CN113975411B - 一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法 - Google Patents

一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，它涉及诊疗纳米胶囊的制备方法。本发明要解决现有光敏剂易团聚水溶性差，光利用率低的问题，同时解决现有上转换纳米粒子与光敏剂的结合，或存在上转换纳米粒子分布于片层状光敏剂表面，稳定性差，光催化效果较差；或存在光敏剂包覆上转换纳米粒子，壳层为非介孔结构或者是孔径较小，无法实现高效的药物担载能力的问题。制备方法：一、采用高温热解法制备UCNPs；二、介孔二氧化硅包覆UCNPs的制备；三、介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊的制备。本发明用于近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备。

Description

一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制 备方法
技术领域
本发明涉及诊疗纳米胶囊的制备方法。
背景技术
由于中空介孔纳米材料可以潜在的应用在药物载体、基因传递、细胞标记和光动力治疗等领域，因此具有荧光性能的中空介孔纳米材料引起广泛关注，由于他们具有中空结构，同时具有较大的孔洞和介孔壳，使得空壳较之传统材料能够储存更多的药物分子。另外，介孔壳具有供药物分子进出流通进行物质交换、离子交换的通道，因此可以使得药物释放过程变缓慢，从而减少药物对人体快速集中释放造成的伤害。
近年来，光治疗方法引起人们的广泛关注，它是一种非侵蚀性并具有一定靶向性的肿瘤治疗新方法，与传统的癌症治疗手段包括手术、化学治疗和放射治疗相比，光治疗具有创伤小、毒副作用小、良好的选择性和组织特异性、精度高、机体对光敏剂分子不存在耐药性，可进行重复性治疗等显著优势。光动力治疗是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础进行疾病诊断和治疗的一种新技术，其基本原理是在特定波长及强度的光照下，光敏剂分子被激发至激发态并将其能量传递至周围的氧分子，从而产生化学性质活泼的单线态氧或自由基等反应活性氧物质，并由此造成组织器官损伤而破坏目标组织，进而达到治疗肿瘤的目的。而肿瘤光热治疗法是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入体内，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。
目前绝大多数的光敏剂水溶性较差，在实际应用中容易发生团聚，导致光敏化效率降低；还有一些光敏剂只能吸收紫外-可见光，而紫外-可见光对组织的渗透深度有限还有可能损伤皮肤；因此将光敏剂与上转换纳米粒子结合可能是一种比较好的解决方法，但目前有关上转换纳米粒子与光敏剂的结合方法主要是将上转换纳米粒子分布于片层状光敏剂表面，稳定性差，无法充分利用上转换纳米粒子的发射光，导致光催化效果较差；而对于光敏剂包覆上转换纳米粒子的核壳结构，壳层为非介孔结构或者是孔径较小，无法实现高效的药物担载能力。纳米药物的制备方法复杂、功能单一，无法实现诊断与治疗相结合，因此限制了它们在肿瘤治疗中的应用。
发明内容
本发明要解决现有光敏剂易团聚水溶性差，光利用率低的问题，同时解决现有上转换纳米粒子与光敏剂的结合，或存在上转换纳米粒子分布于片层状光敏剂表面，稳定性差，光催化效果较差；或存在光敏剂包覆上转换纳米粒子，壳层为非介孔结构或者是孔径较小，无法实现高效的药物担载能力的问题，而提供一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法。
一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，它是按以下步骤进行的：
一、采用高温热解法制备UCNPs：
①、在磁力搅拌条件下，将油酸钆、油酸镱、油酸铥、氟化钠、十八烯和油酸混合均匀，在真空状态下，加热至温度为110℃～120℃，并在温度为110℃～120℃的条件下，保温30min～1h，关闭真空装置，通入氮气，将温度升温至300℃～310℃，并在温度为300℃～310℃的条件下反应1h～1.5h，反应结束后自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子，将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子分散在环己烷液体中，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液；
②、在NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm核表面连续包覆制备核壳结构的UCNPs：
将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液、油酸、十八烯、三氟乙酸钆、三氟乙酸镱、三氟乙酸钕和三氟乙酸钠混合，室温磁力搅拌10min～30min，在真空状态下，加热至温度为110℃～120℃，并在温度为110℃～120℃的条件下，保温30min～1h，关闭真空装置，通入氮气，升温至310℃～320℃，并在温度为310℃～320℃的条件下，保持1h～1.5h，待自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到核壳结构的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm@NaGdF4:10％Yb/30％Nd纳米粒子并分散于环己烷溶液中，得到UCNPs环己烷溶液；
二、介孔二氧化硅包覆UCNPs的制备：
将十六烷基三甲基溴化铵分散于去离子水A中，超声得到透明溶液，将UCNPs环己烷溶液加入到透明溶液中，室温下搅拌至澄清透明，然后加入去离子水B、乙醇及浓度为1.5mol/L～2.5mol/L的氢氧化钠溶液，加热至温度为70℃～75℃，在温度为70℃～75℃的条件下，逐滴加入正硅酸乙酯，并在温度为70℃～75℃的条件下，反应10min～15min，最后离心收集并洗涤，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子并分散于乙醇溶液中，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液；
三、介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊的制备：
将UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液、去离子水、浓度为0.15mol/L～0.25mol/L的尿素溶液及浓度为0.06mol/L～0.08mol/L的锡酸钠溶液混合，磁力搅拌30min～1h，然后转移至聚四氟乙烯反应釜中并升温至150℃～170℃，在温度为150℃～170℃的条件下，保温1h～1.5h，待自然冷却至室温，离心收集并洗涤，最后真空干燥，得到介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊。
本发明的有益效果是：
①、本发明制备了一种尺寸分布均匀、稳定性及生物相容性良好、近红外光响应/pH双响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊，具有较高的光热转换效率。
②、采用UCNPs@mSiO2纳米粒子作为模板，锡酸钠作为锡源，在水热反应过程中产生碳酸钠将二氧化硅模板腐蚀掉，并生成核壳结构UCNPs@mSnO2纳米胶囊，介孔二氧化锡壳层是由平均尺寸3nm～4nm的超小二氧化锡纳米粒子堆积而成的。若直接采用UCNPs@mSiO2纳米粒子作为模板，不进行二氧化硅包覆，则无法制备尺寸均一分散性良好的核壳结构UCNPs@mSnO2纳米胶囊；在上转换纳米粒子表面包覆厚度可调节的介孔二氧化锡壳层，通过改变反应过程中尿素和锡酸钠的量、反应温度和时间等条件的优化，获得不同尺寸和介孔二氧化锡壳层厚度的纳米胶囊，制备方法简单化。
③、所制得的介孔纳米胶囊具有大比表面积及孔径(120.6m2/g以上，孔径7.3nm以上)，二氧化锡作为半导体光敏剂能够产生大量的毒性反应活性氧使得纳米胶囊具有显著的光催化性能(如亚甲基蓝催化降解)，上转换纳米粒子(UCNPs)具有较高的光热转换效率，制备成UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊后光热转换效率可达21.4％，介孔结构有利于提高抗癌药物的担载能力，药物的担载效率可达到89.2％±0.5％，通过近红外光/pH双响应控制药物释放用于化疗(在酸性条件和近红外光共同作用下，UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的药物释放率达到79.6％以上)，因此，上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊实现了化疗、光动力和光热协同抗肿瘤治疗。
④、锡作为人体微量元素之一对身体健康起着重要的影响，同时锡与临床应用的CT造影剂碘海醇具有相似的X射线系数，可作为造影剂用于计算机断层扫描成像，实现实时监测抗肿瘤治疗过程。
因此，本发明的近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊制备方法简单、近红外光具有较深的组织穿透深度、毒副作用小，兼具双响应的可控药物释放、多模式成像(包括计算机断层扫描、核磁共振、光热和荧光成像)和治疗(化疗、光动力和光热协同抗肿瘤治疗)等多功能于一体。
本发明用于一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法。
附图说明
图1为实施例一UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊合成过程示意图；
图2为TEM成像图，a为实施例一步骤一②制备的UCNPs纳米粒子，b为实施例一步骤二制备的UCNPs@mSiO2纳米粒子，c为实施例一步骤三制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊，d为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊；
图3为对比实验一无UCNPs@mSiO2模板条件下制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊的TEM图，a为标尺20nm，b为标尺50nm；
图4为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的EDS能谱图；
图5为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的元素映射图；
图6为浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液的紫外可见近红外吸收光谱图；
图7为近红外光照下，不同浓度UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液的不同光照时间的红外热成像照片；
图8为与图7相对应的温度变化曲线图，1为H2O，2为100μg/mL，3为200μg/mL，4为400μg/mL，5为800μg/mL；
图9为近红外光照下，浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液的光照过程温度变化曲线和冷却过程变化曲线图，a为光照过程温度变化曲线，b为冷却过程变化曲线；
图10为在不同pH值和近红外光照下，浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液药物释放曲线图，1为pH为7.4，2为pH为7.4与近红外光照，3为pH为6.5，4为pH为6.5与近红外光照，5为pH为5.4，6为pH为5.4与近红外光照；
图11为浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液药物释放过程中间歇光照药物释放曲线，1为pH为7.4，2为pH为6.5，3为pH为5.4，on为开启近红外光照，off为关闭近红外光照；
图12为UCNPs@mSnO2纳米胶囊药物担载前后氮气吸附-脱附等温线和孔尺寸分布曲线图，a为氮气吸附-脱附等温线，b为孔尺寸分布曲线，1为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊，2为实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊；
图13为UCNPs包覆介孔二氧化锡前后的上转换荧光发射光谱和荧光寿命衰减曲线图，a为上转换荧光发射光谱，b为荧光寿命衰减曲线，1为实施例一步骤一②制备的UCNPs纳米粒子，2为实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊，3为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊；
图14为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊分散于不同溶剂中培养不同时间的流体动力学尺寸对比图，1为质量百分数为0.9％的氯化钠水溶液，2为pH为7.4的磷酸盐缓冲液，3为胎牛血清，4为DMEM培养基；
图15为在808nm激光照射下，不同光照时间UCNPs@mSnO2对亚甲基蓝降解的影响，1为0min，2为2min，3为4min，4为6min，5为8min，6为10min。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，它是按以下步骤进行的：
一、采用高温热解法制备UCNPs：
①、在磁力搅拌条件下，将油酸钆、油酸镱、油酸铥、氟化钠、十八烯和油酸混合均匀，在真空状态下，加热至温度为110℃～120℃，并在温度为110℃～120℃的条件下，保温30min～1h，关闭真空装置，通入氮气，将温度升温至300℃～310℃，并在温度为300℃～310℃的条件下反应1h～1.5h，反应结束后自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子，将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子分散在环己烷液体中，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液；
②、在NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm核表面连续包覆制备核壳结构的UCNPs：
将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液、油酸、十八烯、三氟乙酸钆、三氟乙酸镱、三氟乙酸钕和三氟乙酸钠混合，室温磁力搅拌10min～30min，在真空状态下，加热至温度为110℃～120℃，并在温度为110℃～120℃的条件下，保温30min～1h，关闭真空装置，通入氮气，升温至310℃～320℃，并在温度为310℃～320℃的条件下，保持1h～1.5h，待自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到核壳结构的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm@NaGdF4:10％Yb/30％Nd纳米粒子并分散于环己烷溶液中，得到UCNPs环己烷溶液；
二、介孔二氧化硅包覆UCNPs的制备：
将十六烷基三甲基溴化铵分散于去离子水A中，超声得到透明溶液，将UCNPs环己烷溶液加入到透明溶液中，室温下搅拌至澄清透明，然后加入去离子水B、乙醇及浓度为1.5mol/L～2.5mol/L的氢氧化钠溶液，加热至温度为70℃～75℃，在温度为70℃～75℃的条件下，逐滴加入正硅酸乙酯，并在温度为70℃～75℃的条件下，反应10min～15min，最后离心收集并洗涤，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子并分散于乙醇溶液中，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液；
三、介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊的制备：
将UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液、去离子水、浓度为0.15mol/L～0.25mol/L的尿素溶液及浓度为0.06mol/L～0.08mol/L的锡酸钠溶液混合，磁力搅拌30min～1h，然后转移至聚四氟乙烯反应釜中并升温至150℃～170℃，在温度为150℃～170℃的条件下，保温1h～1.5h，待自然冷却至室温，离心收集并洗涤，最后真空干燥，得到介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊。
本实施方式步骤一中在真空状态下，在温度为110℃～120℃的条件下，保温至不再有气泡产生；步骤一中通入氮气待稳定后升温；
本实施方式以介孔二氧化硅包覆的上转换纳米粒子为模板和锡酸钠为锡源通过简单的水热反应制备一种用于成像制导抗肿瘤协同治疗的近红外光响应上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊，其化学表达式为：NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm@NaGdF4:10％Yb/30％Nd@mSnO2。
采用UCNPs@mSiO2纳米粒子作为模板，锡酸钠作为锡源，在水热反应过程中产生碳酸钠将二氧化硅模板腐蚀掉，并生成核壳结构UCNPs@mSnO2纳米胶囊，介孔二氧化锡壳层是由平均尺寸3nm～4nm的超小二氧化锡纳米粒子堆积而成的。主要反应方程式如下：Na2Sn(OH)6+CO2→SnO2+3H2O+Na2CO3。
本实施方式的有益效果是：
①、本实施方式制备了一种尺寸分布均匀、稳定性及生物相容性良好、近红外光响应/pH双响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊，具有较高的光热转换效率。
②、采用UCNPs@mSiO2纳米粒子作为模板，锡酸钠作为锡源，在水热反应过程中产生碳酸钠将二氧化硅模板腐蚀掉，并生成核壳结构UCNPs@mSnO2纳米胶囊，介孔二氧化锡壳层是由平均尺寸3nm～4nm的超小二氧化锡纳米粒子堆积而成的。若直接采用UCNPs@mSiO2纳米粒子作为模板，不进行二氧化硅包覆，则无法制备尺寸均一分散性良好的核壳结构UCNPs@mSnO2纳米胶囊；在上转换纳米粒子表面包覆厚度可调节的介孔二氧化锡壳层，通过改变反应过程中尿素和锡酸钠的量、反应温度和时间等条件的优化，获得不同尺寸和介孔二氧化锡壳层厚度的纳米胶囊，制备方法简单化。
③、所制得的介孔纳米胶囊具有大比表面积及孔径(120.6m2/g以上，孔径7.3nm以上)，二氧化锡作为半导体光敏剂能够产生大量的毒性反应活性氧使得纳米胶囊具有显著的光催化性能(如亚甲基蓝催化降解)，上转换纳米粒子(UCNPs)具有较高的光热转换效率，制备成UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊后光热转换效率可达21.4％，介孔结构有利于提高抗癌药物的担载能力，药物的担载效率可达到89.2％±0.5％，通过近红外光/pH双响应控制药物释放用于化疗(在酸性条件和近红外光共同作用下，UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的药物释放率达到79.6％以上)，因此，上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊实现了化疗、光动力和光热协同抗肿瘤治疗。
④、锡作为人体微量元素之一对身体健康起着重要的影响，同时锡与临床应用的CT造影剂碘海醇具有相似的X射线系数，可作为造影剂用于计算机断层扫描成像，实现实时监测抗肿瘤治疗过程。
因此，本实施方式的近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊制备方法简单、近红外光具有较深的组织穿透深度、毒副作用小，兼具双响应的可控药物释放、多模式成像(包括计算机断层扫描、核磁共振、光热和荧光成像)和治疗(化疗、光动力和光热协同抗肿瘤治疗)等多功能于一体。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一①及步骤一②中所述的洗涤为用乙醇和环己烷交替洗涤；步骤二中所述的洗涤为用乙醇洗涤三次；步骤三中所述的洗涤为乙醇洗涤。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二之一不同的是：步骤一①中所述的油酸钆与油酸镱的摩尔比为0.795:0.2；步骤一①中所述的油酸钆与油酸铥的摩尔比为0.795:0.005；步骤一①中所述的油酸钆与氟化钠的摩尔比为0.75:1；步骤一①中所述的油酸钆的质量与十八烯的体积比为1g:(15～20)mL；步骤一①中所述的油酸钆的质量与油酸的体积比为1g:(15～20)mL。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：步骤一①中所述的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：步骤一②中所述的三氟乙酸钆与三氟乙酸镱的摩尔比为0.6:0.1；步骤一②中所述的三氟乙酸钆与三氟乙酸钕的摩尔比为0.6:0.3；步骤一②中所述的三氟乙酸钆与三氟乙酸钠的摩尔比为0.6:1；步骤一②中所述的三氟乙酸钆的质量与油酸的体积比为1g:(65～70)mL；步骤一②中所述的三氟乙酸钆的质量与十八烯的体积比为1g:(65～70)mL；步骤一②中所述的三氟乙酸钆与NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液中NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的摩尔比为0.6:1。其它与具体实施方式一至四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：步骤一②中所述的UCNPs环己烷溶液的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。其它与具体实施方式一至五相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与去离子水A的体积比为1g:(150～200)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与UCNPs环己烷溶液的体积比为1g:(4～6)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与去离子水B的体积比为1g:(90～110)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与乙醇的体积比为1g:(30～60)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与浓度为1.5mol/L～2.5mol/L的氢氧化钠溶液的体积比为1g:(1.5～2)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与正硅酸乙酯的体积比为1g:(1～1.5)mL。其它与具体实施方式一至六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤二中所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液的浓度为3mg/mL～5mg/mL。其它与具体实施方式一至七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：步骤三中所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液与去离子水的体积比1:(1～1.5)；所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液与浓度为0.15mol/L～0.25mol/L的尿素溶液的体积比1:(0.07～0.09)；所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液与浓度为0.06mol/L～0.08mol/L的锡酸钠的体积比1:(0.1～0.14)。其它与具体实施方式一至八相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤一①及步骤一②中通入氮气0.5h～1h。其它与具体实施方式一至九相同。
采用以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例一，结合图1具体说明：
一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，它是按以下步骤进行的：
一、采用高温热解法制备UCNPs：
①、在磁力搅拌条件下，将0.8810g油酸钆、0.2248g油酸镱、0.0056g油酸铥、0.2100g氟化钠、15mL十八烯和15mL油酸混合均匀，在真空状态下，加热至温度为110℃，并在温度为110℃的条件下，保温30min，关闭真空装置，通入氮气，将温度升温至300℃，并在温度为300℃的条件下反应1.5h，反应结束后自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子，将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子分散在环己烷液体中，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液；
所述的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液的浓度为0.2mol/L；
②、在NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm核表面连续包覆制备核壳结构的UCNPs：
将5mL NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液、15mL油酸、15mL十八烯、0.2175g三氟乙酸钆、0.0256g三氟乙酸镱、0.145g三氟乙酸钕和0.0680g三氟乙酸钠混合，室温磁力搅拌30min，在真空状态下，加热至温度为120℃，并在温度为120℃的条件下，保温30min，关闭真空装置，通入氮气，升温至310℃，并在温度为310℃的条件下，保持1h，待自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到核壳结构的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm@NaGdF4:10％Yb/30％Nd纳米粒子并分散于环己烷溶液中，得到UCNPs环己烷溶液；
所述的UCNPs环己烷溶液的浓度为0.2mol/L；所述的核壳结构的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm@NaGdF4:10％Yb/30％Nd纳米粒子简写为UCNPs；
二、介孔二氧化硅包覆UCNPs的制备：
将0.1g十六烷基三甲基溴化铵分散于20mL去离子水A中，超声得到透明溶液，将0.5mL UCNPs环己烷溶液加入到透明溶液中，室温下搅拌至澄清透明，然后加入10mL去离子水B、3mL乙醇及150μL浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液，加热至温度为70℃，在温度为70℃的条件下，逐滴加入120μL正硅酸乙酯，并在温度为70℃的条件下，反应10min，最后离心收集并洗涤，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子并分散于乙醇溶液中，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液；
所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液的浓度为5mg/mL；
三、介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊的制备：
将3mL UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液、3mL去离子水、0.24mL浓度为0.2mol/L的尿素溶液及0.35mL浓度为0.08mol/L的锡酸钠溶液混合，磁力搅拌30min，然后转移至聚四氟乙烯反应釜中并升温至170℃，在温度为170℃的条件下，保温1.5h，待自然冷却至室温，离心收集并洗涤，最后真空干燥，得到介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊，缩写为UCNPs@mSnO2纳米胶囊；
步骤一①及②中所述的洗涤为用乙醇和环己烷交替洗涤；步骤二中所述的洗涤为用乙醇洗涤三次；步骤三中所述的洗涤为乙醇洗涤；
步骤一①及②中通入氮气30min。
对比实验：本对比实验与实施例一不同的是：省略步骤二中加入去离子水B、乙醇、浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液及正硅酸乙酯，省略温度为70℃下的加热反应。其它与实施例一相同。
纳米胶囊药物担载能力：将盐酸阿霉素(DOX)配制成不同浓度的溶液，测试其在480nm的吸光度并制作标准曲线。将1mg盐酸阿霉素和2mg实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊分散于10mL去离子水中，超声使其分散均匀，并在室温下避光搅拌过夜，通过离心收集样品和上清液，检测上清液在480nm处的吸光度并计算药物的担载效率。将收集的UCNPs@mSnO2-DOX样品分散于5mL浓度为12mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)溶液中，在室温下连续搅拌12h，通过离心收集、去离子水洗涤，得到具有良好生物相容性药物担载的纳米胶囊，缩写为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊。将其配制成不同浓度的水溶液(100μg/mL，200μg/mL，400μg/mL，800μg/mL)用于光热性能测试。
经计算实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊药物担载效率为89.2％±0.5％。
图2为TEM成像图，a为实施例一步骤一②制备的UCNPs纳米粒子，b为实施例一步骤二制备的UCNPs@mSiO2纳米粒子，c为实施例一步骤三制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊，d为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊；由图可知，所制备的纳米粒子尺寸分布均匀，UCNPs的尺寸大小为26.5nm，UCNPs@mSiO2纳米粒子的尺寸大小为54.4nm，UCNPs@mSnO2纳米胶囊平均尺寸为56.2nm，介孔二氧化锡壳层厚度为14.8nm，能够观察到UCNPs@mSnO2纳米胶囊表面粗糙，由于壳层是由平均尺寸3nm～4nm的超小二氧化锡纳米粒子堆积而成的，因此存在介孔结构。将药物担载于UCNPs@mSnO2纳米胶囊后形貌没有发生变化，由于表面修饰了牛血清白蛋白尺寸略有增加，平均尺寸约为62.5nm。
图3为对比实验一无UCNPs@mSiO2模板条件下制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊的TEM图，a为标尺20nm，b为标尺50nm；不采用UCNPs@mSiO2纳米粒子作为模板，从图中能够看到超小的mSnO2发生团聚，并未分散于UCNPs周围，无法制备尺寸均一分散性良好的核壳结构UCNPs@mSnO2纳米胶囊。因此，证实在合成过程中以UCNPs@mSiO2为模板是必要的。
图4为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的EDS能谱图；由图可知，所制备的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊中含有Gd、Yb、Tm、Nd、Sn和O等元素。
图5为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的元素映射图；由图可知，制备的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊为核壳结构，mSnO2均匀的分布在UCNPs核表面，结合图2结果表明成功的制备了核壳结构的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊。
图6为浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液的紫外可见近红外吸收光谱图；图7为近红外光照下，不同浓度UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液的不同光照时间的红外热成像照片；图8为与图7相对应的温度变化曲线图，1为H2O，2为100μg/mL，3为200μg/mL，4为400μg/mL，5为800μg/mL；图9为近红外光照下，浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液的光照过程温度变化曲线和冷却过程变化曲线图，a为光照过程温度变化曲线，b为冷却过程变化曲线；由图可知，UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊在近红外光区域具有良好的吸收，在近红外光照下，随着样品浓度提高和光照时间延长，样品温度明显增加，通过冷却过程温度变化曲线计算可知UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的光热转换效率为21.4％。
图10为在不同pH值和近红外光照下，浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液药物释放曲线图，1为pH为7.4，2为pH为7.4与近红外光照，3为pH为6.5，4为pH为6.5与近红外光照，5为pH为5.4，6为pH为5.4与近红外光照；图11为浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊溶液药物释放过程中间歇光照药物释放曲线，1为pH为7.4，2为pH为6.5，3为pH为5.4，on为开启近红外光照，off为关闭近红外光照；由图可知，药物释放与溶液的pH值和光照有关，在酸性条件和近红外光共同作用下，UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊的药物释放率达到79.6％。
图12为UCNPs@mSnO2纳米胶囊药物担载前后氮气吸附-脱附等温线和孔尺寸分布曲线图，a为氮气吸附-脱附等温线，b为孔尺寸分布曲线，1为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊，2为实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊；由图可知，UCNPs@mSnO2纳米胶囊的比表面积为120.6m2/g，孔径为7.3nm。而药物装载后UCNPs@SnO2-DOX/BSA纳米胶囊的比表面积和孔径明显下降，分别为70.9m2/g和1.8nm，结果表明化学药物成功的装载于UCNPs@mSnO2纳米胶囊的介孔通道内。
图13为UCNPs包覆介孔二氧化锡前后的上转换荧光发射光谱和荧光寿命衰减曲线图，a为上转换荧光发射光谱，b为荧光寿命衰减曲线，1为实施例一步骤一②制备的UCNPs纳米粒子，2为实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊，3为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊；由图可知，与UCNPs相比，UCNPs@mSnO2纳米胶囊的上转换荧光发射光谱和荧光寿命衰减曲线均有明显的下降，主要是由于UCNPs的发射峰与mSnO2紫外吸收峰有明显的重叠，UCNPs与mSnO2之间存在荧光共振能量转移效应。在近红外光激发下，UCNPs发射的紫外-可见光能够激发mSnO2，通过光催化反应生成反应活性物质有利于催化降解。
将UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊分散于不同溶剂中得到浓度为400μg/mL的UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊分散液，并进行不同时间的流体动力学尺寸测试。
图14为UCNPs@mSnO2-DOX/BSA纳米胶囊分散于不同溶剂中培养不同时间的流体动力学尺寸对比图，1为质量百分数为0.9％的氯化钠水溶液，2为pH为7.4的磷酸盐缓冲液，3为胎牛血清，4为DMEM培养基；从图中可以看出随着培养时间的延长，纳米胶囊的尺寸没有发生明显的变化，在第14天时纳米胶囊在不同溶液中没有检测到聚沉，说明纳米胶囊具有良好的稳定性和生物相容性。
检测UCNPs@mSnO2对亚甲基蓝降解的影响。首先，将1mg实施例一制备的UCNPs@mSnO2纳米胶囊分散于6mL浓度为10μg/mL的亚甲基蓝的水溶液中，超声分散均匀后，在室温下避光搅拌过夜，使得亚甲基蓝与纳米胶囊之间达到吸附脱附平衡。为了避免光降解的影响，整个实验过程在避光条件下进行。取3mL吸附有亚甲基蓝的UCNPs@mSnO2纳米胶囊，利用808nm近红外光照射不同的时间，通过离心收集上清液用于紫外吸收曲线测试，进而评估在808nm激光照射下，不同光照时间UCNPs@mSnO2对亚甲基蓝降解的影响。
图15为在808nm激光照射下，不同光照时间UCNPs@mSnO2对亚甲基蓝降解的影响，1为0min，2为2min，3为4min，4为6min，5为8min，6为10min；由图可知，随着光照时间的延长，亚甲基蓝水溶液在664nm处吸收峰强度下降，说明UCNPs@mSnO2纳米胶囊具有良好的光催化性能。

Claims (10)

1.一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行的：
一、采用高温热解法制备UCNPs：
①、在磁力搅拌条件下，将油酸钆、油酸镱、油酸铥、氟化钠、十八烯和油酸混合均匀，在真空状态下，加热至温度为110℃～120℃，并在温度为110℃～120℃的条件下，保温30min～1h，关闭真空装置，通入氮气，将温度升温至300℃～310℃，并在温度为300℃～310℃的条件下反应1h～1.5h，反应结束后自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子，将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子分散在环己烷液体中，得到NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液；
②、在NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm核表面连续包覆制备核壳结构的UCNPs：
将NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液、油酸、十八烯、三氟乙酸钆、三氟乙酸镱、三氟乙酸钕和三氟乙酸钠混合，室温磁力搅拌10min～30min，在真空状态下，加热至温度为110℃～120℃，并在温度为110℃～120℃的条件下，保温30min～1h，关闭真空装置，通入氮气，升温至310℃～320℃，并在温度为310℃～320℃的条件下，保持1h～1.5h，待自然冷却降至室温，离心收集并洗涤，得到核壳结构的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm@NaGdF4:10％Yb/30％Nd纳米粒子并分散于环己烷溶液中，得到UCNPs环己烷溶液；
二、介孔二氧化硅包覆UCNPs的制备：
将十六烷基三甲基溴化铵分散于去离子水A中，超声得到透明溶液，将UCNPs环己烷溶液加入到透明溶液中，室温下搅拌至澄清透明，然后加入去离子水B、乙醇及浓度为1.5mol/L～2.5mol/L的氢氧化钠溶液，加热至温度为70℃～75℃，在温度为70℃～75℃的条件下，逐滴加入正硅酸乙酯，并在温度为70℃～75℃的条件下，反应10min～15min，最后离心收集并洗涤，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子并分散于乙醇溶液中，得到UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液；
三、介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊的制备：
将UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液、去离子水、浓度为0.15mol/L～0.25mol/L的尿素溶液及浓度为0.06mol/L～0.08mol/L的锡酸钠溶液混合，磁力搅拌30min～1h，然后转移至聚四氟乙烯反应釜中并升温至150℃～170℃，在温度为150℃～170℃的条件下，保温1h～1.5h，待自然冷却至室温，离心收集并洗涤，最后真空干燥，得到介孔二氧化锡包覆UCNPs纳米胶囊。
2.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤一①及步骤一②中所述的洗涤为用乙醇和环己烷交替洗涤；步骤二中所述的洗涤为用乙醇洗涤三次；步骤三中所述的洗涤为乙醇洗涤。
3.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤一①中所述的油酸钆与油酸镱的摩尔比为0.795:0.2；步骤一①中所述的油酸钆与油酸铥的摩尔比为0.795:0.005；步骤一①中所述的油酸钆与氟化钠的摩尔比为0.75:1；步骤一①中所述的油酸钆的质量与十八烯的体积比为1g:(15～20)mL；步骤一①中所述的油酸钆的质量与油酸的体积比为1g:(15～20)mL。
4.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤一①中所述的NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤一②中所述的三氟乙酸钆与三氟乙酸镱的摩尔比为0.6:0.1；步骤一②中所述的三氟乙酸钆与三氟乙酸钕的摩尔比为0.6:0.3；步骤一②中所述的三氟乙酸钆与三氟乙酸钠的摩尔比为0.6:1；步骤一②中所述的三氟乙酸钆的质量与油酸的体积比为1g:(65～70)mL；步骤一②中所述的三氟乙酸钆的质量与十八烯的体积比为1g:(65～70)mL；步骤一②中所述的三氟乙酸钆与NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的环己烷溶液中NaGdF4:20％Yb/0.5％Tm纳米粒子的摩尔比为0.6:1。
6.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤一②中所述的UCNPs环己烷溶液的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与去离子水A的体积比为1g:(150～200)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与UCNPs环己烷溶液的体积比为1g:(4～6)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与去离子水B的体积比为1g:(90～110)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与乙醇的体积比为1g:(30～60)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与浓度为1.5mol/L～2.5mol/L的氢氧化钠溶液的体积比为1g:(1.5～2)mL；步骤二中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与正硅酸乙酯的体积比为1g:(1～1.5)mL。
8.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤二中所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液的浓度为3mg/mL～5mg/mL。
9.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤三中所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液与去离子水的体积比1:(1～1.5)；所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液与浓度为0.15mol/L～0.25mol/L的尿素溶液的体积比1:(0.07～0.09)；所述的UCNPs@mSiO2纳米粒子乙醇溶液与浓度为0.06mol/L～0.08mol/L的锡酸钠的体积比1:(0.1～0.14)。
10.根据权利要求1所述的一种近红外光响应的上转换介孔二氧化锡诊疗纳米胶囊的制备方法，其特征在于步骤一①及步骤一②中通入氮气0.5h～1h。
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