CN113038930A - 冻干形式的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包含：a)脂质体形成结构和b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，所述脂质体形成结构包括(i)治疗有效量的环孢素A(CsA)；(ii)选自磷脂的膜形成物质；和(iii)选自非离子表面活性剂的增溶物质，其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％。

Description

冻干形式的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于在含水载体中复溶(reconstitution)的冻干药物组合物，其包含脂质体溶解形式的环孢素A(CsA)和至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖。
本发明还涉及通过复溶冻干的药物组合物制备的液体药物制剂，所述冻干的药物组合物包含脂质体溶解形式的环孢素A作为活性剂以及特别适合于肺部应用的物质。本发明的其他方面涉及用于制备此类组合物的方法以及包含所述组合物的试剂盒。此外，本发明涉及所述组合物的药物用途及其在治疗特定疾病例如肺部疾病中的应用。
背景技术
环孢素(或与本文中的“环孢霉素”同义)是具有免疫抑制和钙调神经磷酸酶抑制活性的环状寡肽。它的特征在于免疫抑制的选择性和可逆机制，其通过产生某些参与调节这些T细胞的细胞因子来阻断T淋巴细胞的活化。这尤其涉及抑制白介素2的合成，而白介素-2的合成同时抑制细胞毒性T淋巴细胞的增殖，所述细胞毒性T淋巴细胞的增殖例如是引起无关组织排斥反应的原因。环孢素通过与所谓的亲环素(cyclophilines)或免疫亲和素(immunophphilines)结合而在细胞内发挥作用，后者属于高亲和力结合环孢素的蛋白质家族。环孢素和亲环素的复合物随后阻断了丝氨酸-苏氨酸磷酸酶-钙调神经磷酸酶。其活性状态继而控制转录因子(例如NF-KappaB或NFATp/c)的激活，它们在激活各种细胞因子基因(包括白介素2)中起决定性作用。由于不再能产生细胞分裂所必需的蛋白质，例如白介素-2，因此在细胞周期的GO或G1期导致免疫活性淋巴细胞的停滞。增加引起排斥反应的细胞毒性T细胞活性的T辅助细胞是环孢素的优选攻击部位。此外，环孢素抑制进一步的淋巴因子的合成和释放，这些淋巴因子负责成熟的细胞毒性T淋巴细胞的增殖以及淋巴细胞的其他功能。环孢素阻断白介素2的能力对其临床疗效至关重要：耐受性好的移植受者的特征是白介素2的产量低。相反，具有明显排斥反应的患者未显示对白介素2生产的抑制作用。
迄今为止(1980年代)投放市场的第一个也是唯一的环孢素是环孢素A(CsA)。CsA在化学上定义为环-[[((E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基氨基乙酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基]。它的可用性开创了移植医学的新纪元，因为在它的帮助下，可以长期保持功能正常的移植器官的比例可以大大增加。第一种环孢素药物(Sandoz的
Figure BDA0002859362460000021
)已经可以将肾脏移植的成功率提高约2倍。自1990年代以来，具有更高和更可靠的生物利用度的新的环孢素口服制剂(Sandoz(后来的诺华公司)的Neoral)可以更好地进行给药，并进一步提高成功率。尽管活性剂有了一些新的发展，但是CsA仍然是移植医学中经常使用的药物。
如今，原则上，如果用CsA治疗患者，也可以成功进行肺移植。自从将这种活性剂引入临床治疗以来，全世界范围内进行的肺移植数量急剧增加。对于单个肺的移植以及两个肺的移植都是如此。对于患有最后阶段的肺部疾病的患者，通常考虑进行肺移植，在这种情况下，药物治疗失败并且由于该疾病而导致预期寿命短。例如，在某些形式的肺气肿和纤维化(例如特发性肺纤维化)的情况下，建议单肺移植。囊性纤维化(粘液粘稠病(mucoviscidosis))，原发性肺动脉高压，肺气肿伴全身功能不全，频繁的严重感染以及特发性肺纤维化伴有反复感染的并发症，均需移植双肺。在成功进行肺移植的情况下，患者的生活质量可以再次提高到几乎正常的水平。但是，与心脏、肾脏和肝脏移植相反，肺移植后的存活时间仍然相对较短，平均仅为5年。除其他因素外，这可能是由于以下事实：由于全身性副作用而不能对所有患者有效地给予活性剂环孢素，全身性副作用为例如肾功能不全，肌酐和尿素的血清水平升高，伴有结构改变的肾损害，例如，间质纤维化，血清胆红素和肝酶水平升高，多毛症，震颤，疲劳，头痛，肥大性龈炎，胃肠道不适(如厌食症，腹痛，恶心，呕吐，腹泻，胃炎，胃肠炎)，感觉异常，手脚刺痛感，动脉高血压，血脂水平升高，痤疮，皮疹，过敏性皮肤反应，高血糖症，贫血，高尿酸血症，痛风，体重增加，水肿，胃溃疡，抽搐，月经失调，高钾血症，低镁血症，潮热，红斑，瘙痒，肌痛性痉挛，肌肉疼痛，肌病等。
因此，如果例如在肺移植后或在某些其他适应症的情况下，可取的是以靶向和组织特异性的方式施用CsA，从而仅实现活性剂的低全身生物利用度，以最小化活性剂对健康组织的影响。
合适的剂型也可用于治疗和预防疾病，例如哮喘，特发性肺纤维化，结节病，肺泡炎和肺实质疾病(参见：Drugs for the treatment of respiratory diseases,DomenicoSpina,Clive p.Page等人编辑，剑桥大学出版社，2003，ISBN 0521773210)。新的治疗方面也导致以下的治疗：可能的自身免疫(包括诸如神经性皮炎，牛皮癣，非特异性湿疹，皮肤增生或突变之类的疾病)的局部治疗，以及皮肤移植后的治疗。眼科领域中的一个有趣的应用领域是，例如，用于角膜移植后的角膜结膜炎或其他传染性眼病的治疗，这些疾病对抗炎疗法(例如类固醇抗炎疗法)的反应不足。它也可用于治疗动物如狗的角膜炎。
已经尝试以例如1％和2％的油性滴眼剂形式(根据德国药典使用精制花生油作为增溶剂的制剂)或者作为气溶胶局部施用环孢素。然而，该方法通常失败，主要是由于活性剂的非常低的水溶性，这使得有效施用相当困难。因此，在肺部应用的情况下，由于缺乏耐受性而不能使用某些可用于口服的增溶辅助剂。例如，含有环孢素A的
Figure BDA0002859362460000031
Optoral胶囊(Novartis)包含含有乙醇、丙二醇和大量表面活性剂的微乳液浓缩物，因此构成一种制剂，如果吸入，将引起严重的毒性作用。同样，可用于输注的
Figure BDA0002859362460000032
输注浓缩液(Novartis)也不可吸入：其中所含的唯一辅助剂(adjuvant)是乙醇和聚(氧乙烯)-40-蓖麻油。它只能用于输注，因为它事先已用0.9％的氯化钠溶液或5％的葡萄糖溶液以1:20至1：100的比例稀释。这导致可以通过输注而不是通过吸入给药的大体积。
WO 86/03938描述了一种用于保存含有生物活性分子的脂质体的方法，使得当重新水合时，脂质体结构基本上保留了最初包封的所有材料。具有至少两个单糖单元的防腐剂，例如海藻糖，可在内部或外部使用，或在两者上使用。
WO 90/00389描述了具有两亲性脂质和环孢素或其衍生物的冷冻干燥的潜在脂质体混合物，用于脂质体递送环孢素到细胞中。冻干的潜在脂质体混合物可包含各种糖，例如蔗糖、海藻糖和葡萄糖，以赋予冷冻保护作用并增强脂质体的长期稳定性。当在含水介质中复溶以产生脂质体时，基本上所有存在于冷冻干燥混合物中的环孢素都被包封在脂质体中。该文献进一步公开了包含两亲脂质和环孢素或其衍生物的冻干脂质体混合物，所述混合物基本上不含糖并且可以储存至少120天，并且其中当在所述储存之后制备含水脂质体制剂时，在所述混合物中的至少90％的所述环孢素被包封在具有基本均匀粒度分布的脂质体中。
WO 92/18104公开了一种制备脂质体环孢素治疗剂的方法，其特征在于将中性磷脂、选自磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酸的带负电荷的磷脂和环孢素溶解在有机溶剂中形成溶液；干燥溶液以形成固相；用水溶液水合固相以形成脂质体环孢素治疗剂。该文献进一步描述了悬浮在水溶液中的脂质体，其特征在于包含中性磷脂、选自磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酸的带负电荷的磷脂以及环孢素。
WO 96/40064公开了脂质体包封的环孢素制剂，其有效用作免疫抑制剂并用于治疗抗药性癌症。所述制剂包括脂质体，其由磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰甘油和环孢素组成，例如由磷脂酰胆碱、胆固醇、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和环孢素组成。脂质体被描述为单层的并且具有小于75纳米的尺寸，并且在哺乳动物全血中是稳定的。
WO 98/00111提出了用于吸入的环孢素A的脂质体分散体，其具有最高225mg/ml的非常高的磷脂浓度。但是，它具有很高的动态粘度，因此不能有效地雾化。从US 2003/0215494还已知环孢素A的脂质体制剂。然而，其中描述的本发明在于以下事实：该制剂用于抑制肺转移瘤。美国专利5,958,378描述了用于雾化的脂质体环孢素制剂；但是，其粘度太高，以至于不能用电子振动膜雾化器雾化。此外，有机溶剂丁醇被用于该制剂的制备，但是尽管进行了随后的冻干过程，但仍不能完全去除，并且产生的脂质体大于1μm，其不能通过过滤灭菌并且仅具有低的渗透上皮细胞膜的能力。
WO 98/36736描述了包含海藻糖和脂类脂质体的冻干组合物，其中已掺入了生物活性成分，其特征在于该生物活性成分高度不溶于水，海藻糖/脂类的重量比小于或等于1.5，并且将所有海藻糖加入冻干前已经形成的脂质体的外部。
WO 03/099362 A1描述了一种抑制个体中肺转移瘤生长的方法，该方法包括以下步骤：施用一定剂量的脂质-药物增强剂脂质体复合物；依次施用一定剂量的脂质-抗癌药物脂质体复合物，所述两种脂质体复合物均通过雾化从雾化器递送；从而所述药物增强剂和所述抗癌药抑制个体中肺转移瘤的生长，其中所述药物增强剂可以选自环孢素A，环孢素D，维拉帕米，酮康唑，PCS 833，红霉素，硝苯地平，雷帕霉素或20米贝地尔，其中抗癌药物可以选自紫杉醇，多柔比星，依托泊苷，长春碱，喜树碱，顺铂，卡铂，柔红霉素或阿霉素。
WO 2007/065588 A1公开了液体药物组合物，其包含治疗有效剂量的环孢素；含水载体液体；选自磷脂类的第一增溶物质；和选自非离子表面活性剂的第二增溶物质。所公开的组合物适合于口服，肠胃外施用，经鼻施用，粘膜施用，局部施用，特别是以气溶胶形式肺部施用。
WO 2016/146645A1公开了脂质体环孢素制剂，其优选包含单层脂质体。脂质体优选具有使用光子相关光谱法测量作为z-平均值的至多约100nm的平均直径和由光子相关光谱法测量的至多约0.5的多分散指数。
该制剂可以固体制剂形式存在，用于在吸入前立即用含水溶剂复溶。固体制剂可以通过适合于从液体制剂中除去该溶剂的任何方法来制备。制备这种固体制剂的方法的优选实例是冷冻干燥和喷雾干燥。为了在干燥过程中保护活性成分，可以掺入冻干保护剂和/或填充剂(bulking agent)，例如糖或糖醇，特别是蔗糖，果糖，葡萄糖，海藻糖，甘露醇，山梨糖醇，异麦芽酮糖醇或木糖醇。然而，最值得注意的是，将糖添加到包含脂质体包封的CsA的预制制剂中。
因此，本发明的一个目的是提供包含脂质体溶解形式的CsA的改进的药物制剂，其允许CsA的肺部给药，优选通过吸入进行CsA的肺部给药，其易于从容易获得的起始原料和容易获得的技术制备。此外，与液体制剂相比，包含脂质体溶解形式的CsA的药物制剂应允许增强制剂(更具体地讲，该制剂所包含的脂质体)的稳定性，从而允许更长的贮存时间并降低对温度或其他贮存条件的敏感性。此外，包含脂质体溶解形式的CsA的改进的药物制剂，特别是当以固体形式提供时，应允许容易且快速地复溶并保留所包含的脂质体的物理特性。根据包括实施例和权利要求的本公开内容，本发明的目的将变得显而易见。
发明内容
在第一方面，本发明涉及用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包括：
a)脂质体形成结构，其包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；
和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，
其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％。
在第二方面，本发明涉及本发明第一方面的冻干药物组合物，其用作肺部应用的药物。
在第三方面，本发明涉及用于制备用于吸入的脂质体水分散体的试剂盒，脂质体水分散体包含治疗有效量的呈脂质体溶解(掺入/嵌入(intercalated))形式的环孢素A，试剂盒包括：
根据本发明的第一方面的冻干药物组合物，和
含水载体液体。
在第四方面，本发明涉及制备包含脂质体溶解形式的环孢素A的用于吸入的脂质体水分散体的方法，其通过复溶本发明的第一方面的冻干药物组合物来制备该脂质体水分散体，该方法包括将根据本发明的第一方面的所述冻干药物组合物分散在含水载体液体中。
在第五方面，本发明涉及液体脂质体分散体，其包含含水载体液体和治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，其通过包括分散根据本发明第一方面的冻干药物组合物的方法分散在含水载体液体中的方法制备。
在第六方面，本发明提供了制备冻干药物组合物的方法，该冻干药物组合物包含用于在含水载体液体中复溶的治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，该方法包括以下步骤：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含：
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
在第七方面，本发明涉及可通过包括以下步骤的方法获得的冻干药物组合物：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含：
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
在一具体的实施方案中，本发明的第七方面涉及通过根据本发明的第四方面的方法获得或可获得的冻干药物组合物。
发明详述
如本文所使用的术语“由…组成”，“由…构成”和“由…组成”是所谓的封闭式语言，意味着仅存在提到的组分。本文所使用的术语“包含”，“包括”和“含有”是所谓的开放式语言，意味着还可以存在或可以不存在一个或多个其他组分。
术语“活性药物成分”(在整个文档中也称为“API”)是指可用于预防、诊断、稳定、治疗或(一般而言)管理病状、失调或疾病的任何类型的药物活性化合物或衍生物。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指可用于产生所需药理作用的剂量，浓度或强度。在本发明的上下文中，术语“治疗有效”还包括预防活性。治疗剂量的确定取决于个体的应用情况。根据疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的身高和状态，将以本领域技术人员已知的方式确定治疗剂量。
在本发明的上下文中，“药物组合物”是至少一种API和至少一种辅助剂的制剂，辅助剂在最简单的情况下可以是例如含水液体载体(例如水或盐水(saline))。
“一”或“一个”不排除复数；也就是说，单数形式的“一”、“一个”和“该”应理解为包括复数对象，除非上下文明确指出或另有要求。换句话说，对本公开的单数特征或限制的所有引用应包括相应的复数特征或限制，反之亦然，除非另外明确指出或在引用的上下文中明显暗示相反。因此，除非另有定义，否则术语“一”，“一个”和“该”与“至少一个”或“一个或多个”具有相同的含义。例如，对“一种成分”的提及包括多种成分的混合物等。
本文中使用的“大约”或“约”一词将补偿制药行业允许的和制药产品固有的可变性，例如由于制造差异和/或时间引起的产品降解而导致的含量差异。该术语允许任何变化，这在药物实践中将允许所评价的产品被认为在哺乳动物中与所要求保护的产品的所述规格(strength)具有生物等效性。
与属性或值相关的“基本上”，“大约”，“约”，“实质上”等包括确切的属性或精确的值，以及通常被认为落在正常范围内的任何属性或值或相关技术领域中接受的可变性。例如，“基本上不含水”是指制剂中没有故意包含水，但不排除残留水分的存在。
在本发明的上下文中，“胶体水溶液”优选是指不包含有机溶剂的溶液，该溶液主要由平均直径为至多100nm和/或多分散指数(PI)为不大于0.50的单层脂质体组成，其中至少主要溶解有活性剂。优选地，水，或更具体地盐水，是制剂中包含的唯一液体溶剂。此外，优选制剂是水溶液或胶体水溶液，即单相液体体系。这样的体系基本上不含具有大于胶体粒径的分散颗粒。按照惯例，低于约1μm的颗粒被视为胶体颗粒，它们不构成单独的相并且不会导致物理相边界。有时，大小范围刚刚超过1μm的颗粒仍被认为是胶体。然而，优选地，本文所用的胶体水溶液基本上不含明显不属于胶体范围(spectrum)的颗粒，即，例如直径为1μm或更大的颗粒。
根据第一方面，本发明提供了用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包括：
a)脂质体形成结构，其包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；
和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，
其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％。
根据本发明的药物组合物可以通过对前体溶液或优选如下文进一步详细描述的分散体进行冻干来制备。如本文所用，术语“冻干”或“冻干的”是指如下的方法，通过该方法将包含溶解或分散的组分的含水或不含水的溶液或分散体在减压下且通常在低温下通过升华干燥，如下文进一步详细描述。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物可以通过除去含水溶剂、载体液体、液体溶媒、或前体溶液或分散体的连续相来制备。
本发明的冻干药物组合物适合于并可以在含水载体液体中复溶。如本文所用，术语“复溶的”是指通过冻干方法以固体物质形式获得或产生的冻干药物组合物可以被重新溶解或重新分散，优选地重新分散在含水载体液体中。
根据本发明的冻干药物组合物包含脂质体形成结构作为组分a)。所述脂质体形成结构包含治疗有效量的环孢素A(CsA)作为第一组分，选自磷脂类的膜形成物质作为第二组分，以及选自非离子表面活性剂的增溶物质作为第三组分。在具体的实施方案中，根据本发明的冻干药物组合物可任选地进一步包含一种或多种(进一步)赋形剂，例如缓冲剂或螯合剂，如下文进一步详细描述。
本发明的冻干药物组合物还包含作为组分b)的至少一种选自蔗糖(甘蔗糖；本文所用的术语“蔗糖”和“甘蔗糖”具有相同的含义并且与β-D-呋喃果糖基α-D-吡喃葡萄糖苷；CAS编号57-50-1同义使用，乳糖(β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-D-葡萄糖；CAS编号63-42-3)和海藻糖(α-D-吡喃葡萄糖基-(1→1)-α-D-吡喃葡萄糖苷；CAS编号99-20-7)的二糖，其中至少一种二糖存在的量为冻干组合物的总重量的至少约40wt％。在一些实施方案中，至少一种二糖存在的量为冻干组合物的总重量的至少约40wt％至最高约95wt％或最高约90wt％或最高约85wt％或最高约80wt％。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含作为二糖的蔗糖和/或海藻糖，优选蔗糖，其存在的量为冻干组合物的总重量的至少约40wt％。在进一步的实施方案中，本发明的药物组合物包含海藻糖作为二糖，其存在的量为冻干组合物的总重量的至少约40wt％。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物可包含所有三种二糖的混合物，即蔗糖、乳糖和海藻糖，或两种指定的二糖的混合物，即蔗糖和乳糖的混合物或蔗糖和海藻糖的混合物或乳糖和海藻糖的混合物。在这些情况下，冻干组合物的总重量的至少40wt％的含量是指根据本发明的冻干组合物所包含的相应二糖的总重量。
本发明药物组合物的组分a)的脂质体形成结构主要包含由根据第ii项所述的选自磷脂的一或多种膜形成物质所形成的脂质双层膜。当与如下文进一步详细描述的含水载体液体接触或复溶时，本文所用的脂质体形成结构能够形成脂质体，优选具有闭合的球形双层膜和内腔的脂质体。
根据本发明的冻干药物组合物的组分a)的脂质体形成结构包含由选自磷脂的膜形成物质所形成的双层膜。然而，本文所用的脂质体形成结构可以具有或可以不具有连续或闭合的双层膜。在特定的实施方案中，脂质体形成结构可以至少部分地以单层形式存在，或者优选地，可以主要以单层形式存在。如本文所用，术语“单层的”是指相应的脂质体形成结构仅包含由单个脂质双层膜而不是以层状布置的多个脂质双层膜所形成的单层。
在具体的实施方案中，本发明冻干药物组合物的组分a)的脂质体形成结构可以包含被由选自磷脂的膜形成物质形成的双层膜包围或至少部分包围的内腔。然而，在另外的具体实施方案中，脂质体形成结构可以具有由脂质双层膜或由彼此附着或缔合的多个脂质双层膜所构建的塌陷或部分塌陷的球体或球状体的形状，在内腔与周围之间具有或没有开口。
本发明冻干药物组合物的脂质体形成结构的内腔可以包含或可以不包含残留的水或含水载体液体。然而，在优选的实施方案中，脂质体形成结构的内腔至少是部分脱水的。因此，在特定的实施方案中，脂质体形成结构的内腔以及脂质体形成结构通常包含或仅包含残余量的水或含水载体液体。此外，应当注意，脂质体形成结构的内腔可以包含(或包括)或可以不包含(或不包括)选自蔗糖、乳糖和海藻糖的至少一种二糖(的部分)，优选海藻糖和/或蔗糖。
在优选的实施方案中，根据本发明的冻干药物组合物包含至少一种二糖，优选蔗糖和/或乳糖，特别是蔗糖，其含量基于冻干组合物的总重量计为约50wt％至约80wt％，或约50wt％至约75wt％。在进一步优选的实施方案中，根据本发明的冻干药物组合物包含至少一种二糖，优选蔗糖和/或乳糖，特别是蔗糖，其含量基于冻干组合物的总重量计为约60wt％至约75wt％，甚至优选约65wt％至约70wt％。
本发明的冻干药物组合物包含治疗有效量的环孢素A(CsA)，其中环孢素A在化学上定义为环-[[((E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基]，是具有免疫抑制活性的环状肽。
在特定的实施方案中，将根据本发明的脂质体形成结构所包含的治疗有效量的CsA至少部分地掺入(或嵌入)在脂质体形成结构的双层膜中。对于CsA是亲脂性化合物，本文所用的术语“掺入”是指CsA位于或嵌入双层脂质膜的内部亲脂性部分中，而不是位于脂质双层膜的亲水性外表面上(而术语“表面”可以指形成脂质体形成结构的双层膜的两个表面，或更具体地说是双层膜的内表面或外表面。
在优选的实施方案中，CsA主要掺入脂质体形成结构的双层膜中。在示例性实施方案中，将本发明冻干药物组合物所包含的CsA的总量的至少约90％、或甚至至少约95％、或甚至至少约97.5％掺入本发明脂质体形成结构的双层膜中。在进一步的示例性实施方案中，将本发明冻干药物组合物包含的CsA总量的约90％至约97.5％、约90％至约99％、约90％至99.5％、约90％至甚至99.9％、或约95％至约97.5％、约95％至约99％、约95％至99.5％、或约95％至甚至99.9％掺入本发明的脂质体形成结构的双层膜中。
在进一步优选的实施方案中，在每种情况下均基于冻干组合物的重量计，本发明的冻干药物组合物包含的CsA的量为约2wt％至约4wt％，优选为约2.2wt％至约3.4wt％，甚至更优选为约2.4wt％至约3.4wt％，或约2.4wt％至约3.0wt％，或约2.5wt％至约2.9wt％，或约2.6wt％至约2.8wt％，或约2.65wt％至约2.75wt％。在本发明冻干药物组合物的其他具体实施方案中，冻干组合物中的根据组分b)的至少一种二糖的重量与环孢素A的重量之比为约10：1至约30：1，或约20：1至约30：1，或约20：1至约27.5：1，或甚至约22.5：1至约27.5：1。
根据本发明的冻干药物组合物的组分a)的脂质体形成结构还包含作为第ii项所述的选自磷脂的膜形成物质或选自磷脂的两种或更多种不同的膜形成物质的混合物。如本文所用，术语“膜形成物质”是指在下文将进一步详细描述的情况下，该膜形成物质能够通过在诸如水或盐水之类的含水载体液体中自组装而形成脂质双层膜和/或能够在含水载体液体中形成脂质体。
本发明的脂质体形成结构所包含的优选的磷脂尤其是天然或富集的磷脂的混合物，例如卵磷脂，例如可商购的
Figure BDA0002859362460000121
G90，
Figure BDA0002859362460000122
100或Lipoid 90，Lipoid S 100。因此，在一些实施方案中，选自磷脂的膜形成物质是天然磷脂的混合物。
磷脂是含有磷的两亲性脂质。也被称为磷酯(phosphatide)，它们在自然界中也起着重要的作用，尤其是作为生物膜的双层形成成分，并且经常用于制药目的的是那些化学衍生自磷脂酸的磷脂。后者是(通常是双)酰化的3-磷酸甘油，其中的脂肪酸残基的长度可以不同。磷脂酸的衍生物是，例如，磷酸胆碱或磷脂酰胆碱，其中的磷酸基团还被胆碱酯化了，以及磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇等。卵磷脂是各种磷脂的天然混合物，其通常含有高比例的磷脂酰胆碱。根据本发明的优选的磷脂是卵磷脂以及纯的或富集的磷脂酰胆碱，例如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基-磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰胆碱。
在其他优选的实施方案中，选自磷脂的膜形成物质是含有不饱和脂肪酸残基的卵磷脂。在更优选的实施方案中，选自磷脂的膜形成物质是卵磷脂，卵磷脂选自大豆卵磷脂，Lipoid S100，
Figure BDA0002859362460000131
G90、
Figure BDA0002859362460000132
100或类似的卵磷脂。在另外的优选实施方案中，选自磷脂的膜形成物质选自Lipoid S100、Lipoid S75，特别是Lipoid S100。
在特定的实施方案中，基于冻干组合物的总重量计，选自磷脂(优选Lipoid S100)的膜形成物质的含量为约10wt％或15wt％至约30wt％，优选约20wt％至约30wt％，且甚至更优选约23wt％至约27wt％。在另外的具体实施方案中，如上所描述的选自磷脂的膜形成物质与CsA的重量比为约8：1至约11：1，优选约8.5：1至约10：1，例如约9：1。
根据本发明的冻干药物组合物的组分a)的脂质体形成结构还包含作为第iii项所述的选自非离子表面活性剂的增溶物质或两种或更多种不同的增溶物质的混合物。与其他表面活性剂一样，非离子表面活性剂具有至少一个相当亲水的区域和至少一个相当亲脂的分子区域。存在单体的、低分子量非离子表面活性剂和具有低聚物或聚合物结构的非离子表面活性剂。适合作为根据本发明的脂质体形成结构的第iii项所述的增溶物质的合适的非离子表面活性剂的实例包括聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，泊洛沙姆，维生素E-TPGS(D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)和泰洛沙泊。
在具体的实施方案中，选自非离子表面活性剂(其选自聚山梨酯和维生素E-TPGS)的增溶物质优选选自聚山梨酯。在一特别优选的实施方案中，选自非离子表面活性剂的增溶物质是聚山梨酯80。
在每种情况下均基于冻干组合物的重量计，选自非离子表面活性剂的增溶物质的含量可以优选为约0.01wt％至约5wt％，或约0.1wt％至约4wt％，或约0.5wt％至约3.5wt％，或约1wt％至约3wt％，优选约1.5wt％至约2.5wt％，或约1.6wt％至约2.3wt％，或约1.7wt％至约2.1wt％，或约1.8wt％至约2.0wt％。
在本发明的冻干药物组合物的具体实施方案中，选自磷脂(优选卵磷脂)的膜形成物质的量大于选自非离子表面活性剂的增溶物质的量。在示例性实施方案中，选自磷脂(优选卵磷脂)的膜形成物质与选自非离子表面活性剂(优选聚山梨酯)的增溶物质的重量比为约15：1至约9：1，优选约14：1至约12：1，例如约13：1。
在进一步的具体实施方案中，选自磷脂的膜形成物质和选自非离子表面活性剂的增溶物质的总和(一方面)与CsA(另一方面)之间的重量比为约5：1至约20：1，优选约8：1至约12：1，更优选约10：1。
在另外的具体实施方案中，选自磷脂(优选卵磷脂)的膜形成物质、选自非离子表面活性剂(优选聚山梨酯)的增溶物质与CsA之间的重量比为约15：1：1.5至约5：0.3：0.5，优选约9：0.7：1。
冻干后，根据本发明的冻干药物组合物可以进一步包含或可以不进一步包含残留水，其可以与脂质体形成结构的表面缔合，或者可以包含在脂质体形成结构的内腔中，如上所述。在优选的实施方案中，基于冻干药物组合物的总重量计，冻干组合物所包含的残留水的量为至多约5wt％，或至多约3wt％，或优选至多约2wt％。
本发明的冻干药物组合物可以进一步包含一种或多种其他赋形剂作为任选组分c)。合适的赋形剂是本领域技术人员已知的。例如，冻干药物组合物可以任选地包含pH调节剂以调节pH，例如生理上可接受的碱、酸或盐，任选地作为缓冲液混合物。在这种情况下，术语“生理学上可接受的”并不是指其中一种赋形剂必须能够单独耐受并且必须为未稀释形式(例如氢氧化钠溶液则并非如此)，反而是指其在冻干药物组合物中所含的浓度必须是可耐受的，特别是在复溶之后。
尤其可以根据预期的施用途径选择用于调节pH的合适的pH调节剂或缓冲剂。该组中可能有用的赋形剂的实例包括氢氧化钠溶液，钠、钙或镁的碱性盐(例如柠檬酸盐，磷酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，乳酸盐等)，氨基酸，酸性盐(例如磷酸氢盐或二氢磷酸盐，尤其是钠的那些磷酸氢盐或二氢磷酸盐)，还有有机酸和无机酸(例如盐酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，色甘酸(cromoglycinic acid)，乙酸，乳酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，赖氨酸，蛋氨酸)，钠或钾的酸性磷酸氢盐等。
在本发明的有益实施方案之一中，冻干的药物组合物包含缓冲剂以确保复溶后药物组合物的中性或酸性pH。优选地，在复溶之后，本发明药物组合物的pH为至多约8.5，或约2.5至约7.5。对于肺部或肠胃外施用，优选pH为约4至约7.5，条件是该pH与制剂的其他要求例如稳定性方面相容(compatible)。特别优选的是用磷酸盐缓冲剂缓冲的组合物，以确保复溶后pH为6.0至7.5或6.0至7.0或6.3至6.7，从而可以显著改善组合物的稳定性，并且可以有效地减少在储存过程中不希望的溶血卵磷脂的发生。
此外，本发明的冻干药物组合物可以包含或可以不包含渗透活性的辅助剂(adjuvant)，以便在复溶后将其调节至所需的摩尔渗透压浓度(osmolality)，这对于某些应用(例如尤其对于吸入而言)是重要的，以实现良好的耐受性。此类辅助剂通常被称为“等渗剂”，即使它们的添加不一定会在复溶后产生等渗成分，而是为了达到最佳的生理耐受性而接近等渗压的等渗性。
特别常用的等渗剂是氯化钠，但这并不适合每种情况。在本发明的一有益的实施方案中，该制剂不包含氯化钠，但是天然的普遍存在的氯化钠的量当然也可以包含在制药用水中。在另一实施方案中，冻干的药物组合物包含基本上中性的盐作为等渗剂，其不是氯化钠，而是例如硫酸钠或磷酸钠。然而，应注意的是，等渗剂也可以包含在含水载体液体中，例如以氯化钠水溶液(盐水)的形式。但是，在这种情况下，也可以优选钠盐以外的盐。因此，已知某些钙盐和镁盐在吸入活性剂溶液中具有正作用或支持作用，这可能是因为它们本身抵消了由给药引起的局部刺激，以及因为它们具有目前在临床文献(例如Hughes等人，Lancet.2003；361(9375):2114-7)中推测的支气管扩张作用，和/或因为它们抑制细菌粘附到呼吸道粘膜蛋白聚糖上，从而间接支持了粘膜纤毛清除作为生物体对病原体的天然防御作用(KW Tsang等人，Eur.Resp.2003.21,932-938)。有益的可以是例如硫酸镁(其具有优异的肺耐受性并且可以被无忧地吸入)和氯化钙(1-10mmol)。
在另外的具体实施方案中，根据本发明的冻干药物组合物包含一种或多种其他赋形剂，其选自缓冲剂和螯合剂。适于作为在复溶后调节本发明药物组合物pH的缓冲剂的示例性化合物包括例如磷酸二氢钠二水合物和/或磷酸氢二钠十二水合物，氢氧化钠溶液，钠、钙或镁的碱性盐(例如，柠檬酸盐，磷酸盐，乙酸盐，酒石酸盐，乳酸盐等)，氨基酸，酸性盐(例如磷酸氢盐或磷酸二氢盐，尤其是钠的那些磷酸氢盐或磷酸二氢盐)，还有有机酸和无机酸(例如盐酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，色甘酸，乙酸，乳酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，赖氨酸，蛋氨酸)，钠或钾的酸性磷酸氢盐等，以及如上所述的其他缓冲体系。在另外的具体实施方案中，根据本发明的冻干药物组合物包含一种或多种其他赋形剂，其选自螯合剂，例如，乙二胺四乙酸二钠二水合物，乙二胺四乙酸钙钠(EDTA钙钠)，优选乙二胺四乙酸二钠二水合物。
在进一步的实施方案中，本发明的冻干组合物可以基本上由以下组成：药学上有效量的CsA；选自磷脂的一种或多种膜形成物质；选自非离子表面活性剂的一种或多种增溶物质；至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％；以及可选的其他赋形剂和可选的残留量的水。
在一示例性的实施方案中，本发明的冻干药物组合物包含以下，或与其他任选的赋形剂一起基本上由以下组成或由以下组成，优选包含以下(各自基于冻干药物组合物的总重量计)：
环孢素A： 2-4wt％
二糖： 40-80wt％
磷脂： 10-40wt％
非离子表面活性剂： 0.01-10wt％
缓冲剂： 1-6wt％
螯合剂： 0.05-0.5wt％，
其中各组分的总和占最终冻干药物组合物的100wt％。应当注意，以上给出的值和范围是基于冻干且完全无水的组合物计算的。然而，出于实际原因，除以上列出的组分外，冻干的组合物还可以包含或可以不包含基于冻干药物组合物的重量计为约0至约5wt％的残留量的水。
在一优选的示例性实施方案中，本发明的冻干药物组合物包含以下，或与其他任选的赋形剂一起基本上由以下组成或由以下组成，优选包含以下(各自基于冻干药物组合物的总重量计)：
环孢素A： 2-4wt％
二糖： 50-75wt％
磷脂： 15-40wt％
非离子表面活性剂： 0.1-4wt％
缓冲剂： 2-6wt％
螯合剂： 0.05-0.5wt％，
其中各组分的总和占最终冻干药物组合物的100wt％，并且其中除以上列出的组分之外，冻干组合物还可以包含或可以不包含基于冻干药物组合物的重量计为约0至约2wt％的残留量的水。
在一特别优选的示例性实施方案中，本发明的冻干药物组合物包含以下，或与其他任选的赋形剂一起基本上由以下组成或由以下组成，优选包含以下(各自基于冻干药物组合物的总重量计)：
环孢素A： 2.5-3wt％
二糖： 60-75wt％
磷脂： 20-30wt％
非离子表面活性剂： 1-3wt％
缓冲剂： 3-5wt％
螯合剂： 0.05-0.2wt％，
其中各组分的总和占最终冻干药物组合物的100wt％，并且其中除以上列出的组分之外，冻干组合物还可以包含或可以不包含基于冻干药物组合物的重量计为约0至约2wt％的残留量的水。在这些组合物中，“磷脂”优选为Lipoid S75或Lipoid S100，优选Lipoid S100；“二糖”优选是蔗糖(甘蔗糖)；“非离子表面活性剂”优选是聚山梨酯，尤其是聚山梨酯80。
如上所述，可以将冻干的药物组合物溶解或分散，优选分散在含水载体液体如水或盐水中，优选以无菌形式分散，以得到脂质体溶解形式的CsA的胶体水分散体(本文也称为“L-CsA”)，如下文进一步详细描述的。根据本发明的冻干药物组合物的关键优点之一是，与包含脂质体包封形式的CsA的其他药物组合物相比，脂质体溶解的CsA的稳定性增强并延长。此外，根据本发明的冻干药物组合物可通过分散在含水载体液体中而容易且毫不费力地复溶，其中通过复溶脂质体形成结构而形成的脂质体表现出平均尺寸分布与冻干之前最初形成的脂质体的平均尺寸分布相当，如下文进一步详述。
不希望受到理论的束缚，这可以归因于二糖的稳定作用，所述二糖选自蔗糖、乳糖和海藻糖，并且其存在的量是冻干药物组合物的总重量的至少40wt％。此外，本发明的冻干药物组合物的上述有益特性可以归因于以下事实：选自蔗糖、乳糖和海藻糖(优选蔗糖)的二糖存在于脂质体形成结构的外部以及内腔中。
本发明的药物组合物可以按照下文详细描述的方法制备，并且在冻干后，通常以无色或几乎无色的固体或粉末形式获得。
在第二方面，本发明提供了用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包括：
a)脂质体形成结构，其包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％，该冻干药物组合物用于作为药物的用途，特别是用于作为肺部施用的药物的用途。
如上所述，本发明的组合物可用作药物，尤其是在含水载体液体中复溶后的药物，用于例如预防和治疗自身免疫性疾病，皮肤病，移植后或感觉器官(眼睛，鼻，耳)疾病，全身不适和肺部疾病，例如哮喘，慢性阻塞性支气管炎，实质性肺部疾病和实质性肺部炎症，纤维化肺部疾病和纤维化肺部炎症，间质性肺部疾病和间质性肺部炎症，肺癌，以及优选用于预防和治疗(尤其是在肺、心脏、骨髓或干细胞移植后，特别优选在肺移植后)急性或慢性移植排斥反应以及由此引起的疾病(例如闭塞性细支气管炎)。它可以进一步用于提高其他药物的功效，特别是细胞抑制剂的功效，其中环孢素通过外排泵抑制作用可以实现累加或协同作用。在个体情况下，鼻、口服、眼、粘膜、肠胃外或局部施用本发明的组合物可能是有利的。施用可能会受到应用、滴下、喷雾到身体上或体内的影响，在对人体的最初测试中，这被证明特别耐受。
然而，优选地，本发明的冻干药物组合物，特别是复溶形式的冻干药物组合物可用于治疗肺部疾病，特别是哮喘，难治性哮喘，慢性阻塞性支气管炎，实质性肺部疾病和实质性肺部炎症，纤维化肺部疾病和纤维化肺部炎症，间质性肺部疾病和间质性肺部炎症，以及优选用于预防和治疗肺移植术后的急性和慢性器官移植排斥反应及由其引起的疾病，例如闭塞性细支气管炎。
然而，在优选的实施方案中，如以上结合本发明的第一方面详细描述的冻干药物组合物可用作用于肺部施用的药物。可以在复溶或更具体地在以上结合本发明的第一方面所详细描述的冻干的药物组合物在含水载体液体中(优选在无菌含水载体液体中)分散以形成胶体溶液或分散体(优选形成胶体分散体，如下文进一步详述)之后，进行肺部施用。
在另外的优选实施方案中，通过吸入进行用于如上所述用途的冻干药物组合物的肺部施用。在进一步优选的实施方案中，在将组合物(例如通过雾化或气溶胶化)转化成气溶胶之后进行肺部施用。在复溶之后，或更具体地，在分散在含水载体液体中之后，可以有利地通过能够将溶液、胶体制剂或混悬液(例如包含脂质体溶解的CsA的本发明组合物)转化成大部分能够到达肺部外围的液滴的喷雾器将根据本发明的冻干组合物气溶胶化并施用。实际上，可以使用喷射喷雾器，超声波喷雾器，压电喷雾器，电动流体喷雾器，膜喷雾器，电子膜喷雾器或电子振动膜喷雾器。合适的喷雾器的实例包括
Figure BDA0002859362460000191
(Philips),
Figure BDA0002859362460000192
(Trudell),
Figure BDA0002859362460000193
(PARI),LC
Figure BDA0002859362460000194
(PARI),LC
Figure BDA0002859362460000195
(PARI),
Figure BDA0002859362460000196
(Philips/Respironics),IH50(Beurer),
Figure BDA0002859362460000197
(Health&Life,Schill),Micro
Figure BDA0002859362460000198
U22(Omron),
Figure BDA0002859362460000199
(Schill),
Figure BDA0002859362460000201
(Boehringer),
Figure BDA0002859362460000202
(PARI),
Figure BDA0002859362460000203
(Aerogen),AeroNeb
Figure BDA0002859362460000204
(Aerogen),和
Figure BDA0002859362460000205
(Aerogen)设备系列。
然而，优选地，可以使用压电喷雾器，电动流体喷雾器，膜喷雾器，电子膜喷雾器或电子振动膜喷雾器。在这些情况下，合适的雾化器包括
Figure BDA0002859362460000206
(Philips/Respironics),IH50(Beurer),
Figure BDA0002859362460000207
(Health&Life,Schill),Micro
Figure BDA0002859362460000208
U22(Omron),
Figure BDA0002859362460000209
(Schill),
Figure BDA00028593624600002010
(Boehringer),
Figure BDA00028593624600002011
(PARI),
Figure BDA00028593624600002012
(Aerogen),AeroNeb
Figure BDA00028593624600002013
(Aerogen),和
Figure BDA00028593624600002014
(Aerogen)设备系列。
在优选的实施方案中，通过超声或电子振动膜雾化器，优选地通过振动膜雾化器，例如，
Figure BDA00028593624600002015
AeroNeb Pro或-Go或I-Neb类型的设备，进行根据本发明该方面的用于用途的复溶形式的冻干药物组合物的肺部施用。
在另外的优选实施方案中，为了将药物CsA，尤其是如上所述的脂质体溶解形式的CsA靶向下呼吸道，用电子振动膜喷雾器将根据本发明该方面用于用途的组合物气溶胶化。在一特别优选的实施方案中，根据本发明用于用途的复溶形式的冻干药物组合物用
Figure BDA00028593624600002016
喷雾器(PARI Pharma GmbH)气溶胶化。
Figure BDA00028593624600002017
雾化器利用穿孔的振动膜雾化液体药物制剂(例如复溶形式的本发明的药物组合物)，从而产生具有低弹道动量和可吸入尺寸范围(通常低于5μm)内高百分比液滴的气溶胶。由于与传统的喷雾器(例如喷射雾化器)相比较高的雾化率、较低的药物浪费和较高的可用药物百分比(如递送剂量(DD)和可吸入剂量(RD)所示)，
Figure BDA00028593624600002018
设计用于更快、更有效地雾化药物。
在第三方面，本发明提供了一种用于制备用于吸入的脂质体水分散体或溶液(优选为分散体，尤其是胶体分散体)的试剂盒，脂质体水分散体或溶液包含治疗有效量的脂质体溶解形式的CsA，试剂盒包括：
根据本发明的第一方面的冻干药物组合物，和
无菌含水载体液体。
根据本发明该方面的试剂盒包含作为第一组分的本发明第一方面的冻干药物组合物，即用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包含：
a)脂质体形成结构，包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，其中至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％。
可以将上述冻干的药物组合物提供或包装在任何合适的容器中，该容器允许在25°或25°以下或者必要时在降低的温度下(例如在约2℃至约8℃的范围内)在延长的时间内(例如12个月或两年或甚至三年或更长时间)无菌存储冻干组合物，以及允许冻干组合物与含水载体液体容易组合。因此，本发明该方面的试剂盒包含作为第二组分的含水载体液体，优选无菌含水载体液体。
根据本发明的第一方面的冻干组合物可以例如(优选在无菌条件下)被填充到单剂量或多剂量容器中。
在特定的实施方案中，本发明的第一方面的冻干组合物可以在无菌小瓶(优选玻璃小瓶)中提供，其中所述小瓶优选地容纳冻干药物组合物的等分试样(特别是对于如上所述通过吸入进行肺给药是合适的和必需的)。在示例性实施方案中，根据本发明该方面的试剂盒包括作为第一组分的等量冻干药物组合物，其含量为约150mg至约400mg，优选约150mg至约200mg或约350mg至约400mg，对应于每等分试样或每单位约5mg CsA的含量或约10mgCsA的含量，或者换句话说，相当于CsA的含量为总冻干药物组合物的约2.7wt％。
在优选的实施方案中，含水载体液体可以是水或药学上可接受的盐或等渗剂的水溶液，并且优选可以是无菌的。然而，在优选的实施方案中，无菌含水载体液体是氯化钠水溶液，优选具有全部0.25％(w/v)的氯化钠含量。此外，无菌含水载体液体可以进一步包含一种或多种缓冲剂，优选如以上结合根据本发明第一方面的冻干药物组合物所描述的缓冲剂。优选地，无菌含水载体液体(特别是氯化钠水溶液)的pH为4.0至7.0，并且具有的摩尔渗透压浓度为约60至约100mOsmol/kg。
有利地，当与根据本发明该方面的试剂盒提供的一定量或等份冻干药物组合物组合时，以适合于制备用于吸入的包含CsA的脂质体水分散体的一或多个量提供无菌含水载体液体。在示例性实施方案中，以约1.10至约1.50mL的量提供无菌含水载体液体(特别是如上所述的氯化钠水溶液)，以与约185mg的包含约2.7wt％的CsA的冻干药物组合物(相当于5mg CsA)的等分试样组合。在进一步的示例性实施方案中，以约2.20至约2.80mL的量提供无菌含水载体液体(特别是如上所述的氯化钠水溶液)，以与约375mg的包含约2.7wt％的CsA的冻干药物组合物(相当于10mg CsA)的等分试样组合。
然而，在另外的具体实施方案中，除冻干的药物组合物已经包含的这些成分外，无菌含水载体液体，更具体地，作为本发明试剂盒第二组分的无菌氯化钠水溶液不包含任何其他赋形剂、缓冲剂或螯合剂。
通过根据本发明该方面的试剂盒的第一组分和第二组分的组合，可以产生包含脂质体溶解形式的CsA(L-CsA)的脂质体水分散体。在优选的实施方案中，包含脂质体溶解形式的CsA(L-CsA)的脂质体水分散体是胶体溶液，如下文更详细描述的。
因此，在第四方面，本发明提供了通过复溶如上所述的本发明第一方面的冻干药物组合物来制备用于吸入的包含脂质体溶解形式的CsA的脂质体水分散体的方法，所述方法包括将用于复溶的冻干药物组合物分散在含水载体液体中，优选分散在无菌含水载体液体中。
更具体地说，根据本发明该方面的方法包括以下步骤：
提供冻干的药物组合物，其包含
a)脂质体形成结构，包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％；以及
将所述冻干的药物组合物分散在无菌含水载体液体中。
根据第一步，根据本发明该方面的方法包括提供本发明第一方面的的冻干药物组合物的步骤，冻干药物组合物包含脂质体溶解形式(更具体地如上详细描述的掺入或嵌入脂质体形成结构形式)的CsA。根据该方法的第二步骤，将所述冻干的药物组合物溶解或更具体地分散在无菌含水载体液体中，优选如以上结合本发明的试剂盒所述的无菌含水载体液体中。因此，在本发明的该方法的优选实施方案中，无菌含水载体液体可以是水，或者可以是例如氯化钠水溶液(其浓度优选为约0.25％(w/v))。
可以根据需要选择冻干药物组合物的量，以在分散在无菌含水载体液体中之后达到所需的和治疗有效量和浓度的CsA。在示例性实施方案中，如以上结合根据本发明第三方面的试剂盒所讨论的，特定的等分试样，例如约150mg至约400mg或更特别地约185mg或约375mg本发明第一方面的冻干组合物的等分试样(其环孢素A的示例性含量为约2.7wt％(即，CsA含量为约5mg至约10mg，或相对于CsA含量为约5mg或约10mg的特定量))可以分散在无菌含水载体液体(如盐水)的等分试样中，无菌含水载体液体体积范围为约1.10mL至约2.80mL，或更具体地为1.10mL至约1.50mL或约2.20mL至约2.80mL。
然而，一般而言，包含CsA的冻干药物组合物的量以及无菌含水载体液体的量各自可以适当地从宽范围内选择，以产生用于吸入的脂质体水分散体，脂质体水分散体包含一定浓度的脂质体溶解形式的环孢素A，其浓度允许施用，特别是允许通过吸入雾化或气溶胶化的分散体的施用，从而可以将治疗有效量的CsA递送至靶组织或器官，尤其是患者的肺部。在优选的实施方案中，所得的用于吸入的包含脂质体溶解形式的环孢素A的脂质体水分散体包含脂质体溶解的CsA(L-CsA)，脂质体溶解的CsA的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL，优选约2mg/mL至约8mg/mL，更优选2.5mg/mL至约6mg/mL，甚至更优选3mg/mL至约4mg/mL，尤其是浓度为约4mg/mL。
将本发明的冻干药物组合物溶解或分散在无菌含水载体液体中的步骤通常通过使冻干药物组合物与所选的无菌含水载体液体接触而容易地实现，方法是将载体液体加入到冻干组合物中，或反之亦然，然而，优选通过将选定量的无菌含水载体液体添加到选定量的冻干组合物中。如果有必要，则可以通过缓慢搅拌或摇动来支持或加速溶解或分散步骤，通常不需要其他混合装置或设备。通常，将本发明的冻干药物组合物溶解在无菌含水载体中的步骤在短时间内完成，例如至多600秒，优选至多400秒或更短，例如至多300秒。
因此，本发明还提供了冻干药物组合物，例如根据本发明第一方面的组合物，或通过如下文进一步详细描述的通过其制备方法获得或可获得的冻干药物组合物，其中冻干药物组合物可以在短时间内(例如最长600秒内，优选最长400秒或更短，例如最长300秒)将溶解于含水载体液体中。
在第五方面，本发明提供了包含含水载体液体和治疗有效量的脂质体溶解形式的CsA的液体脂质体分散体，其通过包括以下步骤的方法制备：将本发明第一方面的冻干药物组合物分散在含水载体液体中(优选在无菌含水载体液体中)。更具体地，根据该方面，本发明涉及包含含水载体液体和治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A的液体脂质体分散体，其通过如上文详细描述的包括以下步骤的本发明第四方面的方法制备或获得：
提供冻干药物组合物，其包含
a)脂质体形成结构，包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％；以及
将所述冻干药物组合物分散在无菌含水载体液体中。
在优选的实施方案中，冻干药物组合物和含水载体液体的量可以在上述示例性范围内选择。在进一步优选的实施方案中，可以对包含含量为冻干组合物的总重量的至少40wt％的至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的冻干药物组合物的量以及含水载体液体的量进行选择，使得所得的液体脂质体分散体具有的至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的含量为所得的液体脂质体分散体的总重量的约5wt％至约15wt％，优选约7.5wt％至约12.5wt％。
在特别优选的实施方案中，在所得的液体脂质体分散体中存在的至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的量为约5wt％至约10wt％，或约7.5wt％至约10wt％，或约7.5wt％或约10wt％，均基于液体脂质体分散体总重量计算。令人惊讶地发现，所得的包含脂质体溶解形式的CsA的脂质体分散体显示出与已经制备的脂质体溶解的CsA的液体分散体(L-CsA)等效或相当的特征，所述脂质体溶解的CsA的液体分散体的制备无需事先冻干可溶解CsA的脂质体或不存在二糖，如下文进一步详细描述的。
在具体的实施方案中，包括含水载体液体和治疗有效量的脂质体溶解形式的CsA的液体脂质体分散体，其通过包括以下步骤的方法制备：将本发明第一方面的冻干药物组合物分散在如上所述的含水载体液体中，液体脂质体分散体是乳白色的分散体或溶液。在进一步的实施方案中，液体脂质体分散体基本上不含可见颗粒。所述分散体所包含的脂质体优选具有平均直径，或更具体地，如通过使用Malvern ZetaSizer的光子相关光谱法测量的至多约100nm的z-平均直径。优选地，液体脂质体分散体包含的脂质体具有的通过光子相关光谱法(Malvern ZetaSizer)测量的z-平均直径为约40nm至约100nm，甚至更优选为约40nm至约70nm。
在进一步的具体实施方案中，根据本发明该方面的液体脂质体分散体具有的如通过光子相关光谱法测量的多分散指数(PI)为至多约0.50，优选地至多约0.4，甚至更优选为约0.1至约0.3。
在进一步的实施方案中，根据本发明该方面的液体脂质体分散体的摩尔渗透压浓度为约300至约550mOsmol/kg，优选约430至约550mOsmol/kg。根据本发明该方面的液体脂质体分散体的pH值优选为约6.0至7.0。在进一步的实施方案中，在1:10稀释后，根据本发明该方面的液体脂质体分散体的浊度最高为200NTU(比浊法浊度单位)。
令人惊讶地发现，已通过将本发明第一方面的包含含量为至少40wt％的选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的冻干药物组合物分散在含水载体液体中而制备得到的根据本发明该方面的液体脂质体分散体包含的脂质体与如下文所述的冻干前相应分散体中的脂质体相比大小相等或仅稍大。因此，根据该方面的本发明提供了包含脂质体的液体脂质体水分散体，脂质体具有通过光子相关光谱法(Malvern ZetaSizer)测得的作为z-平均直径测得的中值直径与冻干之前用于制备本发明的冻干药物组合物的脂质体的z-平均直径相等或最高比其大20％，优选最高仅比其大10％，优选中值直径与冻干之前通过根据依照本发明第六方面的制备方法的方法形成的脂质体相等或最高比其大20％。
在第六方面，本发明提供了制备用于在含水载体液体中复溶的包含治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A的冻干药物组合物的方法，优选用于制备本发明第一方面的冻干药物组合物的方法，其中至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％，该方法包括以下步骤：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含：
i治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％；以及
(b)冻干所述水分散体。
根据本发明该方面的方法可用于制备根据本发明第一方面的包含治疗有效量的脂质体溶解形式的CsA的冻干药物组合物。在本发明该方面的第一步骤(a)中，制备或提供了如上文结合本发明其他方面所描述的脂质体的液体水分散体，或换言之，脂质体在含水载体液体中的分散体。可以通过将选择量的CsA、选自磷脂的膜形成物质和选自非离子表面活性剂的增溶物质和任选地一种或多种其他赋形剂在如上所述的合适的含水载体液体(例如水或盐水)中混合来提供所述脂质体的液体水分散体。液体水分散体还包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，优选蔗糖，其存在的量是最终冻干组合物的总重量的至少40wt％。
可以在添加液体水分散体的其他组分之前、同时或之后将二糖添加至所选的含水载体液体中。然而，在优选的实施方案中，在将其他组分添加到混合物中之前，特别是在将所得混合物暴露于如下所述的均质化条件之前，将选择的二糖(优选蔗糖)添加并溶解在含水载体液体中。这可以确保脂质体的形成在所选择的二糖的存在下或更具体地在所选择的二糖的水溶液中发生，使得二糖也可以存在或包封在待形成的脂质体的内腔中或也可被掺入或嵌入待形成的双层膜中。在具体的实施方案中，所选择的二糖可以以与液体水分散体的周围连续相中相同的浓度存在于脂质体的内腔中。
在第二步骤(b)中，如上所述在第一步骤(a)中形成的脂质体的液体水分散体然后如下文进一步详细描述地被冻干。
在特定的实施方案中，本发明提供了制备用于在含水载体液体中复溶的包含治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A的冻干药物组合物的方法，优选用于制备本发明第一方面的冻干药物组合物的方法，其中至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％，该方法包括以下步骤：
(a1)提供含水混合物，其包含：
至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖；
选自磷脂的膜形成物质；
治疗有效量的环孢素A(CsA)；和
选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
一种或多种其他赋形剂；
和
(a2)将含水混合物暴露于均质化条件；和
(b1)将所得的均质混合物冻干以形成冻干药物组合物。
如上文已经提及的，待根据步骤(a1)提供的含水混合物还包含合适的含水载体液体或溶媒，优选水或盐水，含水混合物中的其他组分可以溶解或分散于其中。通常，可以以任何合适的方式来制备含水混合物，例如通过提供含水载体液体(优选为水)，并添加如上列出的其他组分来制备。或者，可以首先提供其他组分，然后可以添加选择的含水载体液体。然而，在优选的实施方案中，提供了所选择的含水液体载体(优选为水)，并且添加了上文提到的其他组分，优选以连续的方式添加。然后所得的混合物可以通过标准技术搅拌以形成相应的溶液或分散体，必要时优选形成均匀分散体。
然后在第二步骤(a2)中，将所得的含水混合物(优选所得的均匀分散体)暴露于均质化条件下，以产生脂质体溶解形式的环孢素A的胶体分散体。在优选的实施方案中，所述均质化条件包括高压均质化，如本领域技术人员已知的，例如通过使用Microfluidics M-110EH进行。高压均质化可以单次进行或重复数次。优选地，高压均质化重复进行，例如进行约5至约15次。此外，高压均质化可以在任何合适的压力下进行，通常在最高约1500巴的压力下，或在约50至约1500巴的压力下进行。优选地，高压均质化可以重复进行，例如在约100至约1000巴的压力下(必要时在减小的压力下)进行约5至约15次。
在第三步骤(b1)中包括将所得的均质化混合物冻干，优选将所得的均质胶体分散体冻干以形成冻干的药物组合物。冻干可根据本领域技术人员已知的标准技术进行，例如通过使用LyoStar MNL-055-A/LSACC3E进行。形成本发明的冻干药物组合物的冻干可以以连续的方式进行，例如在恒定压力和温度下进行，或者优选地可以分步进行，其中冻干方案或方法的每个步骤可以在特定的压力、温度下和限定的持续时间内进行。在示例性实施方案中，冻干方法或循环可包括最高20个连续步骤，或约2至约15个，优选约5至约15个连续步骤。每个步骤可以例如在约40℃至约-60℃的温度(优选约20℃至约-50℃的温度)下在恒定温度或在可以以一定梯度升高或降低的温度下进行。此外，每个冻干步骤可在减压下进行，例如在低于环境压力的压力下进行，压力为例如约0.005毫巴至约800毫巴，优选约0.009毫巴至约0.500毫巴，或至约0.400毫巴或0.300毫巴。
在一优选的实施方案中，本发明该方面的制备冻干药物组合物的方法包括以下步骤：
提供至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的水溶液，优选其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％；
加入选自磷脂的膜形成物质以形成第一中间混合物，优选为均一分散体的形式；
将环孢素A添加到第一中间混合物中以形成第二中间混合物；
向第二中间混合物中添加选自非离子表面活性剂的增溶物质，以形成第三中间混合物；
将所得的第三中间混合物暴露于均质化条件，优选形成均匀的脂质体分散体；和
将所得的均质化混合物冻干，优选将所得的均质脂质体分散体冻干，以形成冻干药物组合物。
如上所述的冻干通常可以用任意量的所得均质化混合物进行。然而，优选地，将所得的均质化混合物等分或分成几等份，并在最终包装(优选玻璃小瓶)中填充并冻干。
在进一步的优选实施方案中，如上所述的方法还包括以下步骤：
对中间混合物进行灭菌，优选在将所得的中间混合物暴露于均质化条件的步骤之后进行。
在进一步优选的实施方案中，任选的灭菌步骤包括除菌过滤，例如通过使用除菌过滤器，优选除菌过滤器的孔径为约0.2μm。
在第七方面，本发明提供了一种可通过包括以下步骤的方法获得的冻干药物组合物：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含：
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，二糖存在的量为冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
本发明的当前方面涉及通过如上详细描述的根据本发明第六方面的方法可获得或获得的冻干药物组合物。应当注意，通过上述方法可获得的冻干药物组合物对应于根据本发明的第一方面的冻干药物组合物。因此，描述用于本发明第一方面的冻干药物组合物以及根据本发明第六方面的它的制备方法的所有特征、性质、优点和技术效果也适用于当前冻干药物组合物，其可通过上述其制备方法本身或彼此组合获得。
因此，在特定的实施方案中，本发明还涉及可通过包括以下步骤的方法获得的冻干药物组合物：
(a1)提供含水混合物，其包含：
至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖；
选自磷脂的膜形成物质；
治疗有效量的环孢素A(CsA)；和
选自非离子表面活性剂的增溶物质；
和
(a2)将含水混合物暴露于均质化条件；和
(b1)将所得的均质化混合物冻干以形成冻干药物组合物。
更具体地说，本发明还涉及可通过包括以下步骤的方法获得的冻干药物组合物：
提供至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的水溶液，优选其中至少一种二糖存在的量为冻干组合物总重量的至少40wt％；
加入选自磷脂的膜形成物质以形成第一中间混合物，优选为均匀分散体的形式；
将CsA添加到第一中间混合物中以形成第二中间混合物；
向第二中间混合物中添加选自非离子表面活性剂的增溶物质，以形成第三中间混合物；
将所得的第三中间混合物暴露于均质化条件，优选形成均匀的脂质体分散体；和
将所得均质化混合物冻干，优选将所得均匀脂质体分散体冻干，以形成冻干药物组合物。
应当注意，在可获得冻干药物组合物的方法中，溶解CsA的脂质体的水分散体的形成在包含选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的含水载体液体中进行，或者换句话说，脂质体是在二糖存在下形成的。然而，这导致所选的二糖掺入溶解CsA的脂质体的内腔中。除了二糖的冻干保护作用外，这还导致本发明的冻干药物组合物具有令人惊讶的独特特性，例如冻干形式和复溶形式的令人惊讶的稳定性以及它们的令人惊讶的溶解性。
以下是本发明包括的编号标记实施方案的列表：
1.一种用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包含：
a)脂质体形成结构，其包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；
和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，
其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物总重量的至少40wt％。
2.根据第1项所述的组合物，其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物总重量的在50wt％至80wt％。
3.根据第1或2项所述的组合物，其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物总重量的60wt％至75wt％。
4.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中脂质体形成结构包含由选自磷脂的膜形成物质形成的双层膜。
5.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中脂质体形成结构至少部分以单层形式存在。
6.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中脂质体形成结构包括被由选自磷脂的膜形成物质形成的双层膜包围或至少部分包围的内腔。
7.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中脂质体形成结构的内腔是至少部分脱水的。
8.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述脂质体形成结构的内腔包含选自以下的至少一种二糖(的部分)：蔗糖、乳糖和海藻糖。
9.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述CsA至少部分地掺入(或嵌入)在脂质体形成结构的双层膜中。
10.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述CsA主要(例如至少约90％或甚至至少约95％至约97.5％)掺入脂质体形成结构的双层膜中。
11.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中基于冻干组合物的重量计，组合物包含的环孢素A的量为2wt％至4wt％。
12.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中冻干组合物中的至少一种二糖的重量与环孢素A的重量之比为10：1至30：1。
13.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中至少一种二糖是蔗糖和/或乳糖。
14.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中至少一种二糖是蔗糖。
15.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中选自磷脂的膜形成物质是天然磷脂的混合物。
16.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中选自磷脂的膜形成物质是含有不饱和脂肪酸残基的卵磷脂。
17.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中选自磷脂的膜形成物质是卵磷脂，卵磷脂选自大豆卵磷脂、Lipoid S75、Lipoid S100、
Figure BDA0002859362460000321
G90、
Figure BDA0002859362460000322
100或类似的卵磷脂。
18.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中基于冻干组合物的重量计，选自磷脂的膜形成物质的含量为约10wt％至约30wt％，优选约20wt％至约30wt％。
19.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中基于冻干组合物的重量计，选自非离子表面活性剂的增溶物质的含量可以优选为约0.01wt％至约5wt％，或约0.1wt％至约4wt％，或约0.5wt％至约3.5wt％，或约1wt％至约3wt％，优选约1.5wt％至约2.5wt％。
20.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中选自非离子表面活性剂的增溶物质选自聚山梨酯。
21.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中选自非离子表面活性剂的增溶物质是聚山梨酯80。
22.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中磷脂与聚山梨酯的重量比为15：1至9：1，优选约14：1至约12：1，例如，约13：1。
23.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中一方面的磷脂和非离子表面活性剂(的总和)与另一方面的CsA之间的重量比为约5：1至约20：1，优选约8：1至约12：1，更优选约10：1。
24.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中磷脂(卵磷脂)、非离子表面活性剂和环孢素A之间的重量比为约15：1：1.5至5：0.3：0.5，优选约9：0.7：1。
25.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中冻干组合物包含的残留水的量为至多2wt％。
26.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种其他赋形剂。
27.根据第26项所述的组合物，其中一种或多种其他赋形剂选自缓冲剂和螯合剂。
28.根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述冻干组合物基本上由以下组成：环孢素A；选自磷脂的膜形成物质；选自非离子表面活性剂的增溶物质；至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖；以及可选的其他赋形剂和残留量的水。
29.根据前述项目中任一项所述冻干药物组合物，其用于用作肺部施用的药物的用途。
30.根据第29项所述的用于用途的冻干药物组合物，其中在将权利要求1-29中任一项所述的冻干药物组合物在含水载体液体中复溶(分散)以形成胶体溶液或分散体之后进行肺部施用。
31.根据第29或30项所述的用于用途的冻干药物组合物，其中在将组合物转化成气溶胶之后，(例如通过雾化转化)，进行肺部施用。
32.根据项29至31中任一项所述的用于用途的冻干的药物组合物，其中肺部施用通过吸入进行。
33.根据第29至32项中任一项所述的用于用途的冻干药物组合物，其中肺部施用通过超声或电子振动膜雾化器进行，优选地通过振动膜雾化器如
Figure BDA0002859362460000331
AeroNeb Pro或-Go或I-Neb类型的设备进行。
34.根据第29至33项中任一项所述的冻干药物组合物，其用于预防和治疗哮喘、难治性哮喘、慢性阻塞性支气管炎、实质性肺部疾病和实质性肺部炎症、纤维化肺部疾病和纤维化肺部炎症、间质性肺部疾病和间质性肺部炎症，以及优选用于预防和治疗肺移植术后急性和慢性器官移植排斥反应以及由其引起的疾病，例如闭塞性细支气管炎。
35.用于制备用于吸入的脂质体水分散体的试剂盒，所述脂质体水分散体包含治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，所述试剂盒包括第1至28项中任一项所述的冻干药物组合物，和
含水载体液体。
36.根据第35项所述的试剂盒，其中无菌含水载体液体是氯化钠水溶液。
37.根据第35或36项所述的试剂盒，其中无菌含水载体液体还包含一种或多种缓冲剂。
38.根据第35至37项中的任一项所述的试剂盒，其中包含脂质体溶解形式的环孢素A的脂质体水分散体是胶体溶液。
39.通过复溶根据权利要求1-28中任一项所述的冻干药物组合物来制备用于吸入的包含脂质体溶解形式的环孢素A的脂质体水分散体的方法，所述方法包括将根据第1至28项中任一项所述的冻干药物组合物分散在无菌含水载体液体中。
40.根据第39项所述的方法，其中所述无菌含水载体液体是氯化钠水溶液，优选浓度为约0.25％(w/v)。
41.根据第39或40项所述的方法，其中将186mg或372mg的根据权利要求1至20中任一项所述的冻干组合物的等分试样分散在体积为1.2至2.4ml的盐水等分试样中。
42.根据第39至41项中任一项所述的方法，其中将根据第1至28项中任一项所述的冻干药物组合物溶解在无菌含水载体中的步骤在最多300秒内完成。
43.液体脂质体分散体，其包含含水载体液体和治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，其通过包括以下的方法制备：将第1至28项中任一项所述的冻干药物组合物分散在含水载体液体中。
44.根据第43项所述的液体脂质体分散体，其通过第39至42项中任一项所述的方法制备或获得。
45.根据第43或44项所述的液体脂质体分散体，其中至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖存在的量是液体脂质体分散体的总重量的5wt％至15wt％。
46.根据第43至45项中任一项所述的脂质体液体分散体，其中至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖存在的量是液体脂质体分散体的总重量的7.5wt％至12.5wt％。
47.根据第43至46项中任一项所述的液体脂质体分散体，其中分散体的摩尔渗透压浓度为约430至约550mOsmol/kg。
48.根据第43至47项中任一项所述的液体脂质体分散体，其中分散体具有的如通过光子相关光谱法测量的多分散指数(PI)为至多约0.50。
49.根据第43至48项中任一项所述的液体脂质体分散体，其中分散体基本上不含可见颗粒。
50.根据第43至49项中任一项所述的液体脂质体分散体，其中分散体包含脂质体，所述脂质体具有的通过光子相关光谱法测量的z-平均直径为约40nm至约100nm。
51.根据第43至50项中任一项所述的液体脂质体分散体，其中分散体包含脂质体，所述脂质体的通过光子相关光谱法测得的z-平均直径与冻干之前用于制备根据第1至28项中任一项所述的冻干药物组合物的脂质体的z-平均直径相等或最高比其大20％，优选地，其通过光子相关光谱法测得的z-平均直径与冻干前通过根据第53项所述的方法形成的脂质体相等或最高比其大20％。
52.根据第43至51项中任一项所述的液体脂质体分散体，其中分散体在1:10稀释后具有的浊度最高为200NTU(比浊法浊度单位)。
53.制备用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物的方法，优选用于制备根据第1至28项中任一项所述的冻干药物组合物的方法，所述冻干药物组合物包含治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，所述方法包括以下步骤：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含：
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
54.根据第53项所述的方法，包括以下步骤：
(a1)提供含水混合物，其包含：
至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖；
选自磷脂的膜形成物质；
治疗有效量的环孢素A(CsA)；和
选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选
一种或多种其他赋形剂
和
(a2)将含水混合物暴露于均质化条件；和
(b1)将所得的均质混合物冻干以形成冻干药物组合物。
55.根据第53或54项的方法，包括以下步骤：
提供至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的水溶液；
添加选自磷脂的膜形成物质以形成第一中间混合物，优选为(均匀)分散体的形式；
将环孢素A添加到第一中间混合物中以形成第二中间混合物；
向第二中间混合物中添加选自非离子表面活性剂的增溶物质，以形成第三中间混合物；
将所得第三中间混合物暴露于均质化条件；和
将所得的均质化混合物冻干以形成冻干药物组合物。
56.根据第53至55项中任一项所述的方法，进一步包括以下步骤：
对中间混合物进行灭菌，优选在将所得的中间混合物暴露于均质化条件的步骤之后进行。
57.根据第56项所述的方法，其中灭菌步骤包括除菌过滤。
58.根据第54至57项中任一项所述的方法，其中均质化条件包括高压均质化。
59.根据第54至58项中任一项所述的方法，其中高压均质化是重复进行的。
60.根据第54至59项中任一项所述的方法，其中高压均质化进行约5至约15次。
61.根据第54至60项中任一项所述的方法，其中高压均质化是在100至1000巴的压力下进行的。
62.根据第53至61项中任一项所述的方法，其中至少一种二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％。
63.冻干药物组合物，其可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，二糖存在的量是冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
64.通过第53至62项中任一项所述的方法获得或可获得的冻干药物组合物。
下列实施例用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明：
实施例
实施例1：制备包含脂质体溶解形式的环孢素A(5mg)的冻干药物组合物
1.1步骤1：脂质体溶液的制备：
1.1.1将约
Figure BDA0002859362460000381
的注射用水注入制备容器中。通过引入氮气将其脱气并加热至40℃至45℃的温度。将18.0kg的蔗糖，450.0g的磷酸二氢钠二水合物，612.0g的磷酸氢二钠十水合物和36.0g的乙二胺四乙酸二钠一起添加，并且将约5％(8.0L)的注射用水用于冲洗。搅拌混合物直到获得视觉上澄清的溶液。将该溶液冷却至20℃至25℃，并添加6480.0g大豆卵磷脂Lipoid S100并搅拌直至获得均匀的分散体。然后，在温和搅拌下加入504.0g聚山梨酯80HP(吐温80)以避免起泡，并且用约100mL注射用水冲洗装有聚山梨酯的容器。之后，添加720.0g的环孢素和约5％(8L)的注射用水，并将混合物搅拌直至形成均匀的分散体。
1.1.2随后，将得到的分散体冷却至5℃至10℃的温度，并暴露于使用GEA高压均质机分别在100巴(第一阶段)和1000巴(第二阶段)的压力下的高压均质化。高压均质化重复9次(循环)。
1.1.3然后，将所得的均质悬浮液通过最小孔径为0.2μm的生物负荷减少过滤器过滤一次，然后转移至填充/存储罐中。
1.2步骤2：无菌灌装，冻干和包装
1.2.1将填充体积为10mL的玻璃小瓶在热风灭菌隧道(hot-air sterilizingtunnel)中灭菌，冷却并填充有根据上述步骤1制备的在使用两个具有在填充罐/储罐和填充针之间的孔径为0.2μm的除菌过滤器进行无菌灭菌后的分散体的等分试样1.35mL(5mg剂量)。然后用灭菌的冻干塞子将小瓶部分封闭，并装入冻干机(GEA Lyovac FCM)中，并根据72小时冻干周期冻干。
1.2.2在冻干完成后，在冻干室中小瓶会自动完全塞住。取出小瓶并用翻盖撕开型盖(flip-tear-off cap)封闭。每个小瓶包含约190mg几乎白色、均匀的多孔冻干饼，其中包含5mg脂质体溶解形式的环孢素A，最大残留水分为2％(w/w)，保存期限为3年。
1.2.3如上所述制备的冻干药物产品的组成总结在下表1中：
表格1：
Figure BDA0002859362460000391
实施例2：复溶包含环孢素A的冻干组合物以产生用于雾化和吸入的脂质体溶解的环孢素A的胶体溶液
2.1向186.1mg根据上述实施例1制备的含有5mg环孢素A的冻干饼的等分试样，加入1.35ml浓度为0.25％(w/v)的无菌氯化钠水溶液以得到乳白色的用于吸入目的的脂质体环孢素A水溶液，其中CsA浓度为4mg/mL。
2.2为了制备具有脂质体溶解的环孢素A含量为10mg的相应胶体溶液，将372.3mg根据上述实施例1制备的冻干饼的等分试样溶解在2.65mL浓度为0.25％(w/v)的无菌氯化钠水溶液中，以得到乳白色的用于吸入目的的脂质体环孢素A水溶液，其中CsA浓度为4mg/mL。
2.3下表2总结了如上所述制备的复溶药物产品的组成：
表2：
Figure BDA0002859362460000401
实施例3：在乳糖或海藻糖存在下，制备包含脂质体溶解形式的CsA的冻干组合物及其复溶的脂质体溶液
3.1按照上述实施例1和实施例2的方案，在海藻糖作为二糖的存在下和在乳糖一水合物的存在下制备包含脂质体溶解形式的CsA的冻干组合物。两种二糖的使用量必须使最终复溶的脂质体溶液中各自的糖含量分别为7.5％(w/v)和10％(w/v)。此外，除了上面表3中总结的组成之外，还制备了具有5.0％(w/v)和7.5％(w/v)的蔗糖含量的相应脂质体溶液。在所有情况下，均获得乳白胶体溶液，其多分散指数(PI)和脂质体直径(以z-平均直径ZAve衡量)如下表3所示：
表3：
Figure BDA0002859362460000402
实施例4：比较冻干前和冻干物复溶后的包含脂质体溶解形式的CsA的脂质体水分散体的特性
4.1如实施例1步骤1中所述制备包含10％(w/v)蔗糖的脂质体溶解的CsA的水分散体。同样，制备包含10％(w/v)的乳糖的脂质体溶解的CsA的水分散体。此外，按照实施例1步骤2中所述的方法将包含10％(w/v)蔗糖的水分散液冻干，并按照实施例2中的方法进行复溶。所得的分散液的关键特性总结于下表4中：
表4：
Figure BDA0002859362460000411
实施例5：包含脂质体溶解的CsA的冻干组合物的稳定性；稳定性比较
5.1包含环孢素A的冻干组合物的长期稳定性
5.1.1根据上述实施例1制备包含环孢素A(5mg)的冻干药物组合物。将几乎白色、均匀、多孔的冻干饼形式的冻干组合物等分在6R玻璃小瓶中，密封并在25℃和60％相对湿度(RH)的空气湿度下储存36个月。储存期之前和之后材料的等分试样用盐水(0.25％(w/v))复溶，以得到1.25ml体积的复溶溶液，并且在3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月和36个月后测定中值脂质体直径(Z-平均直径)，多分散指数以及环孢素A的含量。
5.1.2发现在上述储存期之前和之后，所有参数均在各自的接受标准之内。更具体地，在每个储存期之前和之后，多分散指数(PI)小于或等于0.50。此外，在每个储存期之前和之后，中值脂质体直径(Z-平均直径)在40至100nm的规定范围内。此外，复溶溶液的CsA含量在95.0％至105.0％范围内的接受标准内。
5.1.3在30℃的温度和65％的相对湿度(RH)的空气湿度下重复上述长期稳定性研究。在三个月，六个月，九个月和十二个月的储存期之前和之后，发现上述所有测试参数均在其接受标准(如上所述)内。
5.1.4使用根据上述实施例1制备的包含环孢素A(5mg)的冻干药物组合物重复上述长期稳定性研究，然而其中，冻干组合物具有的蔗糖含量须使得复溶后蔗糖含量相对于液体组合物的总量为7.5wt％。
5.1.5在这种情况下，也发现在上述储存期之前和之后，所有参数均在其各自的接受标准之内。更具体地，在每个储存期之前和之后，多分散指数(PI)小于或等于0.50。此外，在每个储存期之前和之后，中值脂质体直径(Z-平均直径)在40nm至100nm的规定范围内。此外，复溶溶液的CsA含量在95.0％至105.0％范围内的接受标准内。
5.1.6使用包含根据上述实施例1制备的包含10mg环孢素A的冻干药物组合物重复上述5.1.1至5.1.3项中所述的实验。在这种情况下，也发现在上述储存期之前和之后，所有参数都在其各自的接受标准之内。更具体地，在每个储存期之前和之后，多分散指数(PI)小于或等于0.50。此外，在每个储存期之前和之后，中值脂质体直径(Z-平均直径)在40nm至100nm的规定范围内。此外，复溶溶液的CsA含量在95.0％至105.0％范围内的接受标准内。
5.2包含环孢素A的非冻干液体组合物的长期稳定性
5.2.1根据上述实施例1制备CsA浓度为4mg/mL的脂质体溶解的环孢素A在盐水中的液体溶液(0.25％(w/v))，但是不添加二糖并且不进行中间冻干。如上所述，将溶液等分在玻璃小瓶中密封，并在25℃和60％相对湿度(RH)的空气湿度下储存。
5.2.1储存3个月后，肉眼观察到沉淀的形成，这作为脂质体溶液物理不稳定性的指标。
实施例6：雾化实验和气溶胶表征
6.1通过具有混合室和以根据欧洲药典7.3；2.9.44的15L/min的流速的呼吸进/出阀的专门改装过的PARI eFlow 30XL型电子振动膜雾化器，对2.5mL(相当于10mg CsA)的实施例1制备的胶体溶液进行气溶胶化。
6.2使用Malvern MasterSizer X通过激光衍射表征由此产生的气溶胶的液滴粒度分布：如此确定的质量平均粒径为3.3μm(标准偏差(SD)0.1)，几何标准偏差为1.5。<5μm的可吸入颗粒分数(RF)为65.3％(SD 2.8)，粒度<3.3μm的可吸入颗粒分数为37.7％(SD2.2)。
6.3在吸入实验(成人；流速为15mL/min)中，将总量为9897μg的上述实施例1中所述的复溶液体制剂形式的环孢素A装入电子振动膜雾化器(PARI eFlow 30XL)中并用其进行施用。环孢素A的递送剂量(DD)为7339μg(SD：471)。可吸入剂量(RD)<5μm为6534μg(66.0％；SD 4.3％)；RD<3.3μm为4461μg(45.1％；SD 3.2％)，可吸入剂量(RD)<2μm为1080μg(10.9％；SD 0.9％)。

Claims (30)

1.用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物，其包含：
a)脂质体形成结构，其包括
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；
和
b)至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，
其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的50wt％至80wt％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质体形成结构包括由选自磷脂的所述膜形成物质形成的双层膜。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质体形成结构至少部分以单层形式存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质体形成结构包括被由选自磷脂的所述膜形成物质形成的所述双层膜包围或至少部分包围的内腔。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述脂质体形成结构的所述内腔是至少部分脱水的。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述脂质体形成结构的所述内腔包含所述至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述CsA至少部分地掺入所述脂质体形成结构的所述双层膜中。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中将至少约90％或甚至至少约95％至约97.5％的所述CsA掺入所述脂质体形成结构的所述双层膜中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述冻干组合物的重量计，所述组合物包含的环孢素A的量为2wt％至4wt％。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种二糖是蔗糖(甘蔗糖)。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中选自磷脂的所述膜形成物质是卵磷脂，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、Lipoid S75、Lipoid S100、
Figure FDA0002859362450000021
G90、
Figure FDA0002859362450000022
100或类似的卵磷脂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中基于所述冻干组合物的重量计，选自磷脂的所述膜形成物质的含量为约10wt％至约30wt％，优选约20wt％至约30wt％。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中选自非离子表面活性剂的所述增溶物质选自聚山梨酯。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中磷脂与选自非离子表面活性剂的所述增溶物质的重量比为15：1至9：1，优选约14：1至约12：1，例如约13：1，所述增溶物质优选是聚山梨酯。
16.根据前述权利要求中任一项所述的冻干药物组合物，其用于作为肺部施用的药物的用途。
17.根据权利要求16所述的冻干药物组合物，其中在无菌含水载体液体中复溶根据权利要求1至15中任一项所述的冻干药物组合物以形成胶体溶液或分散体之后进行肺部施用。
18.根据权利要求16或17所述的冻干药物组合物，其中所述肺部施用是在将所述组合物转化成气溶胶之后来进行的，例如所述组合物通过雾化转化成气溶胶。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的冻干药物组合物，其中所述肺部施用通过吸入进行。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的冻干药物组合物，其用于预防和治疗哮喘、难治性哮喘、慢性阻塞性支气管炎、实质性肺部疾病和实质性肺部炎症、纤维化肺部疾病和纤维化肺部炎症、间质性肺部疾病和间质性肺部炎症，以及优选用于预防和治疗肺移植术后急性和慢性器官移植排斥反应以及由其引起的疾病，例如闭塞性细支气管炎。
21.用于制备用于吸入的脂质体水分散体的试剂盒，所述脂质体水分散体包含治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，所述试剂盒包括
根据权利要求1-15中任一项所述的冻干药物组合物，和
含水载体液体。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中所述无菌含水载体液体是氯化钠水溶液。
23.制备包含脂质体溶解形式的环孢素A的用于吸入的脂质体水分散体的方法，其通过复溶根据权利要求1至15中任一项所述的冻干药物组合物来制备所述脂质体水分散体，所述方法包括将根据权利要求1至15中任一项所述的冻干药物组合物分散在无菌含水载体液体中。
24.液体脂质体分散体，其包含含水载体液体和治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，其通过包括将根据权利要求1至15中任一项所述的冻干药物组合物分散在含水载体液体中的方法制备。
25.根据权利要求24所述的液体脂质体分散体，其中基于所述液体脂质体分散体的总重量计，所述至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖的存在量为5wt％至15wt％。
26.根据权利要求24或25所述的液体脂质体分散体，其中所述分散体包含脂质体，所述脂质体具有的通过光子相关光谱法测量的z-平均直径为约40nm至约100nm。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的液体脂质体分散体，其中所述分散体包含脂质体，所述脂质体的通过光子相关光谱法测得的z-平均直径与冻干之前用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的冻干药物组合物的所述脂质体的z-平均直径相等或最高比其大20％，优选地，其通过光子相关光谱法测得的z-平均直径与冻干前通过根据权利要求28所述的方法形成的所述脂质体相等或最高比其大20％。
28.用于制备用于在含水载体液体中复溶的冻干药物组合物的方法，优选用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的冻干药物组合物的方法，所述冻干药物组合物包含治疗有效量的脂质体溶解形式的环孢素A，所述方法包括以下步骤：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含：
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，所述二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
29.根据权利要求28所述的方法，其包括以下步骤：
(a1)提供含水混合物，所述含水混合物包含：
至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖；
选自磷脂的膜形成物质；
治疗有效量的环孢素A(CsA)；和
选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
一种或多种其他赋形剂；
和
(a2)将所述含水混合物暴露于均质化条件；和
(b1)将所得的均质混合物冻干以形成所述冻干药物组合物。
30.能通过包括以下步骤的方法获得的冻干药物组合物：
(a)提供脂质体的液体水分散体，所述脂质体包含
i.治疗有效量的环孢素A(CsA)；
ii.选自磷脂的膜形成物质；和
iii.选自非离子表面活性剂的增溶物质；以及可选地
iv.一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂和/或螯合剂；
其中所述液体水分散体进一步包含至少一种选自蔗糖、乳糖和海藻糖的二糖，所述二糖存在的量是所述冻干组合物的总重量的至少40wt％；和
(b)冻干所述水分散体。
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