CN105377749B - 掺杂的金属氧化物纳米颗粒和其用途 - Google Patents

掺杂的金属氧化物纳米颗粒和其用途 Download PDF

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Abstract

公开了包含金属氧化物和包含在所述金属氧化物的晶格内的金属元素的离子的纳米颗粒复合材料。还公开了制备纳米颗粒复合材料本身和并入基底中或基底上的纳米颗粒复合材料的工艺。还公开了纳米颗粒复合材料以及并入纳米颗粒复合材料的基底的用途、特别是用于减少微生物的负载的形成或生物膜的形成的用途。

Description

掺杂的金属氧化物纳米颗粒和其用途
发明领域和背景
本发明在其某些实施方案中涉及材料科学并且更特别地，但不排他地，涉及掺杂的金属氧化物纳米颗粒、制备掺杂的金属氧化物纳米颗粒的工艺、包含掺杂的金属氧化物纳米颗粒的表面涂层和掺杂的金属氧化物纳米颗粒在例如减少或防止微生物的生长中的用途。
尽管抗生素在控制或消除细菌感染中是成功的，但抗生素在人类医学中以及作为家禽和家畜生产中的饲料补充两者的广泛使用已经导致许多病原菌的药物抗性(McCormick J.B.,Curr Opin Microbiol 1:125-129,1998)。抗性遗传决定因素的进化和传播、引起威胁生命的感染的多重耐药(MDR)细菌已经越来越多地出现(A.P.Magiorakos等人Clin.Microbiol.Infect.2012,18,268)，以及同样地，抗生素的效力在过去十年里大大减弱。此外，因为抗性在细菌中传播，所以存在抗生素治疗将变得越来越不太有效并且在某些情况下完全无效的很大关注。
由抗生素抗性细菌引起的医院获得性(医院的)感染导致患者遭受痛苦和死亡并且由于延长的住院治疗期而对医疗系统施加大量负担。管理由医院感染引起的感染的经济影响是重大的，并且估计当前成本是每年大于40亿$[Harrison和Lederberg(编辑),Antimicrobial resistance:issues and options.National Academy Press,Washington,D.C.第1-7页,1998]。
导致形成细菌细胞的群落(community)的至表面的细菌附着是许多不同设置中的主要问题。微生物的这种固着群落(还被称为生物膜)被附着至界面，或彼此附着，并且嵌入外聚合的基质(exopolymeric matrix)中。其显示改变的生长速率并且转录独立生存的微生物不转录的基因。生物膜生长模式的最具特征的表型是其对杀菌、抗菌治疗和免疫反应杀死的固有抗性。
医疗植入物和留置装置(in-dwelling device)尤其易于细菌定殖和生物膜形成，并且在这样的情况下，由于常规抗生素治疗在装置有关的生物膜有机体下无效而需要移除感染的装置。已经估计，植入物有关的感染的数字仅在美国就接近1百万/年，并且其直接医疗成本每年超过30亿$(R.O.Darouiche,Preventing infection in surgical implants,US Surgery,2007,40)。
生物膜对杀死的固有抗性和其在植入物有关的感染中的普遍参与已经促进杀生物表面/杀生物涂层的领域中的研究。这样的抗生物膜涂层还可以用于各种工业应用，例如饮用水分布系统和食品包装。
另一类难以根除的微生物包括真菌。抗真菌剂的数目是有限的并且大部分对于受影响的有机体是非特异性的并且对环境可能是有害的，引起对植物和动物的毒性。无机金属氧化物例如ZnO、MgO、和CuO越来越多地用于抗微生物应用中。相比于有机抗微生物剂，使用无机氧化物的关键优点是其稳定性、稳健性、和长的贮藏期。
通常，纳米量级的金属氧化物并且特别是纳米量级的ZnO、MgO、和CuO的领域中的研究已经证明各种性质例如比如电磁性质、光学性质、和催化性质以及抗菌活性的清楚的尺寸依赖性(P.Madahi等人，Phys.Scr.2011,84；G.Applerot等人，Adv.Funct.Mater.2009,19,842；G.Applerot等人，Small 2012,8,3326)。
氧对于大多数活的生物体是必不可少的，但也是反应性氧物质(ROS)的前体，ROS可以损坏细胞组分，例如蛋白质、脂质和核酸。ROS包括含氧离子(例如，超氧化物；·O-2)、包含过氧化物的小分子(例如，过氧化氢；H2O2)、自由基(例如，氢氧基；·OH)和单重态氧(Droge等人，Physiol.Rev.2002,82:47-95；Lee等人，Aust.J.Chem.2011,64,604)。
某些金属氧化物在与水相互作用期间产生已知杀死细菌的ROS(J.Sawai等人，J.Chem.Eng.Jpn.1996,29,627)。通过金属氧化物产生ROS取决于金属氧化物纳米颗粒的结构中的缺陷位点(defect site)的存在。
用于纳米材料在聚合物表面和玻璃表面上的制造和沉积的不同方法的快速发展显著地增进其在电子装置和生物技术中的应用。最近，报道了用于将纳米颗粒沉积在玻璃基底上的某些低温方法，例如，比如，旋涂纳米颗粒在改性的玻璃载片上的电极镀敷和旋涂纳米颗粒在改性的玻璃载片上的沉积(K.H.Lee等人，Langmuir,2007,23,1435)。
声化学涉及超声辐照对化学系统的效应。超声辐照的化学效应由声空化(acoustic cavitation)即气泡在液体介质中的形成、生长、和内爆发崩塌引起。气泡的压缩在空化期间比在热运输期间更迅速，这产生短寿命的、局部的热点气泡，该热点气泡达到高达5000K的温度、约1000个大气压的压力以及高于1x 1010K/s的加热速率和冷却速率(A.Gedanken,Ultrason.Sonochem.,2004,11(2))。
超声辐照已经被证明为用于合成纳米材料的有效技术(R.Gottesman等人，Langmuir 2011,27(2),720)。此技术还使得能够通过改变前体在溶液中的浓度控制产品的粒度。
超声辐照已经被证明为对于将纳米颗粒沉积在聚合基质上是有效的,因为高速度流体搅拌、冲击波和在接近固体基底的气泡的压缩期间产生的高能喷射流以非常高的速度(>100m/s)在固体基底处推进新形成的纳米颗粒，该非常高的速度已经被显示为足以使颗粒嵌入基底中(Y.Didenko和K.S.Suslick,Nature,2002,418,394)。
利用声化学作为涂覆途径还使得能够在单一操作中使各种纳米材料的合成和其在各种基底上的沉积组合，而没有粘合剂的帮助。先前研究表明了声化学作为用于用ZnO纳米颗粒涂覆各种基底例如纸(K.Ghule等人，Green Chem.,2006,8,1034)、玻璃表面(G.Applerot等人，Appl.Surf.Sci.,2009,256S,S3)和织物(I.Perelshtein等人，ACSAppl.Mater.Interfaces,2009,1(2),361)的透视法的用途。
具有公布号为2011/0097957的美国专利申请教导用于制备抗微生物织物的系统，该织物用金属氧化物纳米颗粒声化学地涂覆，从而形成金属氧化物的均匀沉积。
P Madahi等人[Phys.Scr.2011,84]教导用Mg或Sb掺杂ZnO导致纳米尺寸的ZnO的抗菌活性仅略微增强。
Prabhakaran等人[J.Cryst.Growth 2003,250,77]教导Zn掺杂的CuO复合材料的合成并且通过化学物理性质例如其结晶结构和磁化强度作为温度的函数来表征该Zn掺杂的CuO复合材料。
Huan-Ming等人[Angewandte Chemie International Edition 2009,48,15,2727]教导用Mg掺杂的ZnO纳米颗粒的声化学合成。Mg掺杂的ZnO纳米颗粒处于胶状分散液时和处于固态时两者均呈现亮的、稳定的光致发光，并且通过声化学合成通过将Mg离子掺杂到ZnO纳米颗粒中来形成。Mg掺杂的ZnO的制备通过在乙酸镁的存在下对已经合成的ZnO纳米颗粒应用声处理程序来进行。
Vidic等人[J.Nanopart.Res.(2013)15,1595]教导相分离的纳米结构的Zn掺杂的MgO的合成和物理化学表征，Zn掺杂的MgO的抗菌活性与其纯的ZnO纳米颗粒和MgO纳米颗粒进行比较。
WO 2011/033040教导制备掺杂有Cu或Mg的ZnO纳米颗粒的方法。WO 2011/033040教导Cu掺杂的或Mg掺杂的ZnO纳米颗粒具有比ZnO纳米颗粒高的抗菌活性。
发明概述
本发明人已经令人惊讶地发现，掺杂的金属氧化物纳米颗粒可以在溶液中和在多种基底中和/或在多种基底上两者例如通过利用超声辐照来容易地制备，并且这样的掺杂的金属氧化物纳米颗粒呈现特殊的、并且甚至协同的抗微生物和抗生物结垢活性，其超过非掺杂的金属氧化物纳米颗粒的抗微生物和抗生物结垢活性。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了一种物质组合物，其包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，其中金属氧化物选自由氧化铜和氧化镁组成的组，并且金属元素选自由锌、铜和镁组成的组，并且其中金属元素不同于金属氧化物中的金属。
根据本发明的某些实施方案，金属氧化物是氧化铜，并且金属元素是锌。
根据本发明的某些实施方案，金属氧化物是氧化镁，并且金属元素是锌。
根据本发明的某些实施方案，金属氧化物是氧化铜，并且金属元素是镁。
根据本发明的某些实施方案，至少一种纳米颗粒复合材料中的金属氧化物和金属元素的离子的原子比在从10:1至4:1的范围中。
根据本发明的某些实施方案，原子比是约8:1。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备，其中第一金属前体形成金属氧化物，并且第二金属前体包含金属元素。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物包含多种纳米颗粒复合材料。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物的特征为在对应于金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物的特征为在不同于金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射。
根据本发明的某些实施方案，所述至少一个峰的位置与金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置相差至少0.01°。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物的特征为呈现不同于金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
根据本发明的某些实施方案，晶胞参数与金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数相差至少0.005。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了一种物质组合物，其包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，所述物质组合物是特征为以下中的至少一个的物质组合物：
在对应于金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射；
在不同于金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射；以及
呈现不同于金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
根据本发明的某些实施方案，所述至少一个峰的位置与金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置相差至少0.01°。
根据本发明的某些实施方案，晶胞参数与金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数相差至少0.005。
根据本发明的某些实施方案，至少一种纳米颗粒复合材料中的金属氧化物和金属元素的离子的原子比在从10:1至4:1的范围中。
根据本发明的某些实施方案，原子比是约8:1。
根据本发明的某些实施方案，金属氧化物选自由以下组成的组：氧化铜、氧化镁、氧化锌、氧化钙、氧化铝、氧化钛、氧化镓和氧化铁。
根据本发明的某些实施方案，金属元素选自由以下组成的组：铜、锌、镁、钙、铝、钛、铁、锆、铪、钇和镓。
根据本发明的某些实施方案，物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备，其中第一金属前体形成金属氧化物，并且第二金属前体包含金属元素。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了一种物质组合物，其包含至少一种纳米颗粒复合材料，如在本文的任何实施方案中描述的，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备，其中第一金属前体形成金属氧化物，并且第二金属前体包含金属元素。
根据本发明的任何实施方案中的某些，至少一种纳米复合材料的结构由式：ΑXΒYΟ来代表，其中：A是金属元素；B是金属氧化物的金属；x和y各自独立地是0.01至0.99之间的值，使得x+y＝1。
根据本发明的某些实施方案，y是从0.8至0.9的值，x是从0.1至0.2的值，其中x和y为使得x+y＝1，并且原子比y/x在从20:1至4:1或从10:1至4:1的范围中。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物包含多种纳米颗粒复合材料，其中纳米颗粒复合材料的平均直径小于约300nm。
根据本发明的某些实施方案，平均直径小于约35nm。
根据本发明的任何实施方案中的某些，物质组合物还包括基底，其中多种纳米颗粒复合材料被并入基底的至少一部分中和/或基底的至少一部分上。
根据本发明的某些实施方案，基底是或形成物品的一部分。
根据本发明的某些实施方案，物品选自由以下组成的组：医疗装置、药物、化妆品或药用化妆品产品、织物、绷带、微电子装置、微机电装置、光电装置、微流体装置、具有可腐蚀表面的物品、农业装置、包装、密封物品、燃料容器和构建元件。
根据本发明的某些实施方案，如本文描述的，基底包括聚合物、纸、纺织品、木材、毛、皮革、毛皮、金属、碳、生物聚合物和/或硅以及类似物或由聚合物、纸、纺织品、木材、毛、皮革、毛皮、金属、碳、生物聚合物和/或硅以及类似物制成。
根据本发明的某些实施方案，基底是药物、化妆品或药用化妆品产品，并且纳米颗粒复合材料被并入制剂内。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了制备物质组合物的工艺，所述物质组合物包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，所述工艺包括使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照，其中第一金属前体形成金属氧化物，并且第二金属前体包含金属元素。
根据本发明的某些实施方案，混合物还包括水溶液。
根据本发明的某些实施方案，水溶液还包括水混溶的溶剂。
根据本发明的某些实施方案，在辐照期间，溶液具有高于7的pH。
根据本发明的某些实施方案，第一前体和第二前体的摩尔比在从4:1至1:1的范围中。
根据本发明的某些实施方案，原子比是约3:1。
根据本发明的某些实施方案，第一金属前体和第二金属前体中的每种在水溶液中的浓度独立地在从0.005M至0.5M的范围中。
根据本发明的某些实施方案，第一金属前体和第二金属前体中的每种独立地分别地是金属氧化物的金属的水溶性盐和金属元素的水溶性盐。
根据本发明的某些实施方案，盐独立地分别地选自由以下组成的组：金属或金属元素的乙酸盐、硝酸盐、和氯化物。
根据本发明的某些实施方案，辐照使用在至少20kHz的频率下的超声波来进行。
根据本发明的某些实施方案，辐照使用至少1kW的超声波来进行。
根据本发明的某些实施方案，物质组合物还包括基底，并且其中多种纳米颗粒复合材料被并入基底的至少一部分中和/或基底的至少一部分上，所述工艺包括使基底或其一部分与第一金属前体和金属前体的混合物接触。
根据本发明的某些实施方案，接触通过将基底或其一部分浸没在包含第一金属前体和第二金属前体的水溶液中来实现。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了抑制或减少在物品中和/或物品上形成微生物的负载和/或形成生物膜的方法，所述方法包括将其各个实施方案中任一实施方案的物质组合物并入物品中和/或物品上。
根据本发明的某些实施方案，物品选自由以下组成的组：医疗装置、治疗药物、化妆品或药用化妆品产品、织物、绷带、微电子装置、微机电装置、光电装置、微流体装置、具有可腐蚀表面的物品、农业装置、包装、密封物品、燃料容器和构建元件。
根据本发明的某些实施方案，物品是被配置用于局部施用的医疗装置，并且微生物是痤疮丙酸杆菌(P.Acne)。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了药物、化妆品或药用化妆品产品，所述药物、化妆品或药用化妆品产品包含本文描述的物质组合物中的任一种，所述物质组合物并入形成产品的药物、化妆品或药用化妆品制剂中。
根据本发明的某些实施方案，制剂呈以下形式：糊剂、乳霜、洗剂、泡沫、凝胶、乳剂、软膏、肥皂、纱条(pladget)、药签、栓剂、敷料、溶液、摩丝、垫、抹剂、和贴剂。
根据本发明的某些实施方案，多种纳米颗粒复合材料被分散在制剂中。
根据本发明的另外的实施方案，产品任选地与如本文描述的活性剂组合用于治疗医疗状况、美容状况或药用化妆品状况中。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实施方案的实践或测试中可以使用与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但下文描述示例性方法和/或材料。在冲突的情况下，包括定义的专利说明书将控制。此外，材料、方法、和实施例仅是例证性的并且不意图必需是限制性的。
附图简述
本文仅通过实例的方式参考附图来描述本发明的某些实施方案。现在详细地具体参考附图，应强调，示出的详情是通过实例的方式并且出于本发明的实施方案的例证性讨论的目的。就这一点而言，对附图进行的描述使得本领域技术人员明确可以如何实践本发明的实施方案。
在附图中：
图1提供根据本发明的某些实施方案的声化学地制备的ZnO纳米颗粒(光谱a)、CuO纳米颗粒(光谱b)和Zn掺杂的CuO纳米颗粒(3:1Cu:Zn前体摩尔比)(光谱c)的X射线衍射图谱的比较光谱。
图2A-D提供通过应用超声辐照由中等3:1Cu:Zn前体混合物获得的产品的X射线衍射图谱(图2A)；在应用微波辐照后由3:1Cu:Zn前体混合物获得的产品的X射线衍射图谱(图2B)；在应用热反应后由3:1Cu:Zn前体混合物获得的产品的X射线衍射图谱(图2C)；通过应用超声辐照由4:1Cu:Zn前体混合物获得的产品的X射线衍射图谱(图2D)。尖锐线提供图2A-C中的CuO和图2D中的CuO和ZnO的反射线的标准值。
图3提供在惰性条件(光谱a)和氧化条件(光谱b)两者下在550℃下退火后，由根据本发明的某些实施方案的(3:1)Zn掺杂的CuO纳米颗粒的DSC分析获得的比较光谱。
图4A-B提供由根据本发明的某些实施方案的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图4A)和(非掺杂的)CuO纳米颗粒(图4B)在脑心培养基中的ζ电势的若干测量值获得的光谱的叠加。
图5是示出涂覆有根据本发明的某些实施方案的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的导管浸没在盐水、1％生长培养基和人造尿中的重量损失百分比的柱状图。
图6A-B提供裸露的棉织物的、表明织物的平滑纹理的SEM图像(图6A)，和使用超声辐照用根据本发明的某些实施方案的Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的绵织物的、表明均匀地涂覆于其上的SEM图像(图6B)。
图7A-C提供通过超声辐照一水合乙酸铜前体和二水合乙酸锌前体而在棉织物上产生的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的涂层的HR-SEM图像，所述一水合乙酸铜前体和二水合乙酸锌前体为以下浓度：分别地，0.0075M和0.0025M(被称为“中等(medium)”或“中等(med)”)(图7A)；分别地，0.015M和0.005M(被称为“高”)(图7B)；分别地，0.00375M和0.00125M(被称为“低”)(图7C)。
图7D是示出如通过沉积在如由“中等”浓度获得的涂覆的纤维上的颗粒的“Scion图像”软件确定的尺寸分布的柱状统计图。
图8A-C提供表明人造牙齿的HR-SEM图像，人造牙齿具有由应用于其上的超声辐照产生的金属氧化物纳米颗粒涂层。图8A提供人造牙齿的裸露表面的参考图像。图8B提供具有应用于其上的包含Zn掺杂的CuO纳米颗粒的涂层的牙齿表面的图像。图8C提供具有应用于其上的包含CuO纳米颗粒的涂层的牙齿表面的图像。
图8D-E提供示出应用于涂覆的人造牙齿上的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图8D)和非掺杂的CuO纳米颗粒(图8E)的尺寸分布的柱状统计图。
图9A-B提供示出未涂覆的导管(图9A)和根据本发明的某些实施方案通过超声辐照用Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的导管(图9B)的照片。
图10A-B提供示出具有沉积在导管的外表面(图10A)和导管的内表面(图10B)上的Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层的硅导尿管的HR-SEM图像。
图11A-C提供示出测量的和模拟的RBS分析的叠加的光谱。图11A示出裸露的牙齿表面的分析。图11B示出具有通过声化学法沉积于其上的Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层的牙齿表面的分析，其中箭头标记指示元素Cu的存在的峰。图11C示出具有通过声化学法沉积于其上的CuO纳米颗粒涂层的牙齿表面的分析，其中箭头标记指示元素Cu的存在的峰。
图12A-B提供通过超声辐照用Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图12A)和CuO纳米颗粒(图12B)涂覆的牙齿表面的RBS分析光谱，示出牙齿基底的深度组成(上图)和纳米颗粒涂层的深度组成(下图)。
图13A-C提供未涂覆的牙齿(对照；图13A)、通过声化学法用Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的牙齿(图13B)、和通过声化学法用CuO纳米颗粒涂覆的牙齿的FIB-SEM图像，其中红色标记指示涂层的厚度。
图14A-B提供示出与如通过DMPO自旋加合物检测到的源自Zn掺杂的CuO、CuO和ZnO的水悬浮液的ESR信号(a)的完整面积相关的相对强度的柱状图(b)(图14A)；以及在将DMSO另外添加至包含Zn掺杂的CuO和DMPO的悬浮液之前(示出较强四重态信号(quartetsignal)的光谱)和之后(示出较弱四重态信号的光谱)的Zn掺杂的CuO的ESR光谱，其中箭头标记对应于DMPO-CH3自旋加合物的光谱的特征。
图15提供在将TEMP和DMPO添加至包含Zn掺杂的CuO纳米颗粒的悬浮液之后检测到的ESR光谱，其中箭头标记对应于单重态氧的信号特征。
图16A-E提供对应于DMPO-OH自旋加合物的信号的ESR光谱，该DMPO-OH自旋加合物源自以下的水悬浮液：Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图16A)、在300℃下在空气下加热之后的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图16B)、在550℃下在空气下加热之后的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图16C)、在550℃下在氮气下加热之后的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图16D)。图16E示出DMPO溶液的ESR信号，用于参考。
图17A-D提供示出与未涂覆的织物(对照)比较、用Zn掺杂的CuO、CuO、和ZnO纳米颗粒涂覆织物在营养肉汤(NB)培养基中处理30分钟之后对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(图17A)、大肠杆菌(Escherichia coli)(图17B)、抗性MRSA(图17C)和MDR大肠杆菌(MDR E.coli)(图17D)的活菌数(viable count)的效果的比较图。
图18是示出营养肉汤(NB)培养基中杀死的白色念珠菌(Candida albicans)在接触涂覆有Zn掺杂的CuO的织物持续60分钟和180分钟之后的百分比的柱状图(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图19A-B提供示出细菌生长的比较图(图19A)以及示出与未处理的包含细菌的盐水培养基(对照)(图19A)比较的在Zn掺杂的CuO纳米颗粒和CuO纳米颗粒的悬浮液的存在下变异链球菌(Streptococcus mutans)的生活力的柱状图(图19B)(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图20提供示出变异链球菌(S.mutans)在脑心(BH)培养基中在CuO纳米颗粒和Zn2+离子、Cu2+离子或Zn2+离子的存在下生长持续24小时的比较图，其中所述离子以其饱和浓度处于BH中(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图21是示出与未涂覆的牙齿(对照)比较、用Zn掺杂的CuO纳米颗粒和CuO纳米颗粒涂覆人造牙齿对脑心(BH)培养基中变异链球菌生长的影响的柱状图。
图22提供示出相比于对照未处理的细胞、在用CuO纳米颗粒和用Zn掺杂的CuO纳米颗粒处理之后，变异链球菌在0.5微米(上图)和200nm(下图)的比例尺下的形态学变化的TEM图像，其中箭头标记细菌细胞的细胞表面或细胞膜。
图23是示出相比于未处理的样品(对照)、在用CuO纳米颗粒和用Zn掺杂的CuO纳米颗粒处理之后的变异链球菌细胞样品的荧光强度变化的柱状图(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图24是示出与未处理的样品(对照)比较、Zn掺杂的CuO纳米颗粒、CuO纳米颗粒、和H2O2(1mM)对变异链球菌样品中的丙二醛(MDA)浓度的影响的柱状图(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图25A-C是示出在使涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的硅导尿管与大肠杆菌(图25A)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)(图25B)、奇异变形杆菌(P.mirabilliis)(图25C)接触之后细菌成活率％的柱状图(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图26A-B是示出形成于未涂覆的玻璃基底上(对照)和形成于涂覆有ZnO纳米颗粒、CuO纳米颗粒或Zn掺杂的CuO纳米颗粒的玻璃基底上的大肠杆菌(图26A)和金黄色葡萄球菌(图26B)的生物膜体积的柱状图(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图27是示出形成于未涂覆的人造牙齿基底上(对照)和形成于涂覆有CuO纳米颗粒或Zn掺杂的CuO纳米颗粒的牙齿上的变异链球菌的生物膜生物量定量的柱状图(误差线代表不确定度的标准偏差)。
图28提供示出涂覆有CuO纳米颗粒的牙齿、涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的牙齿上的变异链球菌生物膜相对于形成于裸露牙齿上的生物膜的对照的形态学改变的HRSEM图像。
图29A-D示出在辐照测试之后用盐水处理的(图20A)、或用NaOH(0.1M)处理的(图29B)、和未涂覆的导管的提取物的(图29C)、以及涂覆有Zn掺杂的CuO的导管的提取物的(图29D)鸡胚尿囊膜(HET-CAM)血管的照片。
图30A-F是示出盐水(阴性对照)、脂多糖(LPS)(阳性对照)和未涂覆的导管和Zn掺杂的CuO涂覆的导管的提取物对小鼠的以下细胞活素的诱导的影响的柱状图：IL-12(图30A)、MIP-1-α(图30B)、TNF-α(图30C)、IL-1-β(图30D)、IL-6(图30E)、IL-10(图30F)，如温育22小时之后脾细胞的上清液中评估的。
发明具体实施方案的描述
本发明在其某些实施方案中涉及材料科学并且更特别地，但不排他地，涉及掺杂的金属氧化物纳米颗粒、制备掺杂的金属氧化物纳米颗粒的工艺、包含掺杂的金属氧化物纳米颗粒的表面涂层和掺杂的金属氧化物纳米颗粒在例如减少或防止微生物的生长中的用途。
在详细地解释本发明的至少一个实施方案之前，应该理解，在本申请中，本发明不一定限于以下描述中陈述的或通过实施例示例的细节。本发明能够进行其他实施方案或能够以各种方式实践或实施。
本发明人已经预期，用金属元素掺杂金属氧化物纳米颗粒将赋予、调节或增强金属氧化物纳米颗粒的抗微生物活性。
虽然精简了本发明以便于实践，但本发明人已经利用超声辐照方法用于合成掺杂的金属氧化物纳米颗粒和用于将掺杂的金属氧化物纳米颗粒并入各种基底上/各种基底中两者。
如在以下的实施例部分中表明的，本发明人已经示出，当金属元素和金属氧化物的金属前体以某种摩尔比使用时，并且当声化学(高强度超声辐照)方法被用于其制备时，金属元素被成功地掺杂在金属氧化物纳米颗粒的晶格中。本发明人还已经示出，相比于对应的原始(非掺杂的)金属氧化物纳米颗粒，掺杂的金属氧化物纳米颗粒呈现改进的抗微生物活性和/或抗生物膜活性。
本发明人还已经示出，若干基底可以用掺杂的金属氧化物纳米颗粒来涂覆，从而赋予涂覆的基底抗微生物活性和/或抗生物膜活性。
因此，本发明的实施方案涉及包含金属氧化物和包含在金属氧化物的晶格中的金属元素的离子的纳米颗粒复合材料，并且涉及包含所述纳米颗粒复合材料的物质组合物。
物质组合物：
根据本发明的某些实施方案的方面，提供了一种物质组合物，所述物质组合物包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在所述金属氧化物的晶格中的金属元素的离子。
贯穿本文，在本文可互换地使用的术语“纳米颗粒”或“纳米颗粒复合材料”描述其至少一个尺寸以在从约1纳米至1000纳米的范围中(例如，直径、长度)的尺寸为特征的颗粒。
在某些实施方案中，本文描述的颗粒的尺寸代表多种纳米颗粒复合材料或纳米颗粒的平均尺寸。
在某些实施方案中，平均尺寸(例如，直径、长度)在从约1纳米至500纳米的范围中。在某些实施方案中，平均尺寸在从约1纳米至约300纳米的范围中。在某些实施方案中，平均尺寸在从约1纳米至约200纳米的范围中。在某些实施方案中，平均尺寸在从约1纳米至约100纳米的范围中。在某些实施方案中，平均尺寸在从约1纳米至50纳米的范围中，并且在某些实施方案中，其低于35nm。
在某些实施方案中，平均尺寸是约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约11nm、约12nm、约13nm、约14nm、约15nm、约16nm、约17nm、约18nm、约19nm、约20nm、约21nm、约22nm、约23nm、约24nm、约25nm、约26nm、约27nm、约28nm、约29nm、约30nm、约31nm、约32nm、约33nm、约34nm、约35nm、约36nm、约37nm、约38nm、约40nm、约42nm、约44nm、约46nm、约48nm、或约50nm，包括其之间的任何值。
颗粒可以大体上成形为球体、杆状物、圆柱、带状物、海绵状物、和任何其他形状，或可以呈这些形状中的任何形状的簇的形式，或可以包含一种或更多种形状的混合物。
在某些实施方案中，物质组合物包含多种纳米颗粒，并且至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％、或全部的纳米颗粒例如在形状和平均尺寸上是如本文描述的纳米颗粒复合材料。
在某些实施方案中，纳米颗粒或纳米颗粒复合材料中的至少某些大体上成形为球体，并且在某些实施方案中，纳米颗粒或纳米颗粒复合材料中的大部分大体上成形为球体。
在某些实施方案中，多种纳米颗粒复合材料包含相同或不同的纳米颗粒复合材料，优选地，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.9％、或全部的纳米颗粒复合材料是相同的。
本文使用术语“复合材料”以表示纳米颗粒由至少两种组分组成，即由非原始物质组成。应注意，是掺杂的金属氧化物纳米颗粒的如本文描述的纳米颗粒在本文中还被简单地称为掺杂的纳米颗粒。
金属氧化物：
贯穿本文，术语“金属氧化物”描述天然的、分离的和/或合成地制备的金属氧化物物质。
金属氧化物包含一个或更多个金属原子和一个或更多个氧原子，其中如下文另外定义和讨论的，金属原子中的一个或更多个与一个或更多个氧原子缔合。在某些实施方案中，金属原子和氧原子经由离子键连接在一起，使得金属原子的阳离子与氧阴离子缔合。
在某些实施方案中，金属氧化物包括而不限于，碱金属、碱土金属、镧系、锕系、过渡金属、准金属、或任何其他金属的氧化物。金属氧化物可以包括在从4:1至1:1的范围中的氧化物:金属原子比。
示例性金属氧化物包括而不限于，镁、钛、铝、锆、钙、钪、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜和锌的氧化物，并且更优选地铜、锌、镁、钛、锆、铝、和钙的金属氧化物。
在某些实施方案中，对于本文描述的任何方面，金属氧化物是二价金属，并且可以被代表为“BO”，所述B是能够形成BO金属氧化物的金属原子。
在某些实施方案中，金属氧化物是CuO、MgO或ZnO。
在某些实施方案中，金属氧化物是CuO或MgO。
在某些实施方案中，金属氧化物是CuO。
晶格：
如本文和在本领域中所使用的，晶格是存在于晶体中的原子或离子以有序的结构的独特的周期性且系统性的布置，并且通过由用于描述晶体中原子或离子的有序布置的线连接的点的三维构型来代表。每个点代表实际晶体中的一个或更多个原子。晶格被划分成许多相同的方块或晶胞，所述方块或晶胞在所有方向上重复以形成几何图案。晶格根据其主要的对称被典型地分类为：等轴的、三方晶的、六方晶的、正方晶的、正交晶的、单斜晶的、和三斜晶的。
如本文和在本领域中所使用的，晶胞是晶格的最小组分并且描述晶体中原子的3D布置。
晶胞依据其晶格参数来代表，所述晶格参数是胞棱(a、b和c)的长度和胞棱之间的角度(α、β和γ)，而晶胞内部的原子的位置通过从晶格点测量的原子位置的集(xi,yi,zi)来描述。
X射线粉末衍射(XRPD)典型地被用于确定晶格的晶体布置。
例如，X射线粉末衍射图谱可以通过例如由B.D.Cullity和S.R.Stock描述的标准方法(Elements of X-ray Diffraction,第3版,New York:Prentice Hall,2001)用X射线衍射计Cu Kα或Cr Kα辐射来测量。晶胞参数可以通过粉末衍射数据的Rietveld拟合来确定。X射线结晶尺寸还可以使用如例如由H.P.Klug和L.E.Alexander详细地讨论的单峰Scherrer法或Warren-Averbach法(X-ray Diffraction Procedures forPolycrystalline and Amorphous Materials,New York:Wiley,1974,618-694)通过分析包含Si内标物的样品的粉末衍射图谱中的峰位移或峰加宽来确定。
如本文所使用的，术语“缺陷”或其语法转换在涉及晶格时涉及相比于形成晶体的组分的理想布置以晶体学不规则性为特征的晶体。如本领域已知的缺陷包括但不限于：点缺陷，其包括但不限于：空位缺陷、间隙缺陷、弗伦克尔缺陷(Frenkel defect)、取代缺陷、反位缺陷、拓扑缺陷、包括但不限于：错位、面缺陷和体积缺陷的线缺陷。
在晶格中的“缺陷”可以通过如本文描述的掺杂来诱导。
金属元素：
如本文所讨论的，如在本文的实施方案中的任一个实施方案中描述的纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在金属氧化物的晶格中的金属元素，其中金属元素不同于金属氧化物中的金属。
在某些实施方案中，金属元素的原子被引入金属氧化物的晶格中，并且在某些实施方案中，金属元素的原子(例如，作为阳离子)替换金属氧化物的原子中的某些(例如，金属氧化物中的金属的离子)。
这样的金属元素包含在金属氧化物的晶格中还在本文和本领域中被称为“掺杂”，其中金属元素被称为“掺杂物”。在包含不同金属元素的离子之后形成的纳米颗粒复合材料还在本文和本领域中被称为“晶格掺杂的金属氧化物”或简单地称为“掺杂的金属氧化物”。
金属掺杂的、非金属掺杂的和未掺杂的金属氧化物可以通过测量其X射线粉末衍射图谱、元素组成、和平均粒度来表征。在某些实施方案中，掺杂的或未掺杂的(原始的)金属氧化物纳米颗粒的晶格参数可以从粉末X射线衍射(“XRPD”)图谱来确定。
在本文描述的任何实施方案中的某些中，如本文描述的纳米颗粒复合材料中的金属元素或掺杂物可以是例如且不限于镁、铜、锌、钛、铝、钪、钒、铬、锰、铁、钴、镍、和前述的任何组合，并且在某些实施方案中，所述金属元素或掺杂物可以是例如铜、锌、镁、钛、锆、铝、铪、钙和其任何组合。
在某些实施方案中，金属元素是铜、锌、和/或镁。
上文描述的金属元素可以与上文叙述的示例性金属氧化物中的任一种以任何组合来使用。
在某些实施方案中，晶格掺杂的金属氧化物中的金属氧化物和金属元素的原子比在从50:1至1:10、或从10:1至1:10、或从10:1至1:5、或从10:1至1:1、或从10:1至2:1、或从10:1至3:1、或从10:1至4:1、或从10:1至5:1的范围中。
在某些实施方案中，原子比是约49:1、约48:1、约47:1、约46:1、约45:1、约44:1、约43:1、约42:1、约41:1、约40:1、约39:1、约38:1、约37:1、约36:1、约35:1、约34:1、约33:1、约32:1、约31:1、约30:1、约29:1、约28:1、约27:1、约26:1、约25:1、约24:1、约23:1、约22:1、约21:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、或约1:1，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，晶格掺杂的金属氧化物中的金属氧化物和金属元素的原子比在从10:1至4:1或从10:1至5:1的范围中，并且可以是例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1或4:1，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，原子比是约8:1。
在晶格掺杂的金属氧化物的情况下，术语“化学计量比”、“原子比”、和“摩尔比”在本文可互换地使用并且指的是如本文定义的晶格中的掺杂物(金属元素)的原子的数目和金属氧化物的金属的原子的数目之间的比。
在某些实施方案中，如在本文的任何实施方案中描述的掺杂的金属氧化物由下式代表：
AxByO
其中A是金属元素(掺杂物，如各个实施方案中的任一实施方案中描述的)，B是根据各个实施方案中的任一实施方案的金属氧化物的金属，x和y独立地是0.01至0.99之间的值，使得x+y＝1。
在某些实施方案中，在式中，x和y为使得y/x代表如本文描述的金属氧化物与金属元素的原子比。
在某些实施方案中，y/x比在从100:1至1:1、或从100:1至2:1、或从100:1至3:1、或从100:1至4:1、或从50:1至4:1、或从40:1至4:1、或从30:1至4:1、或从20:1至4:1、或从15:1至4:1、或从10:1至4:1的范围中。
在某些实施方案中，x在从0.2至0.1的范围中并且y在从0.8至0.9的范围中，并且y/x在从20:1至4:1或从10:1至4:1的范围中。
因此，例如，在某些实施方案中，y是0.9并且x是0.1；或分别地，y是0.89、或0.88、或0.87、或0.86、或0.85、或0.84、或0.83、或0.82、或0.81、或0.80，并且x是0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18或0.19或0.20。
在某些实施方案中，y是0.88并且x是约0.11。
在某些实施方案中，y/x是约8:1。
在本文描述的实施方案的某些中，金属氧化物晶格的金属和掺杂在金属氧化物的晶格中的金属元素之间的原子(化学计量)比通过电感耦合等离子体(ICP)来确定。
晶体学特性：
相比于原始的、非掺杂的金属氧化物，晶格掺杂的物质例如金属氧化物的XRPD测量值通常显示折射角峰的位置的位移。这些测量值还指示在掺杂不发挥作用的情况下不同金属氧化物的双相混合物的形成。详细的讨论在以下实施例部分中提出。
例如，图2A提供从如贯穿本文指定的中等3:1Cu:Zn前体混合物获得的、经历超声辐照的产品的代表性XRD反射线，示出与单斜晶CuO(线，国际粉末衍射文件(PDF)(80-1916))相比，产品的图谱(光谱)发生位移。
在本文描述的实施方案中的任一实施方案中的某些中，如本文描述的物质组合物包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料是如本文在各个实施方案中的任一实施方案中描述的晶格掺杂的金属氧化物，并且物质组合物和/或纳米颗粒复合材料(或多种纳米颗粒复合材料)的特征为以下中的至少一个：
在对应于金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射；
在不同于金属氧化物的原始晶格的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射；以及
呈现不同于金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
贯穿本文，“峰位置”指的是在XRPD光谱中沿着2θ折射角轴线的反射峰，并且指的是在任何峰强度下的峰位置。峰位置由2θ角来表示。
对于“在对应于金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰”，其意指物质组合物的或包含于其中的纳米颗粒复合材料的XRPD图谱不包括强度高于100点数，或高于500点数的峰，该值对应于例如金属元素的金属氧化物的XRPD图谱的国际标准值。即，纳米颗粒复合材料被表征为缺少金属元素的金属氧化物。就这一点而言，对于“缺少”，其意指按重量计不多于金属元素的金属氧化物的1％、或不多于0.1％、或不多于0.01％。
在某些实施方案中，如本文描述的物质组合物的或多种纳米颗粒复合材料的XRPD测量值或XPD测量值相对于原始的(非掺杂的)金属氧化物的峰位置在至少一个峰的峰位置处呈现位移。在某些实施方案中，相对于原始金属氧化物的峰位置，观察到至少一个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个等峰位置、或全部峰位置的位移。
在某些实施方案中，一个或更多个峰位置的位移是至少0.01°，并且可以是例如0.02°、0.03°、0.04°、0.05°、0.06°、0.07°、0.08°、0.09°、0.1°、0.15°、0.2°、0.25°、0.3°、0.35°、0.4°、0.45°、0.5°、0.55°、0.6°、0.65°、0.7°、0.75°、0.8°、0.85°、0.9°、0.95°、1°、1.5°、2°、2.5°、以及甚至更大。对于位移的每个峰位置，位移在尺寸和方向上可以是相同的或不同的。
在某些实施方案中，相对于原始的(非掺杂的)金属氧化物的对应位置处的对应的峰的宽度，如本文描述的物质组合物的或多种纳米颗粒复合材料的XRPD测量值或XRD测量值呈现至少一个峰的不同峰宽。在某些实施方案中，相对于原始金属氧化物的峰位置，观察到至少一个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个等峰位置、或全部峰位置不同的峰宽。
在某些实施方案中，通过峰的半峰宽(FWHM)的变化来测量峰宽的变化。
在某些实施方案中，相对于原始金属氧化物的对应的峰，一个或更多个峰位置的峰的半峰宽(FWHM)被加宽至少5％、至少10％，并且可以是例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％。
在某些实施方案中，相对于原始金属氧化物的峰，观察到一个峰或全部峰的峰位置的位移和峰宽的加宽两者。
在某些实施方案中，晶胞参数的差异可以是如通过XRD测量测量的晶胞的参数a、b和c中的任一个或全部的差异。
在某些实施方案中，晶胞参数中的一个或全部与对应的原始金属氧化物的晶格的对应的晶胞参数相差至少0.001，或相差至少0.005、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、或更高的值。
在某些实施方案中，如本文描述的，以上特性中的全部通过物质组合物或通过纳米颗粒复合材料或多种纳米颗粒复合材料来呈现。
示例性物质组合物：
在本文关于物质组合物或关于纳米颗粒复合材料或关于其任何特性所描述的任何实施方案中的某些中，物质组合物为使得金属氧化物是氧化铜(CuO)或氧化镁(MgO)，并且金属元素是镁(Mg)、锌(Zn)或铜(Cu)，其中所述金属元素不同于所述金属氧化物中的所述金属。
在某些实施方案中，金属氧化物是CuO并且金属元素是Zn，形成Zn掺杂的CuO纳米颗粒(或纳米颗粒复合材料)。在某些实施方案中，纳米颗粒复合材料由式ZnxCuyO来代表，其中x和y如上文描述的。
在某些实施方案中，ZnxCuyO中的原子比y/x在从50:1至1:1的范围中。在某些实施方案中，原子比y/x范围是50:1。在某些实施方案中，原子比y/x范围可以是约49:1、约48:1、约47:1、约46:1、约45:1、约44:1、约43:1、约42:1、约41:1、约40:1、约39:1、约38:1、约37:1、约36:1、约35:1、约34:1、约33:1、约32:1、约31:1、约30:1、约29:1、约28:1、约27:1、约26:1、约25:1、约24:1、约23:1、约22:1、约21:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、或约1:1，包括其之间的任何值。
在示例性实施方案中，ZnxCuyO中的原子比y/x是约8:1。
在某些实施方案中，金属氧化物是CuO并且金属元素(掺杂物)是Mg，形成Mg掺杂的CuO纳米颗粒(或纳米颗粒复合材料)。在某些实施方案中，纳米颗粒复合材料由式MgxCuyO来代表，其中x和y如上文描述的。在某些实施方案中，MgxCuyO中的比率y/x在从50:1至1:1的范围中。在某些实施方案中，比率y/x范围是50:1。在某些实施方案中，比率y/x范围可以是约49:1、约48:1、约47:1、约46:1、约45:1、约44:1、约43:1、约42:1、约41:1、约40:1、约39:1、约38:1、约37:1、约36:1、约35:1、约34:1、约33:1、约32:1、约31:1、约30:1、约29:1、约28:1、约27:1、约26:1、约25:1、约24:1、约23:1、约22:1、约21:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、或约1:1，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，金属氧化物是MgO并且金属元素(掺杂物)是Zn，形成Zn掺杂的Mg纳米颗粒(或纳米颗粒复合材料)。在某些实施方案中，纳米颗粒复合材料由式ZnxMgyO来代表，其中x和y如上文描述的。
在某些实施方案中，ZnxMgyO中的比率y/x在从50:1至1:1的范围中。在某些实施方案中，比率y/x范围是50:1。在某些实施方案中，比率y/x范围可以是约49:1、约48:1、约47:1、约46:1、约45:1、约44:1、约43:1、约42:1、约41:1、约40:1、约39:1、约38:1、约37:1、约36:1、约35:1、约34:1、约33:1、约32:1、约31:1、约30:1、约29:1、约28:1、约27:1、约26:1、约25:1、约24:1、约23:1、约22:1、约21:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、或约1:1，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，金属氧化物是MgO并且金属元素(掺杂物)是Cu，形成Cu掺杂的MgO纳米颗粒(或纳米颗粒复合材料)。在某些实施方案中，纳米颗粒复合材料由式CuxMgyO来代表，其中x和y如上文描述的。
在某些实施方案中，CuxMgyO中的比率y/x在从50:1至1:1的范围中。在某些实施方案中，比率y/x范围是50:1。在某些实施方案中，比率y/x范围可以是约49:1、约48:1、约47:1、约46:1、约45:1、约44:1、约43:1、约42:1、约41:1、约40:1、约39:1、约38:1、约37:1、约36:1、约35:1、约34:1、约33:1、约32:1、约31:1、约30:1、约29:1、约28:1、约27:1、约26:1、约25:1、约24:1、约23:1、约22:1、约21:1、约20:1、约19:1、约18:1、约17:1、约16:1、约15:1、约14:1、约13:1、约12:1、约11:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、或约1:1，包括其之间的任何值。
还预期如本文描述的各个实施方案中的任一实施方案中描述的Mg、Cu、Zn和MgO、ZnO和MgO以任何原子比的任何其他组合。
在示例性实施方案中，金属氧化物是CuO并且金属元素是Zn。在这些实施方案中的某些中，Cu与Zn的原子比是约8:1。
在示例性实施方案中，金属氧化物是CuO并且金属元素是Mg。
在示例性实施方案中，金属氧化物是MgO并且金属元素是Cu或Zn。
如本文描述的示例性物质组合物在其某些实施方案中通过如本文描述的XRD图谱来表征，即通过以下来表征：在对应于如本文描述的所述金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射；和/或在不同于如本文描述的所述金属氧化物的X射线粉末衍射中对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射；和/或通过呈现不同于所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格来表征。
声化学地制备的物质组合物：
本文描述的任一物质组合物(包括如本文描述的示例性物质组合物)以及其任何实施方案，可以通过如果该技术用于获得晶格掺杂的金属氧化物的任何已知的方法来制备。
在某些实施方案中，如本文描述的物质组合物(包括如本文描述的示例性物质组合物)在其任何实施方案中，通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备。这样的物质组合物在本文还被称为“声化学地制备的”。
如本文所使用的，术语“声化学”、“超声辐照”、“声处理”和其语法转换在本文可互换地使用，并且指的是通常在超声范围的频率下暴露于超声功率的方法。
术语‘声化学’指的是声化学辐照的研究或使用。
在某些实施方案中，超声辐照被应用于如本文描述的金属前体(例如，金属离子盐)的混合物(例如，水溶液)(例如，一水合乙酸铜或二水合乙酸锌)上。
在某些实施方案中，超声辐照通过Ti-horn设备来应用。
在某些实施方案中，在声处理期间应用的超声辐照频率是约至少10kHz，并且可以是约10kHz、约20kHz、约30kHz、约40kHz、约50kHz、约60kHz、约70kHz、约80kHz、约90kHz、或约100kHz，包括其之间的任何值、或更高的值。
在示例性实施方案中，在声处理期间应用的超声辐照频率是20kHz。
在本文描述的任何实施方案中的某些中，超声辐照以至少100W、至少200W、至少300W、至少400W、至少500W、至少600W、至少700W、至少800W、至少900W、或至少1kW的波被应用。
在示例性实施方案中，超声辐照以750W的波被应用。
在某些实施方案中，超声辐照以750W的波、以至少10％效率、以至少20％效率、以至少30％效率、以至少40％效率、以至少50％效率、以至少60％效率、以至少70％效率、以至少80％效率、以至少90％效率、或以100％效率被应用。
在某些实施方案中，声处理以至少10W cm-2强度、以至少15W cm-2强度、以至少20Wcm-2强度、以至少25W cm-2强度、以至少30W cm-2强度、以至少35W cm-2强度、以至少40W cm-2强度、以至少45W cm-2强度、以至少50W cm-2强度、以至少55W cm-2强度、以至少60W cm-2强度、以至少65W cm-2强度、以至少70W cm-2强度、以至少75W cm-2强度、以至少80W cm-2强度、以至少85W cm-2强度、或以至少90W cm-2强度来进行。
在示例性实施方案中，超声辐照以45W cm-2强度来应用。
本实施方案的此方面的另外的实施方案被包括在下文中、包括在“工艺”下并且形成涉及声化学地制备的物质组合物的实施方案的完整的部分。
工艺：
根据本发明的某些实施方案的方面，提供制备本文描述的任何物质组合物的工艺，所述工艺通过超声辐照如本文描述的各个金属前体的混合物来实现。
在某些实施方案中，超声辐照如上文中描述的来实现。
在本文描述的任何实施方案中的某些中，对对包含金属前体的混合物的水溶液实现声处理(高强度超声辐照)。
在本文描述的任何实施方案中的某些中，工艺包括在声处理之前制备包含如本文描述的第一金属前体和第二金属前体的水溶液的混合物。
在某些实施方案中，水溶液还包含水混溶的溶剂。在某些实施方案中，水溶液还包含乙醇。在某些实施方案中，溶液以1:1(v/v)乙醇:水、2:1(v/v)乙醇:水、3:1(v/v)乙醇:水、4:1(v/v)乙醇:水、5:1(v/v)乙醇:水、6:1(v/v)乙醇:水、7:1(v/v)乙醇:水、8:1(v/v)乙醇:水、9:1(v/v)乙醇:水、10:1(v/v)乙醇:水、11:1(v/v)乙醇:水、或12:1(v/v)乙醇:水、包括其之间的任何值的比率包含乙醇。
在示例性实施方案中，溶液以9:1(v/v)乙醇:水的比率包含乙醇。
在某些实施方案中，将第一金属前体和第二金属前体的溶液的pH调节至高于7的碱性pH，任选地同时使溶液经历超声辐照。在某些实施方案中，pH被调节至至少8。在某些实施方案中，pH被调节至至少9。在某些实施方案中，pH被调节至至少10。在某些实施方案中，pH被调节至至少11。在某些实施方案中，pH被调节至至少12。在某些实施方案中，pH被调节至至少13。在某些实施方案中，pH被调节至14。
在示例性实施方案中，pH被调节至约8。
在某些实施方案中，通过向进行声处理的混合物或溶液添加碱性水溶液来调节pH。
在示例性实施方案中，通过添加氨溶液来调节pH。
在某些实施方案中，对混合物或溶液应用超声辐照持续至少1分钟。在某些实施方案中，进行声处理的溶液被应用持续至少5分钟、持续至少10分钟、持续至少15分钟、持续至少20分钟、持续至少25分钟、持续至少30分钟、持续至少35分钟、持续至少40分钟、持续至少45分钟、持续至少50分钟、持续至少55分钟、持续至少60分钟、持续至少65分钟、持续至少70分钟、持续至少75分钟、或持续至少80分钟。
在示例性实施方案中，对混合物或溶液应用超声辐照持续至少30分钟。
在某些实施方案中，进行声处理的混合物或溶液在声处理程序期间被保持在从10℃至60℃的范围中的温度下。在某些实施方案中，进行声处理的混合物或溶液被保持在从20℃至50℃、或从25℃至45℃、或从30℃至50℃的范围中的温度下。
在示例性实施方案中，进行声处理的混合物或溶液被保持在30℃下。
在关于声处理的本文描述的任何实施方案中的某些中，第一金属前体是形成金属氧化物的金属前体。
在关于声处理的本文描述的任何实施方案中的某些中，第一金属前体是包含金属掺杂物的金属前体。
在某些实施方案中，第一金属前体和第二金属前体各自独立地是水溶性盐，其优选地在空气(氧气)和/或水的存在下能够形成对应的金属氧化物。
对于“水溶性”，其意指盐在水中的Ksp是至少10-10、至少10-9、至少10-8、至少10-7、至少10-6、至少10-5、至少10-4、至少10-3、至少10-2、或至少10-1。
在某些实施方案中，水溶性盐中的每种可以独立地是例如乙酸盐、硝酸盐、氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、硫酸盐、或氢氧化物盐。还预期任何其他水溶性盐。
如本文描述的任何水溶性盐可以以其水合物的形式(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)来使用。
示例性水溶性镁盐包括而不限于，乙酸镁(例如，四水合乙酸镁)、硝酸镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、硫酸镁、氯酸镁、或氢氧化镁。
示例性水溶性铜盐包括而不限于，乙酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、硫酸铜、或氯酸铜。
示例性水溶性锌盐包括而不限于，乙酸锌、硝酸锌、氯化锌、溴化锌、硫酸锌、氯酸锌、或氢氧化锌。
示例性水溶性钙盐包括而不限于，乙酸钙、硝酸钙、氯化钙、溴化钙、碘化钙、硫酸钙、氯酸钙、氧化钙、氢氧化钙、或硫酸钙。
示例性水溶性铝盐包括而不限于，乙酸铝、硝酸铝、氯化铝、溴化铝、硫酸铝、氯酸铝、或硫酸铝。
在示例性实施方案中，水溶性盐中的每种是金属的(即，金属氧化物的和金属元素的)对应的乙酸盐。
在某些实施方案中，第一金属前体是Cu前体，即铜盐，例如，比如，一水合乙酸铜，并且第二金属前体是Zn前体，即锌盐，例如，二水合乙酸锌，并且在各个实施方案中，纳米颗粒复合材料是如本文描述的ZnxCuyO。
在某些实施方案中，第一金属前体是Cu前体，即铜盐，例如，比如，一水合乙酸铜，并且第二金属前体是Mg前体，即Mg盐，例如，四水合乙酸镁，并且在各个实施方案中，纳米颗粒复合材料是如本文描述的MgxCuyO。
在某些实施方案中，第一金属前体是Mg前体，即Mg盐，例如，四水合乙酸镁，并且第二金属前体是Cu前体，即铜盐，例如，一水合乙酸铜，并且在各个实施方案中，纳米颗粒复合材料是如本文描述的CuxMgyO。
在某些实施方案中，第一金属前体是Mg前体，即Mg盐，例如，四水合乙酸镁，并且第二金属前体是Zn前体，即锌盐，例如，二水合乙酸锌，并且在各个实施方案中，纳米颗粒复合材料是如本文描述的ZnxMgyO。
在某些实施方案中，第一金属前体盐和第二金属前体盐的摩尔比在从50:1至1:50、或从40:1至1:40、或从30:1至1:30、或从20:1至1:20、或从12:1至1:12的范围中。在某些实施方案中，第一金属前体和第二金属前体的摩尔比是12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的摩尔比在从12:1至1:12的范围中。在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的摩尔比是12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和四水合乙酸镁的摩尔比在从12:1至1:12的范围中。在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的摩尔比是12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，四水合乙酸镁和二水合乙酸锌的摩尔比在从12:1至1:12的范围中。在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的摩尔比是12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2，包括其之间的任何值。
在某些实施方案中，四水合乙酸镁和一水合乙酸铜的摩尔比在从12:1至1:12的范围中。在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的摩尔比是12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、或1:2，包括其之间的任何值。
在示例性实施方案中，第一金属前体和第二金属前体的摩尔比是3:1。
在这些实施方案中的某些中，第一金属前体是如本文描述的Cu前体并且第二金属前体是如本文描述的Zn前体。
在示例性实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的摩尔比是3:1。
在某些实施方案中，当水溶液被使用时，第一金属前体盐和第二金属前体盐的总摩尔浓度在从约0.0025M至约5M的范围中。
在某些实施方案中，第一金属前体盐和第二金属前体盐的总摩尔浓度在从约0.005M至约1M的范围中。
在某些实施方案中，第一金属前体盐和第二金属前体盐的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在某些实施方案中，第一金属前体盐和第二金属前体盐的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度在从约0.0025M至约5M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度在从约0.005M至约1M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在示例性实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度是0.02M。
在示例性实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度是0.01M。
在示例性实施方案中，一水合乙酸铜和二水合乙酸锌的总摩尔浓度是0.005M。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.0025M至约5M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.005M至约1M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在某些实施方案中，一水合乙酸铜和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在某些实施方案中，二水合乙酸锌和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.0025M至约5M的范围中。
在某些实施方案中，二水合乙酸锌和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.005M至约1M的范围中。
在某些实施方案中，二水合乙酸锌和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
在某些实施方案中，二水合乙酸锌和四水合乙酸镁的总摩尔浓度在从约0.01M至约0.1M的范围中。
应注意，第一金属前体和第二金属前体的摩尔比至少部分地确定如本文描述的晶格掺杂的金属氧化物纳米颗粒中的金属氧化物的金属和金属元素之间的原子比。
并入纳米颗粒复合材料的基底或物品：
根据本文描述的任何实施方案中的某些，根据各个实施方案中的任一实施方案的组合物还包括基底，并且如在各个实施方案中的任何实施方案中描述的多种纳米颗粒复合材料被并入基底的至少一部分中和/或基底的至少一部分上。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供在其至少一部分中和/或其至少一部分上已经并入如本文描述的金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒(纳米颗粒复合材料)的基底。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供在其至少一部分中和/或其至少一部分上已经并入如本文在各个实施方案中的任何实施方案中描述的声化学地制备的物质组合物的基底。
对于“其一部分”，其意指例如固体基底或半固体基底的表面或其一部分、和/或主体或其一部分；或液体基底、凝胶基底、泡沫基底和其他非固体基底的体积或其一部分。
如在以下的实施例部分中表明的，大不相同的化学性质的基底可以成功地用于(例如，声化学地)在其上并入(例如，在其表面上沉积)如本文描述的金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒。对于“成功地用于”，其意指(i)纳米颗粒复合材料在其超声辐照之后成功地将均匀且均质的涂层形成于基底的表面上；以及(ii)得到的涂层对基底的表面赋予持久的期望的性质(例如，抗微生物性质)。
根据本发明的某些实施方案，还包含如本文描述的基底的物质组合物可以通过使基底或其一部分与如本文描述的第一金属前体和第二金属前体或如在各个实施方案中的任何实施方案中描述的包含其的溶液接触，并且使基底和前体混合物或溶液经历如各个实施方案中的任何实施方案中描述的超声辐照来制备。
在某些实施方案中，接触通过将基底或其一部分浸没在包含第一金属前体和第二金属前体的溶液中来实现。
因此，本文提供用于将如本文描述的纳米颗粒复合材料并入各个基底中和/或各个基底上的有效的一步程序。如在以下的实施例部分中表明的，这样的程序被成功地实践用于可变基底，包括棉和/或聚酯织物、人造牙齿和硅导管。
根据本发明的某些实施方案可使用的基底因此可以是硬的(刚性的)或软的、固体基底、半固体基底、或液体基底，并且可以采取泡沫、溶液、乳剂、洗剂、凝胶、乳霜或其任何混合物的形式。
根据本发明的某些实施方案可使用的基底可以具有例如有机的或无机的表面，包括但不限于玻璃表面；烤瓷表面；陶瓷表面；硅表面或有机硅表面、金属表面(例如，不锈钢)；MICA、聚合物表面，例如比如塑料表面、橡胶表面、纸、木材、机织物(woven)中的织物、编织形式或非机织形式、矿物(岩石或玻璃)表面、羊毛、丝、棉、麻、皮革、毛皮、羽毛、皮肤、兽皮、生皮或皮毛表面、塑料表面和包含聚合物或由聚合物制成的表面，该聚合物为例如但不限于聚丙烯(PP)、聚碳酸脂(PC)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚酯(PE)、未塑化的聚氯乙烯(PVC)、和含氟聚合物，所述含氟聚合物包括但不限于聚四氟乙烯(PTFE,)；或可以包含任何前述基底或其任何混合物，或由任何前述基底或其任何混合物制成。
可选择地，其他部分或整个基底由上文提及的材料制成。
在示例性实施方案中，在基底中和/或基底上的纳米颗粒的尺寸是约80nm。在另外的示例性实施方案中，掺杂的金属氧化物纳米颗粒的尺寸在10nm至80nm的范围内。在又另外的实施方案中，纳米颗粒的尺寸是约25nm。在某些实施方案中，纳米颗粒的尺寸是约10nm。在某些实施方案中，纳米颗粒的尺寸小于10nm。
在示例性实施方案中，纳米颗粒复合材料呈连续的膜的一个或更多个层的形式。在又另外的示例性实施方案中，膜的厚度是至少30nm。在还另外的示例性实施方案中，膜的厚度是至少40nm、至少50nm或至少60nm。在这些实施方案中的某些中，膜形成基底上的一部分或是基底上的涂层。
在某些实施方案中，并入如本文描述的纳米颗粒复合材料的基底是或形成物品的一部分。
因此，根据本发明的某些实施方案的方面，提供包含基底的物品(例如，制造的物品)，该基底在其至少一部分中和/或至少一部分上并入如在本文各个实施方案中的任一实施方案中描述的物质组合物或纳米颗粒复合材料。
物品可以例如通过使如本文描述的物品或其一部分与如本文描述的金属前体接触并且使混合物经历如本文描述的超声辐照来声化学地制备。可选择地，形成物品并且并入纳米颗粒复合材料的基底如本文描述的来制备，并且然后被用于构建物品。
物品可以是可以得益于纳米颗粒复合材料的抗微生物活性和/或抗生物膜形成活性的任何物品。
示例性物品包括但不限于医疗装置、药物、化妆品或药用化妆品产品、织物、绷带、微电子装置、微机电装置、光电装置、微流体装置、具有可腐蚀表面的物品、农业装置、包装、密封物品、燃料容器和构建元件。
可以受益地并入纳米颗粒复合材料的医疗装置的非限制性实例包括导管、管材(tubing)、气管内导管、阴道装置例如棉塞、假体装置、医疗植入物或美容植入物、人造关节、人造瓣膜、针、静脉通路装置、插管、支架、胆道支架、心血管支架、心脏手术装置、肾盂引流管、血管移植物、输液泵、粘附贴剂、缝线、织物、网状物、聚合物手术工具或仪器、插管装置、矫形手术装置、心脏起搏器、内窥镜部件、牙科手术装置、兽医手术装置、骨支架、血液透析管或血液透析设备、血液交换和灌输装置、可植入的假体、绷带、眼科装置、伤口敷料、胸部植入物、起搏器、心脏瓣膜、置换关节、导管、导管接入端口、透析管、束胃环、分流术、螺丝板、人造椎间盘置换物、内部可植入除颤器、心脏再同步治疗装置、可植入的心脏监测器、二尖瓣环修复装置、左心室辅助装置(LVAD)、人造心、可植入的输液泵、可植入的胰岛素泵、支架、可植入的神经刺激器、颌面部植入物、牙科植入物、及类似物。
根据本发明的某些实施方案，医疗装置是可植入的医疗装置，包括被暂时或永久地植入的医疗装置。实例包括留置导管或插管装置，例如气管导管。留置导管的非限制性实例包括导尿管、中心静脉导管、胆道血管导管、肺动脉导管、外周静脉导管、动脉管路、中心静脉导管、腹膜导管、硬膜外导管和中枢神经系统导管。
在某些实施方案中，医疗装置是由上文描述的任何合适的聚合物材料制成的医疗装置(例如，医疗装置的至少一部分包含聚合物材料)。
根据本发明的某些实施方案，医疗装置是棉塞或阴道医疗装置。
如本文所使用的术语“棉塞”指的是呈塞子形式的医疗装置，该塞子由大量的吸收性材料制成，其被插入伤口或身体部位中以吸收渗出的流体，例如血液。家居日用中最常见类型的棉塞中的一种被设计为在月经期间插入阴道中以吸收月经流体的流。这样的棉塞在世界各地的许多国家中被官方地认为是医疗装置，并且根据美国食品和药品管理局，棉塞是II类医疗装置。
在某些实施方案中，术语“棉塞”描述被设计为在月经期间插入阴道中以吸收月经流体的流的棉塞。棉塞可以是任何类型、组成、吸收速率、尺寸和/或共混物的可商购的棉塞。
棉塞典型地由棉、人造丝和其共混物制成，并且以不同的尺寸可用于各种状况和吸收速率。棉塞可以包括敷药器，敷药器是聚合物管，其包覆吸收性塞子，以有助于其插入阴道中。
示例性阴道医疗状况包括而不限于，细菌性阴道炎(BV)、中毒性休克综合征(TSS)、中毒性休克样综合征(TSLS)、链球菌中毒性休克综合征(STSS)、外阴阴道念珠菌病(VVC)、慢性或持久酵母菌感染(RVVC)、性功能障碍、女性生殖系统相关紊乱和术后阴道相关状况。
示例性包装或容器包括例如食品包装和食品容器、饮料包装和饮料容器、医疗装置包装、农业包装和(农药的)容器、血液样品或其他生物样品包装和血液样品或其他生物样品容器以及各种物品的任何其他包装或容器。
示例性食品包装包括乳制品的包装和/或用于乳制品的储存或运输的容器。
制造的其他示例性物品包括牛奶储存和加工装置，例如但不限于容器、储存罐、生牛奶容纳设备、乳品加工操作传送带、管壁、垫圈、橡胶密封件、不锈钢取样片、管道系统、填充机、筒仓罐、热交换器、后巴氏灭菌设备(postpasteurization equipment)、泵、阀、分离器、和喷雾装置。
在某些实施方案中，物品是能量收获装置，例如微电子装置、微机电装置、光电装置及类似装置。
在某些实施方案中，物品是微流体装置，例如微泵或微阀及类似物。
在某些实施方案中，物品包括密封部件，例如O形环及类似物。
在某些实施方案中，物品是例如具有可腐蚀表面的物品。
在某些实施方案中，物品是农业装置。
在某些实施方案中，物品由纺织品例如棉、聚酯、莱卡(lycra)、羊毛、丝、及如本文描述的类似物制成。
在某些实施方案中，物品是燃料运输装置。
在某些实施方案中，制造的物品是构建元件，例如但不限于漆皮、壁、窗、门把手、及类似物。
在某些实施方案中，物品是用于水处理系统(例如用于包含和/或运输和/或处理含水介质或水)、装置、容器、滤器、管、溶液和气体及类似物的元件。
在某些实施方案中，物品是在有机废物处理系统(例如用于包含和/或处置和/或运输和/或处理有机废物)、装置、容器、滤器、管、溶液和气体及类似物中的元件。
在某些实施方案中，物品是药物、化妆品或药用化妆品产品。在某些实施方案中，这样的产品包括并入如本文描述的纳米颗粒复合材料的药物、化妆品或药用化妆品制剂。
在某些实施方案中，产品包括化妆品、药用化妆品制剂或药物制剂，例如包含如本文描述的纳米颗粒复合材料的护肤制剂、化妆品或皮肤病学制剂或其他局部药物制剂。制剂可以任选地并且优选地还包含载体、以及任选地另外的活性剂和/或添加剂。
如本文所使用的，“制剂”指的是呈乳剂、洗剂、乳霜、凝胶等形式的媒介物，该媒介物包含生理学上可接受的载体和/或赋形剂以及任选地其他化学组分，例如美容活性剂、药用化妆品活性剂或药物活性剂(例如，药物)。
如本文所使用的，术语“生理学上可接受的”意指被联邦政府或州政府的管理机构批准或在用于动物、并且更特别地用于人类的美国药典或其他通常认可的药典中被列举。
本文中，短语“生理学上合适的载体”指的是不对有机体引起明显刺激并且不废除可能的活性剂的生物活性和性质的批准的载体或稀释剂。
本文中，术语“赋形剂”指的是添加至如本文描述的制剂以进一步有助于活性成分的处理和施用的惰性物质。
在本发明的某些实施方案中，药物、化妆品或药用化妆品制剂被配制成适合于在施用的区域上局部施用的形式。
通过选择合适的载体和可以包含在如下文详述的制剂中的任选的其他成分，其可以被配制成用于局部施用所通常采用的任何形式。
制剂可以是基于水的、基于油的或基于硅的。
在某些实施方案中，制剂是胶状制剂，其中纳米颗粒复合材料被分散、悬浮或以其他方式分布在载体中。
如本文描述的制剂可以是例如护肤产品、化妆产品(包括眼影、化妆品、口红、漆等或如本文描述的任何其他产品)。
在某些实施方案中，如描述的制剂呈以下形式：乳霜、软膏、糊剂、凝胶、洗剂、乳剂、油、悬浮液、溶液、气雾剂、喷剂、泡沫、或摩丝。
软膏是通常基于矿脂或石油衍生物的半固体制剂。待被使用的特定的软膏基质是为用于给定制剂所选择的活性剂提供最优递送并且优选地还提供其他期望特性(例如，润肤性)的软膏基质。与其他载体或媒介物一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的并且非敏感的。如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Easton,Pa.:Mack Publishing Co.(1995),第1399-1404页中解释的，软膏基质可以分组成四种类别：油性基质、可乳化基质、乳剂基质；以及水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、从动物获得的脂肪、和从石油获得的半固体烃。可乳化软膏基质(还被称为吸收性软膏基质)包含很少或不包含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂精(hydroxystearin sulfate)、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇来制备。
洗剂是待被无摩擦地施用于皮肤表面的制剂。洗剂通常是其中固体颗粒(包括包含遮光剂的微胶囊)存在于水基质或醇基质中的液体制剂或半液体制剂。由于容易施用更流动的组合物，所以洗剂对于覆盖/保护大的身体面积通常是优选的。洗剂通常是固体的悬浮液，并且常包含水包油型的液体油性乳剂。通常必需的是，洗剂中的不溶物质被精细地划分。洗剂通常包含用于产生更好的分散液的悬浮剂以及可用于使活性剂与皮肤局部接触并且保持接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、及类似物。
乳霜是水包油或油包水的粘性液体或半固体乳剂。乳霜基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。还被称为“内部”相的油相通常包含矿脂和/或脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇。尽管不是必需的，但水相在体积上通常超过油相，并且通常包含保湿剂。乳霜制剂中的乳化剂通常是非离子型的、阴离子型的、阳离子型的或两性的表面活性剂。为了进一步的信息，可以参考上述Remington:The Science and Practice of Pharmacy。
糊剂是半固体剂型，其中生物活性剂悬浮在合适的基质中。取决于基质的性质，糊剂在脂肪糊剂之间被划分或是由单相含水凝胶制成的那些糊剂。脂肪糊剂中的基质通常是矿脂、亲水性矿脂及类似物。由单相含水凝胶制成的糊剂通常并入作为基质的羧甲基纤维素或类似物。
为了进一步的信息，可以另外参考上述Remington:The Science and Practiceof Pharmacy。
凝胶制剂是半固体、悬浮液型系统。单相凝胶包含大体上均匀地分布在整个载体液体中的有机大分子，载体液体典型地是含水的，但还优选地包含醇和任选地油。优选的有机大分子即凝胶剂是交联的丙烯酸聚合物，例如卡波姆聚合物的族，例如商标为CarbopolTM的可以商业地获得的羧基聚烯。在本上下文中，其他类型的优选的聚合物是亲水性聚合物，例如聚乙烯氧化物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、以及甲基纤维素；树胶，例如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂例如醇、或甘油，或凝胶剂可以通过研碎、机械混合或搅拌、或其组合来分散。
喷剂通常提供呈水溶液和/或醇溶液的活性剂，其可以被喷雾至皮肤上以用于递送。这样的喷剂包括被配制为在递送之后在施用部位处提供活性剂的浓度的喷剂，例如，喷雾溶液可以主要包含活性剂可以溶解于其中的醇或其他类似挥发性液体。在递送至皮肤之后，载体蒸发，在施用部位处留下浓缩的活性剂。
泡沫组合物典型地被配制成单相液体形式或多相液体形式，并且任选地与推进剂一起容纳在合适的容器中，该推进剂有助于使组合物从容器中排出，从而在施用之后将其转换成泡沫。其他泡沫形成技术包括例如“罐装(Bag-in-a-can)”制剂技术。由此配制的组合物通常包含低沸点烃，例如异丙烷。在体温下施用和搅拌这样的组合物引起异丙烷蒸发并且以与加压气雾剂泡沫系统类似的方式产生泡沫。泡沫可以是基于水的或水醇的，但通常被配制成具有高的醇含量，在施用于使用者的皮肤之后，醇迅速地蒸发，驱使活性成分穿过上皮肤层至处理的部位。
制剂的制备可以通过混合并且均质化全部成分来进行。如本文描述的，包含这样的制剂的产品可以例如通过使制剂与如本文描述的已经制备的纳米颗粒复合材料接触，或通过使制剂与如本文描述的第一金属前体和第二金属前体接触并且使获得的混合物经历如本文在各个实施方案中的任何实施方案中描述的超声辐照来制备。
在本文描述的任何制剂中，可以包含另外的试剂和添加剂。
添加剂和/或试剂的某些非限制性代表性实例包括保湿剂、除臭剂、止汗剂、免晒型试剂(sunless tanning agent)、头发调节剂、pH调节剂、螯合剂、防腐剂、乳化剂、栓塞剂、润肤剂、增稠剂、增溶剂、穿透促进剂、抗刺激剂、着色剂、推进剂和表面活性剂。
在某些实施方案中，物品是染料制剂，包括并入染料物质的上文描述的任何制剂或任何其他载体、溶剂等。
短语“局部施用”和其语法转换意指包含而不限于，真皮施用、眼科施用、阴道施用、直肠施用和鼻内施用。
根据本发明的某些实施方案，包含本文提出的金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒的制剂可以调制成用于局部施用所通常采用的任何药物形式，例如乳霜、洗剂、软膏、栓剂、粉末或油性基质、敷料、溶液、凝胶、摩丝、糊剂、肥皂、垫、抹剂、药签和纱条。
在某些实施方案中，如本文描述的基底的表面还可以通过各种化学工艺和机械工艺来改性，包括，例如SAM、PVD、平板印刷术和等离子体蚀刻。
在示例性实施方案中，基底由来自机织的或非机织的棉绷带的棉织物制成。在示例性实施方案中，基底由人造丙烯酸牙齿制成。在示例性实施方案中，基底由玻璃制成。在还另外的示例性实施方案中，基底是由硅制成的导尿管导管。
抗微生物和抗生物膜形成应用：
根据本发明的某些实施方案的方面，提供一种药物、化妆品或药用化妆品产品，所述药物、化妆品或药用化妆品产品包含如本文在其各个实施方案中的任何实施方案中描述的物质组合物或纳米颗粒复合材料，以用于治疗如本文描述的医疗状况、美容状况或药用化妆品状况。
根据本发明的某些实施方案的另外的方面，提供如本文描述的物质组合物在制造如本文描述的可以被用于治疗医疗状况、美容状况或药用化妆品状况的药物、化妆品或药用化妆品产品中的用途。
在某些实施方案中，提供包含如本文描述的金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒的制剂在制造用于治疗医疗状况、药用化妆品状况或美容状况的药剂中的用途。
在某些实施方案中，提供治疗通过局部或经皮施用可治疗的医疗状况、药用化妆品状况或美容状况的方法，所述方法包括将如本文描述的包含如本文描述的纳米颗粒复合材料的制剂(例如，在药物、化妆品或药用化妆品产品的情况下)局部地施用至受状况折磨的受试者的皮肤或粘膜组织。
可以在另外的活性成分下或没有另外的活性成分下在局部施用时受益于包含如本文描述的纳米颗粒复合材料的医疗状况、美容状况或药用化妆品状况包括但不限于，如在下文进一步详细讨论的由病原微生物引起的感染、特别是当与感染有关时的创伤、痤疮、皮肤感染、病毒性疱例如由疱疹引起的病毒性疱、性功能障碍例如勃起功能障碍。
因此，根据本发明的某些实施方案，药物、化妆品或药用化妆品制剂或产品还包含抗微生物剂，作为另外的药学活性剂。
微生物感染包括由病原微生物引起的任何感染，包括细菌感染、真菌感染、原虫感染、病毒感染及类似感染，包括接触传染性软疣(皮肤的病毒感染或黏膜的偶发性病毒感染)、指甲真菌感染、以及皮肤利什曼病。
局部身体部位包括皮肤、粘膜组织、眼、耳、鼻、口、直肠和阴道。
在某些实施方案中，提供如本文描述的被配置用于局部施用的物品(例如，医疗装置例如绷带或粘性贴剂)、或制剂、或产品，据此通过例如物品或产品或制剂可治疗的状况是由痤疮丙酸杆菌引起的感染。
根据本发明的某些实施方案的方面，提供抑制或减少或延迟在物品中和/或物品上形成微生物的负载和/或形成生物膜的方法。方法包括将如本文描述的(包括其各个实施方案中的任何实施方案)物质组合物中的任一种并入物品中和/或物品上。
物品可以是本文描述的物品中的任一种。
这样的物品利用由如本文描述的纳米颗粒复合材料呈现的改进的抗微生物活性。
本文中，“抗微生物活性”被称为抑制(防止)、减少或延迟悬浮液中或潮湿环境中细菌生长、真菌生长、生物膜形成或根除活细菌细胞、或其孢子、或真菌细胞或病毒的能力。
本文中，抑制或减少或延迟微生物的负载的形成指的是抑制或减少或延迟微生物的生长和/或根除微生物的现有群体的一部分或全部。
因此，如本文描述的纳米颗粒复合材料可以用于减少微生物在物品上或物品中的形成和用于杀死物品或活组织中或物品或活组织上的微生物两者。
微生物可以是例如单细胞微生物(原核生物、古生菌、细菌、真核生物、原生生物、真菌、藻类、眼虫属、原虫、腰鞭毛虫、顶复动物亚门(apicomplexa)、锥体虫、阿米巴以及类似微生物)或多细胞微生物。
根据这些实施方案的物品还可以是活组织，例如如本文描述的皮肤或粘膜组织。
在本实施方案的上下文中，本文描述的组合物、物品和方法可以被用于产生在延长的时期内保持活性的细胞抑制表面、或微生物细胞杀死表面。这样的抗微生物表面可以不需要利用抗微生物组合物的另外处理、实现去污和美容涂装(cosmetic painting)的清洁处理，从而简化物理状况的保养和有微生物感染倾向表面的外观。预期在某些实施方案中，本发明的组合物可以在暴露于微生物有机体之前和/或期间容易地应用于易受影响的表面。
在某些实施方案中，微生物包括细菌比如例如革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细菌细胞。
如本文所使用的术语“生物膜”指的是作为群落彼此粘住和/或固定到表面上的活细胞的聚集体。细胞经常被嵌入胞外聚合物基底(EPS)的自分泌基质内，该自分泌基质还被称为“黏液”，其是核酸、蛋白质和多糖的聚合的粘性混合物。
在本实施方案的上下文中，形成生物膜的活细胞可以是单细胞微生物(原核生物、古生菌、细菌、真核生物、原生生物、真菌、藻类、眼虫属、原虫、腰鞭毛虫、顶复动物亚门、锥体虫、阿米巴以及类似微生物)的细胞或多细胞有机体的细胞，在此情况下，生物膜可以被认为是细胞的群落(如在单细胞微生物的情况下)或被认为是组织的低级形式。
在本实施方案的上下文中，细胞是微生物起源，并且生物膜是微生物例如细菌和真菌的生物膜。在生物膜中生长的微生物的细胞在生理学上不同于相同有机体的“浮游生物形式”的细胞，相反地，其是可以在液体介质中浮动或漂浮(swim)的单细胞。生物膜可以经过若干生命周期步骤，其包括初始附着、不可逆附着、一个或更多个成熟阶段和分散。
短语“抗生物膜形成活性”指的是物质实现防止细菌、真菌和/或其他细胞的生物膜在基底的表面上形成，和/或实现降低细菌、真菌和/或其他细胞的生物膜在基底的表面上聚集的速率的能力。此活性还在本文被称为抗生物结垢活性、或抗结垢活性。
在某些实施方案中，生物膜由细菌细胞形成(或来自细菌)。
在某些实施方案中，生物膜由革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌的细菌细胞形成。
如本文表明的，示出如本文描述的物质组合物呈现抗生物膜形成(ABF)活性并且因此可以防止、延迟或减少大量生物膜的形成。
在本发明的某些实施方案中，防止或减少生物膜的形成的活性可以通过并入如本文描述的纳米颗粒复合材料的基底或物品来实现。
生物膜的形成的抑制或减少或延迟假定，还没有形成生物膜，并且因此在没有生物膜存在或被检测到的情况下，还需要掺杂的金属氧化物纳米颗粒的存在。
如本文所使用的，在生物膜的形成的上下文中的术语“防止”指示，生物膜的形成基本上被取消或减少在缺乏金属氧化物纳米颗粒或包含其的物质组合物的存在的可比较位置中的生物膜的外观的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，包括其之间的任何值。可选择地，防止意指在缺乏金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒或包含其的物质组合物的存在的可比较位置中的生物膜的外观的至少15％、10％或5％的减少。用于确定生物膜的外观的水平的方法是本领域已知的。
如本文所使用的，在抗微生物的上下文中的术语“防止”指示，微生物细胞的生长速率基本上被取消或降低在缺乏金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒或包含其的物质组合物的存在的可比较位置中的微生物的外观的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，包括其之间的任何值。可选择地，防止意指在缺乏金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒或包含其的物质组合物的存在的可比较位置中的微生物细胞的外观的至少15％、10％或5％的减少。用于确定微生物细胞的外观的水平的方法是本领域已知的。
在某些实施方案中，抑制、减少和/或延迟如本文描述的生物膜的形成通过将例如基底的表面上的生物膜形成相比于没有将所述金属掺杂的金属氧化物纳米颗粒应用于其表面上的相同的基底减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％(包括其之间的任何值)来反映。
在某些实施方案中，提供包含并入基底中和/或基底上的物质组合物的物品。
还根据本发明的某些实施方案的方面，提供抑制、减少和/或延迟生物膜在基底或包含基底的物品或包含基底的物品中或基底或包含基底的物品或包含基底的物品上的形成的方法，所述方法通过将如本文在各个实施方案中的任一实施方案中描述的抗结垢有效量的物质组合物声化学地并入基底中和/或基底上来实现。
在本发明的这些实施方案的上下文中可使用的基底包括上文描述的基底中的任何基底。在这些实施方案的上下文中可使用的物质组合物包括上文描述的物质组合物中的任何物质组合物。
在这些实施方案的上下文中可使用的物品包括上文描述的制造的物品中的任何物品。
优选地，其中防止生物膜形成是非常重要的制造的物品在本发明的这些实施方案的上下文中是可使用的。
如本文描述的物质组合物可以在本文描述的任何物品的制造期间并入制造的任何物品中。
本文提供的基底可以被用于改性任何工业表面或临床表面，以防止细菌定殖和生物膜形成。
概念：
预计在从本申请走向成熟的专利的生命期间，将开发许多有关的烃并且术语烃的范围不意图推理地包括全部这样的新的技术。
如本文所使用的，术语“约”指的是±10％。
术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(having)”和其同源词意指“包括但不限于”。
术语“由…组成”意指“包括且限于”。
术语“基本上由…组成”意指组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分，但前提是所述另外的成分、步骤和/或部分不实质上改变所要求的组合物、方法或结构的基本的和新颖的特征。
措辞“示例性”在本文被用来意指“用作实例、事例或例证”。被描述为“示例性”的任何实施方案不一定被解释为超过其他实施方案优选的或有利的，和/或排除并入来自其他实施方案的特征。
措辞“任选地”在本文被用来意指“在某些实施方案中被提供且在其他实施方案中不提供”。本发明的任何特定的实施方案可以包括多个“任选的”特征，除非这样的特征冲突。
如本文所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”、和“该(the)”包括复数指示物。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
贯穿本申请，本发明的各种实施方案可以以范围格式来提出。应当理解，以范围格式的描述仅是为了方便和简洁并且不应当被解释为对本发明的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应当被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的各个数值。例如，范围的描述例如从1至6应当被认为是已经具体地公开了子范围例如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及在该范围内的各个数字例如1、2、3、4、5、和6。不论范围的宽度如何，这都适用。
本文无论何时指示数值范围，其意指包括在该指示的范围内的任何引用的数值(分数或整数)。短语“在第一指示数字和第二指示数字的范围内/在第一指示数字和第二指示数字之间的范围内”与“在第一指示数字“至”第二指示数字范围内/在从第一指示数字“至”第二指示数字之间的范围内”在本文可互换地使用并且意指包括第一指示数字和第二指示数字以及其之间的全部分数和整数数值。
如本文所使用的，术语“方法”指的是用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学领域、药理学领域、生物学领域、生物化学领域和医学领域的从业者已知的或由化学领域、药理学领域、生物学领域、生物化学领域和医学领域的从业者容易开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所使用的，术语“治疗”包括废除、大体上抑制、减缓或逆转状况的发展；大体上改善状况的临床症状或美学症状或大体上预防状况的临床症状或美学症状的出现。
应理解的是，为了清楚而在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以在单个实施方案中以组合来提供。相反地，为了简洁而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征还可以单独地或以任何合适的子组合或在本发明的任何其他描述的实施方案中如其所应地来提供。除非实施方案在没有那些要素下是无法实施的，否则在各个实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方案的基本特征。
如上文描述的和如在下文权利要求部分中要求的本发明的各个实施方案和方面在以下实施例中找到实验支持。
实施例
现在对以下实例做出参考，实施例与以上描述一起以非限制性方式阐明本发明的某些实施方案。
材料和实验方法
材料：
除非另外指示，否则全部试剂购自Sigma-Aldrich并且在没有进一步纯化下使用。
其各自来自临床分离菌株的大肠杆菌(E.coli)1313和金黄色葡萄球菌(S.aureus)195从以色列，Kfar Sava的Bacteriological Laboratory of the MeirHospital获得。
两种多重耐药(MDR)细菌菌株被分离并且从Tel-Aviv医学中心“Ichilov”获得：大肠杆菌-临床(血液)分离-属于序列类型ST131家系、产生CTX-M-15超广谱β-内酰胺酶，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)-属于USA300家系。
痤疮丙酸杆菌(Propionobacterium acnes)(P.acnes；菌株ATCC 6919)菌株从ATCC菌株收集获得。
变异链球菌700610(临床分离)从Hebrew University Dental School获得。
白色念珠菌(临床分离的)从以色列，Kfar Sava的Meir Hospital的细菌学实验室获得。
生长培养基：营养肉汤(NB)、脑心(BH)购自Difco,Detroit，MI.Luria Bertani(LB)培养基购自以色列，Kfar Sava的Hy实验室。
脑心培养基用0.5％蔗糖补充(表示为BH)并且Muller-Hinton(MH)从BDBiosciences获得。玻璃载片购自Marienfeeld(Germany)。
人造丙烯酸牙齿从以色列，Tel-Aviv的Tel-Aviv University的School ofDental Medicine获得。
法国儿科硅导尿管从以色列Degania-Silicon获得。
棉织物从由意大利Kopman提供的机织或非机织的棉绷带获得。
涂覆也在聚酯聚酯/棉和棉绷带上进行。
微波辐照使用被反射系统修改的国内微波炉进行(尖锐，1200W，100％强度)。
棉织物中的Cu浓度和Zn浓度通过ICP分析(ULTIMA 2)来确定。
颗粒形态学和粒度分布通过SEM和HRSEM-FEI INSPECT来研究。
在Bruker ER l00d x频带波谱仪上记录ESR光谱。
XRD测量：
产品的结构表征和微结构表征借助于对反应结束时收集的粉末进行X射线衍射(XRD)来进行。产品的XRD测量图谱用具有Cu Kα辐射( )的Bruker D8衍射计来登记。峰拟合和晶格参数细化使用Topas和Metric程序(Bruker分析X射线系统)来计算。晶胞参数的计算通过Rietveld方法来进行。
DSC分析：
在惰性条件(即流动的、纯氮气；50ml/分钟)和氧化条件(即在空气下)两者下，以10℃/分钟的加热速率在升高的温度内在Mettler Toledo DSC Stare System上获得差示扫描量热(DSC)温谱图。
ζ电势测量：
在室温下(约25℃)使用Malvern电位分析仪(Malvern Instruments)来确定BH培养基中的纳米颗粒(例如，Zn-CuO、CuO)的ζ电势。对于各个纳米颗粒悬浮液中的每种，将程序进行至少三次。
浸出实验：
在用盐水、人造尿(由以下组成：25克/升尿、9克/升氯化钠、2.5克/升磷酸二氢钾、2.5克/升磷酸氢二钠、3克/升氯化铵、2克/升肌酸酐和3克/升亚硫酸钠，全部购自Sigma-Aldrich)和1％MH培养基(BD Biosciences)温育72小时之后，对涂覆的导管进行浸出研究。将0.4克涂覆的导管在2ml测试溶液中在37℃下随着摇动50rpm温育持续72小时。在温育之后，取1ml溶液用于使用ICP分析探查浸出的离子的存在。
SEM测量：
通过扫描电子显微镜(SEM)和高分辨率SEM(HRSEM；FEI INSPECT，加速电压15kV)来研究具有沉积于其上的金属氧化物纳米颗粒的基底(例如，棉织物、人造牙齿、导管)的表面成像。使用用于图像处理的Scion图像软件(Scion 2.0,Scion Corporation)和用于数据分析的Microcal Origin程序(Origin 7.0,OriginLab)，根据用HRSEM(n＝100)捕获的图像的测量值来确定粒度分布的统计分析。
聚焦离子束(FIB)-SEM测量：
关于涂层的厚度来研究涂覆的基底(例如，人造牙齿)的横截面形态学，并且进入基底的主体中的纳米颗粒穿透深度轮廓使用双束系统(FEI Helios 600)系统被聚焦离子束(FIB)利用，该双束系统具有将基底样品同时地成像的以不同的角度(52度)的多达30kV的若干电子束和离子束。
RBS测量：
纳米颗粒在涂覆的基底上的存在和纳米颗粒进入基底的主体中的其穿透深度轮廓使用来自NEC的1.7MV珠链式静电加速器通过卢瑟福背散射光谱学(RutherfordBackscattering Spectroscopy)(RBS)微束分析来检查。对于每个样品，RBS光谱用固定检测器(ULTRA Silicon-带电粒子检测器,ORTEC)获得。对于每个样品，5μC积分通量的光谱用2.022MeV±1KeV He+束来收集；束的标称直径是2mm。在束入口和样品支架之间使用电子抑制栅，其相对于地面以-100V偏置。固定检测器的散射角是169°，并且立体角是2.7毫弧度(msr)。在全部测量中使用正常入射束。每个样品使用双面的、自粘附碳带安装在支架中。为了拟合数据，使用NDF版本9.4e软件。SRIM 2003被用作制动功率。采用NDF中的双散射计算来拟合低能量信号。NDF中的脉冲堆积计算使用Wielopolsky&Gardner的算法。
使用增强的背散射光谱学(EBS)来对横截面中的O和C作出小的校正。EBS(非卢瑟福)散射横截面从IBANDL获得。SigmaCalc被用于评价横截面(例如，C、V、O、Si)。使用SurreyIBA数据熔炉软件来从RBS、EBS、ERD、和NRA光谱中自动地提取深度轮廓。针对有保证的标准样品来证实此代码的精确度。
另外的材料和方法信息被包括在以下的实施例中。
实施例1
金属氧化物纳米颗粒的制备
通过应用超声辐照制备金属氧化物纳米颗粒(声化学制备的金属氧化物纳米颗粒)-一般程序：
将金属前体或第一金属前体和第二金属前体的混合物溶解在水(例如，双蒸水)中，添加乙醇以便获得例如9:1(v/v)乙醇：水的溶液，并且使用高强度声处理(例如，使用浸没的Ti-号(horn)，20kHz，750W，以40％效率，Sonics&Materials VCX600Sonofier)使溶液经历超声辐照。在1分钟至10分钟之后，将碱性水溶液(例如，28-30％氨溶液)添加至被声处理的反应混合物，并且将反应容器保持在30℃下(例如，借助于水浴)持续另外的30-60分钟。其后，将获得的溶液离心，并且在真空下干燥获得的纳米颗粒。
在某些实施方案中，在45W cm-2强度下进行声处理。
同时使用以不同摩尔比的两种金属前体的混合物来类似地制备掺杂的金属氧化物纳米颗粒。
下文描述示例性程序：
通过超声辐照制备CuO纳米颗粒：
将15克一水合乙酸铜(示例性Cu前体)溶解在双蒸水(ddH2O；10ml)中，同时搅拌。其后，添加乙醇(90ml)并且用浸没的Ti-号(20kHz,750W以40％效率，45W cm-2强度，Sonics&Materials VCX600Sonofier)使溶液经历高强度超声辐照。
在声处理5分钟之后，将氨的0.8ml水溶液(28-30％)添加至反应混合物以便将pH调节至约8。在添加氨之后，反应混合物的颜色从淡蓝色变成深蓝色并且然后变成深棕色。反应混合物在声处理期间在水浴中保持冷却以便保持30℃的温度。在如上文的30分钟高强度超声辐照之后，获得的CuO纳米颗粒通过离心(1000rpm)来清除掉杂质和氨的痕迹、用双蒸水洗涤两次并且用乙醇洗涤一次、并且然后在真空下干燥。
通过超声辐照制备Zn掺杂的CuO纳米颗粒：
一水合乙酸铜(示例性Cu前体)和二水合乙酸锌(示例性Zn前体)以以下摩尔比：4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3和1:4用作金属前体，并且应用用于通过超声辐照制备CuO纳米颗粒的上文描述的程序。
在示例性程序中，对于3:1摩尔比的相应的Cu前体和Zn前体，检查水溶液中Cu2+离子和Zn2+离子的总浓度，并且该总浓度被标记为“高”(总计：0.02M；[Cu2+]＝0.015M，[Zn2+]＝0.005M)；“中等”(总计：0.01M；[Cu2+]＝0.0075M，[Zn2+]＝0.0025M)，在下文被指定为：“中等-3:1Cu:Zn”和“低”(总计：0.005M；[Cu2+]＝0.00375M，[Zn2+]＝0.00125M)，其全部在100ml的9:1(v/v)乙醇:水中。
在示例性程序中，如在上文中被指定为中等-3:1Cu:Zn的浓度和摩尔比通过将0.15克一水合乙酸铜和0.055克二水合乙酸锌溶解在双蒸水(ddH2O；10ml)中同时搅拌并且其后向溶液添加乙醇(90ml)以便获得100ml的9:1(v/v)乙醇:水的溶液来实现。
在示例性程序中，对于4:1摩尔比的相应的Cu前体：Zn前体，水溶液中Cu2+离子和Zn2+离子的总浓度是“中等”浓度(即，总计0.01M；[Cu2+]＝0.008M，[Zn2+]＝0.002M)，在下文被指定为：在100ml的9:1(v/v)乙醇:水中的“中等-4:1Cu:Zn”。
在示例性程序中，对于2:1摩尔比的相应的Cu前体：Zn前体，水溶液中Cu2+离子和Zn2+离子的总浓度是“中等”浓度(即，总计0.01M；[Cu2+]＝0.0067M，[Zn2+]＝0.0033M)，在下文被指定为：在100ml的9:1(v/v)乙醇:水中的“中等-2:1Cu:Zn”。
在示例性程序中，对于1:1摩尔比的相应的Cu前体：Zn前体，水溶液中Cu2+离子和Zn2+离子的总浓度是“中等”浓度(即，总计0.01M；[Cu2+]＝0.0050M，[Zn2+]＝0.0050M)，在下文被指定为：在100ml的9:1(v/v)乙醇:水中的“中等-1:1Cu:Zn”。
在示例性程序中，将Cu前体溶解在10ml水中，添加Zn前体，并且将乙醇(90ml)添加至100ml的最终体积。使获得的溶液经历如上文关于CuO纳米颗粒描述的声处理。获得的纳米颗粒被类似地分离、洗涤并且干燥。
贯穿本文，纳米颗粒和/或用于制备其的前体混合物可以通过所使用的金属前体的摩尔比(即通过指示在“Cu:Zn”前面或在Zn掺杂的CuO前面的1:1或2:1或3:1等)来识别，其中左边的数字为指示Cu前体的相对浓度的摩尔比。纳米颗粒还可以通过如为中(中等)、高或低的前体浓度来识别。
通过超声辐照将金属氧化物纳米颗粒沉积在基底上：
在一般程序中，将金属前体或金属前体的混合物溶解在水中，添加乙醇以获得例如9:1乙醇：水的溶液，将基底浸没在溶液中并且使获得的混合物经历如上文描述的超声辐照。在整个反应过程期间，基底被保持在距超声波仪尖端2cm的恒定距离处。
其后，将获得的涂覆的基底用双蒸水洗涤两次并且用乙醇洗涤一次，并且然后在真空下干燥。
在示例性程序中，使用上文指示的示例性金属前体将CuO纳米颗粒、ZnO纳米颗粒和Zn掺杂的CuO纳米颗粒沉积在基底上。对于Zn掺杂的CuO纳米颗粒，除非另外指示，否则使用以如上文指定为中等-3:1Cu:Zn的浓度和摩尔比的金属前体的混合物。
通过将人造丙烯牙齿直接地放置到根据上文描述的方法学的声化学反应介质中来获得人造牙齿上的纳米颗粒涂层。在整个反应过程期间，牙齿通过线保持以将其保持在距超声波仪尖端2cm的恒定距离处。
通过将棉织物(尺寸为，例如2x 3cm2)放置于根据上文描述的方法学的声化学反应介质中来获得棉织物上的纳米颗粒涂层。
通过将玻璃载片(尺寸为，例如2x 3cm2)放置于根据上文描述的方法学的声化学反应介质中来获得棉织物上的纳米颗粒涂层。
通过将导管节段(尺寸为，例如5cm)放置于根据上文描述的方法学的声化学反应介质中来获得导管上的纳米颗粒涂层。
使Cu前体和Zn前体经历微波辐照(参考实施例1)：
处于如上文中指定为中等-3:1Cu:Zn的浓度和摩尔比的金属前体的混合物通过将0.15克一水合乙酸铜和0.055克二水合乙酸锌溶解在双蒸水(ddH2O；例如10ml)中同时搅拌并且其后向溶液添加乙醇(90ml)以便获得100ml的9:1(v/v)乙醇:水的溶液来获得。使用国内微波炉使获得的溶液经历微波辐照炉。在从辐照开始1分钟之后，将氨的0.8ml的水溶液(28-30％)添加至反应混合物以便将pH调节至约8。在添加氨之后，反应混合物的颜色从淡蓝色变成深蓝色并且然后变成深棕色。在约15分钟的时间段之后，获得的纳米颗粒通过离心(1000rpm)来清除掉杂质和氨的痕迹，之后用双蒸水洗涤两次并且用乙醇洗涤一次，并且然后在真空下干燥。
使Cu前体和Zn前体经历热反应(参考实施例2)：
处于如上文中指定为中等-3:1Cu:Zn的浓度和摩尔比的金属前体的混合物通过将0.15克一水合乙酸铜和0.055克二水合乙酸锌溶解在双蒸水(ddH2O；10ml)中同时搅拌并且其后向溶液添加乙醇(90ml)以便获得100ml的9:1(v/v)乙醇:水的溶液来获得。获得的溶液在加热板下被加热至60℃同时搅拌，并且将氨的0.8ml的水溶液(28-30％)添加至反应混合物以便将pH调节至约8。在添加氨之后，反应混合物的颜色从淡蓝色变成深蓝色并且然后变成深棕色。将反应进行持续5小时。如上文描述的，获得的纳米颗粒通过离心(1000rpm)清洁，被洗涤并且干燥。
通过超声辐照制备Zn掺杂的MgO纳米颗粒：
二水合乙酸锌(示例性Zn前体)和四水合乙酸镁(示例性Mg前体)分别以以下摩尔比来使用：1:1、1:2、1:3和1:4。
在示例性程序中，将Mg前体溶解在水(例如，10ml)中，并且然后添加Zn前体。其后，将乙醇(例如，90ml)添加至100ml的最终体积。在从1分钟至10分钟的范围内的时间段之后，将碱性水溶液(例如，28-30％氨溶液)添加至被声处理的反应混合物，并且将反应容器保持在30℃(例如，借助于水浴)下持续另外的30-60分钟。其后，将获得的溶液离心，并且获得的纳米颗粒在真空下干燥。
在示例性程序中，对于上文提及的所有摩尔比的相应的Zn前体和Mg前体，水溶液中的Zn2+离子和Mg2+离子的总浓度在从0.05M至0.005M的范围内。
通过超声辐照制备Cu掺杂的MgO纳米颗粒：
使用一水合乙酸铜代替锌前体进行上文的程序。一水合乙酸铜(示例性Cu前体)和乙酸镁(示例性Mg前体)分别以以下摩尔比使用：1:1、1:2、1:3和1:4。
通过超声辐照制备Mg掺杂的CuO纳米颗粒：
一水合乙酸铜(示例性Cu前体)和乙酸镁(示例性Mg前体)分别以以下摩尔比使用：4:1、3:1、2:1和1:1，并且应用用于通过超声辐照制备Zn掺杂的CuO纳米颗粒的上文描述的程序。
在示例性程序中，将Cu前体溶解在水(例如，10ml)中，并且然后添加Mg前体。其后，将乙醇(例如，90ml)添加至100ml的最终体积。在从1分钟至10分钟的范围内的时间段之后，将碱性水溶液(例如，28-30％氨溶液)添加至被声处理的反应混合物，并且将反应容器保持在30℃(例如，借助于水浴)下持续另外的30-60分钟。其后，将获得的溶液离心，并且获得的纳米颗粒在真空下干燥。
在示例性程序中，对于上文提及的所有摩尔比的相应的Mg前体和Cu前体，水溶液中的Mg2+离子和Cu2+离子的总浓度在从0.05M至0.005M的范围内。
通过超声辐照制备Mg掺杂的或Cu掺杂的ZnO纳米颗粒：
二水合乙酸锌(示例性Zn前体)和乙酸镁(示例性Mg前体)或一水合乙酸铜(示例性Cu前体)分别以以下摩尔比使用：4:1、3:1、2:1和1:1。
在示例性程序中，将Zn前体溶解在水(例如，10ml)中，并且然后添加Mg前体或Cu前体。其后，将乙醇(例如，90ml)添加至100ml的最终体积。在从1分钟至10分钟的范围内的时间段之后，将碱性水溶液(例如，28-30％氨溶液)添加至被声处理的反应混合物，并且将反应容器保持在30℃(例如，借助于水浴)下持续另外的30-60分钟。其后，将获得的溶液离心，并且获得的纳米颗粒在真空下干燥。
实施例2
样品表征
XRD测量：
图1提供声化学地制备的CuO纳米颗粒(图b)、ZnO纳米颗粒(图a)以及如从中等-3:1Cu:Zn获得的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图c)的XRD图谱，所述CuO纳米颗粒、ZnO纳米颗粒和Zn掺杂的CuO纳米颗粒全部使用上文实施例1中描述的程序制备。
图1在图中提供声化学地合成的ZnO的XRD。对应于国际结晶粉末衍射文件(PDF)索引的89-7102，在2θ角度＝32.8、35.621、38.851、48.246、58.077、66.506、67.850、75.104下的峰被指定为ZnO六方晶纤锌矿结构的反射线(111)、(-111)、(202)、(204)、(120)、(313)、(221)、(315)。
图1还在于其中的图b中提供示出CuO反射线的代表性XRD图谱，而没有如使用原始乙酸铜前体在声化学反应之后获得的峰的任何位移和加宽。在2θ＝32.47、35.49、38.68、48.65、58.25、和61.45下的峰被指定为单斜晶CuO(PDF 80-1916)的反射线(110)、(-111)、(111)、(-202)、(202)和(-113)。
图1还在于其中的图c中提供在如上文描述的中等3:1Cu:Zn的溶液的声化学反应之后收集的Zn掺杂的CuO纳米颗粒粉末的XRD图谱的比较视图。如其中示出的，XRD光谱中的全部峰可以被指定为CuO的单斜晶晶格。没有观察到与ZnO或任何杂质相关的峰。还可以观察到的是，被指定为CuO的峰已经位移并且加宽。如从光谱进一步计算的，CuO晶格的晶胞参数从对于CuO的a＝4.6890；b＝3.4200；c＝5.1300改变为对于Zn-CuO纳米颗粒的a＝4.6829；b＝3.4201；c＝5.1429。
不被任何特定的理论所束缚，假定由混合的前体溶液的反应造成的CuO晶格参数的这些差异指示晶格、更具体地Zn2+离子掺杂到CuO晶格的晶胞中的原子组成的改变，该改变替换Cu2+离子中的某些。这导致Zn掺杂的CuO复合材料的优选的布置。
不被任何特定的理论所束缚，假定Zn掺杂的CuO的衍射图谱相对于ZnO或CuO的那些衍射图谱增加的宽度指示较小颗粒粒子的形成，并且还指示晶格中的缺陷例如其中的位错，该位错被假定为是纳米颗粒的增强的抗微生物活性的原因。
图2A提供通过使如上文指定的中等-3:1Cu前体:Zn前体混合物经历超声辐照获得的产品的代表性XRD反射线。
获得的数据清楚地示出，相比于单斜晶CuO线(国际粉末衍射文件(PDF)(80-1916))，产品的图谱(光谱)发生位移。CuO晶格的晶胞参数从对于CuO的a＝4.6890；b＝3.4200；c＝5.1300改变为对于合成的材料的a＝4.6829；b＝3.4201；c＝5.1429。晶胞参数的计算通过Rietveld法来进行。
不被任何特定的理论所束缚，观察到的CuO晶格参数的差异可以被解释为晶格的原子组成的改变的结果。
不被任何特定的理论所束缚，对于此现象的可能的解释中的一个是，在声化学反应期间，Zn2+离子被掺杂在单斜晶CuO晶格的晶胞中，代替Cu2+离子。不被任何特定的理论所束缚，假定铜-氨络合物的产生在动力学上是比锌-氨络合物更优选的，并且这导致形成掺杂的颗粒，如XRD指示没有ZnO形成阶段。
应注意，XRD折射和/或晶胞参数的小的位移指示，主要的晶格被大体上保持，其中仅掺杂量的Zn离子替换晶格中的Cu原子。这些小的位移和变化，连同ZnO的XRD折射的不存在一起指示晶格Zn掺杂的CuO颗粒的形成。
图2B提供在使如下文指定的中等-3:1Cu前体:Zn前体混合物经历微波辐照之后获得的产品的XRD反射线，并且示出峰位置没有位移。
图2C提供在使如上文指定的中等-3:1Cu前体:Zn前体混合物经历热反应之后获得的产品的XRD反射线，并且示出峰位置没有位移。
图2B和图2C中提供的获得的数据清楚地示出，其中没有掺杂Zn离子的CuO的单斜晶结构指示，掺杂通过使前体混合物经历超声辐照来实现。
应注意，图2B和图2C中提供的光谱还示出没有关于ZnO纳米颗粒的峰。不被任何特定的理论所束缚，假定由于如在下文中进一步地讨论的有利于形成CuO纳米颗粒的动力学考量，ZnO纳米颗粒不在这些反应中形成。
图2D提供在使如下文指定的中等-4:1Cu前体:Zn前体混合物经历超声辐照之后获得的产品的XRD反射线。如其中示出的，XRD光谱中的全部峰可以被指定为CuO的单斜晶晶格，而没有如使用原始乙酸铜前体在声化学反应之后获得的峰的任何位移和加宽。在2θ＝32.47、35.49、38.68、48.65、58.25、和61.45下的峰被指定为单斜晶CuO(PDF 80-1916)的反射线(110)、(-111)、(111)、(-202)、(202)和(-113)。在光谱下没有被指定为ZnO的反射线(PDF 89-7102)的峰，这也在图2D中被提供用于参考。
在下文中，除非另外指示，否则Zn掺杂的纳米颗粒描述由如本文描述的中等3:1Cu前体:Zn前体混合物制备的纳米颗粒。
ICP分析：
使用ICP分析来进行如上文在实施例1中描述制备的在例如棉织物上的纳米颗粒的涂层中的Cu离子和Zn离子的浓度的确定。
下表1提供通过添加0.5M HNO3从织物的涂层中溶解的Zn掺杂的CuO纳米颗粒中的铜离子和锌离子的百分比。关于表1中的沉积％的结果从开始于溶液中的各种浓度(即，如上文指示的“高”、“中等”、和“低”)的前体在浸没于其中的织物件的存在下的反应来获得。在全部三种浓度中，在反应之前，前体为Cu:Zn的摩尔比是3:1。
ICP结果指示，在溶解的纳米颗粒中的Cu:Zn的比率是约8:1，即起源于具有Cu0.88Zn0.12O的相应摩尔比的复合材料。
表1
不被任何特定的理论所束缚，假定上文的结果可以基于以下反应来解释：
(1)Cu2+(aq)+4NH3(aq)→Cu(NH3)4 2+(aq)
(2)Cu(NH3)4 2+(aq)+H2O→CuO(s)+2NH4 +(aq)+2NH3(aq)
(3)Zn2+(aq)+4NH3(aq)→Zn(NH3)4 2+(aq)
(4)Zn(NH3)4 2+(aq)+H2O→ZnO(s)+2NH4 +(aq)+2NH3(aq)
不被任何特定的理论所束缚，假定在涂覆的基底上的铜的较高的沉积百分比通过Cu(NH3)4 2+络合物形成相比于Zn(NH3)4 2+络合物的速率较快动力学来解释。不被任何特定的理论所束缚，因此假定络合物的形成的动力学的差异更加强地驱使上文的机制中的第一步。
来自纳米颗粒的离子的溶解：
相对于其将离子释放到培养基中的趋向来研究Zn掺杂的CuO纳米颗粒。
从CuO纳米颗粒和Zn:CuO纳米颗粒中释放的Cu2+离子和Zn2+离子的浓度在浸没于BH培养基中持续24小时之后来确定(通过电感耦合等离子体(ICP))，并且结果在下表2中提供。
表2
[Cu<sup>2+</sup>]mg/L [Zn<sup>2+</sup>]mg/L
Zn-CuO纳米颗粒 99.46 0.58
CuO纳米颗粒 99.76 -
DSC分析：
图3提供在惰性条件(标绘图a)和氧化条件(标绘图b)两者下，从Zn掺杂的CuO纳米颗粒的DSC分析获得的标绘图，表明对于两种条件，在100℃处被指定为水蒸发的一个吸热峰、以及两个放热峰-在130-165℃的温度范围下的宽峰和在240℃处的强的较尖锐的放热峰。尖锐的放热峰仅在标绘图b中出现在420℃处。在130-165℃和240℃处的放热峰是不可逆的并且在第二个加热循环中不出现。
不被任何特定的理论所束缚，假定两个放热峰指示由于将Zn掺杂到CuO晶体中形成的晶体的重新排序和空位的重新布置。还可以假定的是，除了结晶的Zn掺杂的CuO之外，还获得无定形产品。
在240℃处的峰可以被认为指示产品的结晶。
不被任何特定的理论所束缚，假定氧化条件下在420℃处的不可逆的、非常尖锐的峰的出现指示通过氧填充晶格中的缺陷。
ζ电势测量：
图4示出ζ电势测量，其揭示Zn掺杂的CuO纳米颗粒和CuO纳米颗粒的平均电荷分别是-12mV和-13.9mV。
图5提供柱状图，柱示出浸没在不同培养基(即，盐水、1％生长培养基和人造尿)中的涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的导管的浸出性质，其中在尿中涂层的损失最高即约12％并且在盐水培养基中损失最小即小于1％。在溶液中通过电子显微镜和动态光散射没有检测到纳米颗粒(数据未示出)。
图6示出为了研究棉织物在沉积反应之间和之后的形态学而进行的涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的棉织物的SEM测量。
图6A表明原始棉织物的平滑纹理。
如在图6B中所示，纤维用Zn掺杂的CuO纳米颗粒均质地涂覆，具有均匀且非常高的涂层密度。
图7A-C示出用于确定从不同浓度的相应的金属乙酸盐前体获得的在棉织物上的Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层的粒度而进行的HR-SEM测量。
如在图7A中所示，对于“中等”(如上文定义的)浓度的前体，观察到30nm的在棉织物上的纳米颗粒涂层。
如在图7B中所示，对于“高”(如上文定义的)浓度的前体，观察到80nm的在棉织物上的纳米颗粒涂层。
如在图7C中所示，对于“低”(如上文定义的)浓度的前体，观察到30nm的在棉织物上的纳米颗粒涂层。
图7D提供如通过“Scion图像”软件获得的对于“中等”浓度的前体的呈现沉积在涂覆的纤维上的颗粒的尺寸分布的柱状统计图，表明主要纳米颗粒中的约70％的直径在25-35nm的范围内。
图8B提供示出被Zn掺杂的CuO纳米颗粒均匀涂覆的牙齿表面相比于裸露的牙齿的HR-SEM图像。
图8C提供示出被CuO纳米颗粒均匀涂覆的牙齿表面相比于裸露的牙齿的HR-SEM图像。
为了参考，图8A提供未涂覆的牙齿的HR-SEM图像。
图8D提供如通过“Scion图像”软件获得的示出沉积在涂覆的牙齿上的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的尺寸分布的柱状统计图，表明Zn掺杂的CuO纳米颗粒的平均直径是约30nm。
图8E提供如通过“Scion图像”软件获得的示出沉积在涂覆的牙齿上的CuO纳米颗粒的尺寸分布的柱状统计图，表明CuO纳米颗粒的平均直径是约70nm。
图9A-B提供示出未涂覆的导管(图9A)和用Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的导管(图9B)的照片。
图10A提供示出涂覆导管的外表面的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(尺寸为80-120nm)的HR-SEM图像。
图10B提供示出涂覆导管的内表面的Zn掺杂的CuO纳米颗粒(尺寸为80-120nm)的HR-SEM图像。
图11A示出未涂覆的牙齿表面的测量的和模拟的RBS光谱，用于参考。
图11B示出测量的和模拟的RBS光谱，表明在人造牙齿上的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的涂层，并且还用箭头指示Cu作为在涂覆的牙齿上的唯一的金属元素的存在。
图11C示出测量的和模拟的RBS光谱，表明在牙齿上的CuO纳米颗粒的涂层，并且还用箭头指示Cu作为在涂覆的牙齿上的唯一的金属元素存在。
图12A-B提供示出涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒(图12A)和CuO纳米颗粒(图12B)的牙齿表面的组成穿透深度的RBS光谱，RBS光谱指示：(i)由Zn掺杂的CuO纳米颗粒和CuO纳米颗粒形成的具有不同的NP涂层厚度的涂层层的形成；(ii)Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层(超过1500x1015个原子/cm2)相比于具有CuO纳米颗粒的涂层(约500x 1015个原子/cm2)的较深的穿透；(iii)Zn掺杂的CuO涂层相比于CuO纳米颗粒涂层中较高量的Cu；(iv)在两种涂层上均不存在Zn2+离子。
图13A提供未涂覆的牙齿的FIB-SEM图像，用于参考。
图13B提供示出覆盖牙齿表面的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的层的FIB-SEM图像。图像示出沿着牙齿表面上的凹槽具有53.9nm层厚的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的连续的涂层。
图13C提供示出覆盖牙齿表面的CuO纳米颗粒的层的FIB-SEM图像。图像示出沿着牙齿表面上的凹槽具有44.6nm层厚的CuO纳米颗粒的连续的涂层。
实施例3
ESR测量
使用与以下自旋捕捉剂(spin trap)耦合的电子自旋共振(ESR)自旋捕捉技术来检测从本文描述的中等-3:1Cu前体:Zn前体混合物获得的ZnO纳米颗粒、CuO纳米颗粒、和Zn掺杂的CuO纳米颗粒的含水悬浮液(例如，1mg/ml)的ROS产生：5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(DMPO)(0.02M；Sigma,St.Louis,MO)-用于羟基自由基和超氧化物阴离子；以及2,2,6,6,-四甲基哌啶(TEMP)(0.02M；Sigma,St.Louis,MO)-用于单重态氧。
DMPO与羟基自由基和超氧化物阴离子自由基反应以产生DMPO-OH，DMPO-OH是相对稳定的且顺磁的物质，其通过产生典型的1:2:2:1四重态的信号在ESR技术中可检测(Makino,K.等人，Int.J.Rad.Appl.Instrum[C]1991,37,657-665)。
将纳米颗粒的含水悬浮液添加至自旋捕捉剂(例如DMPO)并且通过注射器抽取到气体可渗透的特氟隆毛细管(Zeus Industries,Raritan,NJ)中并且然后插入在两端保持开放的窄的石英管中。然后，将管放置于ESR空腔中并且在Bruker ESR l00d X-频带波谱仪上记录光谱。ESR测量条件如下：频率9.74GHz；微波功率20mW；扫描宽度65高斯；分辨率1024；接收器增益2x 105；转换时间82毫秒；时间常数655毫秒；扫描时间84秒；扫描2次；调制频率100kHz。在获得之后，使用Bruker WIN-ESR软件版本2.11处理光谱用于基线校正。通过峰信号的二重积分来计算峰强度，并且强度以任意单位来表示。
为了更好地区分在NP悬浮液中产生的羟基自由基和超氧化物自由基，可以使用特定的ROS的清除剂进行完成实验。
将二甲基亚砜(DMSO；Sigma-Aldrich)(5％v/v)添加至纳米颗粒悬浮液，用作羟基自由基清除剂。
TEMP与单重态氧反应，导致形成稳定物质2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮-N-氧基(TEMPO)，其中特征性ESR光谱包括相等强度的三重态。因为羟基自由基和超氧化物阴离子与TEMPO的硝酰基反应，从而将其逆转为TEMP，需要将DMPO另外添加至悬浮液，以便从悬浮液中除去羟基自由基和超氧化物阴离子。如上文指示的用于DSC分析的在空气或氮气中在不同温度下的加热的NP样品还用于随后ROS形成的ESR分析。
下文提供的全部数据被表示为至少三个相同实验的平均值。
ESR技术揭示由不同纳米颗粒产生的ROS。
图14A提供如在将DMPO添加至ZnO纳米颗粒、CuO纳米颗粒和Zn掺杂的CuO纳米颗粒的悬浮液之后检测的ESR光谱，该ESR光谱与起源于相同悬浮液的DMPO-OH自旋加合物的信号相关。示出起源于Zn掺杂的CuO的悬浮液的DMPO-OH自旋加合物的信号大体上高于ZnO纳米颗粒或CuO纳米颗粒的信号。
如在图14B中可以看到的，DMSO的添加减弱四重态信号，但不将其完全消除，从而表明Zn掺杂的CuO纳米颗粒产生超氧化物阴离子和羟基自由基两者。
图14B还提供对应于由通过捕捉甲基自由基形成的、由通过羟基自由基、通过DMPO引发DMSO形成的DMPO-CH3加合物的特征(通过箭头标记)。
图15提供如在将TEMP和DMPO添加至Zn掺杂的CuO纳米颗粒悬浮液之后检测的ESR信号。
如在图15中用箭头标记的，在Zn掺杂的CuO悬浮液中检测到监测单重态氧的弱的三重态信号，指示在悬浮液中存在单重态氧。
通过涂覆的绷带产生的ROS在其制备之后稳定持续至少6个月(数据未示出)。
还对在空气或氮气中在各个温度下加热的样品进行ESR测量(见，DSC测量)。
图16A示出如关于Zn掺杂的CuO纳米颗粒观察到的ESR信号强度以用于参考。
如在图16B中所示，对于在空气下以前被加热至300℃的Zn掺杂的CuO样品，没有观察到ESR信号强度的实质降低。
图16C示出对于在空气下先前被加热至550℃的Zn掺杂的CuO样品的悬浮液的强度降低的ESR信号。
图16D示出对于在氮气下先前被加热至550℃的Zn掺杂的CuO样品的悬浮液的ESR信号的完全削弱。
图16E示出在没有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的存在下的DMPO溶液的ESR信号，用于参考。
不被任何特定的理论所束缚，假定本文提供的结果指示，将Zn掺杂的CuO加热至高温导致晶格的退火和重组并且从而失去缺陷、主要地位错，位错是包含Zn掺杂的CuO纳米颗粒的样品中ROS形成的原因。
实施例4
抗微生物活性
抗微生物活菌数测试：
针对各种细菌菌株来测试被金属氧化物纳米颗粒涂覆的基底的抗菌活性。
将细菌菌株的簇在37℃下在通风下在生长培养基(例如，NB、LB)中生长过夜并且然后转移到在合适的波长(例如，595nm或660nm，Synergy2,BioTek Instruments)下在0.1的初始光密度(OD)的新鲜培养基中。当OD达到0.3nm即对数期(约108CFU/ml；CFU：菌落形成单位)时，细胞通过离心来收获并且用处于pH 6.5的盐水溶液(0.85％NaCl)洗涤两次。然后将测试剂(例如，1mg/ml的：Zn2+离子、Cu2+离子、ZnO纳米颗粒、CuO纳米颗粒、Zn掺杂的CuO纳米颗粒，具有指示的纳米颗粒中的任一种的涂覆的基底尺寸为例如2x 3cm2)放置于在(例如，4ml的)盐水中包含细菌的小瓶(例如，具有2.5cm的直径)中。将微生物悬浮液在37℃下在搅动(例如，约170rpm)下温育持续多达3小时，并且然后在不同的时间间隔(例如，0分钟、10分钟和30分钟；1小时、2小时和3小时)获取等份(例如，100μl)，并且该等份在盐水中连续10倍稀释之后被镀涂在固体培养基-倾倒在平底皮氏培养液皿(petri plate)中的琼脂(例如，MH-琼脂、NB-琼脂)上。接下来将该培养液皿在37℃下温育持续多达24小时。在特定时间的可存活微生物细胞数目通过将从一式三份的三个独立实验获得的生长在该培养液皿上的菌落的数目计数并且求平均数乘以稀释因子来记录并且表示为菌落形成单位(CFU)。细菌的生活力的降低通过对数(N/N0)来确定，其中N0和N表示CFU在初始处理(N0)时和在处理之后(N)的数目。未涂覆的基底被用作对照。
在示例性程序中，对以下细菌菌株来检查抗微生物活菌数测试：如上文指示的大肠杆菌1313、金黄色葡萄球菌195、MDR大肠杆菌和MRSA。
在示例性程序中，针对临床分离的白色念珠菌来检查抗微生物活菌数测试，以用于探测抗真菌活性。
在示例性程序中，抗菌剂是在其上涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的基底(例如，棉织物、人造牙齿、儿科硅导尿管)。
抗菌生长测试：
变异链球菌700610在37℃下在BH中有氧地生长过夜并且然后在新鲜的培养基中稀释(1:100)，在37℃下生长持续8小时(伴随摇动250rpm)。将Zn掺杂的CuO纳米颗粒或CuO纳米颗粒(1mg/ml)添加至无菌聚丙烯管(Greiner Bio-One)，向该无菌聚丙烯管添加变异链球菌培养物的合适体积的细菌溶液(约l07CFU/ml，在595nm下0.01的OD)。然后，将100μl的等份的每种测试的细胞悬浮液添加至96孔板中的孔，将该96孔板在37℃下温育持续24小时。细菌生长通过在温育期期间以特定的间隔测量吸光度(OD595,Synergy 2,BioTekInstrument)来用分光光度法确定。
在某些测定中，测试如从BH生长培养基中相应的纳米颗粒中释放的处于其浓度的Zn2+离子和Cu2+离子。
在某些测定中，测试涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒或CuO纳米颗粒的人造牙齿。
在某些测定中，测试如从悬浮于具有CuO纳米颗粒(1mg/ml)的生长培养基(BH)中的Zn掺杂的CuO纳米颗粒中释放的处于其浓度的Zn2+离子的混合物。
处理的细菌的透射电镜(TEM)：
在示例性程序中，为了检查细菌细胞在抗菌处理之后的形态学变化，将变异链球菌700610培养物的样品离心并且在不处理(对照)和用CuO纳米颗粒或Zn掺杂的CuO纳米颗粒(0.1mg/ml)处理之后立即洗涤。然后，将样品在室温(约25℃)下在卡可酸盐缓冲液(cacodylate buffer)(Sigma-Aldrich)中的25％戊二醛/多聚甲醛(Sigma-Aldrich)中固定持续1小时。然后，样品用卡可酸盐缓冲液洗涤并且固定在1％四氧化锇(Sigma-Aldrich)中。使用如由S.Croft先前描述的标准方案[Methods Molec.Biol.Elec.Microsc.MethodsProt.1999,117]来进行样品嵌入。用金刚石刀(LBR超薄切片机III)来切割60nm厚的切片。将切片沉积在裸露的200目网格上，并且用2wt％乙酸铀酰(Sigma-Aldrich)染色持续5分钟。最后，将网格在干燥器中干燥并且然后使用JEOL 1200Ex TEM检查。
将纳米颗粒穿透到细菌细胞中：
在示例性程序中，为了检查纳米颗粒穿透到细菌细胞中，以OD595＝0.15(约1.5x108CFU/ml)的最终浓度将BH培养基中的例如变异链球菌用1mg/ml的CuO纳米颗粒或Zn掺杂的CuO纳米颗粒悬浮。在37℃下温育24小时之后，将悬浮液放置于玻璃载片上并且用聚赖氨酸(Sigma-Aldrich)处理持续1小时。然后，载片用ddH2O洗涤五次，并且附着至表面的细菌细胞用冰冷的三氯乙酸(TCA,Sigma-Aldrich)处理以引起裂解。用ICP测量来探测细菌的内部含量以判断纳米颗粒是否已经穿透细菌。
细胞内ROS测定：
在示例性程序中，对于在暴露于Zn掺杂的CuO纳米颗粒或CuO纳米颗粒之后ROS产生的检测，细菌细胞(例如，变异链球菌700610)用10μΜ的在PBS中的染料5-(和6-)氯甲基-2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯、乙酰酯(CM-DCFH-DA；Invitrogen,Molecular Probes)预温育持续30分钟，从而允许染料进入细胞。
DCFH-DA可以跨越细胞膜进入细胞中并且通过细胞内酯酶水解为非荧光DCFH。在ROS的存在下，DCFH被氧化为高度荧光的二氯荧光素(DCF)。因此，细胞中的ROS浓度与DCF的荧光强度成正比。
通过用于在530nm下发射的荧光分光光度计(BioTek Synergy)II使用在485nm下的发射源来分析样品。未处理的细胞和用H2O2(100μΜ)预温育持续30分钟的DCFH-DA细胞分别被用作阴性对照和阳性对照。
脂质过氧化测定：
脂质过氧化是ROS破坏的识别标志，其常常响应于氧化应激发生并且导致脂质过氧化物形成，并且可以通过测定丙二醛-双(二甲基乙缩醛)-1,1,3,3-四甲氧基丙醇(MDA)(多元不饱和脂肪酸的氧化产物)和用于脂质过氧化和代谢细胞损伤的代谢标记物来检测。
在示例性程序中，通过将在或没有1mg/ml的Zn掺杂的CuO纳米颗粒或CuO纳米颗粒下培养过夜的5.0x 106个细菌细胞(例如，变异链球菌700610)用10％冰冷的TCA裂解来获得匀浆。变异链球菌的未处理的样品和H2O2(1mM)用作对照。将裂解混合物在14,000rpm(离心机型号5418,Eppendorf)下离心持续15秒。将等份(1ml)的上清液添加至1ml的0.6％2-硫代巴比土酸(TBA,Sigma-Aldrich)并且在沸水浴中加热持续10分钟。将样品冷却，并且由TBA和MDA(Sigma-Aldrich)结合形成的发色络合物通过在535nm(Ultrospec 2100pro,Amersham Biosciences)下的吸光度来确定。
结果：
表3总结针对大肠杆菌1313和金黄色葡萄球菌195测试的涂覆有ZnO纳米颗粒、CuO纳米颗粒和Zn掺杂的CuO纳米颗粒的棉织物的抗菌性质。
表3
如在表3中描绘的，对于金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，在用Zn掺杂的CuO纳米颗粒(在样品制备中从如上文定义的“中等”浓度获得的)处理仅10分钟之后，对于两种细菌菌株分别观察到6.1和5.37的数量级(对数)的抑制。
涂覆有原始的CuO和ZnO的织物引起弱得多的抗菌效应，其中对大肠杆菌菌株几乎没有抗菌活性。涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的织物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性比原始的ZnO纳米颗粒或CuO纳米颗粒涂层的抗菌活性高约10,000倍至100,000倍。
如在表3中描绘的抗菌结果在图17A(对于金黄色葡萄球菌)中和在图17B(对于大肠杆菌)中是进一步直观的。
表4总结涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的棉织物针对用于对许多可商购的抗生素高度抵抗而选择的且极其难以根除的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和多重耐药(MDR)大肠杆菌的抗微生物活性。
表4
如表4中所示，且在对于MRSA的图17C中和对于MDR大肠杆菌的图17D中的生活力曲线中进一步地图示，Zn掺杂的CuO纳米颗粒呈现比CuO纳米颗粒和ZnO纳米颗粒的抗菌效应更明显的抗菌效应：对于MRSA，在Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层中完全杀死在10分钟之后已经是明显的，然而在10分钟之后，CuO纳米颗粒涂层呈现仅3个对数的CFU降低并且ZnO纳米颗粒涂层呈现仅一个对数的CFU降低。
表4和对于MDR大肠杆菌的图17D中的生活力曲线还示出，虽然MDR大肠杆菌的完全杀死通过Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层和CuO纳米颗粒涂层两者均在30分钟之后实现，但对于Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层，CFU在10分钟的短处理之后降低5个对数，而CuO纳米颗粒涂层在此时间段内仅发挥微小的抗菌效应。
表5示出涂覆有如检查的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的织物针对痤疮丙酸杆菌的抗菌活性。
表5
处理时间(小时) CFU/ml
0 1.2×10<sup>6</sup>
3 1×10<sup>4</sup>
结果示出，用Zn掺杂的CuO涂覆的织物温育3小时导致消除多于99％的痤疮细菌。
痤疮丙酸杆菌是MDR细菌的另一个实例，因为引起皮肤创伤的痤疮丙酸杆菌的40％对通常使用的局部抗生素和口服施用的抗生素是抗性的。因此，清楚的是，本文提供的数据是最重要的，引入新来源以用于产生可以针对多重耐药细菌而使用的新原则、新技术和新方法。
图18示出提供在涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒的织物处理之后的抗真菌杀死率的柱状图，示出白色念珠菌细胞在处理60分钟之后减少约50％并且在处理180分钟之后减少几乎100％。
图19A提供示出自由的CuO纳米颗粒不影响变异链球菌的生长并且还示出Zn掺杂的CuO纳米颗粒延迟细菌生长的生长曲线。
如图19B中所示，在Zn掺杂的CuO纳米颗粒悬浮液中，相比于对于未处理的细菌对照的6.3x 106CFU/ml，变异链球菌在24小时之后的生活力符合1.7x 108CFU/ml，然而CuO纳米颗粒处理不导致细菌生活力的显著降低。ANOVA测试确证显著差异(F(2.6)＝171.56,p<0.001)。
图20提供在用Cu2+离子或Zn2+离子(以如在上文表2中提供的其相应的浓度)接种的培养基中的变异链球菌在24小时的时期内的生长曲线，示出无抗菌效应。
如在图20中还示出，在用Zn2+离子接种的CuO纳米颗粒悬浮液(1mg/ml)(以如表2中对于ZnO提供的其相应的浓度)中进一步表明不存在抗菌效应。
如在图21中所示，涂覆有CuO纳米颗粒的人造牙齿不影响变异链球菌生长，据此相比于未处理的细菌的对照，Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂层减少变异链球菌的生长。ANOVA测试确证细菌生长行为的显著差异(F(2.6)＝47.66,p<0.001)。对关于细菌生长的数据的事后Scheffe测试还指示，对照(M＝1.56,SD＝0.06)和CuO(M＝1.55,SD＝0.04)之间没有显著差异，然而Zn掺杂的CuO纳米颗粒(M＝1.26,SD＝0.32)显著低于对照。
图22提供呈现在用CuO纳米颗粒或Zn掺杂的CuO纳米颗粒处理之后变异链球菌细胞的形态学变化并且还呈现定位于细胞表面上或细胞膜内的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的存在的TEM图像。
如在图22中所示，细胞膜在用Zn掺杂的CuO纳米颗粒处理之后出现被损伤和被瓦解，然而在用CuO纳米颗粒处理的情况下，细胞膜保持完整无缺，而没有明显损伤。
为了比较，呈现变异链球菌细胞的正常未处理的细胞形态的TEM图像还在图22中被提供，其示出典型的未损伤的革兰氏阳性菌的独特的细胞壁和膜结构。
下表6提供在将变异链球菌细胞暴露于Zn掺杂的CuO纳米颗粒之后，Cu和Zn的细胞内水平的ICP数据。
如在表6中所示，将细菌细胞暴露于Zn掺杂的CuO纳米颗粒相比于暴露于CuO纳米颗粒导致细胞内Cu的显著增加。Cu和Zn之间的比率非常接近于8:1，进一步支持以此比率为特征的Zn掺杂的CuO纳米颗粒的内在化。
表6
图23提供表明相比于未处理的样品(对照)的处理的变异链球菌细胞的荧光强度的柱状图。
如在图23中所示，相比于未处理的对照，用CuO纳米颗粒处理的细胞中的ROS浓度存在略微增大。
如在图23中还可以看到的，对于用Zn掺杂的CuO纳米颗粒处理的细胞，观察到ROS浓度的增大的更主要的效应，据此相对于未处理的对照，发射的荧光被增强约62％。
统计分析指示显著差异(F(2.6)＝45.05,p<0.001)；事后Scheffe测试结果指示对于Zn掺杂的CuO(M＝161.83,S.D＝12)比对照(M＝100,S.D＝0)和CuO(M＝110,S.D＝8.7)显著更高的值。
如在图24中所示，Zn掺杂的CuO纳米颗粒的添加将细胞中的MDA浓度增大至高于由相同浓度的CuO产生的量的水平。
对于样品进行单向ANOVA，并且结果指示显著差异(F(3.8)＝111.18,p<0.001)。事后Scheffe测试指示对于H2O2对照(M＝1.33,SD＝0.11)比单独变异链球菌(M＝0.53,SD＝0.04)和变异链球菌+CuO纳米颗粒(M＝0.62,SD＝0.02)和变异链球菌+Zn掺杂的CuO纳米颗粒(M＝0.91,SD＝0.03)显著更高的值。变异链球菌+Zn掺杂的CuO纳米颗粒的值显著高于未处理的变异链球菌对照和变异链球菌+CuO纳米颗粒。在变异链球菌和变异链球菌+CuO纳米颗粒之间没有显著差异。
实施例5
抗生物结垢测定
抗生物结垢流动细胞测试：
导管流动细胞模型：
为了测试涂覆的导管，建立流动细胞系统。系统由以下若干部分组成：(1)包含1％的Muller-Hinton(MH)II肉汤(阳离子调节)的2L培养基瓶，(2)以限定的速率从瓶中供应新鲜培养基的蠕动泵，(3)气泡捕捉器，(4)其中细菌可以形成生物膜的流动室或任何其他界面，(5)培养基和细菌废物被排除至其的废物桶。系统通过硅胶管(silicone tubing)来连接。涂覆的导管的4cm长片段通过硅胶管来连接。
细菌在Muller-Hinton中生长过夜，细菌生长通过595nm的OD测量来定量并且然后稀释成具有3x108个细菌的新鲜的细菌培养基。此培养基使用无菌注射器来注射到导管中并且在37℃下温育持续2.5小时。之后，将导管连接至流动细胞系统。将泵设定至2rpm并且系统中的流体流动相应地设定至2rpm。实验在37℃下进行持续24小时。将细菌从导管通过机械刮擦除去到1ml无菌盐水中。可存活细菌通过计数Luria Broth(LB)琼脂板上菌落形成单位(CFU)的数目来估计。
大肠杆菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213和奇异变形杆菌(Bar IlanUniversity Bacteriology Lab Strain Collection)在37℃下在Mueller Hinton(MH)II肉汤(阳离子调整)(BD)培养基中生长持续15-17小时。细菌生长通过595nm的OD测量来定量并且然后稀释成合适的密度。具有99ml的ddH2O的1ml的MH用作用于导管实验的操作溶液。导管(Degania Silicone Ltd)是100％硅酮并且以8French的规模并且被切割成4cm长片段以用于流动细胞实验。
流动细胞测定：
在示例性程序中，测定涂覆有CuO纳米颗粒、ZnO纳米颗粒、或Zn掺杂的CuO纳米颗粒的基底(比如，玻璃载片)上的生物膜形成。
在测试涂覆的玻璃载片的示例性程序中，生物膜系统包括测试的玻璃载片(涂覆的和未涂覆的)被插入其中的聚碳酸酯室。使用Watson Marlow蠕动泵和硅多支管(siliconmanifold tubing)(0.8mm直径)，以恒定速率(10ml/小时)将生长培养基泵送通过室。
流动细胞最初用细菌(例如，大肠杆菌1313和金黄色葡萄球菌195)的0.3OD595细胞培养基接种。在室温下在温育1小时之后开始流动(10ml/小时的流速)，并且将1％TSB或1％TSB-谷氨酸(BD Biosciences)(在ddH2O中稀释)用作用于每种细菌菌株的生长培养基。在若干天(即，7天、15天)之后，将涂覆的基底从实验流动细胞中除去并且用DDW洗涤以除去未附着的细胞。为了成像，使用活/死的BacLight试剂盒(Molecular Probes,Invitrogen,制造商协议)来将载片染色。将SYTO9/碘化丙啶(Molecular Probes,Invitrogen,制造商协议)混合物染料溶解于3％DMSO和ddH2O的混合物中(15分钟温育)。具有完整无缺的细胞膜的可存活细菌被染色成绿色，然而具有损伤的膜的死细菌被染色成红色。对于这两种染料的激发最大值/发射最大值两者是对于SYTO9染料的480nm/500nm以及对于碘化丙啶的490nm/635nm。使用共聚焦扫描激光显微镜(Leica SPE,San Diego,California,UnitedStates)来监测生物膜形成。将获得的图像通过Imaris Image Analysis软件(Imarisv.6.0,Bitplane Scientific Software)来进一步处理并且代表在三个独立实验中看到的一般趋势。获得的图像被用于使用提供生物膜的生物体积的PHLIP软件确定生物膜生物量。可选择地，玻璃载片用ddH2O洗涤，并且生物膜细胞通过暴露于低能声处理水浴(TRANSSONIC 460,ELMA)持续1分钟来分离并且以4000rpm离心持续5分钟以形成小团细胞(pellet cells)。将细胞重新悬浮并且将连续稀释液镀涂在LB琼脂板上以枚举活细胞。将实验一式三份地进行并且独立地重复三次。
静态抗生物膜测定：
将涂覆的基底(例如，人造牙齿)放置于24孔板(Greiner Bio-One)中；每个孔包含在BH培养基中以OD595＝0.15的最终浓度(约1.5x 108CFU/ml)的3ml(例如，变异链球菌的)细菌悬浮液。在37℃下温育持续24h之后，牙齿用ddH2O洗涤两次以除去非附着的细胞，并且生物膜生物量用1％结晶紫(CV,Sigma-Aldrich)在室温下(即，约25℃)染色持续15分钟。在牙齿上形成的染色的生物膜用ddH2O洗涤五次，并且剩余的CV用纯乙醇洗脱持续15分钟。然后通过测量在OD595下的吸光度来确定生物膜生物量。
形态学检查：
在用于检查生物膜形态学的示例性程序中，将涂覆的基底在温育之后暴露于卡尔诺夫斯基固定剂(Karnovsky's fixative)(戊二醛+多聚甲醛(Sigma-Aldrich))持续1小时。样品用不包含Ca2+离子和Mg2+离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次。将样品浸没在以4:5浓度比的钛酸和谷氨酸溶液的混合物(Sigma-Aldrich)中持续1小时。在用PBS洗涤三个循环之后，将样品暴露于四氧化锇溶液(Sigma-Aldrich)持续1小时。最后，残余的水用水-乙醇和乙醇-氟利昂溶液(从每种溶剂的50％至100％)(Sigma-Aldrich)除去。然后将样品在空气中干燥、被碳涂覆并且通过HR-SEM(JEOL-6700F,15kV的加速电压)成像。另外进行统计分析(单向方差分析(ANOVA)和事后Scheffe测试)以验证结果的显著性。
结果
抗生物结垢流动细胞测试
图25A-C提供示出Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的导管针对尿路病原体：大肠杆菌(图25A)、金黄色葡萄球菌(图25B)和奇异变形杆菌(图25C)的增强的抗结垢活性的图解。
流动细胞测定：抗生物膜测试：
如在图26中所示，Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的玻璃载片能够贯穿整个15天几乎完全地限制大肠杆菌(图26A)和金黄色葡萄球菌(图26B)两者的生物膜形成，并且比ZnO涂层和CuO涂层明显更有活性。通过共聚焦显微镜获得的生物膜图像被用于使用提供生物膜的生物体积的PHLIP软件确定生物膜生物量。
静态生物膜测定：
图27示出，相比于未涂覆的牙齿(对照)上的大量生物膜，涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒或CuO纳米颗粒的人造牙齿上的抗生物膜活性将生物膜形成分别减少88％和70％。统计测试ANOVA进一步确证生物膜形成减少的显著差异(F(2.6)＝336.32,p<0.001)。事后Scheffe统计测试确证，对于Zn掺杂的CuO涂层([M]＝0.1，标准偏差[S.D]＝0.24)，生物膜显著较小；对照(M＝0.87,S.D＝0.04)；CuO涂层(M＝0.29,S.D＝0.05)。
形态学检查：
图28提供HRSEM图像，表明在涂覆有Zn掺杂的CuO纳米颗粒和CuO纳米颗粒的人造牙齿上没有观察到变异链球菌生物膜形成。
实施例6
体内功效研究和生物相容性测定
材料和实验方法
对从在盐水溶液(用于辐照测试，TEVA)中和在生长培养基L929(包含：用10％胎牛血清(FBS,目录#04-001-1)、4mM L-谷酰胺、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素补充的不具有苯酚红的EMEM(Gibco,目录#51200-046))中温育三天之后的儿科硅导尿管中获得的提取物进行下文的实验，用于MTT测试。然后，将提取物用于相关测定。
辐照测试：
使用白色的Leghorn新鲜的受精蛋来进行体外眼刺激鸡胚绒毛尿囊膜试验(HET-CAM)。
在示例性程序中，将受精的鸡蛋在孵化器中旋转持续8天，其后旋转停止一天。在第10天，将围绕空气室的外壳除去并且提取内膜以露出绒毛尿囊膜。将以下测试装置提取物中的每种应用于膜上并且留下接触持续5分钟：Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的导管、阳性对照(氢氧化钠(NaOH0.1M))和提取的媒介物对照以及阴性对照(用于静脉注射的0.9％氯化钠(盐水))。针对血管潜在损伤(内出血、血管裂解&凝固)来检查膜。在5分钟的观察期间记录用于损伤发生花费的时间。根据损伤发生的持续时间对刺激评分。
体外细胞因子分泌测试：
此研究的目的是评估测试装置的提取物中可浸出物质的电势。
在示例性程序中，将测试应用于未涂覆的导管和Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的导管以诱导小鼠脾细胞中的细胞因子分泌。使用Quansys Q-Plex阵列化学发光试剂盒来分析细胞因子水平。每种测试装置提取物用生长培养基进一步稀释为指定为以下的稀释液：100％、85％、75％、50％、25％和12.5％。将媒介物对照的提取物应用成非稀释的(100％)。阳性对照-被称为增殖剂的脂多糖(LPS)用水(细胞培养级别)来溶解以实现2000μg/ml的储备液。储备液用PBMC生长培养基(用10％热失活FBS(胎牛血清)、2mM L-谷氨酰胺、1％非必要氨基酸、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素补充的RPMI培养基)进一步稀释成1:1000以实现2μg/ml的最终浓度。
根据产品使用说明，在温育22小时之后使用Quansys Q-PlexTM阵列化学发光试剂盒来确定IL-12p70、IL-6、IL-1-β、MIP-1-α、TNF-α和IL-10细胞因子水平。样品被测试为未稀释的。
体内研究：
评估Zn掺杂的CuO纳米颗粒涂覆的导管防止新西兰白色(NZW)雄性兔子中可能的导管有关的尿路感染和生物膜形成的可行性。
在示例性程序中，暴露于留置导尿管的时期持续连续7天。使每个被测试装置处理的组用被相应涂覆的留置导尿管经历导尿管插入术(urethral catheterization)，并且使另外的相等尺寸的组用未涂覆的留置导尿管在相同的实验条件下经历导尿管插入术，用作对照装置组。研究中的全部组包括n＝5个动物/组，在研究中总计15只兔子。将全部动物在导尿管插入术后的第7天进行安乐死，并且之后收集最后的尿样品，用于宏观的和微观的检查。
结果
辐照测试：
图29示出CAM血管在辐照处理之后的代表性图像。
图29A提供CAM血管在用0.9％(盐水)静脉注射处理之后的图像，示出对CAM的血管没有刺激效应，其中计算的平均刺激得分为0。
图29B提供CAM血管在用阳性对照(0.1M NaOH)处理之后的图像，示出对CAM的血管有刺激效应，其中计算的平均刺激得分为19.2。
图29C提供CAM血管在用未涂覆的导管提取物处理之后的图像，示出无刺激效应。
图29D提供CAM血管在用Zn掺杂的CuO涂覆的导管提取物处理之后的图像，示出无刺激效应。
体外细胞因子分泌测试：
图30A-F示出，相比于未涂覆的导管，Zn掺杂的CuO涂覆的导管提取物不诱导任何细胞因子。
体内研究
表7示出在用导管、Zn-CuO涂覆的导管或未涂覆的导管进行导尿管插入术之后在留置导尿管的7天暴露时期结束时在NZW兔子中确定的平均组血液学值。其中提供的测试表明，在用未涂覆的导管或Zn-CuO涂覆的导管进行导管插入术之后，测试的值中没有体内细胞毒性。
表7
表8提供在用导管Zn-CuO涂覆的导管或未涂覆的导管进行导尿管插入术之后在留置导尿管的7天暴露时期结束时在NZW兔子中确定的平均组生物化学值。其中提供的测试表明，在用未涂覆的导管或Zn-CuO涂覆的导管进行导管插入术之后，测试的值中没有体内细胞毒性。
在用Zn-CuO涂覆的导管(批号07-13-Zn-CuO)进行导尿管插入术之后以及贯穿留置导尿管的连续7天的暴露时期，在NZW兔子的尿路解剖期间，在宏观发现中没有观察到细胞毒性的类似发现(数据未示出)。
表8
**↑P<0.01相对于对照装置(单向ANOVA，Dunnett多重比较测试)
尽管本发明已经结合其特定的实施方案来描述，但明显的是，许多备选方案、修改和变型将对本领域技术人员是明显的。相应地，意图包括属于所附权利要求的精神和宽范围内的全部这样的备选方案、修改和变型。
本说明书中提及的全部出版物、专利和专利申请通过引用到本说明书中以其整体并入本文，如同每个独立的出版物、专利或专利申请在相同的程度上被特定地且独立地指示为通过引用并入本文。此外，本申请中的任何参考文献的引用或识别将不被理解为承认这样的参考文献作为本发明的现有技术是可获得的。在使用章节标题的程度上，其不应被理解为必定是限制性的。

Claims (64)

1.一种物质组合物，所述物质组合物包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在所述金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，其中所述金属氧化物是氧化铜并且所述金属元素是锌，并且其中所述至少一种纳米颗粒复合材料中的所述金属氧化物和所述金属元素的所述离子的原子比在从10:1至4:1的范围中。
2.如权利要求1所述的物质组合物，其中所述原子比是8:1。
3.如权利要求1所述的物质组合物，所述物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备，其中所述第一金属前体形成所述金属氧化物，并且所述第二金属前体包含所述金属元素。
4.如权利要求2所述的物质组合物，所述物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备，其中所述第一金属前体形成所述金属氧化物，并且所述第二金属前体包含所述金属元素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料。
6.如权利要求1-4中任一项所述的物质组合物，其特征为在对应于所述金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射。
7.如权利要求5所述的物质组合物，其特征为在对应于所述金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射。
8.如权利要求5所述的物质组合物，其特征为在不同于所述金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射。
9.如权利要求6所述的物质组合物，其特征为在不同于所述金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射。
10.如权利要求7所述的物质组合物，其特征为在不同于所述金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射。
11.如权利要求8至10中任一项所述的物质组合物，其中所述至少一个峰的所述位置与所述金属氧化物的所述X射线粉末衍射中的所述对应的峰的所述位置相差至少0.01°。
12.如权利要求1-4和7-10中任一项所述的物质组合物，其特征为呈现不同于所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
13.如权利要求5所述的物质组合物，其特征为呈现不同于所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
14.如权利要求6所述的物质组合物，其特征为呈现不同于所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
15.如权利要求11所述的物质组合物，其特征为呈现不同于所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格。
16.如权利要求12所述的物质组合物，其中所述晶胞参数与所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数相差至少0.005。
17.如权利要求13-15中任一项所述的物质组合物，其中所述晶胞参数与所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数相差至少0.005。
18.如权利要求1-4、7-10和13-16中任一项所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
19.如权利要求5所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
20.如权利要求6所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
21.如权利要求11所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
22.如权利要求12所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
23.如权利要求17所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
24.如权利要求18所述的物质组合物，其中所述平均直径小于35nm。
25.如权利要求19-23中任一项所述的物质组合物，其中所述平均直径小于35nm。
26.一种物质组合物，包含至少一种纳米颗粒复合材料，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在所述金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，其中所述金属氧化物是氧化铜并且所述金属元素是锌，所述物质组合物的特征为以下中的至少一个：
在对应于所述金属元素的原始金属氧化物的位置处缺少峰的X射线粉末衍射；
在不同于所述金属氧化物的X射线粉末衍射中的对应的峰的位置和/或宽度的位置和/或宽度处呈现至少一个峰的X射线粉末衍射；以及
呈现不同于所述金属氧化物的原始晶格的对应的晶胞参数的至少一个晶胞参数的晶格，
其中所述至少一种纳米颗粒复合材料中的所述金属氧化物和所述金属元素的所述离子的原子比在从10:1至4:1的范围中。
27.如权利要求26所述的物质组合物，其中所述至少一个峰的所述位置与所述金属氧化物的所述X射线粉末衍射中的所述对应的峰的所述位置相差至少0.01°。
28.如权利要求27所述的物质组合物，其中所述晶胞参数与所述金属氧化物的所述原始晶格的对应的晶胞参数相差至少0.005。
29.如权利要求26所述的物质组合物，其中所述原子比是8:1。
30.如权利要求26-29中任一项所述的物质组合物，所述物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物经历高强度超声辐照来制备，其中所述第一金属前体形成所述金属氧化物，并且所述第二金属前体包含所述金属元素。
31.如权利要求26-29中任一项所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
32.如权利要求30所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
33.如权利要求31所述的物质组合物，其中所述平均直径小于35nm。
34.如权利要求32所述的物质组合物，其中所述平均直径小于35nm。
35.一种物质组合物，包含至少一种纳米颗粒复合材料和基底，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在所述金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，其中所述金属氧化物是氧化铜并且所述金属元素是锌，所述物质组合物通过使第一金属前体和第二金属前体的混合物与所述基底经历高强度超声辐照来制备，其中所述第一金属前体形成所述金属氧化物，并且所述第二金属前体包含所述金属元素，并且其中所述至少一种纳米颗粒复合材料中的所述金属氧化物和所述金属元素的所述离子的原子比在从10:1至4:1的范围中。
36.如权利要求35所述的物质组合物，包含多种所述纳米颗粒复合材料，其中所述纳米颗粒复合材料的平均直径小于300nm。
37.如权利要求36所述的物质组合物，其中所述平均直径小于35nm。
38.如权利要求35-37中任一项所述的物质组合物，其中多种所述纳米颗粒复合材料被并入所述基底的至少一部分中和/或所述基底的至少一部分上。
39.如权利要求38所述的物质组合物，其中所述基底是或形成物品的一部分。
40.如权利要求39所述的物质组合物，其中所述物品选自由以下组成的组：医疗装置、药物、化妆品或药用化妆品产品、织物、绷带、微电子装置、微机电装置、光电装置、微流体装置、具有可腐蚀表面的物品、农业装置、包装、密封物品、燃料容器和构建元件。
41.如权利要求38所述的物质组合物，其中所述基底包括聚合物、纸、纺织品、木材、金属、碳和/或硅或由聚合物、纸、纺织品、木材、金属、碳和/或硅制成。
42.如权利要求39所述的物质组合物，其中所述基底包括聚合物、纸、纺织品、木材、金属、碳和/或硅或由聚合物、纸、纺织品、木材、金属、碳和/或硅制成。
43.如权利要求38所述的物质组合物，其中所述基底是药物、化妆品或药用化妆品产品，并且所述纳米颗粒复合材料被并入形成所述产品的药物、化妆品或药用化妆品制剂内。
44.如权利要求39所述的物质组合物，其中所述基底是药物、化妆品或药用化妆品产品，并且所述纳米颗粒复合材料被并入形成所述产品的药物、化妆品或药用化妆品制剂内。
45.如权利要求41或42所述的物质组合物，其中所述聚合物是生物聚合物。
46.一种制备物质组合物的工艺，所述物质组合物包含至少一种纳米颗粒复合材料和基底，所述至少一种纳米颗粒复合材料包含金属氧化物和包含在所述金属氧化物的晶格中的金属元素的离子，其中所述金属氧化物是氧化铜并且所述金属元素是锌，所述工艺包括使第一金属前体和第二金属前体的混合物与所述基底经历高强度超声辐照，其中所述第一金属前体形成所述金属氧化物，并且所述第二金属前体包含所述金属元素，并且其中所述至少一种纳米颗粒复合材料中的所述金属氧化物和所述金属元素的所述离子的原子比在从10:1至4:1的范围中。
47.如权利要求46所述的工艺，其中所述混合物还包含水溶液。
48.如权利要求47所述的工艺，其中所述水溶液还包含水混溶的溶剂。
49.如权利要求47或48所述的工艺，其中在所述辐照期间，所述溶液具有高于7的pH。
50.如权利要求46-48中任一项所述的工艺，其中所述第一前体和所述第二前体的摩尔比在从4:1至1:1的范围中。
51.如权利要求50所述的工艺，其中所述摩尔比是3:1。
52.如权利要求47-48中任一项所述的工艺，其中所述第一金属前体和所述第二金属前体中的每种在所述水溶液中的浓度独立地在从0.005M至0.5M的范围中。
53.如权利要求46-48和51中任一项所述的工艺，其中所述第一金属前体和所述第二金属前体中的每种独立地分别地是所述金属氧化物的所述金属的水溶性盐和所述金属元素的水溶性盐。
54.如权利要求53所述的工艺，其中所述盐独立地分别地选自由以下组成的组：所述金属或所述金属元素的乙酸盐、硝酸盐和氯化物。
55.如权利要求46-48、51和54中任一项所述的工艺，其中所述辐照使用在至少20kHz的频率下的超声波来进行。
56.如权利要求46-48、51和54中任一项所述的工艺，其中所述辐照使用至少1kW的超声波来进行。
57.如权利要求46-48、51和54中任一项所述的工艺，其中多种所述纳米颗粒复合材料被并入所述基底的至少一部分中和/或所述基底的至少一部分上，所述工艺包括使所述基底或其一部分与所述第一金属前体和所述第二金属前体的所述混合物接触。
58.如权利要求57所述的工艺，其中所述接触通过将所述基底或其一部分浸没在包含所述第一金属前体和所述第二金属前体的水溶液中来实现。
59.一种抑制或减少在物品中和/或物品上形成微生物的负载和/或形成生物膜的方法，所述方法包括将权利要求1-45中任一项所述的物质组合物并入所述物品中和/或所述物品上。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述物品选自由以下组成的组：医疗装置、治疗药物、化妆品或药用化妆品产品、织物、绷带、微电子装置、微机电装置、光电装置、微流体装置、具有可腐蚀表面的物品、农业装置、包装、密封物品、燃料容器和构建元件。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述物品是被配置用于局部施用的医疗装置，并且所述微生物是痤疮丙酸杆菌(P.Acne)。
62.一种药物、化妆品或药用化妆品产品，所述药物、化妆品或药用化妆品产品包含权利要求1-45中任一项所述的物质组合物，所述物质组合物并入形成所述产品的药物、化妆品或药用化妆品制剂中。
63.如权利要求62所述的药物、化妆品或药用化妆品产品，其中所述制剂呈以下形式：糊剂、乳霜、洗剂、泡沫、凝胶、乳剂、软膏、肥皂、纱条、药签、栓剂、敷料、溶液、摩丝、垫、抹剂、和贴剂。
64.如权利要求62或63所述的药物、化妆品或药用化妆品产品，其中多种所述纳米颗粒复合材料被分散在所述制剂中。
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