CN1089581C - 含有包裹了极难溶于水的活性组分的冻干脂质体的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

含有包裹了极难溶于水的活性组分的冻干脂质体的药物制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1089581C
CN1089581C CN98802737A CN98802737A CN1089581C CN 1089581 C CN1089581 C CN 1089581C CN 98802737 A CN98802737 A CN 98802737A CN 98802737 A CN98802737 A CN 98802737A CN 1089581 C CN1089581 C CN 1089581C
Authority
CN
China
Prior art keywords
liposome
freeze
lipid
trehalose
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98802737A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1248163A (zh
Inventor
G·卡瓦洛
L·玛奇托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Angelini Ricerche SpA
Angelini Acraf SpA
Original Assignee
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA filed Critical Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Publication of CN1248163A publication Critical patent/CN1248163A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1089581C publication Critical patent/CN1089581C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

含有海藻糖和其中掺入了生物活性组分的脂类脂质体的冻干组合物，其特征在于所述生物活性组分极难溶于水、海藻糖/脂类的重量比为≤1.5，且全部海藻糖均添加在冻干前已经形成的脂质体的外侧。

Description

含有包裹了极难溶于水的活性组分的冻干脂质体的药物制剂及其制备方法
本发明涉及含有包裹了极难溶于水的生物活性组分的冻干脂质体的药物制剂，及所述制剂的制备方法。
更具体地说，本发明涉及含有包裹了极难溶于水并且在一段时间内保持稳定的生物活性组分的冻干脂质体的药物制剂。
在本说明书和权利要求书中，将术语“极难溶于水”用于描述在水中溶解度≤0.01％(w/v)的所有化合物。
人们知道，脂质体在医疗中用于获得冻干及储存期间内充分稳定的药物制剂的应用受到一些困难的阻挠。总体说来，所述困难在于如何制备既不发生崩解也不发生相互黏结的脂质体。换句话说，脂质体应保持完整并彼此分离。
在活性组分极难溶于水的情况下，脂质体的结构完整性也特别重要。实际上，在患者服用前通过添加生理溶液使水性脂质体溶液再溶解时，冻干和/或储存期间脂质体发生崩解不会阻止水溶性活性组分进入溶液。另一方面，若含有极难溶于水的活性组分的脂质体发生崩解，则冻干物再溶解后得到的溶液含有的活性组分将比需要的低。发生崩解的脂质体量越多，溶液中活性组分的理论量和实际量之间的差异就越大。
US-A-4 857 319描述了含有水溶性生物活性组分的脂质体的一种冻干方法。该文献描述了优选平均大小约为50-100nm的脂质体与作为防腐剂仅添加在内侧(与包裹的脂质体内含物一起)、或仅添加在外侧或添加在内外两侧的二糖的冻干过程。二糖/脂类的重量比为0.1∶1-4∶1。优选二糖是海藻糖。冷冻步骤在液氮的温度下(-195.8℃)进行。
在上面提到的专利中，通过再水化使冻干物再溶解后测定脂质中包裹的活性组分的保留量来评估冻干过程中的稳定性特征。
上述专利的表2显示，仅当海藻糖/脂类比值大于1.76且海藻糖存在于脂质体的内侧和外侧上时，活性组分的保留量才比较高(99-100％)。当所述比值等于0.11和0.19时，即使海藻糖存在于脂质体的内外两侧上，活性组分的保留量也仅分别等于22％和49％。相比之下，当海藻糖仅存在于外侧上时，活性组分的保留量急剧下降，甚至使用大量的海藻糖也是如此。实际上，海藻糖/脂类比值为3.9时，保留量仅为26％。
然而，当生物活性组分极难溶于水时，上述结果并不能再现。实际上，当在制备脂质体过程中添加海藻糖以便将其包裹在脂类小囊泡中时，获得的是不均一的不可挤压的悬浮液(对比1和2的制剂)。
令人意外的是，已经发现：当仅在冻干前将小量海藻糖添加到脂质体中时，且所述的冻干过程是在-5℃--70℃温度下的冷冻步骤进行的，则含有极难溶于水的生物活性组分的脂质体在冻干过程中基本上完整地保留下来。
本发明的一个目的是提供了含有海藻糖和其中掺入了生物活性组分的脂类脂质体的冻干组合物，其特征在于所述生物活性组分极难溶于水、海藻糖/脂类的重量比为≤1.5，且全部海藻糖均添加到冻干前已经形成的脂质体的外侧。
经再水化再溶解后，所述组合物在溶液中保留了大于95％的极难溶于水的生物活性组分(实施例1、2和3)。
极难溶于水的生物活性组分的典型实例是：氯尼达明、褪黑激素、环孢菌素A和班达瑞特，即2-甲基-2-[[1-(苯甲基)-1H-吲哚-3基]甲氧基]-丙酸。
经过本发明冻干过程的脂质体组合物中的脂类优选选自磷酸甘油酯类、甘油酯类、甘油二酯类、甘油三酯类、磷脂类、半乳糖和葡糖脂类、胆固醇及其衍生物、鞘脂类以及它们的混合物。优选脂类是磷脂类。并且，海藻糖/脂类的重量比优选在1∶2-1∶1的范围。
脂质体的平均大小可以是50-250nm。优选50-100nm。
本发明的第二个目的是提供一种冻干方法，其特征在于：
1)对于含水脂质体组合物中的每重量份脂类来说加入0.2-1.5重量份的海藻糖，其中脂质体的平均大小为50-250nm，且所述的脂质体含有极难溶于水的一种生物活性组分；
2)以0.5℃-2℃/分钟的冷冻速度通过冻干机的冷冻平板将所述组合物冷却至-5℃--70℃；
3)一旦达到预定的冷冻温度，将所述组合物在所述温度下保持2-5小时；
4)使用5×10-1-8×10-2毫巴的真空，使冷冻平板的温度保持在步骤2)中确定的冷冻温度下2-5小时；
5)使冷冻平板的温度达到-15℃，并维持在此温度下直至水完全被除去为止。
优选的操作条件如下：
步骤2
冷冻温度：-20℃--30℃
冷冻速度：0.77℃/分钟
步骤3
时间：3小时
步骤4
真空：6×10-2毫巴
步骤5
a)当冷冻温度(步骤2)低于-15℃时，将冷冻平板的温度以0.5℃-2℃的速度提高至-15℃，冻干过程进行20小时；然后使冷冻平板的温度达到-10℃，1小时后达到+5℃，冻干过程进行16小时。
b)当冷冻温度(步骤2)高于或等于-15℃时，冻干过程持续20小时，此后使冷冻平板的温度达到+5℃，冻干过程进行16小时。
本发明特别优选的脂质体组合物含有：成分                      ％(w/w)磷脂酰胆碱                ：94溶血磷脂酰胆碱            ：3N-酰基乙醇胺              ：1磷脂酰乙醇胺              ：0.1甘油三酯                  ：1游离脂肪酸                ：0.75DL-α-维生素E             ：0.15
一般来说，本发明的含水脂质体药物组合物可通过下列步骤来制备：
a)在20-30℃的温度下，将极难溶于水的生物活性组分分散于脂类中；
b)将所述分散体悬浮于水相中；
c)使所述悬浮液在环境温度下维持0-48小时；
d)将其加热至30-75℃、持续10-40分钟；
e)将其冷冻至-150℃--200℃；
f)将步骤d)和e)至少重复两次并不得超过8次；
g)使其通过孔径为500-1000nm的滤膜过滤；
h)使其挤压通过孔径为50-400nm的膜，且同时
i)除去未被封闭的活性组分。
步骤c)的持续时间取决于希望封闭于脂质体中的极难溶于水的活性组分的量。因此，本领域普通技术人员通过几个简单的常规实验即可很容易地确定对于每类活性组分和脂质体组合物的合适时间。
优选水相由0.05％-0.9％(w/v)氯化钠水溶液组成。一般来说，对于每重量份水溶液，使用0.01-0.4重量份的脂类。一般地，对于每重量份脂类，使用0.01-0.3重量份的活性组分。
一般来说，使用压缩空气或选自氮气、氦气和氩气这样的惰性气体作为挤压气体进行挤压。优选的惰性气体是氦气。挤压步骤中的压力优选在500-5500kPa，温度优选在20℃-75℃，甚至更优选在40℃-65℃。合适挤压机的典型实例是Lipex BiomembranesThermobarrel型挤压机或具有孔径为50-600nm的CostarTM聚碳酸酯膜的Emulsiflex CC Avestin。
如上所述继续进行程序，获得的含水脂质体组合物中含有约8mg/ml的褪黑激素、3.8mg/ml的氯尼达明、1mg/ml的环孢菌素A和4mg/ml的bindarit，相对应的水溶解度为3×10-3mg/ml(氯尼达明)、1×10-1mg/ml(bindarit)，而事实上褪黑激素(G.S.Shida等《松果体研究杂志》(J.Pineal Res.)1994，16，198-201)和环孢菌素A[“不溶于水”-《药物分析曲线》中的环孢菌素A专集，16，163，(1987)]是绝对不溶性的。
下列实施例用来解释本发明而不用来限定本发明。制剂I
如下所述制备含有极难溶于水的生物活性组分的脂质体组合物。
在30℃下，用UltraturraxTM型匀浆器使100mg褪黑激素分散在1g磷脂中。此后，用所述匀浆器将所述分散体悬浮于10ml 0.9％(w/v)的氯化钠水溶液中，然后在55℃的水浴中加热20分钟。
使如此获得的悬浮液进行下列冷冻和加热循环：
-在液氮中冷冻1分钟，
-在55℃下加热直到磷脂完全流化为止。
将所述循环重复6次。
使用Lipex Biomembranes装置使该悬浮液两次通过0.6μm的滤膜。
由此获得“多薄层大囊”(Multilamellar Large Vesicle，MLV)悬浮液，在55℃下使用带有0.1μm CostarTM聚碳酸酯滤膜的10ml Lipex Biomembranes Thermobarrel型挤压机对其进行6个连续的挤压循环，其甲便用氦气作为挤压气体、压力为1000-4800kPa。制剂II
我们按照制剂I中所述程序进行，其中使用2g磷脂和50mg氯尼达明代替1g磷脂和100mg褪黑激素。制剂III
我们按照制剂I中所述程序进行，其中使用2g磷脂和200mg褪黑激素代替1g磷脂和100mg褪黑激素。制剂IV
除用0.2μm聚碳酸酯膜代替0.1μm聚碳酸酯膜进行挤压外，我们均按照制剂II中所述程序进行。制剂V
在30℃下，用UltraturraxTM型匀浆器使30mg环孢菌素A分散在2g磷脂中。此后，使用所述匀浆器将所述分散体悬浮于0.9％(w/v)的氯化钠水溶液中，在环境温度下使其静置24小时。此后，将所得悬浮液在65℃的水浴中加热20分钟。
对如此获得的悬浮液进行下列冷冻和加热循环：
-在液氮中冷冻1分钟，
-在65℃下加热直到磷脂完全流化为止。
将所述循环重复6次。
使用Lipex Biomembranes装置使悬浮液两次通过0.6μm的滤膜。
由此获得“多薄层大囊”(MLV)悬浮液，在65℃下使用带有0.1μm CostarTM聚碳酸酯滤膜的10ml-Lipex BiomembranesThermobarrel型挤压机对其进行6个连续的挤压循环，其中使用氦气作为挤压气体、压力为1000-4800kPa。制剂VI
我们按照制剂I中所述程序进行，其中使用2g磷脂和50mgbindarit代替1g磷脂和100mg褪黑激素。对比1的制备制剂1A
在30℃下，用UltraturraxTM型匀浆器使100mg褪黑激素和1g海藻糖分散在1g磷脂中、持续10分钟。此后，使用所述匀浆器将所述分散体悬浮于10ml 0.9％(w/v)的氯化钠水溶液中，然后在55℃的水浴中加热20分钟。
对如此获得的悬浮液进行下列冷冻和加热循环：
-在液氮中冷冻1分钟，
-在55℃下加热直到磷脂完全流化为止。
将所述循环重复6次。
使用Lipex Biomembranes装置使悬浮液两次通过0.6μm的滤膜。
这样获得了非常致密的团块。在55℃下使用带有0.1-μmCostarTM聚碳酸酯滤膜的10ml-Lipex BiomembranesThermobarrel型挤压机对其进行挤压的尝试没有成功(其中使用氦气作为挤压气体，压力为1000-4800kPa)。制剂1B
除不使用褪黑激素外，我们如上述制剂1A中所述程序进行。获得了“多薄层大囊”(MLV)悬浮液，这种悬浮液在55℃下通过使用带有0.1μm CostarTM聚碳酸酯滤膜的10ml-Lipex BiomembranesThermobarrel型挤压机可以很好地挤压出(其中使用氦气作为挤压气体，压力为1000-4800kPa)。对比2的制备制剂2A
除用2g而不是1g磷脂外，我们按照上述就对比1A制备所述的程序进行。
在这种情况下也获得了非常致密、不可挤压的团块。制剂2B
除用2g而不是1g磷脂外，我们如上述就对比1B制备所述的程序进行。
在这种情况下也获得了能够很好地挤压出的MLV悬浮液。
实施例1
将制剂II分成1ml的等分试样，按照表1/1中给出的海藻糖/脂类重量比向每一等分试样中添加海藻糖。
在板式冻干机中如下进行冻干过程：
1)以0.77℃/分钟的速度冷却至-25℃；
2)维持所述温度(-25℃)3小时；
3)使用真空(6×10-2毫巴)并在所述温度下(-25℃)维持2小时；
4)在6×10-2毫巴的真空中加热至-15℃、持续20小时；
5)在6×10-2毫巴的真空中加热至-10℃、持续2小时；
6)在6×10-2毫巴的真空中加热至+5℃、持续20小时；
7)关闭真空；
8)导入空气。
用1ml蒸馏水将冻干物(1ml)再水化，在环境温度下保持30分钟以便使脂质体有效再溶解。
用10ml生理溶液进一步稀释0.5ml的所述溶液以便用NICOMP370装置测定脂质体的平均大小。
表1/1列出了所得结果。
表1/1
冻干前和冻干后的脂质体平均大小
  批号  海藻糖/脂类(w/w)   冻干前    冻干后
  LM/302     0     102     911.7
    1∶2     102     115.9
    1∶1     102     109.7
    2∶1     102     167.9
  LM/303     0     99.2     911.7
    1∶2     99.2     98.7
    1∶1     99.2     109.8
    2∶1     99.2     291.3
  LM/304     0     98.6     911.8
    1∶2     98.6     94.9
    1∶1     98.6     105.8
    2∶1     98.6     794
从表1/1中我们可以看出，缺乏海藻糖伴有某种程度的脂质体融合，这一点由脂质体平均大小的增加可以证明。令人意外的是，海藻糖用量的增加(海藻糖/脂类2∶1)也可导致某种程度的融合，因此脂质体平均大小增加。
用制剂IV也获得了类似的结果。
由如上所述新近制备的一定数量样品来测定脂质体的平均大小和氯尼达明的量。随后，将样品重新放入5℃的冷藏箱中，在给定的时间间隔取样并再水化以测定活性组分的量和脂质体的平均大小。由此获得的结果列在表1/2中。
表1/2
海藻糖/脂类比(w/w)1∶2
  批号  时间(月)   HPLC量(mg/ml) 平均大小(nm)
  LM/328     t0     3.3     107
    1     3.2     110
    3     3.2     114
    6     3.1     127.2
  LM/329     t0     3.2     103.3
    1     3.2     101
    3     3.2     110.5
    6     3.1     115
  LM/330     t0     3.3     99.2
    1     3.4     99.5
    3     3.2     100.5
    6     3.1     113.6
实施例2
如上述实施例1中所述冻干制剂III，并且如上述实施例中所述测定冻干前和冻干后脂质体的平均大小(表2/1)以及新鲜制剂及保存于5℃的制剂中脂质体的平均大小和褪黑激素的量(表2/2)。
表2/1
冻干前和冻干后脂质体的平均大小
    批号 海藻糖/脂类(w/w)   冻干前   冻干后
    LM/336     0     92    16953
    1∶2     92    6875
    1∶1     92    96.5
    2∶1     92    109.7
    LM/337     1∶2     92    146.3
    1∶1     92    98.8
    2∶1     92    8319.8
    LM/338     1∶2     92    179.7
    1∶1     92    225.7
    2∶1     92    2984
用制剂1也获得了类似的结果。
表2/2
海藻糖/脂类比(w/w)1∶1
   批号  时间(月)   HPLC量(mg/ml)  平均大小(nm)
  LM/359     t0     6     104
    1     6     103.2
    3     5.8     109.5
  LM/360     t0     6.5     107.2
    1     6.5     106.3
    3     6.7     113.6
  LM/361     t0     6.2     98.4
    1     6.3     99
    3     6     100.5
实施例3
如上述实施例1中所述冻干制剂VI，并且如上述实施例中所述测定冻干前和冻干后脂质体的平均大小(表3/1)以及新鲜制剂及保存于5℃的制剂中的脂质体平均大小和bindarit的量(表3/2)。
表3/1
冻干前和冻干后脂质体的平均大小
    批号 海藻糖/脂类(w/w)     冻干前   冻干后
  LM/342     0     102.7     7524.1
    1∶2     102.7     928
    1∶1     102.7     109
    2∶1     102.7     140
  LM/343     1∶2     102.7     546.6
    1∶1     102.7     112.3
    2∶1     102.7     1559.2
  LM/344     1∶2     102.7     194.9
    1∶1     102.7     112.2
    2∶1     102.7     4722
表3/2
海藻糖/脂类比(w/w)1∶1
    批号 时间(月) HPLC量(mg/ml) 平均大小(nm)
  LM/356     t0     3.2     135.4
    1     3.1     128
    3     3.2     131.3
  LM/357     t0     3.1     122
    1     3.1     121
    3     3.2     126.2
  LM/358     t0     3.1     126
    1     3.1     122.8
    3     2.9     121.8
对比1实施例
将制剂II分成1ml的等分试样，按照对比表1中给出的海藻糖/脂类重量比向每一等分试样中添加海藻糖。
然后将该制剂在液氮的温度下(-195.8℃)冷冻并冻干20小时，不再另外控制温度。
用1ml蒸馏水使冻干物(1ml)再水化并在环境温度下保持2小时。
用10ml生理溶液进一步稀释0.5ml的所述溶液，以便用NICOMP 370装置测定脂质体的平均大小。
所得结果列于下列对比表1中。
对比表1
冻干前、后的脂质体平均大小
    批号 海藻糖/脂类(w/w)    冻干前    冻干后
  LM/302     0     102     911.8
    1∶2     102     254.8
    1∶1     102     219.3
    2∶1     102     773.7
  LM/303     0     99.2     911.8
    1∶2     99.2     349.9
    1∶1     99.2     180.4
    2∶1     99.2     717.2
  LM/304     0     98.6     911.8
    1∶2     98.6     722.5
    1∶1     98.6     161.1
    2∶1     98.6     150
从对比表1中我们可以观察到：在液氮温度下进行冻干过程时，在没有海藻糖或有上述表给出比例的海藻糖存在的情况下，脂质体均发生了一定程度的融合，这可由脂质体平均大小的增加证明。此外，上述数据表明：当在液氮温度下进行冻干过程时，冻干过程本身(相同组合物的制剂)并不总能再现同样的结果。

Claims (12)

1.含有海藻糖和已经掺入生物活性组分的脂类脂质体的冻干组合物，其特征在于所述生物活性组分在水中的溶解度≤0.01％(w/v)，海藻糖/脂类的重量比≤1.5，且全部海藻糖均添加在冻干前已经形成的脂质体的外侧。
2.根据权利要求1的冻干组合物，其特征在于所述在水中的溶解度≤0.01％(w/v)的生物活性组分选自氯尼达明、褪黑激素、环孢菌素A和班达瑞特。
3.根据权利要求1或2的冻干组合物，其特征在于脂类选自磷酸甘油酯类、甘油酯类、甘油二酯类、甘油三酯类、磷脂类、半乳糖和葡糖脂类、胆固醇及其衍生物、鞘脂类以及它们的混合物。
4.根据权利要求3的冻干组合物，其特征在于脂类是磷脂类。
5.根据权利要求1的冻干组合物，其特征在于海藻糖/脂类的重量比在1∶2至1∶1之间。
6.根据权利要求1的冻干组合物，其特征在于脂质体的平均大小在50至250nm之间。
7.根据权利要求6的冻干组合物，其特征在于脂质体的平均大小在50至100nm之间。
8.含有海藻糖和其中掺入了生物活性组分的脂类脂质体的组合物的冻干方法，其特征在于：
(a)对于含水脂质体组合物中的每重量份脂类来说加入0.2-1.5重量份的海藻糖，其中脂质体的平均大小为50-250nm，所述脂质体中含有在水中的溶解度≤0.01％(w/v)的一种生物活性组分；
(b)以0.5℃-2℃/分钟的冷冻速度通过冻干机的冷冻平板将所述组合物冷却至-5℃--70℃；
(c)一旦达到预定的冷冻温度，则将所述组合物在所述温度下保持2-5小时；
(d)使用5×10-1-8×10-2毫巴的真空，使冷冻平板维持在步骤b)中确定的冷冻温度下2-5小时；
(e)使冷冻平板的温度达到-15℃，维持在此温度下直至水完全被除去为止。
9.根据权利要求8的冻干方法，其特征在于步骤b)中的冷冻温度为-20℃--30℃。
10.根据权利要求8或9的冻干方法，其特征在于步骤b)中的冷冻速度为0.77℃/分钟。
11.根据权利要求8的冻干方法，其特征在于步骤c)中的时间为3小时。
12.根据权利要求8的冻干方法，其特征在于步骤d)中真空为6×10-2毫巴。
CN98802737A 1997-02-20 1998-02-12 含有包裹了极难溶于水的活性组分的冻干脂质体的药物制剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN1089581C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000362A IT1289938B1 (it) 1997-02-20 1997-02-20 Preparazione farmaceutica comprendente liposomi liofilizzati in cui e' incapsulato un principio attivo altamente insolubile in acqua e
ITMI97A000362 1997-02-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1248163A CN1248163A (zh) 2000-03-22
CN1089581C true CN1089581C (zh) 2002-08-28

Family

ID=11376097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98802737A Expired - Fee Related CN1089581C (zh) 1997-02-20 1998-02-12 含有包裹了极难溶于水的活性组分的冻干脂质体的药物制剂及其制备方法

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6319517B1 (zh)
EP (1) EP0981332B1 (zh)
JP (1) JP4290767B2 (zh)
KR (1) KR100496802B1 (zh)
CN (1) CN1089581C (zh)
AR (1) AR011681A1 (zh)
AT (1) ATE285754T1 (zh)
AU (1) AU744115B2 (zh)
BG (1) BG64580B1 (zh)
CA (1) CA2288958C (zh)
CZ (1) CZ295998B6 (zh)
DE (1) DE69828394T2 (zh)
EA (1) EA001637B1 (zh)
ES (1) ES2235320T3 (zh)
GE (1) GEP20022734B (zh)
HK (1) HK1026148A1 (zh)
HU (1) HU225593B1 (zh)
IL (1) IL131327A (zh)
IT (1) IT1289938B1 (zh)
PL (1) PL190628B1 (zh)
PT (1) PT981332E (zh)
SK (1) SK282931B6 (zh)
TR (1) TR199902025T2 (zh)
UA (1) UA70296C2 (zh)
WO (1) WO1998036736A1 (zh)
ZA (1) ZA981352B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU762944B2 (en) * 1999-06-23 2003-07-10 Cornell Research Foundation Inc. Dehydration/rehydration of marked liposomes on a test device
US6576460B1 (en) 1999-10-28 2003-06-10 Cornell Research Foundation, Inc. Filtration-detection device and method of use
EP1610778A4 (en) * 2003-01-17 2006-05-31 Threshold Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF BENIGNER PROSTATE HYPERPLASIA
CA2603084A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine
WO2008036979A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Guilford F Timothy Topical application of melatonin directly or in liposomes for the amelioration of itching and histamine and non-histamine related inflammatory skin changes
CN101049504B (zh) * 2007-04-05 2010-05-19 广州立恩生物科技有限公司 一种脂质体药物载体及其制备方法
US9446147B2 (en) 2011-02-24 2016-09-20 The Ohio State University Membrane stabilizing compositions and methods
BR112014009305B1 (pt) 2011-10-21 2023-01-24 Celator Pharmaceuticals Inc. Composição lipossomal de fase gel liofilizada
US8999292B2 (en) 2012-05-01 2015-04-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
JP5957610B2 (ja) * 2012-08-31 2016-07-27 チュンアン ユニバーシティー インダストリー アカデミック コアポレイション ファウンデイション 塞栓用のミクロスフェアの製造方法及び薬物含有ナノ輸送体が結合されたミクロスフェアの製造方法
US11344497B1 (en) 2017-12-08 2022-05-31 Quicksilver Scientific, Inc. Mitochondrial performance enhancement nanoemulsion
US10722465B1 (en) 2017-12-08 2020-07-28 Quicksilber Scientific, Inc. Transparent colloidal vitamin supplement
KR102646145B1 (ko) 2018-05-31 2024-03-11 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 모공 축소용 조성물
CA3104445A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Breath Therapeutics Gmbh Pharmaceutical compositions in lyophilized form
MX2020014043A (es) * 2018-06-27 2021-03-09 Breath Therapeutics Gmbh Composiciones inhalables que comprenden inmunosupresores macrociclicos.
JP7079984B2 (ja) * 2018-07-28 2022-06-03 エクソコバイオ インコーポレイテッド エキソソームの凍結乾燥方法
KR102163806B1 (ko) 2018-07-30 2020-10-07 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물
EA202092892A1 (ru) 2018-12-04 2021-05-27 Брес Терапьютикс Гмбх Ингаляционные композиции, содержащие макроциклические иммуносупрессанты
US11291702B1 (en) 2019-04-15 2022-04-05 Quicksilver Scientific, Inc. Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method
EP3990433A4 (en) 2019-06-25 2023-07-26 Translatum Medicus Inc. METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES
CN111358955B (zh) * 2020-04-01 2023-05-02 重庆理工大学 一种用于治疗脂质代谢疾病的炎症靶向的宾达利纳米粒、制备方法及其应用
JP7508359B2 (ja) 2020-12-11 2024-07-01 株式会社東芝 脂質粒子の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587319A (en) * 1983-03-18 1986-05-06 Beghin-Say S.A. Salified acrylic allyloligosaccharide copolymer, a process for preparing the copolymer, and application as a super-absorbent

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
US4857319A (en) * 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
US4963362A (en) * 1987-08-07 1990-10-16 Regents Of The University Of Minnesota Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin
US5683714A (en) * 1991-04-19 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulation
US5817336A (en) * 1993-04-02 1998-10-06 Orion-Yhtyma Oy Composition containing selegiline
GB9320668D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 Secr Defence Liposomes containing particulare materials
WO1995012387A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Amgen Inc. Liposome preparation and material encapsulation method

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587319A (en) * 1983-03-18 1986-05-06 Beghin-Say S.A. Salified acrylic allyloligosaccharide copolymer, a process for preparing the copolymer, and application as a super-absorbent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 103-200786, XP002900172 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2288958C (en) 2007-08-21
ITMI970362A1 (it) 1998-08-20
EA001637B1 (ru) 2001-06-25
EP0981332A1 (en) 2000-03-01
ES2235320T3 (es) 2005-07-01
DE69828394D1 (de) 2005-02-03
TR199902025T2 (xx) 1999-11-22
GEP20022734B (en) 2002-07-25
KR100496802B1 (ko) 2005-06-22
BG64580B1 (bg) 2005-08-31
SK111099A3 (en) 2000-05-16
EP0981332B1 (en) 2004-12-29
CZ295998B6 (cs) 2005-12-14
WO1998036736A1 (en) 1998-08-27
ATE285754T1 (de) 2005-01-15
CZ292599A3 (cs) 2000-01-12
BG103738A (en) 2000-05-31
US6319517B1 (en) 2001-11-20
SK282931B6 (sk) 2003-01-09
HU225593B1 (en) 2007-05-02
ZA981352B (en) 1998-08-19
PL190628B1 (pl) 2005-12-30
CN1248163A (zh) 2000-03-22
UA70296A (uk) 2004-10-15
HUP0001464A3 (en) 2001-12-28
EA199900751A1 (ru) 2000-10-30
PT981332E (pt) 2005-05-31
AR011681A1 (es) 2000-08-30
HK1026148A1 (en) 2000-12-08
IT1289938B1 (it) 1998-10-19
JP4290767B2 (ja) 2009-07-08
KR20000075479A (ko) 2000-12-15
HUP0001464A2 (hu) 2000-10-28
UA70296C2 (uk) 2004-10-15
DE69828394T2 (de) 2005-12-08
AU6496998A (en) 1998-09-09
CA2288958A1 (en) 1998-08-27
JP2001519776A (ja) 2001-10-23
AU744115B2 (en) 2002-02-14
PL335207A1 (en) 2000-04-10
IL131327A (en) 2004-07-25
IL131327A0 (en) 2001-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1089581C (zh) 含有包裹了极难溶于水的活性组分的冻干脂质体的药物制剂及其制备方法
EP0869776B1 (fr) Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
CN1138536C (zh) 油／水型脂肪乳或其冻干组合物的应用
EP1073415B1 (fr) Compositions pharmaceutiques gelifiables
EP1713446B1 (en) Ternary non-lamellar lipid compositions
AU731397B2 (en) Preparation of pharmaceutical compositions
CN1096850C (zh) 活性药剂控制释放的多泡脂质体的制备
CN1055413C (zh) 一种适用于注射进活体血管和体腔内的组合物的制备方法
CN1216925A (zh) 新的分散性脂类掺合物及其用途
CN1261791A (zh) 诊断或治疗用途的靶向脂质体构建物
US6066331A (en) Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
JPS63239213A (ja) 薬物放出用組成物およびその調製方法
JP2018502870A (ja) トラネキサム酸の多小胞リポソーム処方物
JP2002505307A (ja) 薬学的組成物およびその使用
JPS60231609A (ja) リポソ−ム製剤
CN1055483A (zh) 肽药物的长效脂质体制剂及其制备
CN1135969C (zh) 含有极难溶于水的活性组分的含水药物组合物
CN1046848A (zh) 磷脂水制剂及其制备方法和应用
CN101040853A (zh) 一种草乌甲素多泡脂质体及其制备方法
Al-Rubaie et al. Multi lamellar vesicles (Mlvs) liposomes preparation by thin film hydration technique
CN100346773C (zh) 丙酸氯倍他索的脂质体制剂
CN1218690C (zh) 脂质体药物肠溶胶囊制剂
CN101045049A (zh) 一种丝裂霉素c多泡脂质体及其制备方法
JPH09501168A (ja) 生物構造体、生体ポリマー及び／又はオリゴマーを充填した小胞の調製方法
US20240165028A1 (en) Chitosomes or chitosan-coated liposomes, use thereof to obtain cosmetic or pharmaceutical compositions and preparation method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020828

Termination date: 20150212

EXPY Termination of patent right or utility model