を低減し、かつ最短治療期間の継続期間にわたる夜間排尿数の低減を向上させる、夜間排尿数の低減の向上を必要とする患者において夜間排尿数の低減を向上させる方法。
１５． 前記用量が、患者の就寝時刻の０．８〜３時間前に服用される、上記１４に記載の方法。
１６． 前記用量が、１日に１回服用される、上記１４に記載の方法。
１７． デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、上記１４に記載の方法。
１８． デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、上記１４に記載の方法。
１９． 必要とする患者が、夜間頻尿または夜間多尿を有する、上記１４に記載の方法。
２０． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、約１回〜約２回の夜間排尿数である、上記１４に記載の方法。
２１． 最短治療期間が２８日間を超える、上記１４に記載の方法。
２２． 最短治療期間が、少なくとも１年である、上記２１に記載の方法。
２３． 患者が男性である、上記１４に記載の方法。
２４． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、少なくとも約１回の夜間排尿数である、上記２３に記載の方法。
２５． 患者が女性である、上記１４に記載の方法。
２６． 前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、１回を超える夜間排尿数である、上記２５に記載の方法。
２７． 患者に就寝時刻の前に２５μｇ〜１００μｇの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ前記用量が、最短治療期間にわたって服用され、前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数に比較して患者の夜間排尿数を低減する、夜間排尿数の低減の維持を必要とする患者において夜間排尿数の低減を維持するための方法。
Claims (3)
- 夜間排尿数の低減を必要とする女性患者において夜間排尿数を低減させる薬剤の製造における２５μｇのデスモプレシンの口腔内分散性用量を含む組成物の使用であって、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、患者への就寝時刻の前の投与のためのものであり、かつ投与前に比較して、患者の夜間排尿数を低減し、かつ投与５２週目の夜間排尿数の平均低減が投与２８日目の夜間排尿数の平均低減と比較して増加している、前記使用。
- デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、請求項１に記載の使用。
- デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、請求項１に記載の使用。
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