CN111760068B - 一种pH响应的可控释放铜纳米材料的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具备pH响应可控释放铜离子的含铜复合纳米材料及制备方法和应用。所述复合纳米材料由氢氧化镁和氢氧化铜组成；所述氢氧化铜附着在氢氧化镁上。其制备方法为：将纳米氧化镁颗粒加入含铜离子的溶液中，搅拌后摇晃；离心使固液分离；得到固体；所得固体在低于50摄氏度的条件下干燥；得到复合纳米材料。其应用包括将其用于成骨抗菌方面。本发明所设计和制备的纳米材料，在中性环境下铜离子不释放；在细胞溶酶体内和/或感染后呈偏酸性的区域内释放铜离子。当pH响应的可控释放铜纳米材料中铜含量为2.1‑15.8wt.％时，该种材料适用于促进骨愈合。本发明材料组分和结构设计合理，制备工艺简单可控，所得产品性能优良，便于规模化应用。

Description

一种pH响应的可控释放铜纳米材料的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种兼具成骨抗菌活性的纳米材料，尤其涉及一种具备pH响应可控释放铜离子的含铜复合纳米材料及制备方法和应用。
背景技术
铜是人体必备的微量元素，在维持生理稳态、细胞免疫和体液免疫中起着重要作用。而在骨修复领域，铜也被广泛看好。一方面，铜具有良好的促成骨能力，能促进类成骨细胞碱性磷酸酶活性，胶原分泌等。另一方面，铜有明显的抗菌作用，在炎症、感染的急性期中、铜的代谢明显增强。促成骨能力以及抗菌活性是评价骨替代材料的重要指标。因而近年来，铜被广泛应用于骨移植、骨修复领域。
然而过量铜的释放是有害的，会造成严重的细胞毒性。因而，铜的应用场景和铜离子释放总量及速率应该得到控制。特别的，发炎、感染等病变部位的pH呈弱酸性(6.0左右)，细胞内溶酶体也呈弱酸性(5.5左右)。在上述条件下子缓慢释放铜离子，可以在降低铜离子对人体影响的同时保证治疗效率。
在现有技术中还鲜有关于用氢氧化镁负载氢氧化铜并将其用于促进骨愈合方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服上述背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种具备铜离子定量装载，特定pH条件下释放铜离子的复合纳米材料及其制备方法和应用。
本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料；所述纳米材料包括氢氧化镁和氢氧化铜；所述氢氧化铜附着在氢氧化镁上。优选为所述纳米材料由氢氧化镁和氢氧化铜组成。
本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料；所述氢氧化铜以薄片和/或颗粒的形式包覆在氢氧化镁上。
作为优选方案，本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料，所述氢氧化铜以薄片的形式包覆在氢氧化镁上。
作为优选方案，本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料，在微观结构上，单片氢氧化镁薄片和与单片氢氧化铜薄片呈相间分布。所述单片氢氧化镁薄片的厚度在20纳米以下；所述单片氢氧化铜薄片的厚度小于等于20纳米。当以单片氢氧化镁薄片和与单片氢氧化铜薄片呈相间分布的结构为一个单元；N个单元团聚构成所述pH响应的可控释放铜纳米材料。N个单元团聚构成的颗粒能被细胞吞噬。
本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料的制备方法，将纳米氧化镁颗粒加入含铜离子的溶液中，搅拌后摇晃；离心使固液分离；得到固体；所得固体在低于50摄氏度的条件下干燥；得到复合纳米材料。
作为优选方案，本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料的制备方法，所述纳米氧化镁颗粒的粒径小于等于35纳米。纳米氧化镁比表面积大，表面活性高，易于水反应。且处于纳米尺度，水分子可轻易扩散入纳米氧化镁内部，反应生产氢氧化镁，同时实现单片纳米级氢氧化镁的剥离。单片氢氧化镁由于比表面积大，这有助于其大量负载铜离子。若采用微米级别的氧化镁，比表面积相对较大，水分子不能只能扩散进入颗粒表面，氧化镁不能全部转化为氢氧化镁，也很难实现生成的氢氧化镁呈片状剥离。在本发明中可以通过控制纳米氧化镁颗粒加入含铜离子的溶液中搅拌后摇晃的时间、温度以及纳米氧化镁颗粒的粒径来控制纳米氧化镁转化成氢氧化镁的程度。换句话说：本发明所述复合纳米颗粒由氢氧化镁和铜元素组成；所述铜元素以氢氧化铜的形式存在，氢氧化铜与氢氧化镁薄片相间排布；
或
所述复合纳米颗粒由氢氧化镁、氧化镁和铜元素组成；铜元素以氢氧化铜形式存在，氢氧化铜和氢氧化镁相间分布在氧化镁微球的表面。
作为优选方案，本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料的制备方法，所述含铜离子的溶液为硫酸铜水溶液。作为进一步的优选方案，所述含铜离子的溶液中铜离子的浓度为0.1mM～20mM、优选为1～10mM。
作为优选方案，本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料的制备方法，搅拌后或摇晃的时间大于等于2小时，于室温进行。实验结果表明，摇晃时间两小时后，本发明所采用的纳米氧化镁已几乎全部转化为氢氧化镁，铜离子也已全部负载。摇晃时间延长并不改变后续实验结果。
在产业化应用时，可以采用冷冻干燥技术或真空干燥技术或一般的干燥技术。在干燥过程中必须严格控制温度，否则所得产品性能急剧衰减，尤其产品的缓释性能的衰减尤为剧烈。一般的干燥技术是指：在50摄氏度以下干燥，干燥至少10个小时。
本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料的应用，包括将其用于成骨抗菌方面。
本发明一种pH响应的可控释放铜纳米材料的应用，纳米材料在中性环境中铜离子不释放，在细胞溶酶体内和/或感染后呈偏酸性区域释放铜离子。所述偏酸性区域的pH值为6.0以下。
本发明所设计和制备的材料，pH响应的可控释放铜纳米材料中铜含量大于等于25.6wt.％时，其展现出了细胞毒性。当pH响应的可控释放铜纳米材料中铜含量为2.1-15.8wt.％时，其能促进类成骨细胞细胞ALP的活性和胶原的分泌。当pH响应的可控释放铜纳米材料中铜含量为2.1-25.6wt.％时，其表现出优异的杀菌性能。因此当pH响应的可控释放铜纳米材料中铜含量为2.1-15.8wt.％时，该种材料特别适用于促进骨愈合。
本发明利用氧化镁对铜离子的强吸附能力，制备了可以定量负载铜离子的复合纳米颗粒。氧化镁纳米颗粒本身具备良好的生物相容性，在水性体系下，纳米氧化镁会以适当的速率生成氢氧化镁；铜离子由于静电吸引被氢氧化镁释放出的氢氧根吸引至氢氧化镁表面，与氢氧化镁反应生成氢氧化铜。
本发明最终产物为氢氧化镁和氢氧化铜的复合纳米颗粒。氢氧化铜的溶度积常数为5×10-19，氢氧化镁的溶度积常数为5.6×10-12。将该产品置于溶液中时，由于溶度积的相差较大，氢氧化镁将先行溶解且还留有氢氧化镁存在时，氢氧化铜将不会溶解。在中性环境中，氢氧化镁全部溶解是一个持久的过程，故需要较长时间铜离子才能释放。但在偏酸性溶液中，氢氧化镁溶解较快，从而铜能从氢氧化铜中释放。
本发明所设计和制备的复合纳米颗粒性质稳定，铜元素在基底上分布均匀，且表面电位为正，而细菌表面为负电荷，配合上铜元素以及铜离子的特性都给与了复合纳米颗粒较强的杀菌能力。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的一种pH响应的可控释放铜纳米材料在实现了良好的抗菌性能的同时，还同时提升了其成骨效果。本发明的复合纳米颗粒制备方法简单，制备的复合纳米颗粒性质稳定，且铜元素在复合纳米颗粒中分布均匀。
(2)氧化镁对铜离子吸附能力极强，在给定浓度范围内对铜离子具有百分之百的负载能力，从而为实现了精准控制铜离子释放总量提供必要条件。
(3)氢氧化镁和氢氧化铜的复合纳米颗粒在中性环境下铜的释放极为缓慢，在偏酸性条件中将较快释放。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
附图1为所用纳米氧化镁颗粒与复合纳米颗粒粒径大小、形貌以及复合纳米颗粒中元素的分布图。
附图2为原材料以及反应产物物相组成表征测试结果图。
附图3为实施例1所制备的复合材料用于与巨噬细胞共培养后24小时及48小时后的透射电镜图，可用于观察复合纳米颗粒被巨噬细胞吞噬情况。
附图4为本发明实施例1、2、3所制备的复合纳米颗粒与巨噬细胞共培养1、2、3天后细胞相容性的检测表征图。
通过图1可以看出：所用纳米氧化镁颗粒与复合纳米颗粒粒径大小、形貌；同时也能看出复合纳米颗粒中元素的分布情况。
通过图2可以看出：氧化镁在反应后已基本转化为氢氧化镁，通过XPS检测，可见Cu以Cu(OH)2的形式存在复合纳米颗粒之中。
通过图3可以看出：24小时之后，复合纳米颗粒可被细胞大量吞噬，至48小时，该复合纳米颗粒已基本溶解。
图4中；**，##，&&，++分别代表与对照组，氧化镁，氧化镁-0.1Cu氧化镁-1Cu相比，P值小于0.01。通过图4可以看出：实施例1和2所制备的复合颗粒在各个时间点均表现出良好的细胞相容性，而实施例3所制备的复合颗粒在第三天时已不表现出细胞毒性(某种材料前期对巨噬细胞表现出一定毒性，但不至于导致细胞完全凋亡，至后期不表现出细胞毒性的情况在生物材料学中是允许的，故该方案被认定为可实施方案)。
具体实施方案
实施例1
按照以下百分比进行取料，50毫克的纳米氧化镁粉末，25毫升0.1毫摩尔每升的硫酸铜溶液。所用氧化镁粒径约为35纳米。根据所用原料及溶液浓度，将该产品命名为氧化镁-0.1Cu.
将按照上述配方配置的纳米氧化镁粉末加入硫酸铜溶液形成悬浊液。将悬浊液搅拌一段时间使氧化镁分布均匀后转移到离心管。置于水平摇床摇晃使反应充分进行，摇晃速率为60r/min，时间持续2h。为使固相分离，以12,000r/min离心7min得固相。为了得到氧化镁对铜离子的吸附能力，取离心后的少量上清液测试剩余铜离子浓度。弃其余上清液，取沉淀于48摄氏度干燥，持续时间为12h。干燥完成后，得到复合纳米颗粒，取适量复合纳米颗粒粉末进行X射线衍射以及X射线光电子能谱分析，可以发现氢氧化镁和氢氧化铜的衍射峰，证明反应产物为氢氧化镁和氢氧化铜。
将该复合纳米颗粒以100μg/mL的浓度加入去离子水中，检测到开始实验48h后溶液中检测不到铜离子，可能是铜离子浓度过低，低于所用仪器检测极限。该复合纳米颗粒与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌共培养之后杀菌效果不明显。与类成骨细胞共培养之后，细胞相容性良好，但对胶原分泌以及碱性磷酸酶(ALP)活性无显著促进效果。与巨噬细胞作用后，细胞相容性良好。巨噬细胞可吞噬该复合纳米颗粒，24h后颗粒已部分溶解，48h后颗粒已全部溶解。
实施例2
按照以下百分比进行取料，50毫克的纳米氧化镁粉末，25毫升1毫摩尔每升的硫酸铜溶液。所用氧化镁粒径约为35纳米。根据所用原料及溶液浓度，将该产品命名为氧化镁-1Cu.
将按照上述配方配置的纳米氧化镁粉末加入硫酸铜溶液形成悬浊液。将悬浊液搅拌一段时间使氧化镁分布均匀后转移到离心管。置于水平摇床摇晃使反应充分进行，摇晃速率为60r/min，时间持续2h。为使固相分离，以12,000r/min离心7min得固相。为了得到氧化镁对铜离子的吸附能力，取离心后的少量上清液测试剩余铜离子浓度。弃其余上清液，取沉淀于45摄氏度干燥，持续时间为12h。干燥完成后，得到复合纳米颗粒，取适量复合纳米颗粒粉末进行X射线衍射以及X射线光电子能谱分析，可以发现氢氧化镁和氢氧化铜的衍射峰，证明反应产物为氢氧化镁和氢氧化铜。
将该复合纳米颗粒以100μg/mL的浓度加入去离子水中，检测到开始实验48h后溶液中检测不到铜离子，可能是铜离子浓度过低，低于所用仪器检测极限。该复合纳米颗粒与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌共培养之后杀菌效果在百分之九十五以上。与类成骨细胞共培养之后，表现出好的细胞相容性，对类成骨细胞的胶原分泌促进较为明显。与巨噬细胞作用后，细胞相容性良好。巨噬细胞可吞噬该复合纳米颗粒，24h后颗粒已部分溶解，48h后颗粒已全部溶解。
实施例3
按照以下百分比进行取料，50毫克的纳米氧化镁粉末，25毫升10毫摩尔每升的硫酸铜溶液。所用氧化镁粒径约为35纳米。根据所用原料及溶液浓度，将该产品命名为氧化镁-10Cu。
将按照上述配方配置的纳米氧化镁粉末加入硫酸铜溶液形成悬浊液。将悬浊液搅拌一段时间使氧化镁分布均匀后转移到离心管。置于水平摇床摇晃使反应充分进行，摇晃速率为60r/min，时间持续2h。为使固相分离，以12,000r/min离心7min得固相。为了得到氧化镁对铜离子的吸附能力，取离心后的少量上清液测试剩余铜离子浓度。弃其余上清液，取沉淀于40摄氏度干燥，持续时间为12h。干燥完成后，得到复合纳米颗粒，取适量复合纳米颗粒粉末进行X射线衍射以及X射线光电子能谱分析，可以发现氢氧化镁和氢氧化铜的衍射峰，证明反应产物为氢氧化镁和氢氧化铜。
将该复合纳米颗粒以100μg/mL的浓度加入去离子水中，检测到开始实验48h后溶液中检测不到铜离子，可能是铜离子浓度过低，低于所用仪器检测极限。该复合纳米颗粒与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌共培养之后杀菌效果接近百分百。与类成骨细胞共培养之后，细胞相容性较好，对胶原分泌具有显著促进效果。与巨噬细胞作用后，细胞相容性良好。巨噬细胞可吞噬该复合纳米颗粒，24h后颗粒已部分溶解，48h后颗粒已全部溶解。
实施例4
按照以下百分比进行取料，50毫克的纳米氧化镁粉末，25毫升20毫摩尔每升的硫酸铜溶液。所用氧化镁粒径约为35纳米。根据所用原料及溶液浓度，将该产品命名为氧化镁-20Cu.
将按照上述配方配置的纳米氧化镁粉末加入硫酸铜溶液形成悬浊液。将悬浊液搅拌一段时间使氧化镁分布均匀后转移到离心管。置于水平摇床摇晃使反应充分进行，摇晃速率为60r/min，时间持续2h。为使固相分离，以12,000r/min离心7min得固相。为了得到氧化镁对铜离子的吸附能力，取离心后的少量上清液测试剩余铜离子浓度。弃其余上清液，取沉淀于室温干燥，持续时间为12h。干燥完成后，得到复合纳米颗粒，取适量复合纳米颗粒粉末进行X射线衍射以及X射线光电子能谱分析，可以发现氢氧化镁和氢氧化铜的衍射峰，证明反应产物为氢氧化镁和氢氧化铜。
将该复合纳米颗粒以100μg/mL的浓度加入去离子水中，检测到开始实验48h后溶液中检测不到铜离子，可能是铜离子浓度过低，低于所用仪器检测极限。该复合纳米颗粒与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌共培养之后杀菌效果十分明显，接近百分百杀菌。与类成骨细胞共培养之后，表现出一定细胞毒性。与巨噬细胞作用后，表现出一定的细胞毒性。
对比例1
按照以下百分比进行取料，50毫克的纳米氧化镁粉末，25毫升10毫摩尔每升的硫酸铜溶液。所用氧化镁粒径约为4-5μm。
将按照上述配方配置的纳米氧化镁粉末加入硫酸铜溶液形成悬浊液。将悬浊液搅拌一段时间使氧化镁分布均匀后转移到离心管。置于水平摇床摇晃使反应充分进行，摇晃速率为60r/min，时间持续2h。为使固相分离，以12,000r/min离心7min得固相。为了得到氧化镁对铜离子的吸附能力，取离心后的少量上清液测试剩余铜离子浓度。弃其余上清液，取沉淀于50摄氏度干燥，持续时间为12h。干燥完成后，得到复合纳米颗粒，取适量复合纳米颗粒粉末进行X射线衍射以及X射线光电子能谱分析，可以发现氢氧化镁和氢氧化铜的衍射峰，证明反应产物为氢氧化镁和氢氧化铜。
将该复合纳米颗粒以100μg/mL的浓度加入去离子水中，检测到开始实验48h后溶液中检测不到铜离子，可能是铜离子浓度过低，低于所用仪器检测极限。该复合纳米颗粒与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌共培养之后杀菌效果接近百分百杀菌效果。与类成骨细胞共培养之后，表现出一定的细胞毒性。与巨噬细胞作用后，表现出一定细胞毒性。
对比例2
照以下百分比进行取料，50毫克的纳米氧化镁粉末，25毫升10毫摩尔每升的硫酸铜溶液。所用氧化镁粒径约为35纳米。
将按照上述配方配置的纳米氧化镁粉末加入硫酸铜溶液形成悬浊液。将悬浊液搅拌一段时间使氧化镁分布均匀后转移到离心管。置于水平摇床摇晃使反应充分进行，摇晃速率为60r/min，时间持续2h。为使固相分离，以12,000r/min离心7min得固相。为了得到氧化镁对铜离子的吸附能力，取离心后的少量上清液测试剩余铜离子浓度。弃其余上清液，取沉淀于200摄氏度干燥，持续时间为12h。干燥完成后，得到复合纳米颗粒，取适量复合纳米颗粒粉末进行X射线衍射以及X射线光电子能谱分析，可以发现氢氧化镁和氧化铜的衍射峰，证明反应产物为氢氧化镁和氧化铜。
将该复合纳米颗粒以100μg/mL的浓度加入去离子水中，检测到开始实验48h后溶液中检测不到铜离子，可能是铜离子浓度过低，低于所用仪器检测极限。该复合纳米颗粒与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌共培养之后杀菌效果接近百分百。与类成骨细胞共培养之后，表现出一定的细胞毒性。
以上的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案做出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (4)

1.一种pH响应的可控释放铜纳米材料，其特征在于：所述纳米材料包括氢氧化镁和氢氧化铜；所述氢氧化铜附着在氢氧化镁上；在微观结构上，单片氢氧化镁薄片与单片氢氧化铜薄片呈相间分布；所述单片氢氧化镁薄片的厚度在20纳米以下；所述单片氢氧化铜薄片的厚度小于等于20纳米；当以单片氢氧化镁薄片和与单片氢氧化铜薄片呈相间分布的结构为一个单元；N个单元团聚构成所述pH响应的可控释放铜纳米材料；
所述pH响应的可控释放铜纳米材料通过下述方案制备：
将纳米氧化镁颗粒加入含铜离子的溶液中，搅拌和/或摇晃；离心使固液分离；得到固体；所得固体在低于50摄氏度的条件下干燥；得到复合纳米材料；所述纳米氧化镁颗粒的粒径小于等于35纳米；所述含铜离子的溶液中铜离子的浓度为0. 1 mM~20mM。
2.根据权利要求1所述的一种pH响应的可控释放铜纳米材料，其特征在于：于室温下，搅拌和/或摇晃至少2小时。
3.一种如权利要求1-2任意一项所述pH响应的可控释放铜纳米材料的应用，其特征在于：包括将其用于成骨抗菌材料方面。
4.根据权利要求1-2任意一项所述一种pH响应的可控释放铜纳米材料的应用，其特征在于：当pH响应的可控释放铜纳米材料中铜含量为2.1-15.8wt.%时，该种材料适用于促进骨愈合材料。
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