CN104945468B - Mmaf手性异构体的制备方法及其应用 - Google Patents

Mmaf手性异构体的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种MMAF手性异构体的制备方法，本方法首次制备出了MMAF的手性异构杂质的关键中间体，从而为MMAF药物纯度的检验和提高打下基础。此外，本发明无需使用Ti、Sn、Co、钌、镧等贵金属，或等昂贵的手性催化剂，也不使用价格昂贵的手性柱，无需无水无氧等严格的反应条件，工艺流程简单，反应条件温和，轻松实现MMAF手性异构体的分离，产率高，成本低廉，适于工业化大规模应用，从而能够实现工业化制备MMAF杂质标准品。

Description

MMAF手性异构体的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及-种手性化合物的制备方法，特别涉及细胞有丝分裂抑制剂MMAF手性异构杂质的关键中间体的制备和应用。
背景技术
海兔毒素10(dolastatin10，D10)是从海洋无壳软体动物截尾海兔(Dolabellaauricularia)中分离提取的由4个氨基酸组成的线性缩肽类天然毒性蛋白。MMAF是海兔毒素10(dolastatin10，D10)的衍生物，可以抑制细胞有丝分裂，具有很强的抗肿瘤活性。其与肿瘤靶向抗体偶联形成的抗体偶联药物已进入临床研究阶段。
MMAF的化学结构由5个单体构成：MeVal、Val、Dil、Dap、Phe。
MMAF的全合成工艺是将三肽片段MeVa1-Va1-Dil与二肽片段Boc-Dap-Phe缩合而成的。其中关键单体Boc-Dolaproine(Dap)有三个手性中心，在合成过程中会产生4个手性异构体，但只有2S，2’R，3’S型Dap才能与MeVal、Val、Dil、Phe制备出具有生物活性的MMAF，其他3种构型的Dap会在MMAF全合成工艺中形成相应的手性杂质，这些杂质的控制和检验对MMAF的临床应用具有关键的影响。因此对MMAF关键二肽中间体Boc-Dap-Phe手性异构体的合成进行研究，获得异构体杂质标准品，对实现MMAF药学研究中手性纯度的控制和检验，具有重要的价值。
在Dap合成过程中Boc-(2S，2′R，3′R)-Dap1与(2S，2′S，3′R)-Dap2可以通过正向层析法实现分离，但由于Boc-(2S，2′R，3′S)-iso-Dap3与Boc-(2S，2′S，3′S)-iso-Dap4在正向层析系统里的极性极为相似，很难通过常规的分离方法获得。因此这两个对映异构体的制备方法很少有人报道，尽管Ce line Mordant等曾有尝试将这对手性对映异构体分离，但并未成功(Tetrahedron60(2004)97159723)。因此目前还没有一种能够获得由3或4作为单体的MMAF手性杂质14、15标准品的方法。
发明内容
本发明的目的是针对MMAF手性异构杂质合成中存在的上述问题，提供一种制备MMAF手性异构杂质的方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是一种制备MMAF手性异构杂质的方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、Boc-(2S，2′R，3′S)-iso-Dap，10a与Boc-(2S，2′S，3′S)-iso-Dap，10b的混合物10与L-苯丙氨酸甲酯11缩合制备获得二肽消旋化合物12；
步骤二、通过常规硅胶柱正向层析分离方法分别获得高纯度的12a和12b；
步骤三、化合物12a与12b分别与三肽片段MeVa1-Va1-Di1，13缩合制备获得MMAF对映异构体杂质14和15；
其中，MMAF对映异构体杂质14的化学结构式为
MMAF对映异构体杂质15的化学结构式为
其中，所述步骤一的具体反应条件是：所述混合物10，Boc-Dap-OH溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入2-4当量的二异丙基乙胺，1-2当量的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，1-2当量的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐11，得到所述混合物12。
其中，所述步骤二的具体条件为：通过湿法上样，分离展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，硅胶柱正向层析分离得到所述12a和12b。
其中，所述步骤三的具体条件为：将1当量的Fmoc—MeVal—Val—Dil-OH分别和1当量的化合物12a或12b溶解于二氯甲烷中，然后加入2.2当量的N，N-二异丙基乙胺；加入1.5当量焦碳酸二乙酯，将反应物浓缩成油状物，用硅胶层析纯化，用正己烷：乙酸乙酯＝5：1洗脱，分离得到所述MMAF杂质14或15。
本发明以易制备的或商业上可得的N-(tert-butoxycarbonyl)-(S)-prolinal，5(其制备参考文献：J.Am.Chem.SOC.1960，82，681，T.TetrahedronLett.1986，27，3577)和丙烯酸甲酯6为原料，经Baylis Hillman反应，获得(2S，3′R和2S，3′S)异构体混合的甲酯化合物7，采用正向层析方法处理化合物7获得2S，3′S-甲酯化合物8。化合物8在常温常压下，经钯碳催化还原得到手性构型为2S，3′S，2′R的化合物9a与手性构型为2S，3′S，2′S的化合物9b的混合物9，其中9a和9b的占比分别为1：1(其制备参考文献TetrahedronLett.2003，937)。混合物9进一步与MeO3BF4反应上甲基，再于LiOH—H2O/THF条件下脱甲基，获得Boc-(2S，2′R，3′S)-iso—Dap(10a)与Boc-(2S，2′S，3′S)-iso—Dap(10b)的混合物10，文献报道(Tetrahedron60(2004)97159723)和我们的实践均证明10a和10b无法通过硅胶层析实现分离。
以上化学反应的方程式如下：
本发明通过将消旋化合物10与相应的L-苯丙氨酸甲酯11缩合制备获得二肽消旋化合物12，增强了两种手性异构体12a和12b的极性差异，从而可以通过常规硅胶柱正向层析分离方法分别获得高纯度12a和12b，12a(98.83％)和12b(96.32％)收率达到60％。化合物12a与12b分别与三肽片段MeVa1-Va1-Dil(13)缩合制备获得MMAF对映异构体杂质(14，15)。
以上反应的化学反应式如下：
化合物12的具体制备条件如下：
(1)12的合成
Boc-Dap-OH(10)溶于二氯甲烷(DCM)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液中，加入2.0-4.0当量二异丙基乙胺(DIEA)，1.0-2.0当量2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1.0-2.0当量L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(11，H-Phe-OMeHC1)，通过LC-MS或TLC检测反应，反应得到化合物12。
(2)12a和12b的分离条件
将化合物12通过湿法上样，分离展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，硅胶柱正向层析分离得到两种手性的Boc-Dap-Phe-OMe。
MMAF异构体杂质I(14)和杂质II(15)的具体制备方法如下：
将Fmoc-MeVa1+Va1-Di1-OH(1当量)和化合物12a或12b(1当量)溶解于二氯甲烷中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.2当量)。加入焦碳酸二乙酯(1.5当量)，将反应物置于氮气中。根据LC-MS分析结果，跟踪反应。将混合物浓缩成油状物，用SiO2层析纯化，用正己烷：乙酸乙酯＝5：1洗脱，分离得到MMAF杂质I(14)或杂质II(15)。
MMAF杂质I(14)或杂质II(15)是以MMAF关键中间体的手性异构体Boc-(2S，2′R，3′S)-iso-Dap3与Boc-(2S，2′S，3′S)-iso-Dap4作为单体，因此分离制备出纯度高、收率高的杂质14和15，对于制备MMAF杂质标准品有决定性的作用，从而也为检验MMAF中杂质的浓度，提高MMAF药物纯度提供了关键条件。
本方法首次制备出了MMAF的手性异构杂质的关键中间体，从而为MMAF药物纯度的检验和提高打下基础。此外，本发明无需使用Ti、Sn、Co、钌、镧等贵金属，或等昂贵的手性催化剂，也不使用价格昂贵的手性柱，无需无水无氧等严格的反应条件，工艺流程简单，反应条件温和，轻松实现MMAF手性异构体的分离，产率高，成本低廉，适于工业化大规模应用，从而能够实现工业化制备MMAF杂质标准品。
附图说明
图1 12a(sp1)的HPLC图谱。
图2 12a(sp1)的MS图谱。
图3 12b(SP2)的HPLC图谱。
图4 12b(SP2)的MS图谱。
图5 12a和12b混合物的HPLC图谱。
图6 MMAF杂质I(14)与MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
图7 MMAF杂质I(14)的MS图谱。
图8 MMAF杂质II(15)与MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
图9 MMAF杂质II(15)的MS图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范围。
实施例1，化合物8的制备
N-Boc-L-脯氨醛(5g)溶于100ml二氯甲烷，加入丙烯酸甲酯6(10g)在氮气保护下，室温搅拌7天至反应完毕。采用旋蒸法除去二氯甲烷溶剂，获得7g(2S，3′R和2S，3′S)异构体混合的甲酯化合物7。
采用湿法上样，分离展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝6：1，过硅胶柱层析分离，得到3g2S，3′S-甲酯化合物8。
实施例2，化合物9的制备
将化合物8(3g)溶于100ml乙酸乙酯中，加入0.15g钯碳，抽真空后，通入氢气置换3次，在室温常压下反应过夜(约16小时)。反应完毕后，加入硅藻土过滤，再采用旋蒸法除去乙酸乙酯，获得1.5g含有两种手性异构体的混合物9，混合物9含手性构型为2S，3′S，2′R的化合物9a与手性构型为2S，3′S，2′S的化合物9b。
实施例3，化合物10的制备
将1.5g化合物9加入100ml三口瓶中，在氮气保护下，加入0.2g干燥过的分子筛和30ml无水二氯甲烷。先后加入1，8-双二甲氨基萘(2g)，三甲基氧鎓四氟硼酸(0.8g)，在室温下反应28小时。过滤除去固体物质，获得的反应液，采取湿法上样，展开剂为正己烷：乙酸乙酯＝15：1，获得1.1g固体。
将该固体(0.5g)在氮气保护下，溶于30ml四氢呋喃：水＝2：1的溶液中，搅拌下在温度将为0℃时，加入10ml5％的LiOH溶液。升温，室温下反应20小时，反应结束后，旋蒸法去除四氢呋喃，用1M盐酸溶液调节pH至2，用乙酸乙酯萃取3次，饱和NaC1溶液洗涤一次，无水Na2SO4干燥后获得0.43g化合物10，化合物10为Boc-(2S，2′R，3′S)-iso-Dap(10a)与Boc-(2S，2′S，3′S)-iso-Dap(10b)的混合物。
实施例4，二肽合成及分离纯化
将化合物10(2.7g)溶于冰盐浴处理好的DCM(30ml)和DMF(3ml)混合溶液。加入DTEA(3.3ml)，HATU(4.79g)，L-Phe-OMe.HCl(化合物11，2.03g)，保持0℃左右搅拌30min，撤掉冰盐浴，室温反应18h。HPLC显示化合物10原料消失时，过滤反应混合物，滤液减压浓缩，油状液体用100ml乙酸乙酯溶解，分别用50ml的1M HC1，50ml的饱和食盐水洗两次，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得到透明油状液体。液体用少量的乙酸乙酯溶解后，通过湿法上样，分离展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到两种不同手性的Boc-Dap-Phe-OMe，12a和12b，其纯度分别为98.84％和96.32％。
图1是12a(sp1)的HPLC图谱，表明12a的纯度。图2是12a(sp1)的MS图谱，表明其分子量。
图3是12b(sp2)的HPLC图谱，表明12b的纯度。图4是12b(sp2)的MS图谱，表明其分子量。
图5是12a和12b混合物的HPLC图谱，证明其不是同一物质。
实施例5，化合物14和化合物15的制备
将Fmoc-MeVa1-Val-Dil-OH(0.5g)分另和12a或12b(0.3g)溶解于二氯甲烷(10ml)中，然后加入二异丙基乙胺(0.3ml)，加入焦碳酸二乙酯(0.2m1)，在室温条件下反应，根据HPLC检测结果，约1小时完成反应。将混合物浓缩成油状物，用硅胶层析纯化，采用正己烷：乙酸乙酯＝5：1，洗脱，分离得到产物。
将该产物(20mg)溶于四氢呋喃溶液中(5ml)，加入LiOH(0.52mmo1)，2.5ml水，反应3小时，LC-MS监测反应完全。用硅胶层析纯化，采用二氯甲烷：甲醇＝10：1，洗脱，分离得到产物(化合物14或15)，均为白色泡沫状固体。
实施例6，化合物14和化合物15的UHPLC分析条件及结果
分别将化合物14和化合物15与MMAF标准品混合，在以下条件下进行UHPLC分析：
取样品适量，用流动相溶解样品，配置成1mg/ml的样品溶液。设置流动相流速为1ml/min，检测波长为254nm。色谱柱柱温箱温度为30℃。取样品溶液10u1，注入液相色谱仪，进行分离测定。
所用的高效液相色谱仪的型号为：Waters2695-2996；色谱柱：ZORBAXSB-C1875*4.6mm3.5um；流动相：A(0.05％TFA水溶液)，B(ACN)，梯度：B％(30-70)15min；流速：1ml/min；检测波长254nm；柱温：30℃；进样体积：20ul。
图6是MMAF杂质I(14)与从美国Xcessbio公司购得的MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
MMAF标准品结构式：
图7是MMAF杂质II(15)与MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
表1是化合物14的UHPLC图谱的参数。表明化合物14与MMAF标准品的保留时间分别是T1＝7.60min和T2＝7.70min，因此可以证实化合物14与MMAF标准品的分子量相同，但不是同一个化合物，而是其手性杂质。
表1化合物14的UHPLC图谱参数
表2是化合物15的UHPLC图谱的参数。表明化合物15与MMAF标准品的保留时间分别是T1＝7.87min和T2＝7.70min，因此可以证实化合物15虽与MMAF标准品的分子量相同，但不是同一个化合物，而是其另一手性杂质。
表2化合物15的UHPLC图谱参数
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本方法首次制备出了MMAF的手性异构杂质的关键中间体，从而为MMAF药物纯度的检验和提高打下基础。此外，本发明无需使用Ti、Sn、Co、钌、镧等贵金属，或等昂贵的手性催化剂，也不使用价格昂贵的手性柱，无需无水无氧等严格的反应条件，工艺流程简单，反应条件温和，轻松实现MMAF手性异构体的分离，产率高，成本低廉，适于工业化大规模应用，从而能够实现工业化制备MMAF杂质标准品。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.MMAF手性异构体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、Boc-(2S,2'R,3'S)-iso-Dap，10a与Boc-(2S,2'S, 3'S)-iso-Dap，10b的混合物10与 L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐11 缩合制备获得二肽消旋化合物12；
步骤二、将所述化合物12通过常规硅胶柱正向层析分离方法分别获得高纯度的12a和12b；
步骤三、化合物12a与12b分别与三肽片段MeVal-Val-Dil，13缩合制备获得MMAF对映异构体杂质14和15，即MMAF手性异构体；
其中，MMAF对映异构体杂质14的化学结构式为
；
MMAF对映异构体杂质15的化学结构式为
；
所述步骤一的具体反应条件是：所述混合物10,Boc-Dap-OH溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入2~4当量的二异丙基乙胺, 1~2当量的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯, 1~2当量的 L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐11，得到所述化合物12；
所述步骤三的具体条件为：将1当量的Fmoc-MeVal-Val-Dil-OH分别和1当量的化合物12a或12b溶解于二氯甲烷中，然后加入2.2当量的N,N-二异丙基乙胺，加入1.5当量焦碳酸二乙酯，将反应物浓缩成油状物，用硅胶层析纯化，用正己烷：乙酸乙酯=5：1洗脱，将洗脱所得产物溶于四氢呋喃溶液，加入LiOH和水，反应完全后，用硅胶层析纯化，采用二氯甲烷：甲醇=10:1，洗脱，分离得到所述MMAF杂质14或15；
所述10a与10b的混合物10的制备方法为：N-(tert-butoxycarbony1)-(S)- prolinal，5和丙烯酸甲酯6为原料，经Baylis–Hillman反应，获得（2S,3'R和2S,3'S）异构体混合的甲酯化合物7，采用正向层析方法处理化合物7获得2S,3'S-甲酯化合物8；化合物8在常温常压下，经钯碳催化还原得到手性构型为2S，3'S，2'R的化合物9a与手性构型为2S，3'S，2'S的化合物9b 的混合物9，其中9a和9b的占比分别为1:1；混合物9进一步与MeO3BF4反应上甲基，再于LiOH-H2O/THF条件下脱甲基，获得Boc-(2S,2'R,3'S)-iso-Dap（10a）与Boc-(2S,2'S, 3'S)-iso-Dap（10b）的混合物10。
2.如权利要求1所述的MMAF手性异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤二的具体条件为：将化合物12通过湿法上样，分离展开剂为石油醚：乙酸乙酯=6：1，硅胶柱正向层析分离得到所述12a和12b。
3.MMAF手性异构体的应用，其特征在于，所述MMAF手性异构体用于制备MMAF异构体杂质标准品，所述MMAF手性异构体是MMAF对映异构体杂质14和15；
其中，MMAF对映异构体杂质14的化学结构式为
；
MMAF对映异构体杂质15的化学结构式为
。
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