PL190628B1 - Liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy i sposób liofilizacji kompozycjizawierającej trehalozę i lipidowe liposomy - Google Patents
Liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy i sposób liofilizacji kompozycjizawierającej trehalozę i lipidowe liposomyInfo
- Publication number
- PL190628B1 PL190628B1 PL98335207A PL33520798A PL190628B1 PL 190628 B1 PL190628 B1 PL 190628B1 PL 98335207 A PL98335207 A PL 98335207A PL 33520798 A PL33520798 A PL 33520798A PL 190628 B1 PL190628 B1 PL 190628B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- liposomes
- trehalose
- active substance
- water
- temperature
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 44
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 13
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 diglycerides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009778 extrusion testing Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Liofilizowana kompozycja zawierajaca trehaloze i lipidowe liposomy, w których y zamknieta jest biologicznie aktywna substancja, znamienna tym, ze rozpuszczalnosc w wodzie biologicznie czynnej substancji jest równa lub nizsza niz 0,01% (w/v), stosunek wagowy trehaloza/lipid jest < 1,5, a cala trehaloza zostala dodana do zewnetrznej strony liposomów, uformowanych juz przed liofilizacja. 8. Sposób liofilizacji kompozycji zawierajacej trehaloze i lipidowe liposomy, do których zostala wprowadzona biologicznie aktywna substancja, znamienny tym, ze: a) od 0,2 do 1,5 czesci wagowych trehalozy dodaje sie do kazdej czesci wagowej li- pidów wodnej kompozycji liposomowej, w której srednia wielkosc liposomów miesci sie w zakresie pomiedzy 50 i 250 nm, które to liposomy zawieraja biologicznie aktywna substancje, której rozpuszczalnosc w wodzie jest równa lub nizsza niz 0,01% (w/v); b) powyzsza kompozycje chlodzi sie przy pomocy plyty chlodzacej liofilizera do temperatury pomiedzy -5°C a -70°C z szybkoscia chlodzenia pomiedzy 0,5°C a 2°C/min; c) po osiagnieciu zalozonej temperatury zamrazania powyzsza kompozycje utrzymu- je sie w tej temperaturze w ciagu okresu pomiedzy 2 i 5 godzin; d) stosuje sie próznie pomiedzy 50 i 8 Pa, pozostawiajac temperature plyty chlodza- cej okreslona w punkcie b) w okresie pomiedzy 2 a 5 godzin; e) temperature plyty chlodzacej podnosi sie do -15°C i utrzymuje sie do calkowitego usuniecia wody. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy i sposób liofilizacji kompozycji zawierającej trehalozę i lipidowe liposomy. Kompozycja ta stanowi preparat farmaceutyczny, zawierający liofilizowane liposomy otaczające biologicznie aktywną substancję, która jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie.
190 628
Preparat farmaceutyczny, zawierający liofilizowane liposomy otaczające biologicznie aktywną substancję, która jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie, jest stabilny w czasie.
W opisie i zastrzeżeniach patentowych przedmiotowego wynalazku określenie „wysoce nierozpuszczalna w wodzie” stosuje się do takich substancji, które mają rozpuszczalność w wodzie < 0,01% (w/v).
Wiadomo, że stosowanie liposomów w praktyce medycznej zapobiegało trudnościom występującym przy otrzymywaniu preparatów farmaceutycznych, które są wystarczająco stabilne zarówno podczas liofilizacji, jak i w czasie. Powyższe trudności polegają przede wszystkim na wytwarzaniu liposomów; które nie rozstępują się ani nie zbijają się razem. Innymi słowy liposomy powinny pozostać całe i oddzielone od siebie.
Strukturalna integralność liposomów jest szczególnie ważna w przypadku, gdy aktywna substancja jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie. Ze względu na fakt, że rozerwanie liposomów podczas liofilizacji i/lub podczas przechowywania nie zapobiega przed przechodzeniem do roztworu rozpuszczalnych w wodzie aktywnych substancji podczas gdy wodny roztwór liposomów rekonstytuuje się przed podaniem pacjentowi przez dodanie roztworu fizjologicznego. Z drugiej strony w przypadku rozerwania liposomów zawierających aktywne substancje, które są wysoce nierozpuszczalne w wodzie, rekonstytuowanie się liofilizatu daje roztwór, zawierający mniej aktywnej substancji niż to jest wymagane. Im więcej jest rozerwanych liposomów, tym większa jest różnica pomiędzy teoretyczną i aktualną ilością aktywnej substancji w roztworze.
Metodę liofilizacji rozpuszczalnych w wodzie biologicznie aktywnej substancji, zawierającej liposomy ujawniono w opisie patentowym US-A-4 857 319. Dokument ten opisuje liofilizację liposomów o średniej wielkości około 50-100 nm, z dodatkiem jako środka konserwującego, disacharydu jedynie po wewnętrznej stronie (z zawartością zamkniętą przez liposomy), lub jedynie po zewnętrznej stronie, albo po obu stronach, wewnętrznej i zewnętrznej. Stosunek wagowy disacharyd/lipid mieści się w zakresie 0,1:1 i 4:1. Korzystną disacharoząjest trehaloza. Fazę zamrażania prowadzi się w temperaturze ciekłego azotu (-195,8°C).
W powyższym dokumencie charakterystyki stabilności podczas liofilizacji określano drogą pomiaru pozostałości zamkniętej aktywnej substancji w liposomach po rekonstytucji liofilizatu przez rehydrację.
Tabela 2 w wyżej wspomnianym opisie patentowym pokazuje, że pozostałość jest wysoka (99-100%) jedynie wtedy, gdy stosunek trehaloza/lipid jest wyższy niż 1,76, a trehaloza obecna jest zarówno po wewnętrznej, jak i po zewnętrznej stronie liposomów. Jeśli ten stosunek jest równy 0,11 i 0,19, pozostałość wynosi odpowiednio 22% i 49%, nawet, gdy trehaloza obecna jest zarówno po wewnętrznej jak i po zewnętrznej stronie liposomów. W przeciwieństwie do tego, jeśli trehaloza obecna jest tylko po wewnętrznej stronie, ilość zatrzymanej aktywnej substancji jest drastycznie zmniejszona, nawet przy bardzo dużych ilościach trehalozy. Nawet przy stosunku trehaloza/lipid 3,9, ilość zatrzymana wynosi tylko 26%.
Nie mniej powyższe wyniki nie są powtarzalne, jeśli biologicznie aktywna substancja jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie. Faktycznie, jeśli dodaje się trehalozę podczas wytwarzania liposomów w celu zamknięcia jej w pęcherzykach lipidu, otrzymuje się niejednorodną, nie dającą się wytłaczać zawiesinę (preparaty porównawcze 1 i 2).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że liposomy zawierające biologicznie aktywne substancje, które są wysoce nierozpuszczalne w wodzie, pozostają w zasadzie całe podczas liofilizacji, jeśli trehalozę dodaje się w małych ilościach do liposomów jedynie przed liofilizacją, samą liofilizację osiąga się prowadząc fazę zamrażania w temperaturze pomiędzy -5°C i -70°C.
Liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy, w których zamknięta jest biologicznie aktywna substancja, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że rozpuszczalność w wodzie biologicznie czynnej substancji jest równa lub niższa niż 0,01% (w/v), stosunek wagowy trehaloza/lipid jest < 1,5, a cała trehaloza została dodana do zewnętrznej strony liposomów, uformowanych już przed liofilizacją.
Korzystnie, kompozycja zawiera biologicznie aktywną substancję, która jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie, wybraną z grupy składającej się z lonidaminy, melatoniny, cyklosporyny-A i bindanitu.
190 628
Korzystnie, kompozycja zawiera lipidy wybrane z grupy składającej się z fosfoglicerydów, glicerydów, diglicerydów, triglicerydów, fosfolipidów, lipidów galaktozylowych i glikozylowych, cholesterolu i jego pochodnych, sfingolipidów i ich mieszanin.
Korzystniej, kompozycja jako lipidy zawiera fosfolipidy.
Korzystnie, w kompozycji stosunek wagowy trehaloza/lipid mieści się pomiędzy 1:2 i 1:1.
Korzystnie, w kompozycji średnia wielkość liposomów mieści się pomiędzy 50 i 250 nm.
Bardziej korzystnie, w kompozycji średnia wielkość liposomów mieści się pomiędzy 50 a 100 nm.
Sposób liofilizacji kompozycji zawierającej trehalozę i lipidowe liposomy. do których została wprowadzona biologicznie aktywna substancja, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że:
a) od 0,2 do 1,5 części wagowych trehalozy dodaje się do każdej części wagowej lipidów wodnej kompozycji liposomowej, w której średnia wielkość liposomów mieści się w zakresie pomiędzy 50 i 250 nm, które to liposomy zawierają biologicznie aktywną substancję, której rozpuszczalność w wodzie jest równa lub niższa niż 0,01% (w/v);
b) powyższą kompozycję chłodzi się przy pomocy płyty chłodzącej liofilizera do temperatury pomiędzy -5°C a -70°C z szybkością chłodzenia pomiędzy 0,5°C a 2°C/min;
c) po osiągnięciu założonej temperatury zamrażania powyższą kompozycję utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu okresu pomiędzy 2 i 5 godzin.
d) stosuje się próżnię pomiędzy 50 i 8 Pa, pozostawiając temperaturę płyty chłodzącej określoną w punkcie b) w okresie pomiędzy 2 a 5 godzin.
e) temperaturę płyty chłodzącej podnosi się do -15°C i utrzymuje się do całkowitego usunięcia wody.
Korzystnie, w fazie b) sposobu temperatura zamrażania mieści się pomiędzy -20°C a -30°C.
Korzystnie, w fazie b) sposobu szybkość chłodzenia wynosi 0,77°C/min.
Korzystnie, w fazie c) sposobu czas wynosi 3 godziny.
Korzystnie, w fazie d) sposobu próżnia wynosi 6 Pa.
Po rekonstytucji przez hydratację kompozycja zatrzymuje w roztworze więcej niż 95% biologicznie aktywnej substancji, która jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie (przykłady 1,2 i 3).
Typowe przykłady biologicznie aktywnych substancji, które są wysoce nierozpuszczalne w wodzie stanowią lonidamina, melatonina, cyklosporyna-A i bindaryt.
Lipidy kompozycji liposomowej, która ma być poddana procesowi liofilizacji według wynalazku korzystnie wybrane są z grupy składającej się z fosfoglicerydów, glicerydów, diglicerydów, triglicerydów, fosfolipidów, lipidów galaktozylowych i glikozylowych, cholesterolu i jego pochodnych, sfingolipidów i ich mieszanin. Korzystnymi lipidami są fosfolipidy. Stosunek wagowy trehaloza/lipid z kolei korzystnie mieści się pomiędzy 1:2 i 1:1.
Średnia wielkość liposomów może wynosić pomiędzy 50 i 250 nm. Korzystna wielkość mieści się pomiędzy 50 i 100 nm.
Korzystne warunki pracy w sposobie liofilizacji są następujące:
Faza 2: temperatura zamrażania -20°C do -30°C, szybkość chłodzenia: 0,77°C/min;
Faza 3: czas: 3 godziny;
Faza 4: próżnia: 6 Pa;
Faza 5:
a) jeśli temperatura zamrażania (faza 2) jest niższa niż -15°C, temperaturę płyty chłodzącej obniża się do -15°C z szybkością pomiędzy 0,5°C a 2°C, a liofilizacja trwa 20 godzin, po czym temperaturę płyty chłodzącej podnosi się do -10°C, a po godzinie do +5°C, a liofilizacja następuje po 16 godzinach,
b) jeśli temperatura zamrażania (faza 2) jest wyższa lub równa -15°C, liofilizację kontynuuje się w ciągu 20 godzin, po których temperaturę płyty chłodzącej utrzymuje się +5°C, a liofilizacja następuje w ciągu 16 godzin.
Szczególnie korzystna kompozycja liposomowa według wynalazku zawiera:
Składnik % (wagowych)
Fosfatydylocholina 94
Lizofosfatydykocholina 3
N-acylo-etanoloamina 1
190 628
Fosfatydyło-etanoloamina 0,1
Triglicerydy 1
Wolne kwasy tłuszczowe 0,75
DL-a-tokoferol 0,15
Zazwyczaj wodną kompozycję liposomową według wynalazku wytwarza się przez:
a) dyspergowanie biologicznie aktywnej substancji, która jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie w lipidach w temperaturze pomiędzy 20°C a 30°C;
b) zawieszanie tej dyspersji w fazie wodnej;
c) pozostawienie tej zawiesiny w temperaturze otoczenia na okres pomiędzy 0 a 48 godzin;
d) ogrzewanie do temperatury pomiędzy 30°C a 75°C wciągu 10-40 minut;
e) zamrażanie do temperatury pomiędzy -150°C a -200°C;
f) powtórzenie faz d) i e) co najmniej dwukrotnie i nie więcej niż 8 razy;
g) filtrowanie przez membranę filtracyjną o średnicy porów 500-1000 nm;
h) wytłaczanie przez membranę o średnicy porów 50-400 nm; i jednocześnie;
i) eliminowanie nie zamkniętej aktywnej substancji.
Czas trwania fazy c) zależy od ilości aktywnej substancji wysoce nierozpuszczalnej w wodzie, która jest przeznaczona do zamknięcia przez liposomy. Fachowiec w tej dziedzinie nie będzie miał trudności w określeniu odpowiedniego czasu drogą kilku prostych rutynowych eksperymentów z każdym z typów kompozycji aktywnych substancji i liposomów.
Korzystnie fazę wodną stanowi 0,05%-0,9% (w/v) wodny roztwór chlorku sodu. Typowo ilość użytych lipidów wynosi 0,01-0,4 części na każdą część wodnego roztworu. Z kolei ilość aktywnej substancji generalnie wynosi pomiędzy 0,01 i 0,3 części wagowych na każdą część wagową lipidów.
Generalnie wytłaczanie przeprowadza się stosując jako gaz wytłaczający sprężone powietrze lub neutralny gaz wybrany z grupy składającej się z azotu, helu i argonu. Korzystnym neutralnym gazem jest hel. Ciśnienie w fazie wtłaczania korzystnie wynosi pomiędzy 500 a 5500 kPa, a temperatura mieści się pomiędzy 20°C a 75°C, a nawet bardziej korzystnie pomiędzy 40°C a 65°C. Typowe przykłady typów odpowiednich urządzeń do wytłaczania stanowią Lipex Biomembranes Thermobarrel Extruder lub Emulsiflex CC Avestin z poliwęglanową membraną Costar™ o średnicy porów pomiędzy 50 i 600 nm.
Postępując w opisany wyżej sposób, otrzymuje się wodne kompozycje, zawierające około 8 mg/ml melatoniny, 3,8 mg/ml lonidaminy, 1 mg/ml cyklosporyny-A i 4 mg/ml bindarytu, przy rozpuszczalności w wodzie 3x103 mg/ml (lonidaminy), 1xl0_1 mg/ml (bindarytu) i praktycznie absolutnej nierozpuszczalności melatoniny (G. S. Shida i in. „J. Pineal Res.” 1994, 16, 198-201) i cyklosporyny-A [„nierozpuszczalna w wodzie”, monografia o cyklosporynie-A w „Analitical Profiles of Drug Substances”, 16, 163, (1987)].
Poniższe przykłady powinny służyć jako ilustracja przedstawionego wynalazku, bez jakiegokolwiek jego ograniczenia.
Preparat I
W sposób opisany niżej wytworzono kompozycję liposomową, zawierającą wysoce nierozpuszczalną biologicznie aktywną substancję.
100 mg melatoniny dyspergowano w 1 g fosfolipidów w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut przy pomocy homogenizatora typu Ultraturrax™. Bezpośrednio po tym powyższą dyspersję zawieszono w 10 ml 0,9% (w/v) wodnego roztworu chlorku sodu przy pomocy tego samego homogenizatora, po czym ogrzano na łaźni wodnej o temperaturze 55°C w ciągu 20 minut.
Tak otrzymaną zawiesinę poddano następującemu cyklowi chłodzenia i ogrzewania:
- chłodzenie w ciekłym azocie w ciągu 1 minuty,
- ogrzewanie w temperaturze 55°C do całkowitego upłynnienia fosfolipidów.
Powyższy cykl powtórzono 6 razy. Zawiesinę przepuszczono dwukrotnie przez filtr 0,6 pm stosując urządzenie Lipex Biomembranes.
Tak otrzymaną zawiesinę „Multilamellar Large Vesicle” (MLV) poddano 6 cyklom ciągłego wytłaczania, stosując 10 ml urządzenie do wytłaczania typu Lipex Biomembranes Thermobarrel z 0,1 jam poliwęglanowym filtrem Costar™ w temperaturze 55°C, stosując hel jako gaz wytłaczający pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa.
190 628
Preparat II
Postępowaliśmy tak jak opisano w preparacie I, stosując 2 g fosfolipidów i 50 mg lonidaminy zamiast 1 g fosfolipidów i 100 mg melatoniny.
Preparat III
Postępowaliśmy jak opisano w preparacie I, stosując 2 g fosfolipidów i 200 mg melatoniny zamiast 1 g fosfolipidów i 100 mg melatoniny.
Preparat IV
Postępowaliśmy jak opisano w preparacie II, z tą różnicą, że wytłaczanie prowadzono przez 0,2 pm poliwęglanową membranę zamiast przez 0,1 pm.
Preparat V mg cyklosporyny-A dyspergowano w 2 g fosfolipidów w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut przy pomocy homogenizatora typu Ultraurrax™. Bezpośrednio po tym powyższą dyspersję zawieszono w 0,9% (w/v) wodnym roztworze chlorku sodu przy pomocy tego samego homogenizatora i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie otrzymaną zawiesinę ogrzewano na łaźni wodnej o temperaturze 65°C w ciągu 20 minut. Tak otrzymaną zawiesinę poddano następującemu cyklowi chłodzenia i ogrzewania:
- chłodzenie w ciekłym azocie w ciągu 1 minuty,
- ogrzewanie w temperaturze 65°C do całkowitego upłynnienia fosfolipidów.. Powyższy cykl powtórzono 6 razy.
Zawiesinę przepuszczono dwukrotnie przez filtr 0,6 pm, stosując urządzenie Lipex Biomembranes.
Otrzymano w ten sposób zawiesinę „Multilamellar Large Vesicle” (MLV) i poddano ją 6 krotnemu cyklowi ciągłego wytłaczania w 10 ml urządzeniu do wytłaczania typu Lipex Biomembranes Thermobarrel w temperaturze 65°C z 0,1 p m poliwęglanowym filtrem Costar™, stosując hel jako gaz wytłaczający pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa.
Preparat VI
Postępowaliśmy tak jak opisano w preparacie I, stosując 2 g fosfolipidów i 50 mg bindarytu zamiast 1 g fosfolipidów i 100 mg melatoniny.
Preparaty porównawcze 1
Preparat 1A
100 mg melatoniny i 1 g trehalozy dyspergowano w 1 g fosfolipidów w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut przy pomocy homogenizatora typu Ultraturrax™. Bezpośrednio po tym powyższą. dyspersję zawieszono w 10 ml 0,9% (w/v) wodnego roztworu chlorku sodu, stosując ten sam homogenizator, po czym ogrzewano na łaźni wodnej o temperaturze 55°C w ciągu 20 minut.
Tak otrzymaną zawiesinę poddano następującemu cyklowi chłodzenia i ogrzewania:
- chłodzenie w ciekłym azocie w ciągu 1 minuty,
- ogrzewanie w temperaturze 55°C do czasu całkowitego upłynnienia fosfolipidów. Powyższy cykl powtórzono 6 razy.
Zawiesinę przepuszczono dwukrotnie przez 0,6 pm filtr, stosując urządzenie Lipex Biomembranes.
W ten sposób otrzymano bardzo gęstą masę. Próba wytłaczania przy pomocy 10 ml urządzenia do wytłaczania typu Lipex Biomembranes Thermobarrel z 0,1 pm filtrami poliwęglanowymi Costar™ w temperaturze 55°C z użyciem helu jako gazu wytłaczającego pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa, była niezadowalająca.
Preparat 1B
Postępowaliśmy jak opisano w postępowaniu z preparatem 1A, z tą różnicą że wyłączono melatoninę. Otrzymano zawiesinę „Multilamellar Large Vesicle” (MLV), która dała się doskonale wytłaczać przy pomocy 10 ml urządzenia do wytłaczania typu Lipex Biomembranes Thermobarrel z poliwęglanowymi 0,1 pm filtrami Costar™ w temperaturze 55°C z użyciem helu jako gazu wytłaczającego pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa.
Preparaty porównawcze 2
Preparat 2A
Postępowaliśmy tak jak opisano w preparacie porównawczym 1A z tą różnicą że użyto 2 g fosfolipidów zamiast 1 g. W tym przypadku otrzymano również, niedającą się wytłaczać, bardzo gęstą masę.
190 628
Preparat 2B
Postępowaliśmy tak jak w przypadku preparatu porównawczego 1B z tą różnicą, że użyto 2 g fosfolipidów zamiast 1. W tym przypadku otrzymano również dającą się doskonale wytłaczać zawiesinę MLV.
Przykład 1
Preparat II podzielono na 1 ml próbki i do każdej dodano trehalozę w stosunku wagowym trehaloza/lipid, podanym w tabeli 1/1.
Liofilizację przeprowadzono na płycie liofilizera następująco:
1) chłodzenie do -25°C z szybkością 0,77°C/min;
2) utrzymanie w tej temperaturze (-25°C) w ciągu 3 godzin;
3) zastosowanie próżni (6 x 10'2 milibara) i utrzymanie w tej temperaturze (-25°C) w ciągu 2 godzin;
4) ogrzewanie do -15°C w ciągu 20 godzin pod próżnią 6 x 10'2 milibara;
5) ogrzewanie do -10°C w ciągu 2 godzin pod ciśnieniem 6 x 10’2 milibara;
6) ogrzewanie do +5°C w ciągu 20 godzin pod próżnią 6 x 10'2 milibara;
7) zwolnienie próżni;
8) wprowadzenie powietrza.
Liofilizat (1 ml) nawodniono ponownie 1 ml destylowanej wody i pozostawiono w temperaturze otoczenia na 30 minut dla umożliwienia rekonstrukcji liposomów.
0,5 ml powyższego roztworu rozcieńczono następnie 10 ml roztworu fizjologicznego w celu pomiaru średniej wielkości liposomów w urządzeniu NICOMP 370. Tabela 1/1 przedstawia otrzymane wyniki.
Tabela 1/1
Średnia wielkość liposomów przed i po liofilizacji
Szarża | Trehaloza/lipidy (w/w) | Przed | Po |
LM/302 | 0 | 102 | 911,7 |
1 :2 | 102 | 115,9 | |
1 : 1 | 102 | 109,7 | |
2 : 1 | 102 | 167,9 | |
LM/303 | 0 | 99,2 | 911,7 |
1 :2 | 99,2 | 98,7 | |
1 : 1 | 99,2 | 109,8 | |
2 : 1 | 99,2 | 291,3 | |
LM/304 | 0 | 98,6 | 911,8 |
1 : 2 | 98,6 | 94,9 | |
1 : 1 | 98,6 | 105,8 | |
2 : 1 | 98,6 | 794 |
Z tabeli 1/1 widać, że nieobecność trehalozy pociąga za sobą w pewnym stopniu łączenie się liposomów, wyrażające się wzrostem ich średniej wielkości. Nieoczekiwanie wzrost trehalozy (trehaloza/lipidy 2:1) powoduje również pewien stopień łączenia się, a w konsekwencji wzrost średniej wielkości.
Podobne wyniki otrzymano z preparatem IV.
Średnią wielkość liposomów i ilości lonidaminy określono z pewnej liczby próbek, świeżo wytworzonych jak opisano wyżej. Następnie próbki umieszczono w lodówce w temperaturze 5°C i dzielono na próbki w określonych przedziałach czasu, nawodniano ponownie
190 628 w celu określenia ilości aktywnej substancji i średniej wielkości liposomów. Tak otrzymane wyniki podano w tabeli 1/2.
Tabela 1/2
Stosunek trehaloza/lipid (wagowo) 1:2
Szarza | Czas (miesiące) | Ilość HPLC (mg/ml) | Średnia wielkość (nm) |
LM/328 | to | 3,3 | 107 |
1 | 3,2 | 110 | |
3 | 3,2 | 114 | |
6 | 3,1 | 127,2 | |
LM/329 | to | 3,2 | 103,3 |
1 | 3,2 | 101 | |
3 | 3,2 | 110,5 | |
6 | 3,1 | 115 | |
LM/330 | to | 3,3 | 99,2 |
1 | 3,4 | 99,5 | |
3 | 3,2 | 100,5 | |
6 | 3,1 | 113,6 |
Przykład 2
Preparat III liofilizowano jak opisano wyżej w przykładzie 1 i określono średnią wielkość liposomów przed i po liofilizacji (tabela 2/1), jak również średnią wielkość liposomów i ilość melatoniny w świeżych preparatach przetrzymywanych w temperaturze 5°C, jak opisano w poprzednim przykładzie (tabela 2/2).
Tabela 2/1
Średnia wielkość liposomów przed i po liofilizacji
Szarża | Trehaloza/Lipidy (w/w) | Przed | Po |
LM/336 | 0 | 92 | 16953 |
1 :2 | 92 | 6875 | |
1 : 1 | 92 | 96,5 | |
2 : 1 | 92 | 109,7 | |
LM/337 | 1 : 2 | 92 | 146,3 |
1 : 1 | 92 | 98,8 | |
2 : 1 | 92 | 8319,8 | |
LM/338 | 1 : 2 | 92 | 179,7 |
1 : 1 | 92 | 225,7 | |
2 : 1 | 92 | 2984 |
190 628
Podobne wyniki otrzymano również z preparatem I
Tabela 2/2
Stosunek trehaloza/lipid (wagowo) 1:1
Szarża | Czas (miesiące) | Ilość HPLC (mg/ml) | Średnia wielkość (nm) |
LM/359 | t0 | 6 | 104 |
1 | 6 | 103,2 | |
3 J | 5,8 | 109,5 | |
LM/360 | t0 | 6,5 | 107,2 |
1 | 6,5 | 106,3 | |
3 | 6,7 | 13,6 | |
LM/361 | t0 | 6,2 | 98,4 |
1 | 6,3 | 99 | |
3 | 6 | 100,5 |
Przykład 3
Preparat IV liofilizowano jak opisano wyżej w przykładzie 1 i określono średnią wielkość liposomów przed i po liofilizacji (tabela 3/1), jak również średnią wielkość liposomów i ilość bindarytu w świeżych preparatach przetrzymywanych w temperaturze 5°C, jak opisano w poprzednim przykładzie (tabela 3/2).
Tabela 3/1
Średnia wielkość liposomów przed i po liofilizacji
Szarża | Trehaloza/lipidy (w/w) | Przed | Po |
LM/342 | 0 | 102,7 | 7524,1 |
1 : 2 | 102,7 | 928 | |
1 : 1 | 102,7 | 109 | |
2 : 1 | 102,7 | 140 | |
LM/343 | 1 :2 | 102,7 | 546,6 |
1 : 1 | 102,7 | 112,3 | |
2 : 1 | 102,7 | 1559,2 | |
LM/344 | 1 : 2 | 102,7 | 194,9 |
1 : 1 | 102,7 | 112,2 | |
2 : 1 | 102,7 | 4722 |
190 628
Tabela 3/2
Stosunek trehaloza/lipid (wagowo) 1:1
Szarża | Czas (miesiące) | Ilość HPLC (mg/ml) | Średnia wielkość (nm) |
LM/356 | t0 | 3,2 | 135,4 |
1 | 3,1 | 128 | |
3 | 3,2 | 131,3 | |
LM/357 | t0 | 3,1 | 122 |
1 | 3,1 | 121 | |
3 | 3,2 | 126,2 | |
LM/358 | to | 3,1 | 126 |
1 | 3,1 | 122,8 | |
3 | 2,9 | 121,8 |
P r z y k ł a dp o r ó w n a w c z y 1
Preparat II podzielono na 1 ml próbki i dodano do każdej trehalozę w stosunku trehaloza/lipid podanym w tabeli porównawczej 1.
Preparat następnie zamrożono w temperaturze ciekłego azotu (-195,8°C) i liofilizowano w ciągu 20 godzin bez zewnętrznej kontroli temperatury.
Liofilizat (1 ml) nawodniono ponownie 1 ml wody destylowanej i utrzymywano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin.
0,5 ml powyższego roztworu rozcieńczono następnie 10 ml roztworu fizjologicznego w celu pomiaru średniej wielkości liposomów w urządzeniu NICOMP 370. Otrzymane wyniki przedstawiono niżej w tabeli porównawczej 1.
Tabela porównawcza)
Średnia wielkość liposomów przed i po liofilizacji
Szarża | Trehaloza/lipidy (w/w) | Przed | Po |
LM/302 | 0 | 102 | 911,8 |
1 : 2 | 102 | 254,8 | |
1 : 1 | 102 | 219,3 | |
2 : 1 | 102 | 773,7 | |
LM/303 | 0 | 99,2 | 911,8 |
1 :2 | 99,2 | 349,9 | |
1 : 1 | 99,2 | 180,4 | |
2 : 1 | 99,2 | 717,2 | |
LM/304 | 0 | 98,6 | 911,8 |
1 : 2 | 98,6 | 722,5 | |
1 : 1 | 98,6 | 161,1 | |
2 : 1 | 98,6 | 150 |
190 628
Z tabeli porównawczej 1 widać, że jeśli liofilizację prowadzi się w temperaturze ciekłego azotu, zarówno pod nieobecność trehalozy jak i w obecności trehalozy, w stosunkach podanych w powyższej tabeli, ma miejsce pewien stopień łączenia się liposomów, wyrażający się wzrostem ich średniej wielkości. Poza tym powyższe dane pokazują, że jeśli liofilizację prowadzi się w temperaturze ciekłego azotu, sam przebieg liofilizacji (przy wytwarzaniu takiej samej kompozycji) nie zawsze reprodukuje takie same wyniki.
190 628
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy, w których zamknięta jest biologicznie aktywna substancja, znamienna tym, że rozpuszczalność w wodzie biologicznie czynnej substancji jest równa lub niższa niż 0,01% (w/v), stosunek wagowy trehaloza/lipid jest < 1,5, a cała trehaloza została dodana do zewnętrznej strony liposomów, uformowanych już przed liofilizacją.
- 2. Liofilizowana kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że biologicznie aktywna substancja, która jest wysoce nierozpuszczalna w wodzie, jest wybrana z grupy składającej się z lonidaminy, melatoniny, cyklosporyny-A i bindanitu.
- 3. Liofilizowana kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że lipidy są wybrane z grupy składającej się z fosfoglicerydów, glicerydów, diglicerydów, triglicerydów, fosfolipidów, lipidów galaktozylowych i glikozylowych, cholesterolu i jego pochodnych, sfingolipidów i ich mieszanin.
- 4. Liofilizowana kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że lipidami są fosfolipidy.
- 5. Liofilizowana kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy trehaloza/lipid mieści się pomiędzy 1:2 i 1:1.
- 6. Liofilizowana kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia wielkość liposomów mieści się pomiędzy 50 i 250 nm.
- 7. Liofilizowana kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że średnia wielkość liposomów mieści się pomiędzy 50 a 100 nm.
- 8. Sposób liofilizacji kompozycji zawierającej trehalozę i lipidowe liposomy, do których została wprowadzona biologicznie aktywna substancja, znamienny tym, że:a) od 0,2 do 1,5 części wagowych trehalozy dodaje się do każdej części wagowej lipidów wodnej kompozycji liposomowej, w której średnia wielkość liposomów mieści się w zakresie pomiędzy 50 i 250 nm, które to liposomy zawierają biologicznie aktywną substancję, której rozpuszczalność w wodzie jest równa lub niższa niż 0,01% (w/v);b) powyższą kompozycję chłodzi się przy pomocy płyty chłodzącej liofilizera do temperatury pomiędzy -5°C a -70°C z szybkością chłodzenia pomiędzy 0,5°C a 2°C/min;c) po osiągnięciu założonej temperatury zamrażania powyższą kompozycję utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu okresu pomiędzy 2 i 5 godzin;d) stosuje się próżnię pomiędzy 50 i 8 Pa, pozostawiając temperaturę płyty chłodzącej określoną w punkcie b) w okresie pomiędzy 2 a 5 godzin;e) temperaturę płyty chłodzącej podnosi się do -15°C i utrzymuje się do całkowitego usunięcia wody.
- 9. Sposób liofilizacji według zastrz. 8, znamienny tym, że w fazie b) temperatura zamrażania mieści się pomiędzy -20°C a -30°C.
- 10. Sposób liofilizacji według zastrz. 8 lub 9, znamienny tym, że w fazie b) szybkość chłodzenia wynosi 0,77°C/min.
- 11. Sposób liofilizacji według zastrz. 8, znamienny tym, że w fazie c) czas wynosi 3 godziny.
- 12. Sposób liofilizacji według zastrz. 8, znamienny tym, że w fazie d) próżnia wynosi 6 Pa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI000362A IT1289938B1 (it) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Preparazione farmaceutica comprendente liposomi liofilizzati in cui e' incapsulato un principio attivo altamente insolubile in acqua e |
PCT/EP1998/000817 WO1998036736A1 (en) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing the said preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL335207A1 PL335207A1 (en) | 2000-04-10 |
PL190628B1 true PL190628B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=11376097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98335207A PL190628B1 (pl) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy i sposób liofilizacji kompozycjizawierającej trehalozę i lipidowe liposomy |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6319517B1 (pl) |
EP (1) | EP0981332B1 (pl) |
JP (1) | JP4290767B2 (pl) |
KR (1) | KR100496802B1 (pl) |
CN (1) | CN1089581C (pl) |
AR (1) | AR011681A1 (pl) |
AT (1) | ATE285754T1 (pl) |
AU (1) | AU744115B2 (pl) |
BG (1) | BG64580B1 (pl) |
CA (1) | CA2288958C (pl) |
CZ (1) | CZ295998B6 (pl) |
DE (1) | DE69828394T2 (pl) |
EA (1) | EA001637B1 (pl) |
ES (1) | ES2235320T3 (pl) |
GE (1) | GEP20022734B (pl) |
HK (1) | HK1026148A1 (pl) |
HU (1) | HU225593B1 (pl) |
IL (1) | IL131327A (pl) |
IT (1) | IT1289938B1 (pl) |
PL (1) | PL190628B1 (pl) |
PT (1) | PT981332E (pl) |
SK (1) | SK282931B6 (pl) |
TR (1) | TR199902025T2 (pl) |
UA (1) | UA70296C2 (pl) |
WO (1) | WO1998036736A1 (pl) |
ZA (1) | ZA981352B (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2375532A1 (en) * | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Dehydration/rehydration of marked liposomes on a test device |
US6576460B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-06-10 | Cornell Research Foundation, Inc. | Filtration-detection device and method of use |
US6989400B2 (en) * | 2003-01-17 | 2006-01-24 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of benign prostatic hyperplasia |
WO2006110802A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
US20080131496A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-06-05 | Guilford F Timothy | Topical application of melatonin directly or in liposomes for the amelioration of itching and histamine and non histamine related inflammatory skin changes |
CN101049504B (zh) * | 2007-04-05 | 2010-05-19 | 广州立恩生物科技有限公司 | 一种脂质体药物载体及其制备方法 |
US9446147B2 (en) | 2011-02-24 | 2016-09-20 | The Ohio State University | Membrane stabilizing compositions and methods |
CN104114156A (zh) | 2011-10-21 | 2014-10-22 | 切拉托尔制药公司 | 冻干脂质体 |
US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
EP2891485B1 (en) * | 2012-08-31 | 2018-12-26 | Chung-Ang University Industry Academic Cooperation Foundation | Method for preparing microspheres for emboli, and method for preparing microspheres to which drug-containing carrier is bound |
US10722465B1 (en) | 2017-12-08 | 2020-07-28 | Quicksilber Scientific, Inc. | Transparent colloidal vitamin supplement |
US11344497B1 (en) | 2017-12-08 | 2022-05-31 | Quicksilver Scientific, Inc. | Mitochondrial performance enhancement nanoemulsion |
KR102649069B1 (ko) | 2018-05-31 | 2024-03-19 | 주식회사 엑소코바이오 | 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 안면 홍조 개선용 조성물 |
US20210244664A1 (en) | 2018-06-27 | 2021-08-12 | Breath Therapeutics Gmbh | Pharmaceutical compositions in lyophilized form |
JP7526103B2 (ja) * | 2018-06-27 | 2024-07-31 | ブレス テラポイティクス ゲーエムベーハー | 大環状免疫抑制剤を含む吸入用組成物 |
JP7079984B2 (ja) * | 2018-07-28 | 2022-06-03 | エクソコバイオ インコーポレイテッド | エキソソームの凍結乾燥方法 |
KR102163806B1 (ko) | 2018-07-30 | 2020-10-07 | 주식회사 엑소코바이오 | 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물 |
EA202092892A1 (ru) | 2018-12-04 | 2021-05-27 | Брес Терапьютикс Гмбх | Ингаляционные композиции, содержащие макроциклические иммуносупрессанты |
US11291702B1 (en) | 2019-04-15 | 2022-04-05 | Quicksilver Scientific, Inc. | Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method |
WO2020261158A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
CN111358955B (zh) * | 2020-04-01 | 2023-05-02 | 重庆理工大学 | 一种用于治疗脂质代谢疾病的炎症靶向的宾达利纳米粒、制备方法及其应用 |
JP7508359B2 (ja) | 2020-12-11 | 2024-07-01 | 株式会社東芝 | 脂質粒子の製造方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
FR2542749B1 (fr) * | 1983-03-18 | 1985-07-12 | Beghin Say Sa | Copolymere allyloligosaccharide-acrylique salifie, procede de preparation du copolymere et application comme super-absorbant |
US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
US4963362A (en) * | 1987-08-07 | 1990-10-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin |
US5683714A (en) * | 1991-04-19 | 1997-11-04 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulation |
US5817336A (en) * | 1993-04-02 | 1998-10-06 | Orion-Yhtyma Oy | Composition containing selegiline |
GB9320668D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | Secr Defence | Liposomes containing particulare materials |
DE69409361T2 (de) * | 1993-11-05 | 1998-11-12 | Amgen Inc | Herstellung von liposomen und verfahren zur substanzverkapselung |
-
1997
- 1997-02-20 IT IT97MI000362A patent/IT1289938B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 JP JP53622898A patent/JP4290767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 EP EP98910659A patent/EP0981332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 GE GEAP19984991A patent/GEP20022734B/en unknown
- 1998-02-12 CN CN98802737A patent/CN1089581C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 US US09/367,715 patent/US6319517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 TR TR1999/02025T patent/TR199902025T2/xx unknown
- 1998-02-12 HU HU0001464A patent/HU225593B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PT PT98910659T patent/PT981332E/pt unknown
- 1998-02-12 SK SK1110-99A patent/SK282931B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 AT AT98910659T patent/ATE285754T1/de active
- 1998-02-12 CA CA002288958A patent/CA2288958C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 DE DE69828394T patent/DE69828394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 EA EA199900751A patent/EA001637B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007538A patent/KR100496802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PL PL98335207A patent/PL190628B1/pl unknown
- 1998-02-12 AU AU64969/98A patent/AU744115B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 CZ CZ19992925A patent/CZ295998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000817 patent/WO1998036736A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 ES ES98910659T patent/ES2235320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 IL IL13132798A patent/IL131327A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 ZA ZA981352A patent/ZA981352B/xx unknown
- 1998-02-20 AR ARP980100754A patent/AR011681A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-02 UA UA99095150A patent/UA70296C2/uk unknown
-
1999
- 1999-09-16 BG BG103738A patent/BG64580B1/bg unknown
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105485A patent/HK1026148A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190628B1 (pl) | Liofilizowana kompozycja zawierająca trehalozę i lipidowe liposomy i sposób liofilizacji kompozycjizawierającej trehalozę i lipidowe liposomy | |
US4883665A (en) | Process for producing liposome composition | |
CA1233119A (en) | Method for preparing a galenic form for oral administration by lyophilization of an oil-in-water emulsion | |
JP2911814B2 (ja) | リポソーム性の水中分散する経口投与可能な固体乾燥治療用処方の製造方法 | |
EP0555229A1 (en) | ACCUMULATION OF AMINO ACIDS AND PEPTIDES IN LIPOSOMES. | |
HUT75465A (en) | Process for enchancing the stability of liposomal suspensions containing hydrophilic active agents | |
CA2285985C (en) | A method for preparing aqueous liposomal compositions comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
WO1998033482A1 (en) | Pain reducing parenteral liposome formulation | |
MXPA99007684A (en) | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing thesaid preparation | |
MXPA99007683A (en) | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water |