CN109570488A - 纳米颗粒及其制备方法和应用、药剂 - Google Patents

纳米颗粒及其制备方法和应用、药剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米颗粒及其制备方法和应用、药剂，涉及纳米颗粒技术领域。本发明的纳米颗粒包括金纳米棒内核和包覆在金纳米棒外表面的银壳层，金纳米棒的纵横比为4‑8，进一步可制成Au/Ag/Au纳米棒或Au/Ag/Au纳米星。本发明纳米颗粒的LSPR最大吸收峰波长落在近红外二区，较红外一区光热转化效率更高，光热治疗效果好，更有利于细菌细胞的消融。光声成像具有更高组织穿透深度，高时间和高空间分辨率。外部Ag壳释放的Ag+的抗菌作用和内部Au的光热灭菌作用协同配合，杀菌效率更高。本发明的纳米颗粒可用于光声成像和细菌感染诊疗剂，可以无创监测Ag+局部释放和光热治疗过程。

Description

纳米颗粒及其制备方法和应用、药剂
技术领域
本发明涉及纳米颗粒技术领域，具体而言，涉及一种纳米颗粒及其制备方法和应用、药剂。
背景技术
抗生素的发现曾经从致命的感染中拯救了数百万人的生命，然而伴随着抗生素的长期不规范使用，耐药细菌已成为全球性的问题；其中最严重的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicilin-resistant Staphylococcusaureus,MRSA)。至20世纪80年代，MRSA散布至世界各地，成为临床常见病原菌之一。近年来，MRSA检出率呈上升趋势，可导致中毒休克综合症和化脓性感染等疾病，普通抗菌药物治疗无效，病死率高。目前MRSA已出现多重耐药，对人类健康威胁日益严重，给临床治疗带来严峻挑战。因此研发能有效控制耐药细菌感染的新策略，即不依赖抗生素的传统治疗方案，成为抗菌素研究的热点。
人们已经进行了许多努力来开发抗微生物试剂。在这方面，物理灭菌方法，例如热灭菌、湿热灭菌、紫外线灭菌、辐射和微波灭菌是有用的替代方式，但这些方法往往会对生物系统造成损害。在这种情况下，光热疗法成为一种新的替代选择。光热疗法的功效依赖于激光照射的能量吸收和纳米材料的热转换效率。在近红外区域，两个生物透明窗口分别位于650-900nm(第一个近红外窗口，近红外一区)和900-1700nm(第二个近红外窗口，近红外二区)，其中水、血液和软组织可以最大程度地被穿透。近红外光已被认为是光热治疗中最合适的激光辐射，并且可以最大限度地辐射穿透深部组织。
金晶格可以将吸收的光能转换成均匀的热能，通过声子－声子弛豫转移到周围介质，使金成为光热治疗较有前途的试剂。金纳米颗粒与激光的结合已被用于检测和杀灭各类细菌。不同形状的纳米金，最强吸收峰不同，当用近红外激光照射时，被吸收的振荡电子的动能被转换成热，随后在期望的位置产生高温，这些称为“光学纳米加热器”。金纳米棒具有较大的吸收表面积、优异的光稳定性和良好的生物相容性，且容易用抗体修饰，成为光热灭菌优异材料。M.Shahnawaz Khan等采用金纳米棒和激光辅助直接对小鼠的伤口感染进行光热治疗，有效地杀死细菌菌落[J.Ind.Eng.Chem.,2016,36:49-58.]。Yuejing Zhu等采用由溶剂蒸发原理驱动的限域对流纳米颗粒装配技术来制备均匀的二维或三维的金纳米棒阵列，在激光照射下，最高浓度的金纳米棒阵列可以杀灭98％的大肠杆菌[ACS Appl MaterInterfaces.2014,6(17):15078-85.]。
目前的金纳米材料的光热抗菌通常局限于近红外一区的光热治疗，但是一区的光热治疗组织穿透深度较浅，光热治疗效果较差，光声成像的空间分辨率较低，而且具有较高的自发荧光背景。
因此，所期望的是提供一种新的金纳米材料，其能够解决上述问题中的至少一个。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种纳米颗粒，核为纵横比为4-8的金纳米棒，壳为银壳，该纳米棒的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长落在近红外二区，光热治疗效果好，外部Ag壳释放的Ag+的抗菌作用和内部Au的光热灭菌作用协同配合，杀菌效率高。
本发明的目的之二在于提供一种上述纳米颗粒的制备方法，该方法简单易行、可控性和可操作性强。
本发明的目的之三在于提供一种上述纳米颗粒或上述纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒在制备光声成像造影剂或细菌感染诊疗剂中的应用。
本发明的目的之四在于提供一种药剂，包括上述纳米颗粒或上述纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，提供了一种纳米颗粒，包括金纳米棒内核和包覆在所述金纳米棒外表面的银壳层，所述金纳米棒的纵横比为4-8。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述金纳米棒的纵横比为6-8，优选为7-8。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述银壳层的厚度为1-20nm，优选为5-10nm。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述银壳层的外表面还包覆有金壳层；所述纳米颗粒呈棒形；
优选地，所述金壳层的厚度为1-20nm，优选为5-10nm。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述银壳层的外表面还包覆有金壳层；所述纳米颗粒呈星形；
优选地，星形纳米颗粒的粒径为10-200nm，优选为30-150nm，进一步优选为50-100nm。
第二方面，提供了一种上述纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
在金纳米棒表面生长银壳层，得到Au/Ag纳米棒；
优选地，在金纳米棒表面生长银壳层的步骤包括：
向金纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、银源溶液和还原剂溶液混合反应，得到Au/Ag纳米棒；
优选地，金纳米棒-水分散液中金纳米棒浓度为4-10μg/mL；和/或，表面活性剂溶液的浓度为0.01-10wt％；和/或，银源溶液的浓度为0.01-20mmol/L；和/或，还原剂溶液的浓度为0.01-2mol/L；
优选地，金纳米棒-水分散液、表面活性剂溶液、银盐溶液和还原剂溶液的体积比为(0.1-20):(0.1-20):(0.1-20):(0.1-20)；
优选地，反应时间为60-360min；
优选地，混合反应液的pH为10-12。
优选地，在本发明技术方案的基础上，采用种子介导生长法制备金纳米棒，优选采用种子介导的银助生长法制备金纳米棒；
优选地，金纳米棒的制备方法包括以下步骤：将生长溶液与种子溶液充分混合，静置生长得到金纳米棒；其中，生长溶液含有金源、表面活性剂、银源和还原剂，种子溶液含有金源、表面活性剂和新鲜冰冷的还原剂；
优选地，生长溶液与种子溶液的体积比为(0.1-10):(0.1-10)；
优选地，生长溶液中金源的浓度为0.01-0.5mmol/L，表面活性剂的浓度为0.01-0.5mol/L，银源的浓度为0.1-50mmol/L，还原剂的浓度为0.1-50mmol/L；
优选地，种子溶液中金源的浓度为0.1-10mmol/L，表面活性剂的浓度为0.01-0.5mol/L，还原剂的浓度为0.01-0.5mol/L；
优选地，静置生长温度为25-30℃，静置生长时间为60-180min；
优选地，金纳米棒的制备方法包括以下步骤：
(a)每0.1-20mL的0.1-2mol/L的金源溶液加入0.1-20mL 0.1-1mol/L的表面活性剂溶液中，混合均匀；然后，逐滴加入0.1-200μL 0.1-2mol/L的银源溶液混合均匀；60-3600min后加入0.1-2mL 0.1-2mol/L的还原剂溶液混合均匀；
(b)将步骤(a)得到的溶液用1-1500W的细胞破碎设备进行分散，加入0.1-200μL0.1-2mol/L新鲜冰冷的还原剂溶液，细胞破碎设备处理1-10min后超声混合60-3600min，得到金纳米棒。
优选地，在本发明技术方案的基础上，所述方法还包括得到Au/Ag纳米棒后在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，得到Au/Ag/Au纳米棒的步骤；
优选地，在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层的步骤包括：
向Au/Ag纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液混合反应，得到Au/Ag/Au纳米棒；
优选地，所述方法还包括得到Au/Ag纳米棒后在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，生长金壳层时降低金的生长速率，得到Au/Ag/Au纳米星的步骤；
优选地，在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，并降低金的生长速率的步骤包括：
向金/银核壳结构纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液混合反应，控制混合液的反应速率在50-600r/min，得到星形纳米颗粒；
优选地，Au/Ag纳米棒-水分散液中Au/Ag纳米棒浓度为4-10μg/mL；和/或，表面活性剂溶液的浓度为0.01-2mol/L；和/或，还原剂溶液的浓度为0.01-2mol/L；和/或，金源溶液的浓度为0.01-2mol/L；
优选地，Au/Ag纳米棒-水分散液、表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液的体积比为(0.1-120):(0.1-20):(0.1-2):(0.1-20)；
优选地，反应时间为120-600min。
第三方面，提供了一种上述纳米颗粒或上述纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒在制备光声成像造影剂或细菌感染诊疗剂中的应用。
第四方面，提供了一种药剂，包括上述纳米颗粒或上述纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒。
与已有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的纳米颗粒包括纵横比为4-8的金纳米棒的核，以及银壳，该纳米棒的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长落在近红外二区，近红外二区较红外一区光热转化效率更高，提高光热治疗效果。在近红外二区光的照射下内层金产生光热效应，表面的金熔解漏出银层，有利于触发外层银的释放。由于纳米棒在近红外区域具有强烈的吸收而显示出良好的光声成像能力，可应用于光声成像，随着外层Ag+的逐步释放，内部金逐渐暴露，金纳米棒光热效率逐渐增强，这样可以无创监测Ag+局部释放和光热治疗的过程，且近红外二区较红外一区光声成像具有更高组织穿透深度，高时间和高空间分辨率。
(2)本发明的纳米颗粒结合了外部Ag壳释放的Ag+的抗菌作用和内部Au的光热灭菌作用，杀菌效率更高。
(3)本发明纳米棒颗粒可稳定存在，在水性介质中具有更强的稳定性，并且避免了广谱抗生素的滥用和使用低功率近红外激光器的物理灭菌带来的生物系统损害风险。
(4)本发明的纳米颗粒可用于光声成像和细菌感染诊疗剂，在体内光声监测杀菌作用和抑制伤口感染方面具有巨大的潜力，有助于推动光热和Ag+联合杀菌的研究与发展，同时为细菌感染的临床诊断和治疗提供新理论和新方法。
(5)作为一种优选的实施方式，银壳层的外表面还包覆有金壳层，形成Au/Ag/Au核-壳-壳结构纳米棒，或形成Au/Ag/Au核-壳-壳结构纳米星，外层金在近红外二区光的照射下产生光热效应导致细菌细胞的消融，随着外层金壳的熔化，内部银壳逐渐暴露，有利于控制Ag或Ag+的释放，同时Ag或Ag+释放后，金纳米棒在近红外二区的光热效率增强，更有利于细菌细胞的消融；此外，星形结构会使材料的吸收峰更进一步的红移，提高光热治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的纳米颗粒的透射电镜图；
图2为本发明实施例9得到的纳米颗粒的透射电镜图；
图3为本发明实施例1得到的纳米颗粒的细胞毒性图；
图4为本发明实施例9得到的纳米颗粒的细胞毒性图；
图5为本发明实施例1得到的纳米颗粒的光热治疗作用图；
图6为本发明实施例9得到的纳米颗粒的光热治疗作用图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的第一个方面，提供了一种纳米颗粒，包括金纳米棒内核和包覆在金纳米棒外表面的银壳层，金纳米棒的纵横比为4-8。
本发明的一种实施方式，纳米颗粒为以金纳米棒为内核，银为壳层的纳米棒，即Au/Ag核壳结构纳米棒。
金纳米棒是一种尺度从几纳米到上百纳米的棒状金纳米棒，对金纳米棒的来源不作限定，可采用市售产品或采用现有方法自行制备，可通过调控反应条件控制金纳米棒的纵横比。
本发明金纳米棒的纵横比为4-8，金纳米棒的纵横比也叫长宽比，是指金纳米棒在长度方向的尺寸与在宽度方向的尺寸之比，纵横比例如为4.0、4.2、4.5、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.5、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.5、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.5、7.6、7.8或8.0。
通过控制金纳米棒的纵横比，使纳米材料的局域表面等离子体共振(LocalizedSurface Plasmon Resonance，LSPR)最大吸收波长落在近红外二区波段(900-1700nm)，较红外一区光热转化效率更高，提高光热治疗效果，光声成像具有更高组织穿透深度，高时间和高空间分辨率。
银壳层(包覆层)是指在金纳米棒表面生长银，银壳层可通过常规制备核壳结构纳米粒子的方法制备得到，对银壳层的厚度不作限定，可通过调控反应条件来控制银壳层的厚度，本领域技术人员根据可实现包覆银的方法所能达到的壳层厚度均在本发明的保护范围内。
Ag+具有抗菌作用，Ag纳米颗粒可以作为Ag+的储库用于治疗细菌感染。
对Au/Ag核壳结构纳米棒的长度不作限定，示例性的例如在10-200nm。
目前的金纳米材料的光热抗菌通常局限于近红外一区的光热治疗，但是一区的光热治疗组织穿透深度较浅，光热治疗效果较差，光声成像的空间分辨率较低，而且具有较高的自发荧光背景。
本发明的纳米颗粒的局域表面等离子体共振光谱最大吸收峰波长落在近红外二区，较红外一区光热转化效率更高，提高光热治疗效果。在近红外二区光的照射下内层金产生光热效应，有利于触发外层银的释放。由于纳米颗粒在近红外区域具有强烈的吸收而显示出良好的光声成像能力，可应用于光声成像，随着外层Ag+的逐步释放，内部金逐渐暴露，金的光热效率逐渐增强，这样可以无创监测Ag+局部释放和光热治疗的过程，且近红外二区较红外一区光声成像具有更高组织穿透深度，高时间和高空间分辨率。本发明的纳米颗粒结合了外部Ag壳释放的Ag+的抗菌作用和内部Au的光热灭菌作用，杀菌效率更高。该纳米棒颗粒可稳定存在，在水性介质中具有更强的稳定性，并且避免了广谱抗生素的滥用和使用低功率近红外激光器的物理灭菌带来的生物系统损害风险。本发明的纳米颗粒可用于光声成像和细菌感染诊疗剂，在体内光声监测杀菌作用和抑制伤口感染方面具有巨大的潜力，有助于推动光热和Ag+联合杀菌的研究与发展，同时为细菌感染的临床诊断和治疗提供新理论和新方法。
在一种实施方式中，金纳米棒的纵横比为6-8，优选为7-8。
通过优选金纳米棒的纵横比，使其LSPR最大吸收峰波长进一步红移，进一步提升光热转化效率和光热治疗效果。
在一种实施方式中，银壳层的厚度为1-20nm，例如1nm、2nm、4nm、5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm或20nm，进一步优选为5-10nm。
通过控制银壳层的厚度，使银和金配合发挥更好的灭菌效果，银壳层的厚度过厚，不利于银的释放，银壳层的厚度过薄，灭菌效果减弱。
在一种实施方式中，银壳层的外表面还包覆有金壳层，纳米颗粒呈棒形。
金壳层(包覆层)是指在银壳层表面再生长金，形成Au/Ag/Au核-壳-壳结构纳米棒。
通过外层再包覆金壳层，能进一步提升光热效应。
在近红外二区光的照射下外层金产生光热效应导致细菌细胞的消融，同时随着外层金壳的熔化，内部银壳逐渐暴露，有利于控制Ag或Ag+的释放，同时Ag或Ag+释放后，内部金纳米棒在近红外二区的光热效率增强，更有利于细菌细胞的消融。
优选地，金壳层的厚度为1-20nm，例如1nm、2nm、4nm、5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm或20nm，进一步优选为5-10nm。
通过控制金壳层的厚度，控制纳米粒子的尺寸，提升纳米粒子在近红外二区的吸光度，提升光热效率。
在另一种实施方式中，银壳层的外表面还包覆有金壳层；纳米颗粒呈星形。
金壳层(包覆层)是指在银壳层表面再生长金，通过控制反应条件使外层的金在生长时形成多个带尖角的臂，形成星形结构。
该纳米颗粒具有核-壳-壳结构的金纳米棒-银-金复合纳米颗粒，以金纳米棒为内核，内核表面依次为银壳层和金壳层，纳米颗粒呈星形，形成Au/Ag/Au核-壳-壳结构纳米星。
星形结构会使材料的吸收峰更进一步的红移，提高光热治疗效果。
优选地，星形纳米颗粒的粒径为10-200nm，优选为30-150nm，进一步优选为50-100nm。
在一种实施方式中，纳米颗粒的粒径为10-200nm，优选为30-150nm，进一步优选为50-100nm。
在测量粒径时将星形纳米颗粒近似于圆形或椭圆形颗粒考虑(星形颗粒带尖角的臂的最外侧的点落在圆形或椭圆的圆周上)，获得直径或长径短径范围，即为星形颗粒的粒径。
通过控制星形纳米颗粒的粒径，能够进一步提升纳米粒子在近红外二区的吸光度，提升光热效率。
根据本发明的第二个方面，提供了一种上述纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
在金纳米棒表面生长银壳层，得到Au/Ag纳米棒。
生长银壳层的方法可采用常规生长核壳结构纳米粒子的方法进行。
在一种实施方式中，在金纳米棒表面生长银壳层的步骤包括：
向金纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、银源溶液和还原剂溶液混合反应，得到Au/Ag纳米棒。
金纳米棒-水分散液是指将金纳米棒分散于水中所得到的分散液。分散液中金纳米棒的浓度例如为4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL、8μg/mL、9μg/mL或10μg/mL。
表面活性剂典型但非限制性的例如为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，表面活性剂溶液的浓度示例性的例如为0.01wt％、0.1wt％、0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％或10wt％。
银源典型但非限制性的例如为可溶性银盐，例如硝酸银，银源溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.1mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、4mmol/L、6mmol/L、8mmol/L、10mmol/L、12mmol/L、14mmol/L、16mmol/L、18mmol/L或20mmol/L。
还原剂典型但非限制性的例如为抗坏血酸，还原剂溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
金纳米棒-水分散液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL；表面活性剂溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL；银盐溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL；还原剂溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL。
反应时间示例性的例如为60min、90min、120min、180min、240min、300min或360min。
混合反应液的pH为10-12，示例性的例如为10、11或12。
还原剂还原金属银，在金纳米棒上生长出银壳，通过控制条件，可调节银壳厚度，得到形貌和尺寸适宜的金/银核壳结构纳米棒。通过控制混合反应液的pH，改善还原剂的还原性能，促进银壳的生长。
在一种实施方式中，采用种子介导生长法制备金纳米棒，优选采用种子介导的银助生长法制备金纳米棒。
种子介导生长法是胶体种子被用作原子沉积的模板，经过一定的条件控制，种子即可转变为组分、尺寸和结构明确的纳米晶，金纳米颗粒通过在表面活性剂溶液中化学还原金前驱体制得，其中加入小的金种子作为制备较大纳米颗粒的成核中心。
种子介导的银助生长法是指在反应中引入银源来促进金的生长。
在一种实施方式中，金纳米棒的制备方法包括以下步骤：将生长溶液与种子溶液充分混合，静置生长得到金纳米棒；其中，生长溶液含有金源、表面活性剂、银源和还原剂，种子溶液含有金源、表面活性剂和新鲜冰冷的还原剂。
金源典型但非限制性的例如为四氯金酸，表面活性剂典型但非限制性的例如为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，银源典型但非限制性的例如为硝酸银。生长溶液中还原剂典型但非限制性的例如为抗坏血酸(AA)，种子溶液中还原剂典型但非限制性的例如为硼氢化钠(NaBH4)。
生长溶液中金源的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L或0.5mmol/L；生长溶液中表面活性剂的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L或0.5mmol/L；生长溶液中银源的浓度示例性的例如为0.1mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、5mmol/L、10mmol/L、15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L、30mmol/L、35mmol/L、40mmol/L、45mmol/L或50mmol/L；生长溶液中还原剂的浓度示例性的例如为0.1mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、5mmol/L、10mmol/L、15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L、30mmol/L、35mmol/L、40mmol/L、45mmol/L或50mmol/L。
种子溶液中金源的浓度示例性的例如为0.1mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、3mmol/L、4mmol/L、5mmol/L、6mmol/L、7mmol/L、8mmol/L、9mmol/L或10mmol/L；种子溶液中表面活性剂的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L或0.5mmol/L；种子溶液中还原剂的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L或0.5mmol/L。
生长溶液与种子溶液的体积比示例性的例如为(0.1-10):(0.1-10)。
静置生长温度示例性的例如为25℃、26℃、28℃或30℃，静置生长时间示例性的例如为60min、90min、120min或180min。
一种示例性的实施方式，金纳米棒的制备方法包括以下步骤：
(a)每0.1-20mL的0.1-2mol/L的金源溶液加入0.1-20mL 0.1-1mol/L的表面活性剂溶液中，混合均匀；然后，逐滴加入0.1-200μL 0.1-2mol/L的银源溶液混合均匀；60-3600min后加入0.1-2mL 0.1-2mol/L的还原剂溶液混合均匀；
(b)将步骤(a)得到的溶液用1-1500W的细胞破碎设备进行分散，加入0.1-200μL0.1-2mol/L新鲜冰冷的还原剂溶液，细胞破碎设备处理1-10min后超声混合60-3600min，得到金纳米棒。
此处应该注意的是，上述体积均为相对量，例如每0.1-20mL的金源溶液加入0.1-20mL的表面活性剂溶液。
步骤(a)中的还原剂为抗坏血酸，步骤(b)中的还原剂为硼氢化钠。
通过控制金源、表面活性剂、还原剂以及银源的浓度，获得高纵横比的金纳米棒。此外，采用细胞破碎装置分散和超声处理，使得到的材料尺寸均一。
在一种实施方式中，上述方法还包括得到Au/Ag纳米棒后在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，得到Au/Ag/Au纳米棒的步骤。
优选地，在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层的步骤包括：
向Au/Ag纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液混合反应，得到Au/Ag/Au纳米棒。
Au/Ag纳米棒-水分散液是指将Au/Ag纳米棒分散于水中所得到的分散液。分散液中Au/Ag纳米棒的浓度例如为4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL、8μg/mL、9μg/mL或10μg/mL。
表面活性剂典型但非限制性的例如为溴化季铵盐，示例性的例如为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，表面活性剂溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
还原剂典型但非限制性的例如为抗坏血酸，还原剂溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
金源典型但非限制性的例如为四氯金酸，金源溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
金/银核壳结构纳米棒-水分散液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL、110mL或120mL；表面活性剂溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL；还原剂溶液的加入量例如可以为0.1mL、0.15mL、0.2mL、0.5mL、0.8mL、1mL、1.5mL或2mL；金盐溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL。
反应时间示例性的例如为120min、180min、240min、300min、360min、420min、480min、540min或600min。
还原剂还原金属金，在金/银核壳结构纳米棒上生长金，通过控制反应在较慢速率下进行，获得了核-壳-壳结构纳米棒。
一种示例性的纳米棒的制备方法，包括以下步骤：
a)将0.1-2mL 0.1-2M的HAuCl4溶液加入0.1-20mL 0.1-1M CTAB溶液中，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀，该溶液呈现明亮的棕黄色；
b)将0.1-200μL 0.1-2M AgNO3逐滴加入以上溶液中，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀；
c)60-3600min后加入0.1-2mL 0.1-2M抗坏血酸溶液，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀，溶液变为无色；
d)将以上溶液用1-1500W的细胞破碎仪进行分散，并立即加入0.1-200μL 0.1-2M冰冷的NaBH4水溶液，细胞破碎仪处理1-10min后快速搅拌或用1-3000W超声混合60-3600min，溶液变为紫色，得到产物Au NR(金纳米棒)；
e)将产物Au NR 1000-360000rpm离心60-3600min，弃去上清液，在1-3000W超声中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心，将Au NR分散在H2O中；
f)取0.1-20mL Au NR-水分散液，加入至0.1-20mL 0.1-10wt％的PVP溶液中，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀，溶液为淡紫色；
g)加入0.1-20mL 0.1-20mM AgNO3溶液和0.1-2mL 0.1-2M抗坏血酸，并加入0.1-2mL 0.1-2M NaOH调节溶液的pH值至11，剧烈搅拌或用1-3000W超声60-3600min，得到的橙红色溶液，即Au/Ag纳米棒；
任选地，还包括：
h)将得到的Au/Ag纳米棒溶液以1000-360000rpm离心60-3600min，弃去上清液，在1-3000W超声中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心，将Au/Ag纳米棒分散于H2O中；
i)取0.1-20mL Au/Ag纳米棒-水分散液至0.1-100mL水中，加入0.1-20mL 0.1-2MCTAB和0.1-2mL 0.1-2M抗坏血酸，加入0.1-20mL 0.1-2MHAuCl4，剧烈搅拌反应10h并储存于室温，得到淡黑色核-壳-壳结构纳米棒。
在另一种实施方式中，上述方法还包括得到Au/Ag纳米棒后在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，生长金壳层时降低金的生长速率，得到Au/Ag/Au纳米星的步骤。
优选地，在金/银核壳结构纳米棒表面生长金壳层并降低金的生长速率的步骤包括：向金/银核壳结构纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液混合反应，控制混合液的反应速率在50-600r/min，得到星形纳米颗粒。
金/银核壳结构纳米棒-水分散液是指将金/银核壳结构纳米棒分散于水中所得到的分散液。分散液中金/银核壳结构纳米棒的浓度例如为4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、7μg/mL、8μg/mL、9μg/mL或10μg/mL。
表面活性剂典型但非限制性的例如为溴化季铵盐，示例性的例如为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，表面活性剂溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
还原剂典型但非限制性的例如为抗坏血酸，还原剂溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
金源典型但非限制性的例如为四氯金酸，金源溶液的浓度示例性的例如为0.01mmol/L、0.05mmol/L、0.08mmol/L、0.1mmol/L、0.2mmol/L、0.3mmol/L、0.4mmol/L、0.5mmol/L、0.6mmol/L、0.7mmol/L、0.8mmol/L、0.9mmol/L、1mmol/L或2mmol/L。
金/银核壳结构纳米棒-水分散液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL、110mL或120mL；表面活性剂溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL；还原剂溶液的加入量例如可以为0.1mL、0.15mL、0.2mL、0.5mL、0.8mL、1mL、1.5mL或2mL；金盐溶液的加入量例如可以为0.1mL、1mL、2mL、5mL、6mL、8mL、10mL、15mL或20mL。
反应时间示例性的例如为120min、180min、240min、300min、360min、420min、480min、540min或600min。
控制混合液的反应速率在50-600r/min，例如50r/min、100r/min、150r/min、200r/min、250r/min、300r/min、350r/min、400r/min、450r/min、500r/min、550r/min或600r/min。
还原剂还原金属金，在金/银核壳结构纳米棒上生长金，通过控制反应在较慢速率下进行，获得了尺寸适宜的星形形貌的纳米颗粒。
一种示例性的纳米星的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.1-2mL 0.1-2M的HAuCl4溶液加入0.1-20mL 0.1-1M CTAB溶液中，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀，该溶液呈现明亮的棕黄色；
2)将0.1-200μL 0.1-2M AgNO3逐滴加入以上溶液中，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀；
3)60-3600min后加入0.1-2mL 0.1-2M抗坏血酸溶液，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀，溶液变为无色；
4)将以上溶液用1-1500W的细胞破碎仪进行分散，并立即加入0.1-200μL 0.1-2M冰冷的NaBH4水溶液，细胞破碎仪处理1-10min后快速搅拌或用1-3000W超声混合60-3600min，溶液变为紫色，得到产物Au NR(金纳米棒)；
5)将产物Au NR 1000-360000rpm离心60-3600min，弃去上清液，在1-3000W超声中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心，将Au NR分散在H2O中；
6)取0.1-20mL Au NR-水分散液，加入至0.1-20mL 0.1-10wt％的PVP溶液中，剧烈搅拌或用1-3000W超声混合均匀，溶液为淡紫色；
7)加入0.1-20mL 0.1-20mM AgNO3溶液和0.1-2mL 0.1-2M抗坏血酸，并加入0.1-2mL 0.1-2M NaOH调节溶液的pH值至12，剧烈搅拌或用1-3000W超声60-3600min，得到的橙红色溶液即Au/Ag核壳结构NR；
8)将得到的Au/Ag核壳结构NR溶液以1000-360000rpm离心60-3600min，弃去上清液，在1-3000W超声中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心，将Au/Ag核壳结构NR分散于H2O中；
9)取0.1-20mL Au/Ag核壳结构NR-水分散液至0.1-100mL水中，加入0.1-20mL0.1-2M CTAB和0.1-2mL 0.1-2M抗坏血酸，剧烈搅拌下加入0.1-20mL 0.1-2M HAuCl4，在50-600r/min速率下缓慢搅拌反应10h并储存于室温，得到淡黑色核-壳-壳结构纳米星。
该示例性的纳米颗粒的制备方法先通过种子介导银助生长法得到期望纵横比的金纳米棒，然后加入银源和还原剂，生长银壳，再混合一定的金生长溶液，通过在50-600r/min速率下缓慢搅拌获得星形纳米颗粒。
根据本发明的第三个方面，提供了一种上述纳米颗粒或上述纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒在制备光声成像造影剂或细菌感染诊疗剂中的应用。
由于本发明的纳米颗粒在近红外二区域有显著的吸收，而显示出良好的光声成像能力，通过研究纳米颗粒溶液的光声信号和纳米颗粒溶液的浓度之间的相关性，可作为光声成像造影剂使用，也可利用光声成像的方法无创监测Ag+局部释放和光热治疗的过程。本发明的纳米颗粒在体内光声监测杀菌作用和抑制伤口感染方面前景广阔，有助于推动光热和Ag+联合杀菌的研究与发展，并为细菌感染的临床诊断和治疗提供新理论和新方法。
根据本发明的第四个方面，提供了一种药剂，包括上述纳米颗粒或上述纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒。
药剂还包括药学上可接受的辅料。
该药剂包括本发明纳米颗粒，因此具有与纳米颗粒相同的优势，药剂可用于诊断、治疗或预防与微生物相关的组织细菌感染或疾病。
下面通过具体的实施例和对比例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明涉及的各原料均可通过商购获取。
实施例1
一种纳米棒，核为纵横比为4的金纳米棒，壳为2nm厚的银壳。
纳米棒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.17mL的0.05M的HAuCl4溶液加入20mL 0.1M CTAB溶液中，并剧烈搅拌将溶液混合均匀，该溶液呈现明亮的棕黄色。然后，将70μL0.1M AgNO3逐滴加入以上溶液中，并剧烈搅拌将溶液混合均匀。5min后加入0.12mL 0.1M抗坏血酸溶液，并剧烈搅拌将溶液混合均匀，溶液变为无色。将以上溶液采用1500W的细胞破碎仪进行分散，并立即加入8μL升0.001M冰冷的NaBH4水溶液，细胞破碎仪处理5min后快速搅拌120min，溶液变为紫色，产物Au NR制备成功。将产物13000rpm离心12min，弃去上清液，在1500W超声波清洗仪中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心。最后将Au NR分散在H2O中。
(2)取1mL纯化好的Au NR，加入至5mL 1wt％的PVP溶液中，剧烈搅拌，溶液为淡紫色。加入0.5mL 1mM AgNO3溶液和0.125mL 0.1M抗坏血酸溶液，并加入0.25mL 0.1M NaOH调节溶液的pH值，剧烈搅拌360min，得到的橙红色溶液称为Au/Ag核壳型NR。将得到的Au/AgNR溶液以15000rpm离心10min，弃去上清液，然后在超声1500W处理下用H2O洗涤沉淀物，接着在相同条件下离心，最后再分散于H2O中，得到Au/AgNR。
图1为实施例1得到的纳米棒的透射电镜图，如图1所示，纳米棒尺寸均一、形貌规则，纳米棒长度范围在30-100nm。
实施例2
一种纳米棒，核为纵横比为8的金纳米棒，壳为10nm厚的银壳。
纳米棒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.4mL的0.1M的HAuCl4溶液加入20mL 0.2M CTAB溶液中，并剧烈搅拌将溶液混合均匀，该溶液呈现明亮的棕黄色。然后，将30μL 0.1MAgNO3逐滴加入以上溶液中，并剧烈搅拌将溶液混合均匀。20min后加入0.3mL 0.2M抗坏血酸溶液，并剧烈搅拌将溶液混合均匀，溶液变为无色。将以上溶液采用500W的细胞破碎仪进行分散，并立即加入14μL 0.002M冰冷的NaBH4水溶液，细胞破碎仪处理10min后快速搅拌60min，溶液变为紫色，产物Au NR制备成功。将产物20000rpm离心20min，弃去上清液，在1000W超声波清洗仪中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心。最后，将Au NR分散在H2O中。
(2)取2mL纯化好的Au NR，加入至10mL 1wt％的PVP溶液中，剧烈搅拌，溶液为淡紫色。加入0.5mL 1mM AgNO3溶液和0.125mL 0.1M抗坏血酸溶液，并加入0.25mL 0.1M NaOH调节溶液的pH值，剧烈搅拌360min，得到的橙红色溶液称为Au/Ag核壳型NR。将得到的Au/AgNR溶液以15000rpm离心10min，弃去上清液，然后在超声1500W处理下用H2O洗涤沉淀物，接着在相同条件下离心，最后再分散于H2O中，得到Au/AgNR。
实施例3
一种纳米棒，核为纵横比为6的金纳米棒，壳为7nm厚的银壳。
纳米棒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1mL的0.01M的HAuCl4溶液加入10mL 0.2M CTAB溶液中，并剧烈搅拌将溶液混合均匀，该溶液呈现明亮的棕黄色。然后，将100μL0.05M AgNO3逐滴加入以上溶液中，并剧烈搅拌将溶液混合均匀。6min后加入0.5mL 0.3M抗坏血酸溶液，并剧烈搅拌将溶液混合均匀，溶液变为无色。将以上溶液采用1500W的细胞破碎仪进行分散，并立即加入20μL0.003M冰冷的NaBH4水溶液，细胞破碎仪处理20min后快速搅拌120min，溶液变为紫色，产物Au NR制备成功。将产物16000rpm离心10min，弃去上清液，在1500W超声波清洗仪中用H2O重复洗涤沉淀，然后在相同条件下离心。最后，将Au NR分散在H2O中。
(2)取1mL纯化好的Au NR，加入至5mL 1wt％的PVP溶液中，剧烈搅拌，溶液为淡紫色。加入2mL 1mM AgNO3溶液和1mL 0.1M抗坏血酸溶液，并加入0.5mL 0.1M NaOH调节溶液的pH值，剧烈搅拌60min，得到的橙红色溶液称为Au/Ag核壳型NR。将得到的Au/Ag NR溶液以15000rpm离心8min，弃去上清液，然后在超声1500W处理下用H2O洗涤沉淀物，接着在相同条件下离心，最后再分散于H2O中，得到Au/Ag NR。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，还包括步骤(3)：取Au/Ag NR溶液0.55mL至6mL水中，加入0.5mL 0.1M CTAB以及0.12mL 0.1M抗坏血酸溶液，剧烈搅拌下加入0.7mL 1mMHAuCl4，然后在1000r/min速率下缓慢搅拌至淡黑色，得到Au/Ag/Au纳米棒。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，金纳米棒的纵横比为5.5。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为55μL 0.1M AgNO3。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，金纳米棒的纵横比为6.5。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为45μL 0.1M AgNO3。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，金纳米棒的纵横比为7.5。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为35μL 0.1M AgNO3。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，银壳的厚度为4nm。同时相应的制备方法中将步骤(2)中0.5mL 1mM AgNO3溶液调整为1mL 1mM AgNO3溶液。
实施例9
一种星形纳米颗粒，由内向外依次包括金纳米棒核心、银壳层和金壳层，金纳米棒的纵横比为4，银壳层2nm厚，纳米颗粒的粒径为50-60nm。
星形纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)同实施例1；
(2)同实施例1；
(3)取Au/Ag NR溶液0.55mL至6mL水中，加入0.5mL 0.1M CTAB以及0.12mL 0.1M抗坏血酸溶液，剧烈搅拌下加入0.7mL 1mM HAuCl4，然后在100r/min速率下缓慢搅拌至淡黑色，得到星形纳米颗粒。
图2为实施例9得到的纳米颗粒的透射电镜图，如图2所示，纳米颗粒的形貌呈星形，尺寸均一。
实施例10
一种星形纳米颗粒，由内向外依次包括金纳米棒核心、银壳层和金壳层，金纳米棒的纵横比为8，银壳层10nm厚，纳米颗粒的粒径为80-100nm。
星形纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)同实施例2；
(2)同实施例2；
(3)取Au/Ag NR溶液0.1mL至2mL水中，加入0.1mL 1M CTAB以及10mL 0.1M抗坏血酸溶液，剧烈搅拌下加入0.1mL 1M HAuCl4，然后在200r/min速率下缓慢搅拌至淡黑色，得到星形纳米颗粒。
实施例11
一种星形纳米颗粒，由内向外依次包括金纳米棒核心、银壳层和金壳层，金纳米棒的纵横比为6，银壳层7nm厚，纳米颗粒的粒径为60-70nm。
星形纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)同实施例3；
(2)同实施例3；
(3)取Au/Ag NR溶液1mL至20mL水中，加入1mL 2M CTAB以及20mL 0.5M抗坏血酸溶液，剧烈搅拌下加入10mL 2M HAuCl4，然后在600r/min速率下缓慢搅拌至淡黑色，得到星形纳米颗粒。
实施例12
本实施例与实施例9的区别在于，金纳米棒的纵横比为5。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为60μL 0.1M AgNO3。
实施例13
本实施例与实施例9的区别在于，金纳米棒的纵横比为6.5。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为45μL 0.1M AgNO3。
实施例14
本实施例与实施例9的区别在于，金纳米棒的纵横比为7。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为40μL 0.1M AgNO3。
实施例15
本实施例与实施例9的区别在于，纳米颗粒的粒径为200nm。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为20μL 0.1M AgNO3。
对比例1
一种金纳米棒，金纳米棒的纵横比为4。
金纳米棒的制备方法，同实施例1中的步骤(1)。
对比例2
本实施例与实施例1的区别在于，金纳米棒的纵横比为3。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为100μL 0.1M AgNO3。。
对比例3
本实施例与实施例1的区别在于，金纳米棒的纵横比为9。同时相应的制备方法中将步骤(1)中70μL 0.1M AgNO3调整为15μL 0.1M AgNO3。
试验例1 纳米颗粒的细胞毒性作用
将实施例1和实施例9得到的纳米颗粒对两株脑胶质瘤细胞C6和内皮细胞Bend3进行细胞毒性试验。
C6，Bend3由本实验室保存，该两株细胞皆属于脑胶质瘤研究中常用细胞株，均能通过市场购买获得。将实施例1和实施例9纳米颗粒用DMEM培养基等比例稀释成适当浓度，采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定阿霉素对C6，Bend3的细胞毒性作用，具体方法包括：
将对数生长期的C6，Bend3细胞以1～5×104个/孔加入九十六孔板中，过夜培养至贴壁，然后分别用含有不同浓度的实施例1和实施例9的纳米颗粒DMEM培养基培养24h，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中孵育4h，吸出培养基，加入150μL的DMSO，10min后490nm酶标仪检测，结果如图3、图4所示。
从图3、图4中可以看出本发明的纳米颗粒对细胞的无明显杀伤作用，证明其对细胞无毒。
试验例2 纳米颗粒在不同浓度下的光热治疗作用
将实施例1和实施例9得到的纳米颗粒对两株脑胶质瘤细胞C6和内皮细胞Bend3进行光热治疗作用试验。
C6，Bend3由本实验室保存，该细胞皆属于脑胶质瘤研究中常用细胞株，均能通过市场购买获得。将实施例1和实施例9纳米颗粒用DMEM培养基等比例稀释成适当浓度，采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定阿霉素对C6，Bend3的细胞毒性作用，具体方法包括：
将对数生长期的C6，Bend3细胞以1～5×104个/孔加入九十六孔板中，过夜培养至贴壁，然后分别用含有不同浓度的实施例1和实施例9的纳米颗粒DMEM培养基于37℃培养24h，采用1064nm的激光照射5min(0.8W/cm2)，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中孵育4h，吸出培养基，加入150μL的DMSO，10min后490nm酶标仪检测，结果如图5、图6所示。
从图5、图6中可以看到本发明的纳米颗粒对C6，Bend3细胞的有明显杀伤作用，证明星形纳米颗粒对细胞存在明显的光热毒性。
试验例3 不同实施例和对比例的纳米颗粒的光热和银离子协同杀菌效果
将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分别与含有同一浓度的实施例1-15、对比例1-3的纳米颗粒的LB培养基(纳米颗粒的浓度为20μg/mL)以及未加纳米颗粒的空白LB培养基(对照)于37℃培育24h，然后用0.8W/cm2的功率密度的1064nm的近红外激光照射5min。检测光照前后的细菌存活率，结果如表1所示。
表1
样品 光照前细菌存活率 光照后细菌存活率
对照 100％ 100％
实施例1 84％ 15％
实施例2 67％ 10.2％
实施例3 75％ 9.1％
实施例4 98％ 7.8％
实施例5 84％ 11.7％
实施例6 86％ 10.7％
实施例7 83％ 8.9％
实施例8 86％ 12.4％
实施例9 99％ 6.8％
实施例10 98％ 2.5％
实施例11 97％ 3.6％
实施例12 98％ 4.9％
实施例13 99％ 3.3％
实施例14 99％ 3％
实施例15 98％ 9.1％
对比例1 99％ 65％
对比例2 84％ 52％
对比例3 82％ 36.5％
从表1可以看出，使用本发明的纳米颗粒光照后较光照前细菌存活率明显下降，可见，本发明的纳米颗粒杀菌效果好，而采用对比例纵横比的纳米颗粒杀菌效果明显下降。
实施例4在实施例1的基础上再包覆一层金，得到的金/银/金纳米棒的杀菌效果得到进一步提升。实施例5-7随着金纳米棒纵横比变大，杀菌效果逐渐增强。实施例8较实施例1杀菌效果更好，可见一定厚度的银壳层对杀菌作用起到促进作用。
实施例9-11在实施例1-3的基础上进一步包覆金，并制成纳米星结构杀菌效果更好。
实施例12-14随着金纳米棒纵横比变大，杀菌效果逐渐增强。实施例9较实施例15纳米粒径更小，杀菌效果更好。
试验例4 光声成像试验
将实施例1的纳米颗粒水分散液(纳米颗粒的浓度为10μg/mL)注入裸鼠肿瘤部位，放入光声成像设备，吸收波长为1064nm光声信号进行检测，将对比例2的纳米颗粒水分散液(纳米颗粒的浓度为10μg/mL)注入裸鼠肿瘤部位，放入光声成像设备，吸收波长为750nm光声信号进行检测。
结果显示，近红外二区较红外一区光声成像具有更高组织穿透深度，高时间和高空间分辨率。组织穿透深度>1.5cm、时间分辨率可达50ms，空间分辨率可达25μm。
试验例5 小鼠试验
使用野生型雄性C57BL/6小鼠(6周龄；重量约20g)。隔离1周后，通过皮下注射100μL MRSA(OD＝1)进行接种。接种1天后，将100μL实施例1的纳米颗粒(200μg/mL)皮下植入伤口部位，1h后采用1064nm(0.8W/cm2,5min)的激光对伤口处进行治疗，连续监测皮肤伤口的大小1周。
结果显示6天后，用激光处理的Au/Ag纳米棒组的伤口显示愈合，而没有治疗的伤口变得严重感染并且表现出广泛的水肿。可见，本发明的纳米颗粒具有很好的治疗细菌感染的效果。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种纳米颗粒，其特征在于，包括金纳米棒内核和包覆在所述金纳米棒外表面的银壳层，所述金纳米棒的纵横比为4-8。
2.按照权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述金纳米棒的纵横比为6-8，优选为7-8。
3.按照权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述银壳层的厚度为1-20nm，优选为5-10nm。
4.按照权利要求1-3任一项所述的纳米颗粒，其特征在于，所述银壳层的外表面还包覆有金壳层；所述纳米颗粒呈棒形；
优选地，所述金壳层的厚度为1-20nm，优选为5-10nm。
5.按照权利要求1-3任一项所述的纳米颗粒，其特征在于，所述银壳层的外表面还包覆有金壳层；所述纳米颗粒呈星形；
优选地，星形纳米颗粒的粒径为10-200nm，优选为30-150nm，进一步优选为50-100nm。
6.一种权利要求1-5任一项所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在金纳米棒表面生长银壳层，得到Au/Ag纳米棒；
优选地，在金纳米棒表面生长银壳层的步骤包括：
向金纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、银源溶液和还原剂溶液混合反应，得到Au/Ag纳米棒；
优选地，金纳米棒-水分散液中金纳米棒浓度为4-10μg/mL；和/或，表面活性剂溶液的浓度为0.01-10wt％；和/或，银源溶液的浓度为0.01-20mmol/L；和/或，还原剂溶液的浓度为0.01-2mol/L；
优选地，金纳米棒-水分散液、表面活性剂溶液、银盐溶液和还原剂溶液的体积比为(0.1-20):(0.1-20):(0.1-20):(0.1-20)；
优选地，反应时间为60-360min；
优选地，混合反应液的pH为10-12。
7.按照权利要求6所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，采用种子介导生长法制备金纳米棒，优选采用种子介导的银助生长法制备金纳米棒；
优选地，金纳米棒的制备方法包括以下步骤：将生长溶液与种子溶液充分混合，静置生长得到金纳米棒；其中，生长溶液含有金源、表面活性剂、银源和还原剂，种子溶液含有金源、表面活性剂和新鲜冰冷的还原剂；
优选地，生长溶液与种子溶液的体积比为(0.1-10):(0.1-10)；
优选地，生长溶液中金源的浓度为0.01-0.5mmol/L，表面活性剂的浓度为0.01-0.5mol/L，银源的浓度为0.1-50mmol/L，还原剂的浓度为0.1-50mmol/L；
优选地，种子溶液中金源的浓度为0.1-10mmol/L，表面活性剂的浓度为0.01-0.5mol/L，还原剂的浓度为0.01-0.5mol/L；
优选地，静置生长温度为25-30℃，静置生长时间为60-180min；
优选地，金纳米棒的制备方法包括以下步骤：
(a)每0.1-20mL的0.1-2mol/L的金源溶液加入0.1-20mL 0.1-1mol/L的表面活性剂溶液中，混合均匀；然后，逐滴加入0.1-200μL 0.1-2mol/L的银源溶液混合均匀；60-3600min后加入0.1-2mL 0.1-2mol/L的还原剂溶液混合均匀；
(b)将步骤(a)得到的溶液用1-1500W的细胞破碎设备进行分散，加入0.1-200μL 0.1-2mol/L新鲜冰冷的还原剂溶液，细胞破碎设备处理1-10min后超声混合60-3600min，得到金纳米棒。
8.按照权利要求6或7所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法还包括先得到Au/Ag纳米棒，再在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，得到Au/Ag/Au纳米棒的步骤；
优选地，在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层的步骤包括：
向Au/Ag纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液混合反应，得到Au/Ag/Au纳米棒；
优选地，所述方法还包括先得到Au/Ag纳米棒，再在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，生长金壳层时降低金的生长速率，得到Au/Ag/Au纳米星的步骤；
优选地，在Au/Ag纳米棒表面生长金壳层，并降低金的生长速率的步骤包括：
向金/银核壳结构纳米棒-水分散液中加入表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液混合反应，控制混合液的反应速率在50-600r/min，得到星形纳米颗粒；
优选地，Au/Ag纳米棒-水分散液中Au/Ag纳米棒浓度为4-10μg/mL；和/或，表面活性剂溶液的浓度为0.01-2mol/L；和/或，还原剂溶液的浓度为0.01-2mol/L；和/或，金源溶液的浓度为0.01-2mol/L；
优选地，Au/Ag纳米棒-水分散液、表面活性剂溶液、还原剂溶液和金源溶液的体积比为(0.1-120):(0.1-20):(0.1-2):(0.1-20)；
优选地，反应时间为120-600min。
9.一种权利要求1-5任一项所述的纳米颗粒或权利要求6-8任一项所述的纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒在制备光声成像造影剂或细菌感染诊疗剂中的应用。
10.一种药剂，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的纳米颗粒或权利要求6-8任一项所述的纳米颗粒的制备方法制得的纳米颗粒。
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