ES2559446T3 - Desmopresina para reducir micciones nocturnas - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende una dosis bucodispersable de desmopresina de 25 μg medida como la base libre de la desmopresina, para su uso en la reducción de las micciones nocturnas en un paciente de sexo femenino que lo necesite, en la que la dosis es para administrar a la paciente antes de acostarse y reduce las micciones nocturnas de la paciente en comparación con antes de la administración y en la que la reducción media de las micciones nocturnas en la semana 52 de la administración está aumentada en comparación con la reducción media de las micciones nocturnas el día 28 de la administración.

Description

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DESCRIPCION

Desmopresina para reducir micciones nocturnas

Solo ultimamente se ha reconocido a la nicturia como una entidad clmica por propio derecho en contraposicion con uno de los muchos smtomas comprendidos por diversas afecciones del tracto urinario inferior. La Sociedad Internacional de Continencia (SIC) la define actualmente como la dolencia de que el individuo tenga que despertarse por la noche una o mas veces para miccionar. Esto se aplica a cualquier numero de micciones en cualquier momento durante la noche a condicion de que la persona este despierta antes de miccionar. (1) En general, el termino nicturia hace referencia a la miccion nocturna, especialmente cuando es excesiva. Tambien se denomina “polaquiuria nocturna”.

Existen tres amplias categonas de fisiopatologfas que representan nicturia: poliuria global, problemas de almacenamiento en la vejiga y poliuria nocturna. (2)

La poliuria global se define como una diuresis > 40 ml/kg de peso corporal durante un periodo de 24 horas. Las causas de la poliuria incluyen diabetes mellitus, diabetes insfpida y trastornos primarios de la sed.

Los problemas de almacenamiento en la vejiga se caracterizan por micciones frecuentes con pequenos volumenes de orina. Las causas de los problemas de almacenamiento en la vejiga incluyen hiperactividad del detrusor (neurogenica y no neurogenica), hipersensibilidad de la vejiga; obstruccion de la salida de la vejiga, patologfa primaria de la vejiga tal como cistitis, calculos y neoplasia; y envejecimiento urogenital. Un patron de frecuentes despertares y micciones es tambien caractenstico de un trastorno primario del sueno que debena ser parte del diagnostico diferencial en la evaluacion de un paciente con nicturia.

La poliuria nocturna se define como la produccion de un volumen anomalamente grande de orina durante el sueno. Los adultos jovenes sanos de 21 - 35 anos de edad excretan aproximadamente un 14 ± 4 % de la orina total entre las 11 de la noche y las 7 de la manana, mientras que las personas mayores excretan una media de 34 ± 15 %. (3 - 4) La ICS define actualmente la poliuria nocturna como un volumen de orina nocturna mayor de 20-30 % del volumen de orina total de 24 horas, dependiendo de la edad y en ausencia de poliuria. (5)

La poliuria nocturna puede ser consecuencia de afecciones sistemicas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, edema periferico debido a estasis venosa o linfoestasis, insuficiencia renal o hepatica, patrones de estilo de vida tales como excesivas bebidas nocturnas y apnea del sueno obstructiva. En varios estudios se sugiere que algunos individuos con nicturia pueden tener una perdida del ritmo circadiano normal de la secrecion de arginina vasopresina (AVP). (6 - 12) La AVP es la hormona principalmente responsable de la regulacion de la produccion de orina. En adultos sanos, existe una liberacion diurna de AVP apareciendo concentraciones maximas en sangre durante las horas de sueno. (13) La atenuacion de la fase nocturna de la secrecion de AVP en sujetos con nicturia proporcionana una explicacion fisiologica plausible de la produccion de orina nocturna aumentada. Sin embargo, no todos los pacientes con nicturia carecen de variacion de la AVP circadiana y no todos los pacientes que carecen de variacion de la AVP circadiana tienen nicturia. (14) Existen multiples cambios fisiologicos en los mecanismos que gobiernan la regulacion de agua y sodio que pueden alterar el ritmo diurno de la secrecion de orina. Estos incluyen descensos relacionados con la edad de la capacidad concentradora renal y de las concentraciones plasmaticas de renina. (15)

Las estimaciones de la prevalencia de la nicturia vanan ampliamente dependiendo de la definicion usada, del procedimiento analftico empleado y de la poblacion y region encuestada. (16 - 28) A pesar de estas limitaciones, la bibliograffa indica energicamente que la nicturia es una afeccion comun y molesta en varones y mujeres que aumenta tanto en prevalencia como en gravedad con la edad.

Una amplia encuesta reciente, que implica a mas de 19.000 varones y mujeres a partir de 18 anos de edad en 5 pafses (Canada, Alemania, Italia, Suecia y el Reino Unido) y que utiliza la definicion de la ICS de nicturia (una o mas veces por noche), ha mostrado que la nicturia era el smtoma del tracto urinario inferior mas prevalente, referido por un 48,6 % de los varones y un 54,5 % de las mujeres y aumentaba de 34-44 % en individuos de menos de 39 anos a mas del 70 % en aquellos de 60 anos o mas. Incluso con el umbral mayor de dos o mas micciones por noche, la prevalencia de la nicturia de 21-24 % superaba la de cualquier otro smtoma del tracto urinario inferior. (29)

Los adultos ancianos citan a menudo la nicturia como uno de los smtomas del tracto urinario inferior mas molestos. En una encuesta extrahospitalaria de 423 varones de al menos 40 anos en el Reino Unido, 58 (14 %) refirieron nicturia al menos dos veces por noche. Y un 67 % de estos refirio que era “al menos un poco problematico” - el segundo smtoma mas molesto despues de la frecuencia de al menos 9 veces al dfa (92 %) y mas molesto incluso que la incontinencia nocturna (60 %). (30) Una encuesta extrahospitalaria realizada en los EE.UU. que inclma 720 sujetos con nicturia mostro que tan poco como una evacuacion por noche no era solo molesto, sino que afectaba negativamente a la calidad de vida relacionada con la salud y el sueno. Para encuestados con nicturia > 2 veces por noche, el impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud era similar al de la diabetes de tipo 2 y mayor que el de la hipertension. (31)

El efecto mas pernicioso de la nicturia no es la miccion excesiva per se, sino su impacto sobre la calidad del sueno y

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el posterior funcionamiento diario como consecuencia de una interrupcion del sueno. Existe una relacion bien establecida entre nicturia y calidad del sueno. Una encuesta extrahospitalaria holandesa de 1.485 personas de al menos 50 anos indico que un 25,3 % refena mantenimiento del sueno alterado, para el que la nicturia era la causa mas frecuente (67,5 %). (32)

Asplund y Aberg investigaron la relacion entre sueno y nicturia en una muestra de 3.000 mujeres y encontraron que el sueno se deterioraba asociado a una miccion nocturna aumentada. La mujeres con 3 o mas micciones por noche refirieron cuatro veces mas a menudo que les faltaba sueno y padedan somnolencia diurna. (33)

Un sueno insuficiente y la fatiga diurna se han ligado a depresion, alteracion del animo y calidad de vida reducida. (34 - 36) Una encuesta extrahospitalaria sueca de 203 individuos trabajadores con nicturia y 80 controles seleccionados al azar mostro que el grupo con nicturia tema niveles significativamente menores de vitalidad y mayores deficiencias en el trabajo y la actividad como consecuencia de la privacion de sueno. (37)

La nicturia esta tambien asociada a una incidencia aumentada de cafdas durante las horas nocturnas. (38) Las cafdas son un problema sanitario importante entre los ancianos y son la causa principal de lesiones en este grupo de edad. (39) En un estudio que evaluaba el riesgo de cafdas en pacientes ambulatorios de al menos 65 anos de edad con nicturia, el cociente de posibilidades para cafdas aumento de 1,46 para sujetos con un acontecimiento de nicturia a 2,15 para sujetos que refirieron mas de tres acontecimientos de nicturia por noche. (40)

La vasopresina es el determinante fisiologico primario de la excrecion de agua libre. Aumenta la permeabilidad al agua de la membrana luminal de los conductos colectores corticales y medulares renales, promoviendo asf la reabsorcion de agua libre y la reduccion de la produccion de orina. Como la nicturia es la consecuencia clmica de un exceso de produccion de orina nocturna respecto a la capacidad de la vejiga, la reduccion del volumen de orina nocturna dana logicamente como resultado menos episodios de miccion nocturna.

La desmopresina es un analogo sintetico de la hormona 8-arginina vasopresina de origen natural, con modificaciones que incluyen la desaminacion de la 1-cistema y la sustitucion de L-arginina en posicion 8 por D- arginina. La desmopresina exhibe un efecto antidiuretico elevado y espedfico como se da a conocer en la patente de Estados Unidos N.°: 3.497.491. La molecula resultante tiene una relacion de antidiuretica a vasopresora 3.000 veces mayor que la vasopresina y una mayor duracion de la accion. (41)

Debido a la naturaleza molesta y a los variados smtomas asociados a la nicturia, eran necesarias investigaciones adicionales de la desmopresina. Esas investigaciones examinaron la eficacia y seguridad de la desmopresina en poblaciones amplias. El resultado fue un efecto sorprendente del genero, la edad y la dosis de desmopresina.

El documento W02009/143356 divulga la administracion de una formulacion bucodispersable de desmopresina para aumentar el periodo inicial del sueno sin alterar por la nicturia.

Sumario

De acuerdo con la presente invencion se proporciona una composicion que comprende una dosis bucodispersable de desmopresina de 25 |jg medida como la base libre de la desmopresina, para uso en la reduccion de las micciones nocturnas en un paciente de sexo femenino que lo necesite, en la que la dosis es para administrar a la paciente antes de acostarse y reduce las micciones nocturnas de la paciente en comparacion con antes de la administracion y en la que la reduccion media de las micciones nocturnas la semana 52 de la administracion esta aumentada en comparacion con la reduccion media de las micciones nocturnas el dfa 28 de la administracion.

La dosis de desmopresina en base libre puede suministrarse en forma de la sal acetato de desmopresina.

La dosis bucodispersable de desmopresina puede ser una forma de dosificacion que comprende acetato de desmopresina, gelatina, manitol y acido dtrico.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 ilustra graficamente el cambio semanal con respecto al valor basal del numero medio de micciones nocturnas junto con los correspondientes valores de p.

La Figura 2 ilustra graficamente el cambio medio observado y predicho en las micciones nocturnas por sexo y dosis.

La Figura 3 ilustra graficamente la reduccion del volumen de orina total y nocturna para los grupos de placebo, 10 jg, 25 jg, 50 jg y 100 jg.

La Figura 4 ilustra graficamente el cambio medio observado y predicho en la orina nocturna por sexo y dosis. Descripcion

Mas adelante se describen con mas detalle aspectos particulares de la divulgacion. Los terminos y definiciones como se usan en la presente solicitud y como se aclaran en el presente documento se pretende que representen el

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significado en la presente divulgacion.

Terminos y definiciones

Las formas del singular “un”, “uno” y “el/la” incluyen las referencias al plural a menos que el contexto indique lo contrario.

Los terminos “aproximadamente” y “alrededor de” significan que es casi el mismo que el numero o valor referido. Como se usan en el presente documento, debena entenderse en general que los terminos “aproximadamente” y “alrededor de” abarcan ± 10 % de una cantidad, frecuencia o valor especificado. Con respecto a valores espedficos, debena entenderse que los valores espedficos descritos en el presente documento para poblaciones de sujetos (por ejemplo, el sujeto del ensayo clmico descrito) representan valores medianos, a menos que se indique otra cosa como, por ejemplo, valores medios. Por consiguiente, los aspectos de la presente divulgacion que requieran un valor particular en un sujeto se apoyan sustancialmente en el presente documento por datos de poblacion en los que se valora que el valor relevante sea una delimitacion significativa de la poblacion objeto.

Como se usa en el presente documento, el termino “periodo del primer sueno” hace referencia al tiempo transcurrido desde acostarse a la primera miccion o despertar matutino.

El termino “hiponatremia” como se usa en el presente documento hace referencia a un valor de sodio serico por debajo del lfmite inferior del intervalo de referencia normal, por ejemplo, un valor de sodio serico <130 mmol/l.

El termino “enuresis nocturna” como se usa en el presente documento hace referencia a una afeccion en la que una persona que tiene control de vejiga despierto orina cuando esta dormido.

Como se usa en el presente documento, el termino “poliuria nocturna” hace referencia a una diuresis nocturna aumentada. Por ejemplo, la relacion de volumen de orina nocturna frente al volumen de orina de 24 horas es mayor o igual al 33 %.

Como se usa en el presente documento, el termino “orina nocturna” hace referencia al volumen de orina total desde los 5 minutos despues de acostarse al despertar matutino, incluyendo la primera evacuacion hasta los 30 minutos de levantarse.

La expresion “miccion nocturna” como se usa en el presente documento hace referencia a una evacuacion que ocurre desde los 5 minutos despues de acostarse hasta el despertar matutino con la intencion de levantarse.

El termino “nicturia” hace referencia a la dolencia de que el individuo tenga que despertarse durante la noche una o mas veces para miccionar.

La expresion “vejiga hiperactiva” como se usa en el presente documento hace referencia a urgencia miccional, con o sin incontinencia imperiosa, acompanada habitualmente de frecuencia y nicturia.

El termino “polidipsia” como se usa en el presente documento hace referencia a un consumo excesivo de fluidos.

La expresion “osmolalidad urinaria” como se usa en el presente documento hace referencia a la concentracion de electrolitos en la orina.

El termino “uroflometna” como se usa en el presente documento hace referencia a una medida de la tasa de orina expulsada de la vejiga durante el vaciado de la vejiga. El caudal se mide como ml/s vaciados.

Los terminos “administrar”, “administracion” o “administrando” como se usan en el presente documento hacen referencia a (1) proporcionar, dar, dosificar y/o prescribir por un profesional de la salud o su agente autorizado o sometido a su direccion desmopresina y (2) disponer en, tomar o consumir desmopresina por el paciente o persona misma.

Lista de abreviaturas

Abreviaturas

Significado de las abreviaturas en el documento

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Acontecimiento adverso

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Intencion de tratar

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Ultima observacion considerada

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Dosis minima eficaz

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Casos observados

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PP

Por protocolo

DE

Desviacion estandar

AAG

Acontecimiento adverso grave

NQoL

Cuestionario de calidad de vida por nicturia

PSQI

fndice de calidad del sueno de Pittsburgh

FA

Formulario abreviado

jg

Microgramo

WebEZ

Sistema de aleatorizacion de pacientes centralizado basado en Internet

Formulacion fundida

Los comprimidos de desmopresina fundida contienen acetato de desmopresina en una presentacion liofilizada formulada con gelatina de pescado, manitol y acido dtrico. El liofilizado oral resultante se disgrega instantaneamente en la boca sin necesidad de agua.

Se describe una forma de dosificacion farmaceutica bucodispersable de desmopresina con buena biodisponibilidad en la solicitud de patente de Estados Unidos n.°: 10/513.437 (pub. de Estados Unidos n.°: 2005/0232997 A1). La forma de dosificacion fundida se proporciona preferiblemente como la sal acetato de desmopresina. La dosificacion de desmopresina puede expresarse como base libre, aunque la desmopresina se suministre realmente como la sal acetato. Salvo cuando se indica otra cosa, las dosis utilizadas en los presentes procedimientos corresponden a la base libre de desmopresina aunque la forma de dosificacion sea acetato de desmopresina. Por lo tanto, la dosis de 100 |jg de desmopresina descrita en el presente documento es de 100 |jg de base libre de desmopresina, que corresponde a un valor de peso proporcionalmente mayor del acetato de desmopresina (aproximadamente 112, 4 jg de acetato de desmopresina para una preparacion de desmopresina fundida que es un 89 % p/p de base libre de desmopresina y para el resto de 11 % p/p es acetato, agua e impurezas). De forma similar, todas las dosificaciones de 50 jg, 25 jg y 10 jg representan los pesos de base libre de desmopresina, siendo los correspondientes pesos de acetato de desmopresina proporcionalmente mayores. Por consiguiente, 0,1 mg de acetato de desmopresina son equivalentes a aproximadamente 89 jg de base libre de desmopresina.

Se investigo la biodisponibilidad relativa entre las formulaciones de comprimido y fundida en un estudio cruzado aleatorizado abierto en el que se administraron a 28 sujetos sanos 240 jg de fundido y 0,4 mg de comprimido (administrados como 2 comprimidos x 0,2 mg) separados por 7 dfas. La AUC, la Cmax, la Tmax y el ty2 fueron similares, indicando que 0,1 mg de comprimido dan como resultado una exposicion similar a 60 jg de fundido (equivalente a 67 jg de acetato de desmopresina).

Ejemplo: estudio clinico

(El ejemplo incluye datos comparativos que no forman parte de la invencion reivindicada).

Objetivos

Los objetivos primarios de la parte I de este estudio (eficacia a los 28 dfas) eran: (1) demostrar la superioridad de una o mas dosis de la formulacion fundida de desmopresina frente a placebo en la reduccion del numero medio de micciones nocturnas en una amplia poblacion de pacientes adultos con nicturia despues de 28 dfas de tratamiento; (2) demostrar la superioridad de una o mas dosis de la formulacion fundida de desmopresina frente a placebo en la provision de sujetos con >33 % de reduccion con respecto al valor basal del numero medio de micciones nocturnas despues de 28 dfas de tratamiento y (3) la seguridad del tratamiento.

Los objetivos primarios de la parte II de este estudio (estudio de extension) eran: (1) demostrar la durabilidad del efecto conseguido en la parte I de una o mas dosis de desmopresina fundida y (2) la seguridad del tratamiento.

El objetivo secundario de ambas partes I y II era: comparar el efecto de varias dosis de desmopresina fundida frente a placebo sobre la alteracion del sueno y la calidad de vida.

Diseno de estudio global

Este era un estudio de 2 partes (partes I y II), multicentrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para investigar la eficacia y la seguridad de 4 dosis de formulacion de disolucion rapida (“fundida”) de desmopresina para el tratamiento de nicturia en adultos. Todos los tratamientos se administraron por via oral una vez por noche aproximadamente 1 hora antes de acostarse; se instruyo a los sujetos a limitar su ingesta de fluidos

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antes de la autoadimistracion del farmaco. En la parte I, se asignaron al azar los sujetos a 1 de 5 grupos de tratamiento: placebo o 10 |jg, 25 jg, 50 |jg, o 100 jg de desmopresina fundida. Se estratifico la aleatorizacion por edades (<65, >65 anos) y por la ausencia/presencia de poliuria nocturna, definida como una relacion de volumen de orina nocturna/volumen de orina de 24 horas > 33 %. Para conseguir el numero deseado de sujetos en cada estrato, se podfa detener la incorporacion de sujetos a un estrato particular (edad y/o presencia/ausencia de poliuria nocturna). Si esto era necesario, tema que informarse a todos los centros de investigacion por escrito con al menos una semana de anticipacion para detener la seleccion en una poblacion de sujetos.

Se planifico incorporar un total de 750 sujetos, con aproximadamente 150 sujetos por grupo de tratamiento. La parte I de este estudio se realizo en 7 visitas. La seleccion (visita 1) se produjo en un plazo de 21 dfas desde la dosificacion (dfa 1, visita 2); los sujetos volvieron para visitas de seguimiento los dfas 4, 8, 15, 22 y 28 (final de la parte I). La duracion del tratamiento en la parte I fue de 28 dfas.

Inmediatamente despues de completar la parte I del estudio, todos los sujetos en tratamiento activo continuaron a la parte II con el mismo tratamiento durante aproximadamente 1 a 6 meses. Los sujetos asignados a placebo en la parte I se asignaron al azar a 1 de los 4 tratamientos activos en la parte II. Para asegurar que el estudio permaneda completamente enmascarado durante toda la extension de ambas partes I y II, se predetermino la realeatorizacion de los sujetos asignados a placebo despues de 4 semanas de tratamiento en el momento de la aleatorizacion inicial.

Los sujetos empezaron la parte II en la visita final de la parte I (dfa 28) y volvieron para visitas de seguimiento los dfas 4, 8, 15, 29 y cada 4 semanas despues de ello hasta cerrar la base de datos para la parte I y quitar el enmascaramiento de los grupos de tratamiento. La duracion de tratamiento total para cada sujeto dependfa de cuando se aleatorizo ese sujeto en la parte I y se estimo que era un mmimo de 4 semanas y un maximo de 6 meses.

Tras la terminacion de la parte II del estudio, se les dio a los sujetos la opcion de participar en un estudio abierto con una duracion de tratamiento total prevista (estudio de extension doble ciego y abierto) de al menos 12 meses (es decir, la parte III). En la parte III, se asigno a los sujetos al mismo tratamiento que en la parte II, inicialmente con enmascaramiento. Se abrio el ciego para los sujetos y el estudio paso a ser abierto unicamente cuando todos los sujetos en las partes I y II que quedan en el estudio habfan entrado en la parte III. Durante la parte III, se identifico a la dosis de 10 jg como dosis subterapeutica en base a los datos de eficacia de la parte I. Como consecuencia, los pacientes del grupo de tratamiento de 10 jg se volvieron a aleatorizar (a principios del 4 trimestre de 2008) a uno de los otros grupos de tratamiento (es decir, 25 jg, 50 jg, o 100 jg). La duracion total del tratamiento fue de al menos 12 meses.

Un total de 508 pacientes pasaron a la extension abierta (es decir, Parte III). En total, 367 pacientes recibieron > 1 ano de tratamiento.

Seleccion de las dosis en estudio

Un programa clmico previo que investigaba la eficacia y la seguridad de una formulacion en comprimidos de desmopresina para nicturia utilizo dosis de 100 jg, 200 jg y 400 jg. Las 3 dosis demostraron un claro efecto sobre la farmacodinamica y los criterios de valoracion clmica. Aunque el uso de un esquema de titulacion de dosis limita la interpretacion de la respuesta a la dosis, las dosis mayores de 100 jg ofrecieron solo una mejora marginal de eficacia.

Se investigo la relacion de la dosis entre las formulaciones de comprimido y fundida en un estudio cruzado aleatorizado abierto en el que se administraron a 28 sujetos sanos 240 jg de fundido y 0,4 mg de comprimido (administrados como 2 comprimidos x 200 jg) separados por 7 dfas. La AUC, la Cmax, la Tmax y el t-i/2 fueron similares, lo que indica que el comprimido de 100 jg proporciona una exposicion similar a la de la formulacion fundida de 60 jg.

El presente estudio investigo niveles de dosis sustancialmente menores que los usados en el estudio de comprimidos. Aunque no hay datos con la formulacion fundida en la poblacion diana para guiar la seleccion de dosis para dosis menores de 100 jg de comprimido/60 jg de fundido, se han realizado estudios de farmacocinetica (FC) y farmacodinamica (FD) en sujetos sanos a los que se ha administrado agua y ninos de 6 a 12 anos de edad a los que se ha administrado agua con enuresis nocturna. Basandose en los datos de estos dos estudios, se ha desarrollado un modelo que simula la FC y la FD. Si la actividad antidiuretica se define en terminos de duracion de una osmolalidad urinaria mayor que 200 mOsm/kg, el modelo indica que una dosis de 10 jg de fundido puede ser potencialmente subterapeutica y que dosis de 25 jg a 100 jg debenan proporcionar de 2,75 a 8,5 horas de actividad antidiuretica.

Seleccion de la poblacion de estudio: criterios de inclusion

Los sujetos que satisfadan los siguiente criterios de inclusion eran elegibles para el estudio: proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de la practica de cualquier actividad relacionada con el estudio, definida como cualquier procedimiento que no se habna practicado durante la gestion normal del sujeto y ser un sujeto de sexo masculino o femenino de al menos 18 anos, de edad con una media de > 2 micciones nocturnas por noche determinadas mediante un grafico de frecuencia-volumen de 3 dfas durante el periodo de seleccion.

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Criterios de exclusion

La presencia de cualquiera de los siguientes exclma a un sujeto de la incorporacion al estudio:

Afecciones del tracto genitourinario Varones:

Sospecha clmica de obstruccion de la salida de la vejiga y/o del flujo de orina <5 ml/s. Si el historial medico y/o la exploracion ffsica sugenan obstruccion de la salida de la vejiga, se efectuo una uroflujometna para confirmar el diagnostico.

Tratamiento quirurgico, incluyendo tratamientos ablativos transuretrales, por obstruccion de la salida de la vejiga/hiperplasia prostatica benigna (HPB) efectuado durante los ultimos 6 meses.

Mujeres:

Embarazo; las mujeres en edad fertil teman que documentar que estaban usando un procedimiento anticonceptivo fiable.

Uso de pesarios para prolapso pelvico.

Presencia de masas pelvicas no explicadas.

Varones y mujeres:

Sospecha clmica de retencion de orina y/o volumen residual posmiccional >150 ml; si el historial medico y/o la exploracion ffsica sugenan retencion de orina, tema que efectuarse una ecograffa o cateterizacion de vejiga para confirmar el diagnostico.

Neoplasias malignas urologicas actuales o pasadas (por ejemplo, cancer de vejiga, cancer de prostata).

Pruebas cffnicas de enfermedad del tracto genitourinario actual que podna interferir en la miccion.

Antecedentes de actividad neurogenica del detrusor (anteriormente conocida como hiperreflexia del detrusor).

Afecciones medicas sistemicas

Sospecha o indicios de insuficiencia cardiaca.

Hipertension incontrolada.

Diabetes mellitus no controlada.

Insuficiencia renal; los niveles de creatinina en suero teman que estar dentro de los ffmites normales y la tasa de filtracion glomerular estimada (TFGe) tema que ser > 60 ml/min.

Enfermedad hepatica y/o biliar; niveles de aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) no teman que ser > 2 x ffmite superior de la normalidad (LSN) y la bilirrubina total no tema que ser > 1, 5 mg/dl.

Hiponatremia; el nivel de sodio en suero tema que estar dentro de los ffmites normales como los define el promotor y el laboratorio central.

Diabetes insfpida (diuresis > 40 ml/kg durante 24 horas).

Smdrome de la secrecion inapropiada de hormona antidiuretica (SSIHA).

Polidipsia psicogenica o habitual.

Apnea del sueno obstructiva que requiera terapia.

Otros

Abuso conocido de alcohol o sustancias.

Trabajo o estilo de vida que interfieran potencialmente con un sueno nocturno regular (por ejemplo, trabajadores por turnos).

Tratamiento previo con desmopresina por nicturia.

Cualquier otra afeccion medica, anomaffa anafftica, afeccion psiquiatrica, incapacidad mental o barrera de lenguaje

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que, a juicio del investigador, vuelva al sujeto inadecuado para un ensayo clmico o cause una participacion deficiente del sujeto en el estudio.

El uso de diureticos del asa (furosemida, torasemida, acido etacrinico)l. Se permitieron otras clases de diureticos (tiazidas, triamtereno, clortalidona, amilorida, indapamida) como monoterapia o como terapia de combinacion. Se animo a los sujetos que usaban un diuretico a tomarlo por la manana, si era medicamente factible.

El uso de cualquier otro farmaco de investigacion en los 30 dfas anteriores a la seleccion.

Criterios de abandono

Cualquier sujeto con un valor de sodio en suero de 125 mmol/l o menos en algun momento durante el estudio tema que ser retirado inmediatamente y evaluarse y tratarse adicionalmente segun fuera necesario.

Los sujetos teman el derecho a retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier razon sin proporcionar justificacion. Sin embargo, el investigador tema que tomar las medidas apropiadas para asegurar que la retirada se lograba de manera segura. Tambien se podfa retirar a un sujeto a discrecion del investigador o el promotor debido a problemas de seguridad o si se juzgaba que no cumplfa los procedimientos del estudio en una medida que podna afectar a los resultados del estudio. El investigador y el promotor debfan estar de acuerdo sobre el abandono del sujeto antes de la retirada y teman que evitarse retiradas innecesarias de los sujetos.

En los sujetos que abandonaban el estudio, tema que programarse una valoracion de final de estudio (FdE) lo antes posible despues de tomar la decision de retirada del sujeto. Para cualquier abandono, el investigador tema que obtener todos los datos requeridos y documentar la fecha de retirada prematura y la razon principal en el cuaderno de recogida de datos electronico (CRDe). Si la razon para la retirada era un acontecimiento adverso (AA), el acontecimiento espedfico o anomalfa analttica tema que registrarse en el CRDe. El investigador tema que hacer un esfuerzo concienzudo para documentar el resultado. Los sujetos que abandonaban no se reemplazaban.

Tratamientos administrados

Se administro el farmaco de estudio en forma de un comprimido de desmopresina disgregable oralmente (desmopresina fundida) o placebo.

Se asigno al azar a los sujetos a 1 de 5 grupos de tratamiento de dosis fija de la parte I: placebo o desmopresina fundida de 10 |jg, 25 |jg, 50 |jg, o 100 |jg. Se administraron todos los tratamientos por via oral una vez por noche aproximadamente 1 hora antes de acostarse. Se instruyo a los pacientes a poner el comprimido bajo la lengua sin agua. Se proporciono a los sujetos suficiente farmaco de estudio para la duracion de la parte I.

Criterios de valoracion del estudio

Los criterios de valoracion principales para la evaluacion de la eficacia eran: (1) cambio del numero medio de micciones nocturnas desde la evaluacion basal a la visita final (dfa 28) y (2) proporcion de sujetos con una reduccion >33 % del numero medio de micciones nocturnas desde el valor basal a la visita final (dfa 28). En el presente documento no se proporcionan una descripcion adicional ni los datos correspondientes dirigidos al segundo criterio de valoracion principal (es decir, la porcion de sujetos con una reduccion >33 % del numero medio de micciones nocturnas).

Los criterios de valoracion secundarios de la eficacia eran: 1) durabilidad del efecto conseguido en la parte I; (2) cambio del periodo inicial de sueno no alterado, definido como el tiempo transcurrido en minutos desde el momento de acostarse con intencion de dormir al momento de despertar para la primera miccion nocturna y (3) cambio de la duracion del tiempo de sueno total. Se recogieron criterios de valoracion secundarios adicionales, por ejemplo, cambio en la calidad de vida espedfica por nicturia como se valora por las puntuaciones de la Consulta Internacional del Cuestionario Modular Internacional de Incontinencia-Nicturia y el Cuestionario de Calidad de Vida con Nicturia, cambio de la calidad del sueno valorado por la puntuacion global del fndice de Calidad del Sueno de Pittsburg y cambio de la calidad de vida global valorado por el formulario abreviado 12v2. En el presente documento no se proporciona una descripcion de los criterios de valoracion de la eficacia secundarios adicionales ni de sus datos acompanantes.

Tambien se evaluaron los cambios en el volumen de orina desde el valor basal hasta el final del dfa 28 y se incluyeron en el presente documento.

Diagrama de flujo

En la tabla 1 para la parte I se presentan un diagrama de flujo del estudio, que muestra las evaluaciones y procedimientos de estudio realizados en cada visita del estudio.

Tabla 1 - Diagrama de flujo del estudio para la Parte I.

(seleccion) (aleatorizacion) 7

Visita

1 2 3 4 5 6 (FdE)a

Semana

< 21dias 1 2 3 4

Procedimiento

de la visita 2 1 4 8 15 ± 3 22 ± 3 28 ± 3

Consentimiento informado

Xb

Criterios de inclusion/exclusion

X

Registro en WebEZ para el numero ID del sujeto

X

Historial demografico/medico

X

Peso corporal

X X

Altura

X

Exploracion ffsica

X X

Constantes vitales (PA, pulso)

X X X X X X X

Medicaciones concomitantes

X X X X X X X

Laboratorio: bioqmmica (incluyendo sodio serico), hematolog^a, analisis de orina

X X

Osmolalidad urinariac (exploratorio)

X

Prueba de embarazo en orina

X X

Uroflometna (solo en varones)d

X

Valoracion del volumen residual despues de la micciond

X

Entrega del diario de sueno/miccion (3 dfas)e

X X

Actigraffaf

X X

Acontecimientos adversos

X X X X X X

Revision del diario de sueno/miccion

X X X X X

Cuestionarios de nicturia: ICIQ-N, PSOI, NOoL, SF-12v2

X X

Aleatorizacion a traves de WebEZ

X

Entrega del diario de miccion (3 d^as)e

X X X

Sodio serico

X X X X

Contabilidad del farmaco de estudio

X X X X X

Entrega del farmaco de estudio para la parte II (numero de kit asignado por WebEZ)

X

FdE = Final del estudio; WebEZ = sistema de aleatorizacion de pacientes centralizada basado en internet; PA = presion arterial; ICIQ-N = Consulta Internacional del Cuestionario Modular Internacional de Incontinencia-Nicturia; PSQI = mdice de calidad del sueno de Pittsburgh; NQoL= calidad de vida por nicturia; SF-12v2 = formulario

5

10

15

20

25

30

35

40

abreviado-12, version 2.

a. Los sujetos que abandonaron teman que completar una visita de final de estudio lo antes posible despues de abandonar el estudio.

b. El consentimiento informado por escrito tema que obtenerse antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

c. Recogida de la primera miccion orina nocturna antes de la visita de aleatorizacion.

d. Se recogio la uroflometna en varones solo si habfa sospecha de obstruccion; se midio el volumen de orina residual posterior usando ultrasonidos solo si habfa sospecha clmica de retencion de orina.

e. Se completaron los diarios de miccion para 3 ciclos de 24 horas consecutivos; los diarios para la semanas 1, 2 y 3 requenan solo el “momento de despertar” de la miccion nocturna.

f. Se uso actigraffa en un subconjunto de sujetos (en 6 centros de estudio).

Disposicion de los sujetos

Se sometio a seleccion a un total de 1.412 sujetos para la parte I del estudio; 613 sujetos no pasaron la seleccion y 799 sujetos se aleatorizaron para tratamiento. Las razones mas habitualmente registradas para un fallo de seleccion fueron insuficiencia renal (15 %) y no promediar > 2 micciones nocturnas durante el periodo de seleccion de 3 dfas (10 %). Un total de 710 sujetos (89 %) completaron la parte I del estudio y 89 sujetos (11 %) abandonaron prematuramente. Entre los grupos de tratamiento, abandonaron prematuramente del 6 al 16 % de los sujetos. Las razones mas habituales para el abandono fueron globalmente la retirada del consentimiento (4 %), acontecimientos adversos (2 %) y perdida del seguimiento (2 %).

Conjuntos de datos analizados

De los 799 sujetos aleatorizados en la parte I, 757 sujetos que recibieron al menos 1 dosis de farmaco de estudio y teman datos de seguimiento se incluyeron en el conjunto de datos de analisis de intencion de tratar (ITT). Globalmente, el 10 % de los sujetos de ITT tuvieron una infraccion de protocolo importante y se excluyeron del conjunto de datos de analisis por protocolo (PP). De los 682 sujetos de PP, un 10 % no tema datos de seleccion ni de visita final sobre el numero de micciones nocturnas y se excluyeron del conjunto de datos de analisis de casos observados (CO). Los 799 sujetos aleatorizados recibieron al menos 1 dosis de farmaco de estudio (desmopresina o placebo) y teman al menos una evaluacion de seguridad y por lo tanto, se incluyeron en el conjunto de datos de analisis de seguridad.

CRITERIO DE VALORACION PRINCIPAL DE LA EFICACIA Numero de micciones nocturnas

El numero medio de micciones nocturnas se redujo desde el valor basal al dfa 28 en todos los grupos de tratamiento, observandose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. La reduccion del numero medio de micciones nocturnas, en comparacion con el placebo, era estadfsticamente significativa para los grupos de 100 |jg (p < 0,0001) y 50 jg (p = 0,0207).

La tendencia de mayores reducciones del numero medio de micciones nocturnas al aumentar la dosis de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (< 65 anos, > 65 anos) y en sujetos con poliuria nocturna. Muy pocos sujetos (de 13 a 18 sujetos por grupo de tratamiento) no presentaban poliuria nocturna como para hacer comparaciones significativas. La reduccion del numero medio de micciones nocturnas, en comparacion con el placebo, era estadfsticamente significativa para el grupo de 100 jg para los 4 factores de estratificacion y para el grupo de 50 jg para sujetos con poliuria nocturna.

En la tabla 2 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final del numero de micciones nocturnas para todos los grupos (poblacion de ITT).

5

10

15

20

25

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm. mediana max.

Placebo

156 -0,86 1,05 0,08 -4,00 -0,83 1,67

10 jig

155 -0,83 1,07 0,09 -4,33 -0,67 2,33

25 jg

152 -1,00 1,13 0,09 -3,67 -1,00 2,33

50 jig

148 -1,18 1,19 0,10 -5,00 -1,00 2,00

100 jig

146 -1,43 1,22 0,10 -5,00 -1,33 4,33

Total

757 -1,05 1,15 0,04 -5,00 -1,00 4,33

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. - error estandar; mm - mmimo; max - maximo

Se observaron reducciones medias del numero de micciones nocturnas el dfa 8, con tendencia a mayores reducciones al aumentar las dosis de desmopresina; estos hallazgos continuaron el dfa 15 y el dfa 22. Principalmente, en comparacion con el placebo, se observaron diferencias estadfsticamente significativas para las dosis de 25 |jg, 50 |jg y 100 |jg el dfa 8 y el dfa 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las dos dosis mayores tambien el dfa 22 y el dfa 28. En la Figura 1 se representa el cambio semanal desde el valor basal en el numero medio de micciones nocturnas, junto con los valores de p para cada dosis fundida de desmopresina en comparacion con el placebo.

Entre las mujeres, la reduccion del numero medio de micciones nocturnas, en comparacion con el placebo, era estadfsticamente significativa para los grupos de 100 jig (p < 0,0001), 50 jig (p = 0,0091) y 25 jig (p = 0,0200). Por tanto, entre las mujeres, se demostro eficacia para el criterio de valoracion principal de micciones nocturnas para todas menos para la dosis menor de desmopresina.

En las tablas 3, 4 y 5 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final del numero de micciones nocturnas para todas las mujeres, las mujeres de mas de 50 anos y las mujeres de mas de anos (poblacion de ITT).

Tabla 3 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) de micciones nocturnas (conjunto de datos de analisis

ITT en la parte l) para todas las mujeres.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

66 -0,88 1,01 0,12 -3,33 -0,67 1,00

10 jig

73 -1,15 1,07 0,13 -4,33 -1,00 1,00

25 jg

65 -1,22 1,06 0,13 -3,33 -1,33 1,00

50 jig

71 -1,23 1,06 0,13 -4,00 -1,00 2,00

100 jig

66 -1,51 1,14 0,14 -5,00 -1,33 1,00

Total

341 -1,20 1,08 0,06 -5,00 -1,00 2,00

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar; mrn-mrnimo; max-maximo

Aunque no estadfsticamente significativa para el grupo de 10 jig, pero sf estadfsticamente significativa para el grupo de 25 jig, se observo una reduccion en la mediana del numero de micciones nocturnas identificadas en la tabla 3 para todas las mujeres. Por ejemplo, los grupos de 10 y 25 jig exhibfan al menos 1,0 menos micciones urinarias nocturnas por noche con tratamiento con desmopresina en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibfa solo 0,67 micciones urinarias nocturnas menos por noche en comparacion con el valor basal.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

45 -0,74 0,93 0,14 -2,67 -0,67 1,00

10 jg

51 -1,08 1,04 0,15 -4,33 -1,00 0,33

25 jg

49 -1,35 1,04 0,15 -3,33 -1,33 1,00

50 jg

55 -1,15 1,13 0,15 -4,00 -1,00 2,00

100 jg

48 -1,44 1,24 0,18 -5,00 -1,33 1,00

Total

248 -1,16 1,10 0,07 -5,00 -1,00 2,00

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mrn-mrnimo; max-maximo

5 Aunque no estadfsticamente significativa para el grupo de 10 |jg, pero sf estad^sticamente significativa para el grupo de 25 jg, se observo una reduccion en la mediana del numero de micciones nocturnas identificadas en la tabla 4 para mujeres de mas de 50 anos de edad. Por ejemplo, los grupos de 10 y 25 jg exhibfan al menos 1,0 menos micciones urinarias nocturnas por noche con tratamiento con desmopresina en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. placebo exhibfa solo 0,67 micciones urinarias nocturnas menos por noche en comparacion con el 10 valor basal.

Tabla 5 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) de micciones nocturnas (conjunto de datos de analisis

ITT en la parte I) para mujeres de mas de 65 anos de edad.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

21 -0,51 0,73 0,16 -2,33 -0,33 0,67

10 jg

25 -0,93 1,07 0,21 -4,33 -0,67 0,33

25 jg

22 -1,27 0,99 0,21 -2,67 -1,67 1,00

50 jg

20 -0,97 0,95 0,21 -2,33 -1,00 1,33

100 jg

25 -1,00 1,18 0,24 -3,00 -1,00 1,00

Total

113 -0,94 1,02 0,10 -4,33 -1,00 1,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mrn-mrnimo; max-maximo

15 De forma similar a los otros grupos de mujeres, se observo una reduccion en la mediana del numero de micciones nocturnas identificado en la tabla 5 para mujeres de mas de 65 anos de edad en el grupo de 25 jg. Por ejemplo, el grupo de 25 jg exhibio al menos 1,67 menos micciones urinarias nocturnas por noche con tratamiento con desmopresina en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo 0,33 micciones urinarias nocturnas menos por noche en comparacion con el valor basal.

20 Entre los varones se observaron diferencias estadfsticamente significativas con respecto al placebo para el grupo de 100 jg en la reduccion del numero medio de micciones nocturnas (p= 0,0049).

En las tabla 6 y 7 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final del numero de micciones nocturnas para todos los varones y todos los varones con monitorizacion (poblacion de ITT).

5

10

15

20

25

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

90 -0,84 1,09 0,12 -4,00 -1,00 1,67

10 jg

82 -0,54 0,99 0,11 -3,00 -0,67 2,33

25 jg

87 -0,83 1,15 0,12 -3,67 -0,67 2,33

50 jg

77 -1,13 1,30 0,15 -5,00 -1,00 1,33

100 jg

80 -1,38 1,28 0,14 -4,33 -1,33 4,33

Total

416 -0,94 1,19 0,06 -5,00 -1,00 4,33

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar; mrn-mrnimo; max-maximo

Tabla 7 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) de micciones nocturnas (conjunto de datos de analisis

ITT en la parte I) para todos los varones con monitorizacion.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

74 -0,88 1,15 0,13 -4,00 -1,00 1,67

10 jg

66 -0,66 0,97 0,12 -3,00 -0,67 1,33

25 jg

72 -0,91 1,16 0,14 -3,67 -0,67 2,33

50 jg

52 -1,09 1,26 0,17 -5,00 -1,00 1,33

100 jg

60 -1,41 1,35 0,17 -4,33 -1,67 4,33

Total

324 -0,97 1,19 0,07 -5,00 -1,00 4,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar; mrn-mrnimo; max-maximo

En la Figura 2 se ilustran las diferencias entre varones y mujeres en el cambio del numero de micciones nocturnas. En la Figura 2, el cambio medio observado (lmea entera) y predicho (lmea quebrada) del numero de micciones por genero y dosis demuestra que los grupos de 10 y 25 |jg para mujeres exhiben una mayor reduccion de las micciones nocturnas en comparacion con los grupos de 10 y 25 jg para varones. La comparacion directa en la figura 2 destaca las diferencias por sexo y dosis sin el requisito de significacion estadfstica.

Segun estas diferencias por sexo, la dosis minima eficaz (DME) para mujeres es de 25 jg y la DME para varones es de 100 jg.

Datos a largo plazo - micciones nocturnas

A un ano (parte III), la disminucion media de las micciones nocturnas por noche fue de 1,4, 1,77 y 2,11 (para 25 jg, 50 jg y 100 jg, respectivamente) segun todos los sujetos elegibles. Las disminuciones medias de las micciones nocturnas demuestran que la disminucion observada para las respectivas concentraciones el dfa 28 (es decir, Parte I) se mantiene durante un periodo de tratamiento mas largo (por ejemplo, 52 semanas) y en algunos casos, incluso mejora. Se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal para todos los sujetos elegibles. Con respecto a este dato concreto para la parte III, “todos los sujetos elegibles” significa los sujetos que continuaron a las partes I, II y III del estudio con la misma dosis (es decir, se han excluido a los sujetos realeatorizados al placebo) y completaron el diario de 1 ano.

Los solicitantes indican que no se puede demostrar significacion estadfstica para los datos de la parte III sobre las micciones nocturnas, ya que el grupo de placebo no se mantuvo para la parte III. No obstante, segun los datos siguientes, las disminuciones adicionales en el numero de micciones se pueden caracterizar como clmicamente significativas. Como se usa en el presente documento, “clmicamente significativa" significa un efecto mmimo util.

Se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal al dfa 28 y a la semana 52 en el numero de micciones

13

5

10

nocturnas para todos los grupos elegibles en las tablas A, B y C para las dosis de 25 |jg, 50 jg y 100 |jg de desmopresina.

Tabla A - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos

elegibles a la dosis de 25 jg

n Media Desv. est. Min. Max.

Dfa 0

86 3,24 1,27 2,00 8,67

Dfa 28

86 -0,98 1,15 -3,33 2,33

Semana 8

67 -1,16 1,13 -3,33 2,67

Semana 12

57 -1,29 1,14 -3,00 1,33

Semana 20

42 -1,48 1,05 -3,67 1,67

Semana 28

67 -1,44 1,20 -4,33 1,00

Semana 52

86 -1,41 1,26 -4,67 2,33

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mfn-mfnimo; y max-maximo

Tabla B- Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto al valor basal para todos los sujetos elegibles a la dosis de 50

jg

n Media Desv. est. Min. Max.

Dia 0

76 3,42 1,08 2,00 7,00

Dfa 28

76 -1,22 1,20 -5,00 2,00

Semana 8

58 -1,44 1,05 -4,00 1,33

Semana 12

51 -1,44 1,09 -3,67 1,00

Semana 20

48 -1,80 1,12 -4,00 1,00

Semana 28

44 -1,55 1,21 -5,00 1,00

Semana 52

76 -1,80 1,31 -6,67 0,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mfn-mfnimo; y max-maximo

Tabla C- Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto al valor basal para todos los sujetos elegibles a la dosis de 100

jg

n Media Desv. est. Min. Max.

Dia 0

73 3,30 1,11 2,00 7,00

Dfa 28

73 -1,406 1,26 -5,00 4,33

Semana 8

62 -1,61 1,11 -5,00 0,67

Semana 12

46 -1,83 1,12 -5,00 0,33

Semana 20

43 -1,95 1,12 -5,33 0

Semana 28

47 -1,83 0,86 -4,67 -0,33

Semana 52

73 -2,11 1,14 -6,33 0,67

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mfn-mfnimo; y max-maximo

5

10

15

Aunque no es estadfsticamente significativo, el cambio desde el valor basal a la semana 52 en comparacion con el cambio desde el valor basal al dfa 28 demuestra que para todos los sujetos elegibles, la disminucion de la frecuencia de las micciones nocturnas se puede mantener y/o mejorar durante un periodo de tratamiento prolongado de un modo clmicamente significativo.

Entre las mujeres, la reduccion del numero medio de micciones nocturnas desde el valor basal a la semana 52 se mantiene o mejora, en particular a la dosis de 25 |jg. En las Tablas D-F se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la semana 52 en el numero de micciones nocturnas para todas las mujeres para las dosis de 25 jg, 50 jg y 100 jg de desmopresina.

Tabla D - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto al valor basal para todos los sujetos mujeres elegibles a la

dosis de 25 jg

n Media Desv. est. Mm. Max.

Dia 0

38 3,23 1,31 2,00 8,67

Dia 28

38 -1,26 1,06 -3,33 0,67

Semana 8

32 -1,51 0,83 -3,00 0

Semana 12

29 -1,66 0,98 -3,00 0,67

Semana 20

22 -1,68 0,96 -3,00 0,67

Semana 28

27 -1,86 1,18 -4,33 0,33

Semana 52

38 -1,75 1,16 -4,67 2,00

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mm-mmimo; y max-maximo

Tabla E - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos

mujeres elegibles a la dosis de 50 jg

n Media Desv. est. Mm. Max.

Dia 0

31 3,17 0,70 2,00 4,67

Dia 28

31 -1,30 1,16 -4,00 2,00

Semana 8

26 -1,60 1,045 -4,00 1,00

Semana 12

23 -1,62 1,072 -3,33 0,67

Semana 20

18 -1,93 1,11 -3,67 0,33

Semana 28

19 -1,89 0,88 -3,33 0

Semana 52

31 -1,95 0,77 -3,67 -0,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mm-mmimo; y max-maximo

Tabla F - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos

mujeres elegibles a la dosis de 100 jg

n Media Desv. est. Mm. Max.

Dia 0

37 3,08 1,12 2,00 7,00

Dia 28

37 -1,50 1,22 -5,00 1,00

Semana 8

32 -1,69 1,27 -5,00 0,33

n Media Desv. est. Mm. Max.

Semana 12

27 -1,79 1,23 -5,00 0,33

Semana 20

22 -1,98 1,29 -5,33 0

Semana 28

26 -1,75 1,01 -4,67 -0,33

Semana 52

37 -2,11 1,35 -6,33 0,67

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mm-mmimo; y max-maximo

Entre los varones se observaron disminuciones de las micciones nocturnas medias desde el valor basal hasta la semana 52. En las Tablas G-I se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la semana 52 para 5 todos los sujetos varones elegibles.

Tabla G - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos

varones elegibles a la dosis de 25 |jg

n Media Desv. est. Mm. Max.

Dia 0

48 3,26 1,24 2,00 6,33

Dia 28

48 -0,76 1,18 -2,67 2,33

Semana 8

35 -0,84 1,27 -3,33 2,67

Semana 12

28 -0,90 1,19 -2,67 1,33

Semana 20

20 -1,25 1,13 -3,67 1,67

Semana 28

40 -1,15 1,13 -3,67 1,00

Semana 52

48 -1,13 1,28 -4,33 2,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mm-mmimo; y max-maximo

10 Tabla H - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos

varones elegibles a la dosis de 50 jg

n Media Desv. est. Mm. Max.

Dia 0

45 3,59 1,25 2,00 7,00

Dia 28

45 -1,16 1,23 -5,00 1,00

Semana 8

32 -1,31 1,04 -3,67 1,33

Semana 12

28 -1,30 1,11 -3,67 1,00

Semana 20

30 -1,73 1,13 -4,00 1,00

Semana 28

25 -1,28 1,37 -5,00 1,00

Semana 52

45 -1,69 1,58 -6,67 0,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mm-mmimo; y max-maximo

Tabla I - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos

varones elegibles a la dosis de 100 |jg

n Media Desv. est. Min. Max.

Dfa 0

36 3,53 1,07 2,00 6,00

Dfa 28

36 -1,31 1,31 -3,67 4,33

Semana 8

30 -1,52 0,90 -3,00 0,67

Semana 12

19 -1,89 0,96 -3,33 0,33

Semana 20

21 -1,92 0,93 -3,33 -0,33

Semana 28

21 -1,92 0,64 -3,500 -1,00

Semana 52

36 -2,12 0,89 -4,00 -0,33

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mfn-mfnimo; y max-maximo

5 Las Tablas J-L resumen los datos para todos los sujetos con o sin una evaluacion la semana 52.

Tabla J - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos a la

dosis de 25 jg

n Media Desv. est. Min. Max.

Dia 0

158 3,38 1,35 2,00 8,67

Dfa 28

158 -0,96 1,12 -3,67 2,33

Semana 8

100 -1,31 1,16 -4,67 2,67

Semana 12

85 -1,42 1,23 -5,00 2,00

Semana 20

60 -1,61 1,16 -6,00 1,67

Semana 28

87 -1,39 1,14 -4,33 1,33

Semana 52

86 -1,41 1,26 -4,67 2,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mfn-mfnimo; y max-maximo

10 Tabla K - Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos a la

dosis de 50 jg

n Media Desv. est. Min. Max.

Dia 0

157 3,39 1,05 2,00 7,33

Dfa 28

157 -1,10 1,19 -5,00 2,00

Semana 8

92 -1,43 1,28 -6,33 2,33

Semana 12

77 -1,51 1,16 -4,00 1,33

Semana 20

64 -1,71 1,16 -4,00 1,00

Semana 28

61 -1,55 1,28 -5,00 1,67

Semana 52

76 -1,80 1,31 -6,67 0,33

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; mfn-mfnimo; y max-maximo

5

10

15

20

25

Tabla L- Valor basal el dfa 0 y cambios con respecto a las micciones nocturnas basales para todos los sujetos a la

dosis de 100 |jg

n Media Desv. est. Mm. Max.

Dia 0

160 3,22 1,06 2,00 7,33

Dia 28

160 -1,31 1,23 -5,00 4,33

Semana 8

104 -1,47 1,08 -5,00 0,67

Semana 12

81 -1,73 1,04 -5,00 0,33

Semana 20

64 -1,86 1,08 -5,33 0

Semana 28

61 -1,80 0,90 -4,67 0,67

Semana 52

73 -2,11 1,14 -6,33 0,67

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar;

mrn-mrnimo; y max-maximo

CRITERIOS DE VALORACION SECUNDARIOS DE EFICACIA

Las variables secundarias de la eficacia fueron los cambios con respecto al valor basal de la duracion del periodo inicial de sueno no alterado, la duracion del tiempo de sueno total y los cambios en el volumen de orina nocturna. Como se observa, los datos de variables secundarias de la eficacia adicionales recogidas (es decir, puntuacion global (general) de NQol, PSQI y FC-12v2 y puntuaciones del ICIQ-N) no se presentan en el presente documento.

Duracion del periodo inicial de sueno no alterado

El efecto mas pernicioso de la nicturia no es la miccion excesiva per se, sino su impacto sobre la calidad del sueno y el posterior funcionamiento diario como consecuencia de una interrupcion del sueno. La duracion del periodo inicial de sueno no alterado aumento desde el valor basal al dfa 28 en todos los grupos de tratamiento, observandose mayores aumentos al aumentar la dosis de desmopresina. Los aumentos medios de la duracion del sueno inicial fueron de 83, 85 y 107 minutos en los grupos de 25 jg, 50 jg y 100 jg, respectivamente. Los sujetos tratados con 25 y 50 jg de desmopresina presentaron una mediana del aumento en su periodo inicial de sueno de aproximadamente 1 hora mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 jg presentaron una mediana del aumento en la duracion del sueno inicial de aproximadamente 1,5 horas. Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia media con respecto al placebo en el cambio desde el valor basal no incluyeron cero para los grupos de 25 jg, 50 jg y 100 jg, indicando diferencias de grupo de tratamiento estadfsticamente significativas.

En la tabla 8 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final en el periodo inicial del sueno no alterado para todos los grupos (poblacion de ITT).

Tabla 8 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno no alterado (conjunto de datos de analisis de ITT en la parte I) para todos los grupos.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

126 39 89 8 -273 42 386

10 jg

126 51 111 10 -317 51 457

25 jg

121 83 106 10 -104 62 413

50 jg

123 85 109 10 -233 63 453

100 jg

121 107 116 11 -166 96 399

Total

617 72 109 4 -317 60 457

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mrn-mrnimo; max-maximo

Aunque no es estadfsticamente significativo, resulta evidente un aumento en el periodo inicial de sueno no alterado para el grupo de 10 jg en comparacion con el placebo basandose en los valores medianos identificados en la Tabla 8 para todos los grupos. Por ejemplo, el grupo de 10 jg exhibio una mediana del aumento de 51 minutos en

comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana del aumento de 42 minutes en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo de 5 % de la mediana del aumento para el grupo de 10 |jg, los aumentos en el periodo inicial de sueno no alterado oscilan de 48 a 54 minutos en comparacion con el valor basal antes del tratamiento.

5 En las tablas 9, 10 y 11 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final en el periodo inicial de sueno no alterado para todas las mujeres, las mujeres de mas de 50 anos y las mujeres de mas de anos (poblacion de ITT).

Tabla 9 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno no alterado (conjunto de datos de analisis de ITT en la parte I) para todas las mujeres.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

49 37 94 13 -168 12 386

10 jg

60 54 117 15 -317 46 457

25 jg

51 113 118 17 -70 95 413

50 jg

61 98 125 16 -233 70 453

100 jg

57 114 130 17 -166 93 399

Total

278 84 121 7 -317 63 457

10 n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mm-mmimo; max-maximo

Aunque no es estadfsticamente significativo, resulta evidente un aumento en el periodo inicial de sueno no alterado para los grupos de 10 jg y 25 jg en comparacion con el placebo, basandose en los valores medianos identificados en la Tabla 9 para todas las pacientes mujeres. Por ejemplo, el grupo de 10 jg exhibio una mediana del aumento de 15 46 minutos y el grupo de 25 jg exhibio una mediana del aumento de 95 minutos en comparacion con el valor basal

antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana del aumento de 12 minutos en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo de 20 % del mediana del aumento para los grupos de 10 y 25 jg, los aumentos en el periodo inicial de sueno no alterado oscilan de 37 a 114 minutos, tal como de 37 a 55 minutos para el grupo de 10 jg y de 76 a 114 minutos para el grupo de 25 jg, en comparacion con el valor basal para todas las 20 mujeres.

Tabla 10 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno no alterado (conjunto de datos de analisis de ITT en la parte I) para las mujeres de mas de 50 anos.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

38 25 77 13 -168 11 168

10 jg

40 33 112 18 -317 27 293

25 jg

39 122 123 20 -70 96 413

50 jg

48 83 126 18 -233 63 453

100 jg

42 108 129 20 -166 89 330

Total

207 75 121 8 -317 54 453

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mm-mmimo; max-maximo

25 Aunque no es estadfsticamente significativo, resulta evidente un aumento en el periodo inicial de sueno no alterado para los grupos de 10 jg y 25 jg en comparacion con el placebo basandose en los valores medianos identificados en la Tabla 10 para todas las pacientes mujeres de mas de 50 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 10 jg exhibio una mediana del aumento de 27 minutos y el grupo de 25 jg exhibio una mediana del aumento de 96 minutos en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana del aumento de 11 30 minutos en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo de 20 % del mediana del

5

10

15

20

Tabla 11 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno no alterado (conjunto de datos de analisis de ITT en la parte I) para las mujeres de mas de 65 anos.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

19 50 60 14 -50 52 168

10 pg

18 18 125 29 -317 46 243

25 pg

15 131 126 32 -70 113 413

50 pg

19 42 131 30 -233 30 288

100 pg

21 81 119 26 -118 70 275

Total

92 62 118 12 -317 53 413

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mm-mmimo; max-maximo

Aunque no es estadfsticamente significativo, resulta evidente un aumento en el periodo inicial de sueno no alterado para los grupos de 25 pg en comparacion con el placebo basandose en los valores medianos identificados en la Tabla 10 para todas las pacientes mujeres de mas de 65 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 25 pg exhibio una mediana del aumento de 113 minutos en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana del aumento de 52 minutos en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo de 20 % de la mediana del aumento para el grupo de 25 pg, los aumentos en el periodo inicial de sueno no alterado oscilan de 90 a 136 minutos, tal como de 102 minutos a 124 minutos, en comparacion con el valor basal antes del tratamiento para las mujeres de mas de 65 anos de edad.

En las tabla 12 y 13 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final en el periodo inicial de sueno no alterado para todos los varones y todos los varones con monitorizacion (poblacion de ITT).

Tabla 12 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno no alterado (conjunto de datos de analisis de ITT en la parte I) para todos los varones.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

77 40 86 10 -273 47 285

10 pg

66 48 107 13 -158 56 370

25 pg

70 61 90 11 -104 55 259

50 pg

62 72 90 11 -165 55 292

100 pg

64 100 103 13 -152 101 363

Total

339 63 97 5 -273 58 370

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mm-mmimo; max-maximo

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

70 44 85 10 -273 48 285

10 pg

60 54 107 14 -145 59 370

25 Mg

62 57 87 11 -104 54 259

50 pg

45 64 89 13 -165 59 291

100 pg

52 108 103 14 -152 116 363

Total

289 64 96 6 -273 58 370

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mm-mmimo; max-maximo 5 Duracion del tiempo de sueno total

El tiempo de sueno total aumento en todos los grupos de tratamiento en la parte I, sin embargo, no se observo un patron por dosis de desmopresina. Basandose en las pruebas de F de los efectos, la duracion del sueno global calculado y la duracion del sueno global resenado eran indicadores estadfsticamente significativos del cambio desde el valor basal al dfa 28 en el tiempo de sueno total (p < 0,0001).

10 En la Tabla 14 se presenta un resumen del cambio desde el valor basal al dfa 28 en el tiempo de sueno total por grupo de tratamiento.

Tabla 14 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en el tiempo de sueno total (parte I)

Tiempo de sueno total (min)

Placebo (N= 156) 10 pg (N= 155) 25 pg (N= 152) 50 pg (N= 148) 100 pg (N= 146)

Tiempo de sueno calculado Basal Media (DE) Mediana Mmimo, maximo

(N= 156) 399 (97,0) 410 (15, 732) (N= 155) 397 (92,2) 402 (135, 720) (N= 152) 397 (90,3) 412 (95, 577) (N= 148) 404 (95,8) 415 (20, 577) (N= 146) 414 (85,0) 418 (72, 638)

Cambio con respecto al valor basal Media (DE) Mediana Mmimo, maximo

(N= 138) 31,4 (89,22) 19,5 (-167, 420) (N= 137) 9,7 (91,40) 10 (-332, 282) (N= 142) 19,7 (71,67) 15,3 (-191, 318) (N= 138) 24,2 (79,60) 14,2 (-235, 218) (N= 133) 9,7 (77,33) 12 (-300, 227)

Tiempo de sueno referido

Basal

(N= 156) (N= 155) (N= 152) (N= 148) (N= 146)

Media (DE)

403 (83,7) 411 (72,8) 401 (77,8) 403 (83,7) 413(81,3)

Mediana

408 400 410 409 410

Mmimo, maximo

(135, 625) (190, 613) (77, 555) (100, 580) (100, 674)

5

10

15

20

25

30

Cambio con respecto al valor basal

(N= 139) (N= 137) (N= 141) (N= 138) (N= 133)

Media (DE)

24,6 (80,66) 7,8 (58,55) 15,9 (53,92) 24,9 (72,21) 19 (68,94

Mediana

20,3 10,0 10,0 20,0 20,0

Mmimo, maximo

(-135, 525) (-130, 163) (-113, 228) (-168, 293) (-160, 197)

Cambio en el volumen de orina

Los estudios farmacodinamicos indican que la desmopresina tiene un efecto antidiuretico muy pronunciado. El volumen de orina nocturna se redujo en todos los grupos de tratamiento, observandose mayores descensos al aumentar la dosis de desmopresina. Para el cambio desde el valor basal al dfa 28 en el volumen de orina nocturna, segun las pruebas de F de los efectos, el tratamiento (p< 0, 0001), la edad (p= 0, 0067) y el volumen de orina nocturna basal (p< 0, 0001) fueron indicadores estadfsticamente significativos del cambio desde el valor basal. Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia media con respecto al placebo en el cambio desde el valor basal no incluyeron cero para los grupos de 25 |jg, 50 |jg y 100 |jg, indicando diferencias de grupo de tratamiento estadfsticamente significativas.

De forma similar, el volumen de orina total, que inclrna tanto micciones diurnas como nocturnas, se redujo en todos los grupos de tratamiento, observandose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. En el grupo de 50 jig, aparecio un ligero aumento medio de la diuresis durante el dfa y como resultado, la reduccion media de orina nocturna fue mayor que la reduccion media total de orina.

Como se muestra en la Figura 3, la mayor parte de la reduccion del volumen de orina total fue una reduccion en el volumen nocturno. Las reducciones en el volumen de orina nocturna para los grupos de 25 jg, 50 jg y 100 jg fueron estadfsticamente significativas.

En la tabla 15 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final del volumen de orina nocturna para todos los grupos (poblacion de ITT).

Tabla 15 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) del volumen de orina nocturna (conjunto de datos de

analisis ITT en la parte I) para todos los grupos.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

140 -109 246 21 -817 -94 800

10 jg

137 -164 277 24 -983 -150 568

25 jg

144 -224 264 22 -1,084 -233 567

50 jg

138 -272 296 25 -1,017 -233 717

100 jg

135 -312 275 24 -1,238 -283 408

Total

694 -216 281 11 -1,238 -200 800

n -tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mrn-mrnimo; max-maximo

Aunque no es estadfsticamente significativa, resulta evidente una disminucion del volumen de orina nocturna para el grupo de 10 jg en comparacion con el placebo, basandose en la mediana de las disminuciones identificadas en la Tabla 15 para todos los grupos. Por ejemplo, el grupo de 10 jg exhibio una mediana de la disminucion de 150 ml en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana de la disminucion de 94 ml en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo de 20 % de la mediana de la disminucion para el grupo de 10 jg, las reducciones del volumen de orina nocturna incluyen al menos 120 ml y por ejemplo, oscilan de 120 a 180 ml, en comparacion con el valor basal antes del tratamiento para todos los grupos.

En las tablas 16, 17 y 18 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final del volumen de orina nocturna para todas las mujeres, las mujeres de mas de 50 anos y las mujeres de mas de 65 anos (poblacion de ITT).

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

60 -86 278 36 -817 -56 800

10 jg

66 -207 292 36 -983 -179 538

25 jg

61 -307 276 35 -1,084 -298 292

50 jg

66 -257 282 35 -1,017 -204 717

100 jg

60 -321 239 31 -933 -283 25

Total

313 -236 285 16 -1,084 -217 800

n -tamano de la poblacion; desv. est. -desviacion estandar; err. est. error estandar;

mrn-mrnimo; max-maximo

5 Aunque no es estadfsticamente significativa, resulta evidente una disminucion del volumen de orina nocturna para los grupos de 10 |jg y 25 |jg en comparacion con el placebo basandose en la mediana de las disminuciones identificadas en la Tabla 16 para todas las mujeres. Por ejemplo, el grupo de 10 jg exhibio una mediana de disminucion de 179 ml y el grupo de 25 jg exhibio una mediana de disminucion de 298 ml en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana de la disminucion de 56 ml en comparacion 10 con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo del 20 % de la mediana de la disminucion para los grupos de 10 y 25 jg, las disminuciones en el volumen de orina nocturna incluyen al menos 143 ml y por ejemplo, oscilan de 143 a 358 ml, tal como de 143 a 215 ml para el grupo de 10 jg y de 238 a 358 ml para el grupo de 25 jg, en comparacion con el valor basal antes del tratamiento para todas las mujeres.

Tabla 17 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) del volumen de orina nocturna (conjunto de datos de 15 analisis ITT en la parte I) para las mujeres de mas de 50 anos de edad.

Dosis

n media Desv. est. Err. est. mm mediana max.

Placebo

44 -102 242 36 -817 -56 268

10 jg

45 -197 319 48 -983 -150 538

25 jg

46 -356 281 41 -1,084 -383 292

50 jg

52 -249 289 40 -1,017 -196 717

100 jg

45 -317 252 38 -933 -275 25

Total

232 -245 290 19 -1,084 -217 717

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

mrn-mrnimo; max-maximo

Aunque no es estadfsticamente significativa, resulta evidente una disminucion del volumen de orina nocturna para los grupos de 10 jg y 25 jg en comparacion con el placebo basandose en la mediana de las disminuciones 20 identificadas en la Tabla 17 para mujeres de mas de 50 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 10 jg exhibio una

mediana de disminucion de 150 ml y el grupo de 25 jg exhibio una mediana de disminucion de 383 ml en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio una mediana de la disminucion de 56 ml en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo de 20 % de la mediana de la disminucion para los grupos de 10 y 25 jg, las disminuciones del volumen de orina nocturna incluyen al menos 120 ml y por 25 ejemplo, oscilan de 120 a 460 ml, tal como de 120 a 180 ml para el grupo de 10 jg y de 306 a 460 ml para el grupo

de 25 jg, en comparacion con el valor basal antes del tratamiento para mujeres de mas de 50 anos de edad.

Dosis

n Media Desv. est. Err. est. Mm. Mediana Max.

Placebo

20 -90 170 38 -557 -47 133

10 jg

22 -91 302 64 -742 -54 538

25 jg

19 -372 270 62 -867 -383 25

50 jg

20 -208 323 72 -703 -203 717

100 jg

23 -323 261 54 -817 -285 25

Total

104 -216 290 28 -867 -171 717

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar; mm-mmimo; max-maximo

5 Aunque no es estadfsticamente significativa, resulta evidente una disminucion del volumen de orina nocturna para el grupo de 25 |jg en comparacion con el placebo, basandose en la mediana de las disminuciones identificadas en la Tabla 18 para mujeres de mas de 65 anos de edad. Por ejemplo, el grupo de 25 jg exhibio una mediana de disminucion de 383 ml, en comparacion la mediana de disminucion de 47 ml de placebo, en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. Teniendo en consideracion un intervalo de 20 % de la mediana de la disminucion 10 para el grupo de 25 jg, las reducciones del volumen de orina nocturna incluyen al menos 211 ml y por ejemplo, oscilan de 238 a 290 ml, en comparacion con el valor basal antes del tratamiento para mujeres de mas de 65 anos de edad.

En las tabla 19 y 20 se presenta un resumen de los cambios desde el valor basal a la visita final en el volumen de orina nocturno para todos los varones y todos los varones con monitorizacion (poblacion de ITT).

15 Tabla 19 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) del volumen de orina nocturna (conjunto de datos de

analisis ITT en la parte I) para todos las varones.

Dosis

n Media Desv. est. Err. est. Mm. Mediana Max.

Placebo

80 -125 219 25 -727 -111 583

10 jg

71 -125 257 30 -750 -117 568

25 jg

83 -162 238 26 -873 -200 567

50 jg

72 -286 309 36 -984 -246 422

100 jg

75 -306 302 35 -1,238 -270 408

Total

381 -199 276 14 -1,238 -192 583

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar; mm-mmimo; max-maximo

Tabla 20 - Cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) del volumen de orina nocturna (conjunto de datos de 20 analisis ITT en la parte I) para todos las varones con monitorizacion.

Dosis

n Media Desv. est. Err. est. Mm. Mediana Max.

Placebo

72 -128 229 27 -727 -111 583

10 jg

63 -122 269 34 -750 -83 568

25 jg

72 -146 219 26 -608 -167 567

50 jg

50 -286 313 44 -984 -235 357

100 jg

60 -296 275 36 -867 -264 408

Total

317 -188 268 15 -984 -183 583

n - tamano de la poblacion; desv. est. - desviacion estandar; err. est. error estandar;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

min-minimo; max-maximo

A partir de la tabla 20, resulta evidente una reduccion del volumen de orina nocturna para el grupo de 100 |jg en comparacion con el placebo basandose en las medianas de las disminuciones con respecto al valor basal. Por ejemplo, el grupo de 100 jg exhibio una mediana de la disminucion de 264 ml en comparacion con el valor basal antes del tratamiento. El placebo exhibio solo una mediana de la disminucion de 111 ml en comparacion con el valor basal. Teniendo en consideracion un intervalo del 20 % de la mediana de la disminucion para el grupo de 100 jg, las reducciones del volumen de orina nocturna incluyen al menos 211 ml y por ejemplo, oscilan de 211 a 317 ml, tal como de 238 ml a 290 ml en comparacion con el valor basal antes del tratamiento para varones con monitorizacion.

En la Figura 4 se ilustran las diferencias entre varones y mujeres en el cambio de volumen de orina nocturna. En la Figura 4, el cambio medio observado (lmea completa) y predicho (lmea quebrada) en el volumen de orina nocturna demuestran la mayor sensibilidad a dosis menores (es decir, los grupos de 10 jg y 25 jg) en mujeres que en varones. La comparacion directa en la figura 4 destaca las diferencias por sexo y dosis sin el requisito de significacion estadfstica.

Problemas estadisticos/analiticos- Manipulacion de los abandonos o datos omitidos

Los valores omitidos respecto al numero de micciones nocturnas el dfa 8, dfa 15, dfa 22 y dfa 28 en la parte I se atribuyeron usando la ultima observacion considerada (UOC). No se atribuyeron los valores ausentes relativos a la alteracion del sueno y el volumen de orina (para hacer la media del volumen de orina de 24 h y el volumen medio nocturno de orina).

Dosis de farmaco. Concentracion del farmaco y relaciones con la respuesta

En este estudio se incluyeron cuatro dosis de desmopresina (10 jg, 25 jg, 50 jg y 100 jg). Ambos criterios de valoracion principal del numero de micciones nocturnas demostraron en general un aumento de la eficacia al aumentar la dosis de desmopresina. Se efectuo un analisis adicional del criterio de valoracion principal de la eficacia por genero y demostro diferencias por genero en la respuesta. Entre las mujeres, se demostro eficacia para las dosis de 25 jg, 50 jg y 100 jg de desmopresina para el criterio de valoracion principal. Entre los varones, la dosis de 100 jg de desmopresina fue superior al placebo para el criterio de valoracion principal. Segun estas diferencias por genero, la dosis minima eficaz (DME) para mujeres es de 25 jg y para varones es de 100 jg.

Conclusiones de eficacia

En este estudio se compararon cuatro dosis de desmopresina (10, 25, 50 y 100 jg) con el placebo en este estudio para el criterio de valoracion primario en la parte I: cambio del numero medio de micciones nocturnas desde el valor basal a la visita final (dfa 28).

El numero medio de micciones nocturnas se redujo desde el valor basal al dfa 28 en todos los grupos de tratamiento, observandose mayores reducciones al aumentar la dosis de desmopresina. La reduccion del numero medio de micciones nocturnas, en comparacion con el placebo, era estadfsticamente significativa para los grupos de 100 jg y 50 jg (p = 0,0207). La tendencia de mayores reducciones del numero medio de micciones nocturnas al aumentar la dosis de desmopresina era evidente en sujetos estratificados por edad (< 65 anos, > 65 anos) y en sujetos con poliuria nocturna. Demasiados pocos sujetos no presentaron poliuria nocturna como para hacer comparaciones significativas. La reduccion del numero medio de micciones nocturnas, en comparacion con el placebo, era estadfsticamente significativa para el grupo de 100 jg para los 4 factores de estratificacion y para el grupo de 50 jg para sujetos con poliuria nocturna. Cuando se examinaron las reducciones del numero medio de micciones nocturnas por semana de tratamiento, se observaron diferencias estadfsticamente significativas, en comparacion con el placebo, para las dosis de 25 jg, 50 jg y 100 jg el dfa 8 y el dfa 15 de tratamiento, con diferencias significativas para las dos dosis mayores tambien el dfa 22 y el dfa 28.

Se efectuo un analisis adicional del criterio de valoracion principal de la eficacia por sexo y se observo una diferencia por sexo en la respuesta. Entre las mujeres, la reduccion del numero medio de micciones nocturnas fue superior, de forma estadfsticamente significativa, al placebo para los grupos de 100 jg, 50 jg y 25 jg. Entre los varones, se observaron diferencias estadfsticamente significativas con respecto al placebo para el criterio de valoracion principal para el grupo de 100 jg. Segun estas diferencias por sexo, la DME para mujeres es de 25 jg y la DME para varones es de 100 jg.

El volumen de orina nocturna, asf como el volumen de orina total, se redujo en todos los grupos de tratamiento, observandose mayores descensos al aumentar la dosis de desmopresina. Basandose en intervalos de confianza del 95 % que no inclrnan el 0, las reducciones del volumen de orina nocturna para los grupos de 25 jg, 50 jg y 100 jg eran estadfsticamente significativas.

El criterio de valoracion secundario de la eficacia del cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) en la duracion del periodo inicial de sueno no alterado demostro tambien mayores aumentos al aumentar la dosis de desmopresina. Los sujetos tratados con 25 jg y 50 jg presentaron una mediana del aumento de su periodo inicial de sueno de aproximadamente 1 hora mientras que los sujetos tratados con la dosis de 100 jg presentaron una

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En resumen, se demostro que la eficacia de 100 jg de desmopresina era superior al placebo para el criterio de valoracion principal global; para el criterio de valoracion principal, entre varones y entre mujeres; las proporciones de sujetos con reducciones > 50 % y > 75 % del numero medio de micciones nocturnas; el cambio desde el valor basal a la visita final (dfa 28) de la duracion del periodo inicial de sueno no alterado; y las reducciones del volumen de orina nocturna. La eficacia de 50 jg de desmopresina fue superior al placebo para el cambio desde el valor basal al dfa 28 del numero medio de micciones nocturnas; para el criterio de valoracion principal entre mujeres; la duracion del periodo inicial de sueno no alterado; y las reducciones de volumen de orina nocturna. Ademas, se observo superioridad numerica para 50 jg de desmopresina en comparacion con el placebo para la proporcion de sujetos con reducciones >33 % (53 % frente a 47 %), reducciones >50 % (28 % frente a 20 %) y reducciones >75 % (10 % frente a 5 %) del numero medio de micciones nocturnas el dfa 28. La dosis de 25 jg fue superior al placebo para el criterio de valoracion principal entre mujeres; en la reduccion del numero medio de micciones nocturnas; el cambio desde el valor basal al dfa 28 de la duracion del periodo inicial de sueno no alterado; y las reducciones del volumen de orina nocturna. La dosis de 10 jg no demostro superioridad estadfstica frente al placebo para el criterio de valoracion principal ni secundario de la eficacia. Se observo una diferencia por sexo en la respuesta. Para el criterio de valoracion principal se demostro superioridad frente al placebo para las dosis de 25 jg, 50 jg y 100 jg entre mujeres y para la dosis de 100 jg entre varones.

Los resultados del estudio CS29 demostraron que la dosis de 100 jg era claramente eficaz, mientras que la dosis de 10 jg puede considerarse subterapeutica para el parametro principal de la eficacia para la poblacion global del estudio. Segun las diferencias por sexo observadas, la DME para mujeres es de 25 jg y la DME para varones es de 100 jg.

A 1 ano, la disminucion media de las micciones nocturnas fue de 1,4, 1,77 y 2,11 (para 25 jg, 50 jg y 100 jg, respectivamente) segun todos los sujetos elegibles.

Acontecimientos adversos que conducen al abandono: hiponatremia y monitorizacion de los niveles de sodio en suero

El acontecimiento referido de hiponatremia, definido como niveles de sodio en suero <130 mmol/l, fue un acontecimiento adverso de especial interes. Un total de 34 (4 %) sujetos desarrollaron hiponatremia durante la parte

I. No hubo esencialmente diferencias en la aparicion de hiponatremia entre los grupos de placebo y de 10 y 25 jg; sin embargo, la incidencia de los niveles de sodio en suero <130 mmol/l subio del 1,3 % en el grupo de 25 jg al 7,0 % en el grupo de 50 jg y al 11,3 % en el grupo de 100 jg. La hiponatremia tendfa a aparecer pronto en el tratamiento, habitualmente durante la primera semana y fue mas frecuente en sujetos de > 65 anos de edad.

Puesto que la hiponatremia es un acontecimiento adverso potencialmente grave asociado a las dosis diarias de desmopresina, se monitorizaron los niveles de sodio en suero a lo largo del estudio en todos los sujetos. Basandose en los resultados del estudio CS29, se aplicaron los siguientes criterios de monitorizacion de sodio a los datos del CS29.

En sujetos de menos de 50 anos de edad:

Niveles basales de sodio en suero > 135 mmol/l.

En sujetos a partir de 50 anos de edad:

Niveles basales de sodio en suero > 135 mmol/l Niveles de sodio en suero el dfa 4 > 135 mmol/l Niveles de sodio en suero el dfa 28 > 135 mmol/l

Los sujetos que no cumplieron estos criterios senan retirados. Sin monitorizacion, aparecieron niveles de sodio en suero menores de 125 mmol/l en 3 sujetos de cada uno de los grupos de 50 jg y 100 jg el dfa 4 y en 1 sujeto en cada uno de estos grupos el dfa 8. Debe recordarse que la monitorizacion de los niveles de sodio en suero se produda el dfa despues de la dosis nocturna del farmaco de estudio.

Basandose en estos hallazgos, se recomienda la monitorizacion de los niveles de sodio en suero el dfa 4 y el dfa 28 en varones de mas de 65 anos a 100 jg. Los niveles de sodio en suero el dfa 4 y el dfa 28 deben ser > 135 mmol/l. En hombres de menos de 65 anos de edad que se tratan con 100 jg, no parece estar justificada una monitorizacion adicional. En sujetos de sexo femenino que se tratan con 25 jg, no parece estar justificada una monitorizacion adicional.

Dosificacion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Los resultados del estudio CS29 demostraron que la dosis de 10 pg se consideraba una dosis subterapeutica para los parametros principales de eficacia cuando se busca en la poblacion global. Aunque la dosis de 100 pg fue claramente eficaz, el riesgo de hiponatremia fue mayor que con las dosis menores de desmopresina. Aunque no tan eficaz como la dosis de 100 pg, la relacion de beneficio-riesgo fue favorable para las dosis de 25 pg y 50 pg. Fue claramente menos probable que la dosis de 25 pg causara hiponatremia en comparacion con las dosis de 50 pg y 100 pg y fue superior de forma estadfsticamente significativa al placebo en el criterio de valoracion principal de la eficacia entre mujeres. Entre los varones, la dosis de 100 pg de desmopresina fue superior de forma estadfsticamente significativa al placebo para el criterio de valoracion principal. Segun estas diferencias por sexo, la DME para mujeres es de 25 pg y la DME para varones es de 100 pg.

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Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composicion que comprende una dosis bucodispersable de desmopresina de 25 |jg medida como la base libre de la desmopresina, para su uso en la reduccion de las micciones nocturnas en un paciente de sexo femenino que lo necesite, en la que la dosis es para administrar a la paciente antes de acostarse y reduce las micciones

   5 nocturnas de la paciente en comparacion con antes de la administracion y en la que la reduccion media de las micciones nocturnas en la semana 52 de la administracion esta aumentada en comparacion con la reduccion media de las micciones nocturnas el dfa 28 de la administracion.
2. 2. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la dosis de desmopresina como la base libre se suministra en forma de la sal acetato de desmopresina.

   10 3. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la dosis bucodispersable de

   desmopresina es una forma de dosificacion que comprende acetato de desmopresina, gelatina, manitol y acido cftrico.