CN109160940A - 一种藻青菌环八肽Samoamide A的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种藻青菌环八肽Samoamide A的制备方法，它包括以下步骤：(1)在耦合试剂下，Fmoc‑Val‑OH与树脂固相载体偶联，得Fmoc‑Val‑树脂；(2)利用脱保护剂脱除Fmoc基团；(3)在缩合剂和活化试剂作用下，将具有N端Fmoc保护的氨基酸偶联到树脂上；其中，所述具有N端Fmoc保护的氨基酸依次为Fmoc‑Phe‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Ile‑OH、Fmoc‑Phe‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Leu‑OH；(4)重复(2)、(3)步骤，得到全肽树脂；(5)利用切割试剂将肽链从肽树脂上脱下，使之沉淀得直链肽粗品；(6)取直链肽，利用缩合剂环合直链肽(7)分离纯化，得Samoamide A。本发明方法合成过程简单，具有很高的纯度和产率，能满足目标化合物的生物活性测试。

Description

一种藻青菌环八肽Samoamide A的制备方法
技术领域
本发明属于多肽药物领域，具体涉及一种藻青菌环八肽Samoamide A的制备方法。
背景技术
Samoamide A环肽是由束藻属藻青菌中提取得到的环八肽，体外活性实验发现其具有良好的细胞毒性，对HCF-116结直肠癌细胞的IC50(半抑制浓度)<10μM，此外其对NCIH-460非小型细胞肺癌细胞，H125肺腺癌细胞、MCF乳腺癌细胞、LNCaP前列腺癌细胞、OVC5卵巢癌细胞、U251N恶性胶质瘤细胞、PANC-1胰腺上皮癌细胞、CEM急性淋巴癌细胞、CFU-GM粒细胞和单核细胞的癌细胞的IC50 值都在1.1μM～4.5μM之间。
然而，天然产物中的Samoamide A含量很低，很难满足对其药理活性进一步研究的需要。因此，亟需一种简便高效合成藻青菌环八肽Samoamide A的方法，用于后续的抗癌药物研究。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种藻青菌环八肽Samoamide A的制备方法。
本发明环八肽Samoamide A是指结构式如下的化合物：
本发明提供了一种环八肽Samoamide A的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)在耦合试剂下，Fmoc-Val-OH与树脂固相载体偶联，得Fmoc-Val-树脂；
(2)利用脱保护剂脱除Fmoc基团；
(3)在缩合剂和活化试剂作用下，将具有N端Fmoc保护的氨基酸偶联到树脂上；其中，所述具有N端Fmoc保护的氨基酸依次为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、 Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH；
(4)重复(2)、(3)步骤，得到全肽树脂；
(5)利用切割试剂将肽链从肽树脂上脱下，使之沉淀，得直链肽；
(6)取直链肽，利用缩合剂环合直链肽，所述缩合剂为PyBOP、HoBt、DIPEA的混合物，PyBOP、HoBt、DIPEA的摩尔比为(2～4)：(2～4)：(5～7)，所述PyBOP与直链肽的质量比为(150～200)：100；
(7)分离纯化，得Samoamide A。
步骤(1)中，所述耦合试剂为N,N-二异丙基乙二胺；和/或，所述树脂固相载体为2-氯三苯基树脂；和/或，所述树脂固相载体与Fmoc-Val-OH、耦合试剂的投料比为 1:(1～2):(450～650)g/mmol/mL，优选为1:1.5:550g/mmol/μL。
步骤(1)中，所述偶联反应的温度为20～30℃，优选为25℃；和/或，所述偶联反应的时间为1.5～2.5h，优选为2h。
步骤(2)中，所述脱保护剂哌啶和DMF的混合溶液，哌啶与DMF的比例为2:8，脱保护是采用混合溶液作用5～15min后，再作用5～15min，优选先作用时间为10min，再作用时间为10min；和/或，所述脱除Fmoc基团的温度为20～30℃，优选为25℃。
步骤(3)中，所述缩合剂为1-羟基苯并三唑；和/或，所述活化试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺；和/或，所述偶联的温度为20～30℃，优选为25℃；和/或，所述偶联的时间为1.5～2.5h，优选为2h。
步骤(3)中，所述具有N端Fmoc保护的氨基酸与缩合剂、活化试剂的投料比为 4～6:4～6:1mmol/mmol/mL，优选为5:5:1mmol/mmol/mL。
步骤(5)中，所述切割试剂为TFA、苯酚、水与二异丙基硅烷的混合溶液，所述切割试剂的体积比为85～90:4～6:4～6:2，优选为88:5:5:2；和/或，所述切割试剂与直链肽的体积质量比为1：10mL/mg；和/或，所述切割的温度为20～30℃，优选为25℃；和/或，所述切割的时间为3.5～4.5h，优选为4h。
步骤(5)中，所述沉淀是采用冰乙醚沉淀。
步骤(6)中，所述PyBOP、HoBt、DIPEA的摩尔比为3:3:6；和/或，所述PyBOP 与直链肽的质量比为171.7：100；和/或，所述缩合反应的温度为20～30℃，优选为25℃和/或，所述缩合反应的时间为10～14h，优选为12h。
步骤(7)中，所述分离纯化是利用反向高效液相色谱分离纯化；所述反向高效液相色谱的色谱柱为C18柱；流动相B为体积分数为0.1％TFA的水溶液，流动相A为体积分数为0.1％TFA的乙腈溶液；梯度洗脱程序为：90％B、0～3min，90％B～10％B、3～30min，10％B～0％B、30～40min；和/或，流速为10ml/min，检测波长214nm和254nm，进样量5mL
本发明的术语解释：
Fmoc：芴甲氧羰基。
DCM：二氯甲烷。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
HoBt：1-羟基苯并三唑。
DMAP：4-二甲氨基吡啶。
DIPEA:N,N-二异丙基乙二胺。
DIC：N,N-二异丙基碳二亚胺。
TFA：三氟乙酸。
TIPs：三异丙基硅烷。
PyBOP：苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸。
本发明所述过夜为“12±1h”。
本发明所述“常温”为“25±5℃”。
本发明所述环八肽Samoamide A的氨基酸序列为Leu-Pro-Pro-Phe-Ile-Pro-Phe-Val，即 LPPFIPFV。
本发明以2-氯树脂为载体树脂与肽链C端的氨基酸以共价键结合。在DIC—HoBt氨基酸缩合体系中，以亮氨酸为直链肽的氨基端，缬氨酸为直链肽的羧基端，通过固相合成液相环合制备Samoamide A。粗肽产物用高效液相色谱(QP-HPLC)进行纯化，获得目标化合物Samoamide A，本发明制备的环肽，合成过程简单，具有很高的纯度和产率，能满足目标化合物的生物活性测试。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为直链肽的固相合成流程图。
图2为环八肽Samoamide A的制备过程图。
图3为本发明纯化后的目标化合物高效液相色谱图。
图4为本发明纯化后的目标化合物质谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
氨基酸、2-氯树脂购自上海吉尔生化有限公司；
N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三唑(HoBt)、N,N-二异丙基乙二胺(DIPEA)、三氟乙酸(TFA)、乙腈、三异丙基硅烷(TIPs)、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸(PyBOP)购自北京百灵威科技有限公司；
茚三酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、哌啶、苯酚、甲醇均为分析纯(购自国药集团化学试剂北京有限公司)。
Fmoc：芴甲氧羰基。
DCM：二氯甲烷。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
HoBt：1-羟基苯并三唑。
DMAP：4-二甲氨基吡啶。
DIPEA:N,N-二异丙基乙二胺。
DIC：N,N-二异丙基碳二亚胺。
TFA：三氟乙酸。
TIPs：三异丙基硅烷。
PyBOP：苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸。
实施例1本发明藻青菌环八肽Samoamide A的制备
1、直链肽的固相合成过程
如图1所示：
(1)化合物3的制备
在常温下，取2-氯三苯基树脂1g(化合物2，载样量为0.44mmol/g)加入到固相合成反应管中，加入DCM溶胀15min，DMF冲洗三次，抽干待用；
将Fmoc-Val-OH(509mg，1.5mmol)用7mL的DMF溶解后，加入550μL的DIPEA，混匀倒入上述装有2-氯三苯基树脂的固相合成反应管中，常温反应2h，依次用DCM、 DMF各冲洗树脂三次，即得。
(2)化合物4的制备
在常温下，采用的哌啶/DMF混合溶液(哌啶与DMF的比例为2:8)作用10min后，再用哌啶/DMF混合溶液(哌啶与DMF的比例为2:8)作用10min，依次用DCM、DMF 各冲洗树脂三次，即得。
(3)化合物5的制备
将Fmoc-Phe-OH(1.5mmol)、HoBt(1.5mmol)和DIC(300μl)溶解于7毫升的DMF中，加入到树脂中，常温反应2h，依次用DCM、DMF各冲洗树脂三次，即得。
(4)化合物6的制备
加入20％的哌啶/DMF脱去Fmoc保护基(2×10min)，依次用DCM、DMF各冲洗树脂三次，即得。
(5)化合物7的制备
重复步骤(3)(4)的做法，依次将Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH偶联到树脂上，脱保护基，得到化合7。化合物7表示2-氯树脂与合成完成后直链肽的结合物。
(6)化合物8的制备
氨基酸连接完毕之后，每250mg的化合物7中，加入25mL的TFA/苯酚/水/二异丙基硅烷＝88:5:5:2(v/v/v/v)的切割试剂，在室温下震荡4h，氩气鼓泡浓缩，35mL的冰乙醚沉淀得直链肽粗品。
2、环八肽Samoamide A的制备
如图2所示：
将PyBOP(171.7mg,3eq)、HoBt(44.6mg,3eq)和DIPEA(6eq)用DCM100mL溶解，在0℃下将含有100mg的步骤1所得的多肽的100mL DCM溶液缓慢滴加到PyBOP/ HoBt/DIPEA的DCM溶液中，常温搅拌过夜，浓缩得到Samoamide A的粗品。
3、产物Samoamide A的纯化
将所得的目标产物220mg用15mL乙腈和10mL水的混合溶液溶解，通过反向高效液相色谱(QP-HPLC)分离纯化。分离条件如下：
仪器：LC-6A制备液相色谱仪；
色谱柱：ODS C18柱(20mm×250mm，5μm)、Prominence LC-20AD高效液相色谱仪 (日本岛津公司)
色谱柱：ODS Cl8柱(4.6mm×150mm，5μm，100A，Hypersil)
流动相：流动相B为体积分数为0.1％TFA的水溶液，流动相A为体积分数为0.1％TFA的乙腈溶液；
步骤与参数：梯度洗脱：90％B(3min)一10％B(30min)一0％B(40min)，流速10ml /min，检测波长214nm和254nm，进样量5mL。
实验例1本发明产物的鉴别与结构分析
将实施例1的步骤3所得产物通过HPLC进行鉴别以及HR-Q-TOF-MS(高分辨基质辅助激光解析电离飞行时间质谱)和NMR进行结构分析。
流动相B为体积分数为0.1％TFA的水溶液，流动相A为体积分数为0.1％TFA的乙腈溶液，梯度洗脱90％B(2min)一10％B(20min)一0％B(30min)，流速1ml/min，检测波长214nm和254nm，进样量10μl。经测定与粗品主峰出峰时间一致，且本法所制备Samoamide A的纯度>99.12％(图3)。
通过HR-ESI-MS质谱仪分析，质谱图中933.522对应[M+Na]+峰，911.5393对应[M+H]+峰(图4)，与Samoamide A理论分子量910.5317相比，在误差范围之内，显示主峰物质分子量与Samoamide A相符。
通过600MHz核磁共振氢谱和碳谱对所合成环肽进行进一步鉴定。主峰物质中Samoamide A核磁共振氢谱和碳谱如下所示。
1H NMR(600MHz,d-DMSO)δ8.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.8Hz,1H),7.31(dd,J＝13.0,7.4Hz,4H),7.23(dd,J＝13.1,7.2Hz,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,4H),4.57(td,J＝9.3,4.3Hz,1H),4.51 (t,J＝10.3Hz,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.27–4.22(m,1H),4.03–3.95(m,2H),3.83(t, J＝7.7Hz,1H),3.77–3.70(m,1H),3.65(dd,J＝17.0,8.5Hz,1H),3.59(dd,J＝12.3,5.2Hz, 1H),3.47(dd,J＝22.8,9.9Hz,2H),3.22(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),3.13(ddd,J＝21.1,9.9, 5.7Hz,2H),2.96(t,J＝12.9Hz,1H),2.91–2.86(m,1H),2.25–2.18(m,1H),2.03(dd,J＝ 9.9,5.7Hz,1H),1.92(dt,J＝18.3,9.2Hz,2H),1.88–1.74(m,6H),1.71–1.59(m,5H),1.53 –1.44(m,2H),1.27–1.24(m,1H),1.02(dt,J＝17.0,7.3Hz,1H),0.94–0.83(m,18H),0.55 (t,J＝19.5Hz,1H).
13C NMR(600MHz,d-DMSO)δ172.26,171.14,170.62,169.86,158.24,138.61,136.98, 129.11,128.52,128.21,126.79,126.37,60.84,59.05,40.82,39.93,39.72,39.44,39.37,39.30, 39.09,37.87,37.21,31.72,24.75,24.49,23.16,21.95,18.72,15.00,10.88.
实验结果说明，本发明制备得到了Samoamide A。
本发明首先使用2-氯树脂为载体固相合成直链八肽，然后利用PyBOP/HoBt/DIPEA在溶液中进行环合，浓缩得到环肽粗品，经反相高效液相色谱纯化后，产物纯度达到99.12％，合成总收率为42.8％。通过质谱、核磁共振氢谱和碳谱分析，确定合成产物为目标环肽Samoamide A。
综上，本发明以2-氯树脂为载体树脂与肽链C端的氨基酸以共价键结合。在DIC—HoBt氨基酸缩合体系中，以亮氨酸为直链肽的氨基端，缬氨酸为直链肽的羧基端，通过固相合成液相环合制备Samoamide A。粗肽产物用高效液相色谱(QP-HPLC)进行纯化，获得目标化合物Samoamide A，本发明制备的环肽，合成过程简单，具有很高的纯度和产率，能满足目标化合物的生物活性测试。
序列表
<110> 成都医学院
<120> 一种藻青菌环八肽Samoamide A的制备方法
<130> GY044-18P1418
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Samoamide A的直链肽序列(Oscillatoria perornata)
<400> 1
Leu Pro Pro Phe Ile Pro Phe Val
1 5

Claims (10)

1.一种环八肽Samoamide A的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)在耦合试剂下，Fmoc-Val-OH与树脂固相载体偶联，得Fmoc-Val-树脂；
(2)利用脱保护剂脱除Fmoc基团；
(3)在缩合剂和活化试剂作用下，将具有N端Fmoc保护的氨基酸偶联到树脂上；其中，所述具有N端Fmoc保护的氨基酸依次为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH；
(4)重复(2)、(3)步骤，得到全肽树脂；
(5)利用切割试剂将肽链从肽树脂上脱下，使之沉淀，得直链肽；
(6)取直链肽，利用缩合剂环合直链肽，所述缩合剂为PyBOP、HoBt、DIPEA的混合物，PyBOP、HoBt、DIPEA的摩尔比为(2～4)：(2～4)：(5～7)，所述PyBOP与直链肽的质量比为(150～200)：100；
(7)分离纯化，得Samoamide A。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述耦合试剂为N,N-二异丙基乙二胺；和/或，所述树脂固相载体为2-氯三苯基树脂；和/或，所述树脂固相载体与Fmoc-Val-OH、耦合试剂的投料比为1:(1～2):(450～650)g/mmol/mL，优选为1:1.5:550g/mmol/μL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述偶联反应的温度为20～30℃，优选为25℃；和/或，所述偶联反应的时间为1.5～2.5h，优选为2h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述脱保护剂哌啶和DMF的混合溶液，哌啶与DMF的比例为2:8，脱保护是采用混合溶液作用5～15min后，再作用5～15min，优选先作用时间为10min，再作用时间为10min；和/或，所述脱除Fmoc基团的温度为20～30℃，优选为25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述缩合剂为1-羟基苯并三唑；和/或，所述活化试剂为N,N-二异丙基碳二亚胺；和/或，所述偶联的温度为20～30℃，优选为25℃；和/或，所述偶联的时间为1.5～2.5h，优选为2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述具有N端Fmoc保护的氨基酸与缩合剂、活化试剂的投料比为4～6:4～6:1mmol/mmol/mL，优选为5:5:1mmol/mmol/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述切割试剂为TFA、苯酚、水与二异丙基硅烷的混合溶液，所述切割试剂的体积比为85～90:4～6:4～6:2，优选为88:5:5:2；和/或，所述切割试剂与直链肽的体积质量比为1：10mL/mg；和/或，所述切割的温度为20～30℃，优选为25℃；和/或，所述切割的时间为3.5～4.5h，优选为4h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述沉淀是采用冰乙醚沉淀。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，所述PyBOP、HoBt、DIPEA的摩尔比为3:3:6；和/或，所述PyBOP与直链肽的质量比为171.7：100；和/或，所述缩合反应的温度为20～30℃，优选为25℃和/或，所述缩合反应的时间为10～14h，优选为12h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(7)中，所述分离纯化是利用反向高效液相色谱分离纯化；所述反向高效液相色谱的色谱柱为C18柱；流动相B为体积分数为0.1％TFA的水溶液，流动相A为体积分数为0.1％TFA的乙腈溶液；梯度洗脱程序为：90％B、0～3min，90％B～10％B、3～30min，10％B～0％B、30～40min；和/或，流速为10ml/min，检测波长214nm和254nm，进样量5mL。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233977A (zh) * 2020-02-24 2020-06-05 中国人民解放军第二军医大学 一种抑制破骨细胞分化的订书肽及其制备方法和应用
CN111777668A (zh) * 2020-07-28 2020-10-16 安徽工程大学 一种基于海洋环肽Samoamide A的改造多肽、合成方法及应用
CN111777669A (zh) * 2020-07-28 2020-10-16 安徽工程大学 一种抗肿瘤活性肽、合成方法及应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2678350A1 (en) * 2011-02-22 2014-01-01 Leo Pharma A/S A cyclic peptide and conjugate thereof for binding to keratinocytes
CN104974229A (zh) * 2015-07-06 2015-10-14 泰州施美康多肽药物技术有限公司 一种利那洛肽的固相合成方法
CN105820215A (zh) * 2016-05-09 2016-08-03 中国人民解放军第二军医大学 一种高效合成Stylissatin A天然环七肽的制备方法
CN107540728A (zh) * 2017-07-07 2018-01-05 安徽工程大学 环（Phe‑Pro‑lle‑Phe‑Pro‑Pro‑Leu‑Val）肽的制备方法
CN107857807A (zh) * 2017-12-13 2018-03-30 成都医学院 一种软刀素肽的制备方法
CN108264540A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 江苏金斯瑞生物科技有限公司 一种西曲瑞克的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2678350A1 (en) * 2011-02-22 2014-01-01 Leo Pharma A/S A cyclic peptide and conjugate thereof for binding to keratinocytes
CN104974229A (zh) * 2015-07-06 2015-10-14 泰州施美康多肽药物技术有限公司 一种利那洛肽的固相合成方法
CN105820215A (zh) * 2016-05-09 2016-08-03 中国人民解放军第二军医大学 一种高效合成Stylissatin A天然环七肽的制备方法
CN108264540A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 江苏金斯瑞生物科技有限公司 一种西曲瑞克的制备方法
CN107540728A (zh) * 2017-07-07 2018-01-05 安徽工程大学 环（Phe‑Pro‑lle‑Phe‑Pro‑Pro‑Leu‑Val）肽的制备方法
CN107857807A (zh) * 2017-12-13 2018-03-30 成都医学院 一种软刀素肽的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QI CHANG等: "Total synthesis and cyclization strategy of samoamide A, a cytotoxic cyclic octapeptide rich in proline and phenlalanine isolated from marine cyanobacterium", 《JOURNAL OF ASIAN NATURAL PRODUCTS RESEARCH》 *
王德心著: "《活性多肽与药物开发》", 30 June 2008, 中国医药科技出版社 *
韩香等: "固相法在多肽合成领域的应用", 《药学进展》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233977A (zh) * 2020-02-24 2020-06-05 中国人民解放军第二军医大学 一种抑制破骨细胞分化的订书肽及其制备方法和应用
CN111777668A (zh) * 2020-07-28 2020-10-16 安徽工程大学 一种基于海洋环肽Samoamide A的改造多肽、合成方法及应用
CN111777669A (zh) * 2020-07-28 2020-10-16 安徽工程大学 一种抗肿瘤活性肽、合成方法及应用
CN111777668B (zh) * 2020-07-28 2022-02-25 安徽工程大学 一种基于海洋环肽Samoamide A的改造多肽、合成方法及应用

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