CN108753824A - 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体 - Google Patents

用于治疗视网膜营养不良的病毒载体 Download PDF

Info

Publication number
CN108753824A
CN108753824A CN201810593790.7A CN201810593790A CN108753824A CN 108753824 A CN108753824 A CN 108753824A CN 201810593790 A CN201810593790 A CN 201810593790A CN 108753824 A CN108753824 A CN 108753824A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rlbp1
seq
viral vectors
gly
leu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810593790.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108753824B (zh
Inventor
C·E·比奇洛
V·崔
T·P·德瑞亚
S·R·普利斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Priority to CN201810593790.7A priority Critical patent/CN108753824B/zh
Publication of CN108753824A publication Critical patent/CN108753824A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108753824B publication Critical patent/CN108753824B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14171—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14311—Parvovirus, e.g. minute virus of mice
    • C12N2750/14341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14311—Parvovirus, e.g. minute virus of mice
    • C12N2750/14341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14345—Special targeting system for viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14311—Parvovirus, e.g. minute virus of mice
    • C12N2750/14371—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/22—Vectors comprising a coding region that has been codon optimised for expression in a respective host
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2810/00—Vectors comprising a targeting moiety
    • C12N2810/50—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein
    • C12N2810/60—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from viruses
    • C12N2810/6027—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from viruses ssDNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2810/00—Vectors comprising a targeting moiety
    • C12N2810/50—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein
    • C12N2810/80—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from vertebrates
    • C12N2810/85—Vectors comprising as targeting moiety peptide derived from defined protein from vertebrates mammalian

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及能够递送异源基因至视网膜、特别是递送RLBP1至视网膜的RPE和米勒细胞的病毒载体。本发明还涉及可用于产生病毒载体的核酸、包含该病毒载体的组合物和该组合物和病毒载体的用途。本发明还涉及递送异源基因至视网膜和/或在其中表达异源基因、提高个体的暗适应速率和治疗RLBP1相关视网膜营养不良的方法。

Description

用于治疗视网膜营养不良的病毒载体
本申请是中国专利申请201380035067.2的分案申请，原申请的申请日是2013年5月2日，发明名称是“用于治疗视网膜营养不良的病毒载体”。
相关申请
本申请要求于2012年5月4日提交的美国临时申请第61/642,630号和2013年3月11日提交的美国临时申请第61/776,167号的优先权，其内容整体地并入本文以作参考。
发明背景
色素性视网膜炎(RP)是指导致视力损失和失明的视网膜感光细胞(视杆细胞和视锥细胞)的一组遗传变性。多种基因中任一者的突变可导致RP，这些基因包括编码在光转导(光的光子能量在感光细胞外区段中转换成神经元信号的过程)、视觉循环(视网膜中维生素A的产生和再循环)、光感受器结构以及转录因子中所涉及的蛋白质的基因(Phelan andBok,2000)。
RLBP1相关的视网膜营养不良是由染色体15上的视黄醛结合蛋白1(RLBP1)基因中的突变而引起的罕见形式的RP。此基因的突变导致细胞视黄醛结合蛋白(CRALBP)缺失或功能障碍，该细胞视黄醛结合蛋白在视觉循环中很重要(He等人2009)。CRALBP在视网膜色素上皮(RPE)及米勒细胞(Miiller cell)、睫状上皮、虹膜、角膜、松果体及视神经和脑的少突胶质细胞的亚群中表达(Saari等人1997)。CRALBP接受来自异构酶RPE65的11-顺-视黄醇且充当此底物的载体，以便由11-顺-视黄醇脱氢酶(RDH5)将该底物转化成11-顺-视黄醛。在不存在功能性CRALBP的情况下，发色团再生速率急剧减小(Travis等人2007)。CRALBP在RPE外的功能并未得到充分了解，但已表明米勒细胞中的CRALBP支持视锥特异性的视通路，其允许视锥细胞迅速适应广泛范围的光强度(Wang和Kefalov 2011)。
RLBP1相关的视网膜营养不良的特征为早期严重夜盲和缓慢暗适应，随后是进行性损失视敏度、视野和色觉，通常大约在成年中期导致法定盲。眼底外观的特征为视网膜中的黄点或白点。视敏度和视野的降低显著影响患者的生活质量(Burstedt和2010)。
导致RLBP1相关的视网膜营养不良的最常见RLBP1突变是隐性突变，命名为R234W和M226K(Golovleva I和Burstedt M 2012)。由这些隐性错义突变中之一或二者引起的RLBP1相关的视网膜营养不良也称为Bothnia营养不良。已报导RLBP1基因中的若干其他功能损失型突变导致RLBP1相关的视网膜营养不良。举例而言，在纽芬兰(Newfoundland)，RLBP1的剪接点突变导致视杆-视锥细胞营养不良。目前尚没有可用于RLBP1相关视网膜营养不良的治疗(Eichers等人2002)。
本发明部分基于以下发现：具有所选的启动子、AAV基因组和衣壳血清型的组合的重组腺相关病毒载体(rAAV)的RLBP1的表达提供用于RLBP1相关视网膜营养不良的强力且有效的治疗。
发明概述
本发明大体上涉及重组病毒载体和使用重组病毒载体在罹患视网膜疾病和失明的对象的视网膜中表达蛋白质的方法。
本发明涉及能够将异源基因递送至视网膜的病毒载体。本发明还涉及能够将异源基因引导至视网膜的RPE和米勒细胞的病毒载体。本发明进一步涉及是重组腺相关病毒载体(rAAV)的病毒载体。在某些实施方案中，rAAV病毒载体可选自本领域内已知的任何AAV血清型，包括但不限于AAV1-AAV12。在某些实施方案中，rAAV载体衣壳为AAV2血清型。在某些其他实施方案中，rAAV载体衣壳为AAV8血清型。
本发明部分涉及携带单链载体基因组的病毒载体。在单链病毒载体中，载体基因组可包括5’ITR，包含RLBP1编码序列的重组核苷酸序列以及3’ITR。载体基因组的重组核酸序列也可包括如本文所述的启动子。在一个方面，启动子为RLBP1(长)启动子(SEQ ID NO:10)，在另一方面，启动子为RLBP1(短)启动子(SEQ ID NO:3)。在本发明的某些特定方面，载体基因组以5’至3’方向包含选自以下的核酸序列：a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9；b)SEQ IDNO:2、11、5、6、8、14、9；c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9；以及d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9。
本发明还部分地涉及携带自身互补基因组的病毒载体。自身互补载体基因组自5’至3’可包括5’ITR、第一重组核苷酸序列、不可解析ITR(例如：ΔITR)、第二重组核苷酸序列以及3’ITR，其中该第一重组核苷酸序列和该第二重组核苷酸序列为自身互补的。第二重组核苷酸序列以5’至3’方向包含启动子、RLBP1编码序列及SV40polyA序列。启动子可以是RLBP1启动子且还可以是RLBP1(短)启动子(SEQ ID NO:3)。在本发明的某些方面，第二重组核苷酸序列以5’至3’方向包含SEQ ID NO:3、4、5、6和8的核酸序列，且第一重组核苷酸序列包含第二重组序列的自身互补或反向互补序列，例如SEQ ID NO:62、63、64、65和66。本发明还涉及包含自身互补载体基因组的病毒载体，其中基因组以5’至3’方向包含以下的核酸序列：SEQ ID NO:36、62、63、64、65、66、1、3、4、5、6、8和9。上述的自身互补载体基因组可包装于AAV衣壳中，该AAV衣壳选自领域内已知的任何AAV血清型，包括但不限于AAV1-12。在一个方面，自身互补基因组包装于AAV8衣壳中。在另一方面，自身互补基因组包装于AAV2衣壳中。
本发明还涉及能够引导异源基因至视网膜的RPE和米勒细胞中表达的病毒载体。设想病毒载体衣壳为AAV2或AAV8血清型衣壳且病毒载体包含载体基因组，其中该异源基因与RLBP1启动子有效连接。还设想RLBP1启动子为RLBP1(短)启动子(SEQ ID NO:3)或RLBP1(长)启动子(SEQ ID NO:10)。在本发明的另一方面，设想要在RPE和米勒细胞中表达的异源基因是具有例如SEQ ID NO:6的序列的RLBP1编码序列。
本发明还涉及能够引导异源基因至视网膜的RPE和米勒细胞中表达的病毒载体，其中病毒载体衣壳为AAV8血清型衣壳且病毒载体包含自身互补载体基因组，其中异源基因与RLBP1启动子有效连接。还设想RLBP1启动子为RLBP1(短)启动子(SEQ ID NO:3)。在本发明的另一方面，设想要在RPE和米勒细胞中表达的异源基因是具有例如SEQ ID NO:6的序列的RLBP1编码序列。
本发明还涉及包含本文所述的病毒载体的组合物以及与可药用的载体组合的病毒载体组合物。具体而言，本发明还涉及包含如表4中所述的病毒载体的组合物。本发明还涉及包含病毒载体的组合物，所述病毒载体可结合领域内已知的以及本文所述的rAAV产生方法使用表2中所述的质粒来产生。本文所述的组合物可用于治疗患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象和/或提高患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的暗适应速率。
本发明还涉及通过领域内已知的以及本文所述的rAAV产生方法用于产生本文所述的病毒载体可使用的核酸。本发明涉及包含基因盒的核酸，其中该基因盒以5’至3’方向包含：(i)5’ITR或不可解析ITR，(ii)包含RLBP1编码序列的重组核苷酸序列，和(iii)3’ITR。设想核酸可包含基因盒，该基因盒包含选自SEQ ID NO:51、52、53、54和55的核酸序列。设想本发明的核酸可以是质粒。还设想核酸可以是包含选自SEQ IDNO:26、27、28、29、30和50的核酸序列的质粒。
在本发明的某些特定方面，核酸可包含以5’至3’方向包含选自以下的序列的基因盒：a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9，b)SEQ ID NO:2、11、5、6、8、14和9，c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9，d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9，或e)SEQ ID NO:1、3、4、5、6、8和9。
本发明还涉及包含基因盒的核酸，其中该基因盒以5’至3’方向包含：(i)5’ITR，(ii)包含有效连接到报告基因的启动子的重组核苷酸序列，以及(iii)3’ITR。设想核酸可包含基因盒，该基因盒包含选自SEQ ID NO:56、57、59和60的核酸序列。还设想核酸可以是包含选自SEQ ID NO:31、32、34和35的核酸序列的质粒。
本发明还涉及治疗患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的方法，其中该方法包含向有需要的对象施用包含如本文所述的病毒载体的组合物。
本发明还涉及提高患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的暗适应速率的方法，其中该方法包含向有需要的对象施用包含如本文所述的病毒载体的组合物。
本发明还涉及引导RLBP1编码序列至患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视网膜中的RPE和米勒细胞中表达的方法，其中该方法包含使该对象的视网膜与病毒载体接触的步骤，该病毒载体包含AAV8或AAV2血清型衣壳以及包含有效连接到RLBP1启动子的RLBP1编码序列的载体基因组，该RLBP1启动子为例如本文所述的RLBP1(短)(SEQ ID NO:3)或RLBP1(长)(SEQ ID NO:10)启动子。
本发明还涉及在患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视网膜中的RPE和米勒细胞中递送RLBP1编码序列的方法，其中该方法包含使该对象的视网膜与病毒载体接触的步骤，该病毒载体包含AAV8或AAV2血清型衣壳以及包含有效连接到RLBP1启动子的RLBP1编码序列的载体基因组，该RLBP1启动子为例如本文所述的RLBP1(短)(SEQ ID NO:3)或RLBP1(长)(SEQ ID NO:10)启动子。
本发明还包括如表1或表4中所述的病毒载体，以及表2中所述的质粒。
定义
除非另有规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
术语“衣壳”是指病毒或病毒载体的蛋白质包衣。术语“AAV衣壳”是指腺相关病毒(AAV)的蛋白质包衣，其由总共60个亚单位构成；各亚单位为氨基酸序列，其可以是病毒蛋白1(VP1)、VP2或VP3(Muzyczka N和Berns KI 2001)。
术语“基因盒”是指携带和能够表达一组或多组限制性位点之间的一个或多个目的基因或编码序列的可操纵的DNA片段。可通过使用限制酶‘切’出片段并将该片段连接回新的环境中(例如新质粒骨架中)，使基因盒自一个DNA序列(常常在质粒载体中)转移至另一个DNA序列。
术语“异源基因”或“异源核苷酸序列”通常指代并非病毒中天然存在的基因或核苷酸序列。备选地，异源基因或核苷酸序列可指代置于非天然存在的环境中(例如：通过与病毒中非天然相关的启动子相关联)的病毒序列。
术语“ITR”或“反向末端重复”是指存在于腺相关病毒(AAV)和/或重组腺相关病毒载体(rAAV)中的核酸序列段，其可形成完成AAV溶解和潜伏生命周期所需的T形回文结构(Muzyczka N和Berns KI 2001)。术语“不可解析ITR”是指经修饰使得Rep蛋白质解析(resolution)降低的ITR。不可解析ITR可以是没有末端解析位点(terminal resolutionsite，TRS)的ITR序列，从而导致不可解析ITR的低解析或无解析、并将产生90-95％的自身互补AAV载体(McCarty等人2003)。不可解析ITR的具体实例为“ΔITR”，其具有SEQ ID NO:1的序列。
术语“有效连接的”是指两个或更多个多核苷酸(例如DNA)区段之间的功能关系。通常，该术语是指转录调控序列与待转录序列的功能关系。举例而言，若启动子或增强子序列在合适的宿主细胞或其他表达系统中刺激或调节编码序列的转录，则该启动子或增强子序列有效连接到该编码序列。一般而言，有效连接到可转录序列的启动子转录调控序列与该可转录序列是连续的，即它们是顺式作用(cis-acting)。然而，一些转录调控序列(如增强子)无须物理邻接于或紧密接近于其增强转录的编码序列。
术语“启动子”是指调控有效连接的基因或编码蛋白质的核苷酸序列等的转录的序列。启动子提供足以指导转录的序列，和RNA聚合酶及有效转录所需的其他转录因子的识别位点，并且可指导细胞特异性的表达。除了足以指导转录的序列以外，本发明的启动子序列还可包括调控转录中所涉及的其他调节元件(例如：增强子、kozak序列和内含子)的序列。领域内已知且可用于本文所述的病毒载体中的启动子的实例包括CMV启动子、CBA启动子、smCBA启动子以及来源于免疫球蛋白基因、SV40或其他组织特异性基因的其它启动子(例如RLBP1、RPE、VMD2)。具体启动子也可包括表1中所述的那些启动子，例如“RLBP1(短)”启动子(SEQ ID NO:3)、“RLBP1(长)”启动子(SEQ ID NO:10)、RPE65启动子(SEQ ID NO:11)、VMD2启动子(SEQ ID NO:12)和CMV增强子+CBA启动子(SEQ ID NO:22)。另外，领域内已知用于通过混合并匹配已知调节元件来产生功能性启动子的标准技术。“截短的启动子”也可从启动子片段产生或通过混合并匹配已知调节元件的片段而产生；例如，smCBA启动子为CBA启动子的截短形式。
术语“RLBP1”是指“视黄醛结合蛋白1”。人RLBP1基因见于染色体15上且具有如表1中所列的核酸编码序列：SEQ ID NO:6。“RLBP1基因产物”也称为“细胞视黄醛结合蛋白”或“CRALBP”，其是由RLBP1基因编码的蛋白质。人RLBP1基因产物(hCRALBP)具有如表1中所列的氨基酸序列：SEQ ID NO:7。来自其他物种的RLBP1编码序列和RLBP1基因产物的实例可见于表1中(例如：SEQ ID NO:37-48)。术语“RLBP1编码序列”或“RLBP1基因CDS”或RLBP1CDS”是指编码RLBP1基因产物的核酸序列。本领域技术人员应了解，RLBP1编码序列可包括编码RLBP1基因产物的任何核酸序列。RLBP1编码序列可以包括或可以不包括间插调控元件(例如：内含子、增强子或其他非编码序列)。
术语“对象”包括人和非人动物。非人动物包括所有脊椎动物(例如：哺乳动物和非哺乳动物)，诸如非人灵长类动物(例如：食蟹猴)、小鼠、大鼠、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物及爬行动物。除非有注释，否则术语“患者”或“对象”在本文中可互换使用。
如本文中所用的术语“冶疗”任何疾病或病症(例如色素性视网膜炎、RBLP1相关视网膜营养不良)是指改善疾病或病症，诸如通过减缓或遏止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展。“治疗”也可指代改良或改善至少一项身体参数，包括患者可能无法辨别的身体参数。“治疗”也可指代在身体上(例如使可辨别的症状稳定)、在生理上(例如使身体参数稳定)或在两方面调节疾病或病症。更具体而言，RLBP1相关视网膜营养不良的“治疗”意指导致患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视觉功能和/或局部解剖学的改良或保持的任何作用。如本文中所用的“预防”是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进程。“预防”在涉及RLBP1相关视网膜营养不良时意指预防或减缓患有RLBP1相关视网膜营养不良及处于所述恶化风险中的患者的如下文所述的视觉功能、视网膜解剖学和/或RLBP1相关视网膜营养不良疾病参数的恶化的任何作用。评估治疗和/或预防疾病的方法在领域内是已知的且描述于下文中。
术语“病毒载体”或“病毒性载体”意在指代充当基因递送载体且包含包装于病毒(例如：AAV)衣壳内的重组病毒基因组的非野生型重组病毒颗粒(例如：细小病毒等)。具体类型的病毒载体可以是“重组腺相关病毒载体”或“rAAV载体”。包装于病毒载体中的重组病毒基因组在本文中也称为“载体基因组”。
附图简介
图1.在以每只眼睛(a)1x109和(b)1x108个载体基因组(vg)颗粒的剂量用多种病毒载体注射的眼睛中，载体介导的人RLBP1mRNA较之内源性小鼠RLBP1mRNA的相对表达。
图2.RLBP1KO(-/-)和野生型(+/+)小鼠的暗适应。
图3.用多种病毒载体处理的RLBP1KO小鼠的暗适应速率的测量。
图4.用多种剂量的NVS2和NVS11处理的RLBP1KO小鼠的提高的暗适应速率的测量。水平轴剂量以科学计数法(例如3E6＝3x106)指示。
图5.用多种剂量的NVS4和NVS11处理的RLBP1KO小鼠的提高的暗适应速率的测量。水平轴剂量以科学计数法(例如3E6＝3x106)指示。
图6.经使用不同纯化方法制备的NVS2处理的RLBP1KO小鼠的提高的暗适应速率的测量。
发明详述
本发明部分基于发现在视网膜的RPE和米勒细胞中表达异源基因的病毒载体。本发明还涉及具有表达RLBP1基因产物(CRALBP)的异源基因的单链病毒载体和自身互补病毒载体两者。
因此，本发明提供引导RLBP1编码序列至视网膜中表达的重组病毒载体、病毒载体组合物、可用于产生该病毒载体的质粒、将RLBP1编码序列递送至视网膜的方法、在视网膜的RPE和米勒细胞中表达RLBP1编码序列的方法，以及使用这样的病毒载体的方法。
除非另外指明，否则可使用本领域技术人员已知的标准方法用于构建重组细小病毒和rAAV载体，使用携带病毒基因盒的重组质粒、表达细小病毒rep和/或cap序列的包装质粒，以及瞬时且稳定地转染的包装细胞。这些技术是本领域技术人员已知的(例如：SAMBROOK等人,MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL第2版(Cold Spring Harbor,N.Y.,1989)；Choi VW等人.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(2007))。
1.病毒载体
本发明涉及引导异源基因至视网膜中表达的病毒载体。在本发明的某些方面，将表达引导至视网膜的RPE和米勒细胞中。领域内已知的多种病毒载体可由本领域技术人员调整而用于本发明中，例如重组腺相关病毒、重组腺病毒、重组反转录病毒、重组痘病毒、重组杆状病毒等。
特别地，设想本发明的病毒载体可以是重组腺相关(rAAV)载体。AAV是需要辅助病毒以帮助有效复制的小型单链DNA病毒(Muzyczka N和Berns KI 2001)。病毒载体包含载体基因组和蛋白质衣壳。病毒载体衣壳可由领域内已知的任何AAV血清型提供，包括目前所鉴定的人和非人AAV血清型及有待鉴定的AAV血清型(参见：Choi VW等人2005，Schmidt等人2008)。病毒衣壳可与其他载体组分混合并匹配以形成杂交病毒载体，例如病毒载体的ITR和衣壳可来自不同的AAV血清型。在一个方面，ITR可来自AAV2血清型，而衣壳来自例如AAV2或AAV8血清型。另外，本领域技术人员应认识到，载体衣壳也可以是镶嵌型衣壳(例如：由来自不同血清型的衣壳蛋白质的混合物构成的衣壳)或甚至是嵌合衣壳(例如：含有用于产生标志物和/或改变组织向性的外来或不相关蛋白质序列的衣壳蛋白质)。设想本发明的病毒载体可包含AAV2衣壳。还设想本发明可包含AAV8衣壳。
本发明部分涉及其中载体基因组为单链的病毒载体。在某些方面，本发明涉及单链载体基因组，其以5’至3’方向包含：(i)5’ITR，(ii)包含RLBP1编码序列的重组核苷酸序列，和(iii)3’ITR。在本发明的某些方面，重组核苷酸序列以5’至3’方向包含：(i)启动子，(ii)RLBP1编码序列，和(iii)SV40polyA序列。在某些方面，启动子可以是RLBP1(短)启动子、RLBP1(长)启动子或截短的RLBP1启动子。特别地，本发明涉及包含重组核苷酸序列的单链载体基因组，该重组核苷酸序列以5’至3’方向包含：RLBP1(长)启动子(SEQ ID NO:10)、RLBP1编码序列和SV40polyA序列。另外，本发明还涉及包含重组核苷酸序列的单链载体基因组，该重组核苷酸序列以5’至3’方向包含：RLBP1(短)启动子(SEQ ID NO:3)、RLBP1编码序列和SV40polyA序列。本发明的某些方面还涉及单链载体基因组，其包含包装于AAV2或AAV8衣壳中的重组核苷酸序列。
在本发明的某些方面，病毒载体包含AAV2衣壳(由SEQ ID NO:18编码)和载体基因组，该载体基因组以5’至3’方向包含选自以下的核苷酸序列：a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9；b)SEQ ID NO:2、11、5、6、8、14、9；c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9；和d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9。在某些方面，AAV2衣壳包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:19、68和69的衣壳蛋白质VP1、VP2和VP3。在某些其他方面，AAV2衣壳可包含衣壳蛋白质VP1、VP2和/或VP3的子组合。
在本发明的某些方面，病毒载体包含AAV8衣壳(由SEQ ID NO:20编码)和载体基因组，该载体基因组以5’至3’方向包含选自以下的核苷酸序列：a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9；b)SEQ ID NO:2、11、5、6、8、14、9；c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9；和d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9。在某些方面，AAV8衣壳包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:21、70和71的衣壳蛋白质VP1、VP2和VP3。在某些其他方面，AAV8衣壳可包含衣壳蛋白质VP1、VP2和/或VP3的子组合。
病毒载体也可以是包含自身互补基因组的AAV载体。自身互补rAAV载体先前在领域内有过记载(US7465583和McCarty 2008)且可经调整以用于本发明中。自身互补基因组包含在该基因组任一端的5’ITR和3’ITR(即：可解析ITR或野生型ITR)以及间插在5’ITR与3’ITR之间的不可解析ITR(例如：ΔITR，如本文所述)。基因组的各部分(即在各个可解析ITR与不可解析ITR之间)包含重组核苷酸序列，其中每一半(即：第一重组核苷酸序列和第二重组核苷酸序列)与另一者互补或自身互补。换言之，自身互补载体基因组基本上为具有由不可解析ITR接合的两个半部分的反向重复序列。在某些方面，本发明涉及自身互补载体基因组，其以5’至3’方向包含，(i)5’ITR，(ii)第一重组核苷酸序列，(iii)不可解析ITR，(iv)第二重组核苷酸序列，和(v)3’ITR。在本发明的某一方面，载体基因组的第二重组核苷酸序列包含RLBP1启动子、RLBP1编码序列和SV40polyA序列，且第一重组核苷酸序列与第二核苷酸序列自身互补。在某些特定方面，RLBP1启动子具有SEQ ID NO:3的核苷酸序列。在本发明的某些方面，第二重组核苷酸序列以5’至3’方向包含SEQID NO:3、4、5、6和8的核酸序列，且第一重组核苷酸序列包含与第二重组序列自身互补或反向互补的序列，例如SEQ IDNO:62、63、64、65和66。还设想本发明的病毒载体可包含自身互补基因组，其中载体基因组的第一重组核苷酸序列包含RLBP1启动子、RLBP1编码序列和SV40polyA序列，且第二重组核苷酸序列与第一重组核苷酸序列自身互补。
在本发明的某些方面，自身互补病毒载体包含AAV2衣壳(由SEQ ID NO:18编码)和包含核苷酸序列的载体基因组，该核苷酸序列以5’至3’方向包含序列SEQ ID NO:36、SEQID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:1、SEQID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9。在某些方面，AAV2衣壳包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:19、68和69的衣壳蛋白质VP1、VP2和VP3。在某些其他方面，AAV2衣壳可包含衣壳蛋白质VP1、VP2和/或VP3的子组合。
在本发明的某些方面，自身互补病毒载体包含AAV8衣壳(由SEQ ID NO:20编码)和包含核苷酸序列的载体基因组，该核苷酸序列以5’至3’方向包含序列SEQ ID NO:36、SEQID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:1、SEQID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9。在某些方面，AAV8衣壳包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:21、70和71的衣壳蛋白质VP1、VP2和VP3。在某些其他方面，AAV8衣壳可包含衣壳蛋白质VP1、VP2和/或VP3的子组合。
因此，本发明还涉及如本文所述的包含截短的RLBP1启动子的病毒载体。
本发明还涉及引导异源基因至视网膜的RPE和米勒细胞中表达的病毒载体，其中该病毒载体包含AAV8衣壳和载体基因组，该载体基因组包含有效连接到异源基因的RLBP1(短)启动子(SEQ ID NO:3)。在本发明的某些方面，载体基因组为自身互补基因组。
本发明还涉及在视网膜的RPE细胞和米勒细胞中表达RLBP1的方法。在本发明的某些方面，该方法包含使视网膜细胞与包含AAV衣壳和载体基因组的病毒载体接触，该载体基因组包含有效连接到RLBP1启动子的RLBP1编码序列，该RLBP1启动子可以是RLBP1(短)启动子(SEQID NO:3)。在本发明的某些方面，AAV衣壳为AAV2。在某些其他方面，AAV衣壳为AAV8。在本发明的其他方面，该方法包含使视网膜细胞与包含AAV衣壳和载体基因组的病毒载体接触，该载体基因组包含有效连接到RLBP1启动子的RLBP1编码序列，该RLBP1启动子可以是RLBP1(长)启动子(SEQ ID NO:10)。在本发明的某些方面，AAV衣壳为AAV2。在某些其他方面，AAV衣壳为AAV8。
产生病毒载体的方法在领域内是熟知的，且将使得技术人员可使用表2和实施例中所记载的质粒来产生本发明的病毒载体(参见例如美国专利第7,465,583号)，包括表4中所记载的病毒载体。
一般而言，产生rAAV载体的方法可应用于产生本发明的病毒载体；这些方法间的主要差异在于待包装的遗传元件的结构。为产生本发明的病毒载体，如表2中所记载的遗传元件和质粒的序列可用于产生衣壳包裹的病毒基因组。
如表2中所记载的遗传元件处于环形质粒的情形中，但本领域技术人员应了解DNA底物可以以领域内已知的任何形式提供，包括但不限于质粒、裸DNA载体、细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)或病毒载体(例如腺病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-BarrVirus)、AAV、杆状病毒、反转录病毒载体等等)。备选地，产生本文所述的病毒载体所必需的表2中的遗传元件可稳定地并入包装细胞的基因组中。
本发明的病毒载体颗粒可通过领域内已知的任何方法产生，例如通过将要复制和包装的序列引入允许细胞或包装细胞中，这些术语为领域内所理解(例如“允许”细胞可由病毒感染或转导；“包装”细胞是提供辅助功能的稳定转化的细胞)。
在一个实施方案中，提供产生RLBP1病毒载体的方法，其中该方法包含在足以在细胞中产生包含衣壳包裹于细小病毒衣壳内的载体基因组的病毒载体的条件下，向允许细小病毒复制的细胞提供：(a)含有用于产生本发明的载体基因组的遗传元件(如下文详述和表2中所记载)的核苷酸序列；(b)足以复制(a)的载体基因组序列以产生载体基因组的核苷酸序列；(c)足以将载体基因组包装于细小病毒衣壳中的核苷酸序列。优选地，细小病毒复制和/或衣壳编码序列为AAV序列。
可采用将如下文所述的携带基因盒的核苷酸序列引入细胞宿主中以供复制和包装的任何方法，其包括但不限于电穿孔、磷酸钙沉淀、显微注射、阳离子或阴离子脂质体，以及与细胞核定位信号组合的脂质体。
本文所述的病毒载体可使用领域内已知的方法产生，诸如三重转染或杆状病毒介导的病毒产生。可采用领域内已知的任何适合的允许细胞或包装细胞来产生载体。优选哺乳动物细胞。还优选提供复制缺陷型辅助病毒所缺失的功能的反式互补的包装细胞系，例如293细胞或其他E1a反式互补细胞。还优选领域内已知的DNA修复有缺陷的哺乳动物细胞或细胞系，因为这些细胞系在其修正引入本文所述的质粒中的突变的能力方面受损。
基因盒可含有一些或所有的细小病毒(例如AAV)cap和rep基因。然而，优选一些或所有的cap和rep功能通过将编码衣壳和/或Rep蛋白质的(一个或多个)包装载体引入细胞中而以反式提供。最优选地，基因盒不编码衣壳或Rep蛋白质。备选地，使用稳定转化以表达cap和/或rep基因的包装细胞系(参见例如Gao等人，(1998)Human Gene Therapy9:2353；Inoue等人，(1998)J.Virol.72:7024；美国专利第5,837,484号；WO 98/27207；美国专利第5,658,785号；WO 96/17947)。
另外，优选为病毒载体提供辅助病毒功能以使新病毒颗粒增殖。腺病毒与单纯疱疹病毒均可充当AAV的辅助病毒。参见例如BERNARD N.FIELDS等人,VIROLOGY,第2卷,第69章(第3版,Lippincott-Raven Publishers)。示例性辅助病毒包括但不限于，单纯疱疹(HSV)水痘带状疱疹、巨细胞病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒。感染复数(MOI)和感染持续时间将取决于所用的病毒类型和所用的包装细胞系。可采用任何适合的辅助载体。优选辅助载体为质粒，例如Xiao等人，(1998)J.Virology 72:2224所述。如上文所述，载体可通过本领域中已知的任何适合方法引入包装细胞中。
不含污染辅助病毒的载体储备物可通过领域内已知的任何方法获得。举例而言，重组单链或自身互补病毒与辅助病毒可容易地基于尺寸而区分。病毒也可基于对肝素底物的亲和力而与辅助病毒分开(Zolotukhin等人(1999)Gene Therapy 6:973)。优选地，使用缺失的复制缺陷型辅助病毒，以使得任何污染辅助病毒不具有复制能力。作为另一备选方案，可采用缺乏晚期基因表达的辅助腺病毒，因为介导双重病毒的包装仅需要腺病毒早期基因表达。晚期基因表达缺陷型腺病毒突变体在领域内为已知的(例如ts100K和ts149腺病毒突变体)。
一种提供辅助功能的方法采用携带有效产生AAV所需的所有辅助基因的非感染性腺病毒小质粒(Ferrari等人,(1997)Nature Med.3:1295；Xiao等人,(1998)J.Virology72:2224)。以腺病毒小质粒获得的rAAV效价比以野生型腺病毒感染的常规方法获得的rAAV效价高四十倍(Xiao等人,(1998)J.Virology 72:2224)。此方法避免了进行与腺病毒的共转染的需要(Holscher等人,(1994),J.Virology 68:7169；Clark等人,(1995)Hum.GeneTher.6:1329；Trempe和Yang,(1993),于,Fifth Parvovirus Workshop,Crystal River,Fla.)。
已描述产生rAAV储备物的其他方法，包括但不限于将rep基因和cap基因分开至单独的表达盒上以防止产生可复制型AAV的方法(参见例如Allen等人,(1997)J.Virol.71:6816)，采用包装细胞系的方法(Gao等人,(1998)Human Gene Therapy 9:2353；Inoue等人,(1998)J.Virol.72:7024；美国专利第5,837,484号；WO 98/27207；美国专利第5,658,785号；WO 96/17947)，及其他无辅助病毒系统(参见例如Colosi的美国专利第5,945,335号)。
疱疹病毒也可在AAV包装方法中用作辅助病毒。编码AAV Rep蛋白质的杂交疱疹病毒可有利地促进规模可调性更佳的AAV载体产生流程。已描述了表达AAV-2rep和cap基因的杂交I型单纯疱疹病毒(HSV-1)载体(Conway等人,(1999)Gene Therapy 6:986和WO 00/17377)。
总而言之，向细胞(例如允许细胞或包装细胞)提供要复制和包装的基因盒、细小病毒cap基因、合适的细小病毒rep基因及(优选)辅助功能，以产生携带载体基因组的rAAV颗粒。由基因盒和/或(一个或多个)包装载体和/或稳定转化的包装细胞编码的rep和cap基因的组合表达导致产生其中病毒载体衣壳包装本发明的病毒载体基因组的病毒载体颗粒。单链或自身互补病毒载体允许在细胞内组装，且随后可通过本领域技术人员已知及实施例中所记载的任何方法回收。举例而言，病毒载体可通过标准CsCl离心法(Grieger JC等人2006)或通过技术人员已知的多种柱层析法纯化(参见：Lock M等人(2010)，Smith RH等人(2009)和Vadenberghe LH等人(2010))。
可采用本文中所公开的试剂和方法来产生本发明病毒载体的高效价储备物，优选为基本上野生型的效价。还优选细小病毒储备物具有至少约105个转导单位(tu)/ml、更优选至少约106tu/ml、更优选至少约107tu/ml、还更优选至少约108tu/ml、还更优选至少约109tu/ml、再更优选至少约1010tu/ml、再更优选至少约1011tu/ml或更高的效价。
此外，本发明的RLBP1病毒载体可具有超过常规AAV载体的提高的转导单位/颗粒比率。优选地，tu/颗粒比率小于约1:50、小于约1:20、小于约1:15、小于约1:10、小于约1:8、小于约1:7、小于约1:6、小于约1:5、小于约1:4或更低。通常tu/颗粒比率将大于约1:1、1:2、1:3或1:4。
2.用于产生病毒载体的核酸
本发明还涉及可用于产生病毒载体的核酸。在本发明的某些方面，可用于产生病毒载体的核酸可处于质粒形式。可用于产生病毒载体的质粒(也称为病毒载体质粒)可含有基因盒。最少地，病毒载体质粒的基因盒含有异源基因及其调控元件(例如：启动子、增强子和/或内含子等)，以及5’和3’AAV反向末端重复序列(ITR)。
异源基因及其调控元件的组成应视所得载体将投入的用途而定。举例而言，一种类型的异源基因序列包括报告基因序列，其在表达时产生可检测的信号。这些报告基因序列包括但不限于编码以下物质的DNA序列：β-内酰胺酶、β-半乳糖苷酶(LacZ)、碱性磷酸酶、胸苷激酶、绿色荧光蛋白质(GFP)、氯霉素乙酰转移酶(CAT)、荧光素酶、膜结合蛋白质，包括例如CD2、CD4、CD8、流感血球凝集素蛋白质，以及领域内已知的存在针对其的高亲和力抗体的或可通过常规手段产生的其他膜结合蛋白质，以及包含与来自尤其是血球凝集素或Myc的抗原标签结构域适当融合的膜结合蛋白质的融合蛋白质。举例而言，在报告基因序列为LacZ基因的情况下，由β-半乳糖苷酶活性测定法来检测携带信号的载体的存在。在报告基因序列为绿色荧光蛋白质或荧光素酶的情况下，可通过在光度计中产生颜色或光而在视觉上测量携带信号的载体。
异源基因序列在与驱使其表达的调控序列相关联时提供通过常规方式可检测的信号，包括酶促测定法、放射照相测定法、比色测定法、荧光测定法或其他光谱测定法、荧光活化细胞分选测定法及免疫测定法，包括酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)及免疫组织化学。
异源基因也可以是编码可用于生物学和医药学的产物(诸如蛋白质、肽、RNA、酶、显性失活突变体或催化性RNA)的非标志物序列。理想的RNA分子包括tRNA、dsRNA、核糖体RNA、催化性RNA、siRNA、小发夹RNA、反式剪接RNA和反义RNA。可用的RNA序列的一个实例为抑制或消除靶向的核酸序列在经处理的动物中的表达的序列。
异源基因也可用于修正或改善基因缺陷，所述基因缺陷可包括其中正常基因以低于正常水平表达的缺陷或其中不表达功能性基因产物的缺陷。在本发明中设想，异源基因序列可以是RLBP1编码序列。RLBP1编码序列的实例提供于表1中：SEQ ID NO:6、37、39、41、43、45或47。
除异源基因以外，基因盒可包括有效连接到异源基因的调控元件。这些调控元件可包括合适的转录起始、终止、启动子和增强子序列；有效的RNA加工信号，诸如剪接和聚腺苷酸化(polyA)信号；稳定细胞质mRNA的序列；提高翻译效率的序列；增强蛋白质稳定性的序列；以及需要时，增加所编码的产物的分泌的序列。领域内已知且可利用大量调控序列，包括天然启动子、组成型启动子、诱导型启动子和/或组织特异性启动子。本发明的调控元件序列包括表1中所记载的那些序列，例如SEQ ID NO:3、4、5、8、10、11、12和22。
基因盒可包括有效连接到异源基因的具有SEQ ID NO:3或10的核酸序列的RLBP1启动子。特别地，RLBP1短启动子(SEQ ID NO:3)有效连接到RLBP1编码序列(SEQ ID NO:6、37、39、41、43、45或47)。备选地，RLBP1长启动子(SEQ ID NO:10)有效连接到RLBP1编码序列(SEQ ID NO:6、37、39、41、43、45或47)。
设想可使用AAV血清型2的ITR(例如：SEQ ID NO:2、9、16、17、36)。然而，来自其他适合血清型的ITR可选自领域内已知的任何AAV血清型，如本文所述。使用本领域技术人员可用的技术可容易地自任何已知的AAV血清型或有待鉴别的血清型分离这些ITR或其他AAV组分，例如，AAV序列可通过参考诸如在文献或在数据库(如GenBank、PubMed等)中可得的公开序列，经合成方式或其他适合方式获得。备选地，这些AAV组分也可自学术、商业或公共来源(例如美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection),Manassas,Va.)分离或获得。
设想在本发明的某些方面，基因盒的一个ITR可以是经修饰的ITR或不可解析ITR(无末端解析位点(TRS)的序列)。在包含不可解析ITR的基因盒的复制期间，Rep蛋白质不能解析不可解析ITR将产生二聚的反向重复序列(即自身互补的)，其在中间具有不可解析ITR(例如ΔITR)且在各端具有野生型ITR。所得序列为自身互补的病毒基因组序列，使得基因组能够在从衣壳释放出时形成发夹结构(还参见：US7465583和McCarty(2008))。不可解析ITR可通过领域内已知的任何方法产生。举例而言，对ITR的插入将使TRS移位并产生不可解析ITR。优选地，插入在TRS位点区域中。备选地，可通过使TRS位点缺失而促使ITR不可解析，具体实例包括ΔITR(SEQ ID NO:1)。
本发明涉及包含基因盒的核酸，该基因盒以5’至3’方向包含选自以下的核酸序列：a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9；b)SEQ ID NO:2、11、5、6、8、14和9；c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9；d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9；e)SEQ ID NO:2、10、5、24、8和9；f)SEQ IDNO:2、11、24、8、14和9；和g)SEQ ID NO:2、12、24、8、14和9。在某些方面，包含基因盒的核酸可以是质粒。特别地，质粒序列可具有选自SEQ ID NO:27、28、29、30、32、33、34和35的序列。
本发明还涉及包含基因盒的核酸，该基因盒以5’至3’方向包含选自以下的核酸序列：a)SEQ ID NO:1、3、4、5、6、8和9；和b)SEQ ID NO:1、3、4、5、24、8和9。在某些方面，包含基因盒的核酸可以是质粒。特别地，质粒序列可具有选自SEQ ID NO:26、31和50的序列。
并入表2中的元件的方法在领域内为熟知的且将允许技术人员使用表3和实施例中所概述的方法来产生本发明的核酸和质粒。
3.药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含与可药用的载体一起配制的本发明的病毒载体。组合物可另外含有一种或多种适用于治疗或预防例如RLBP1相关视网膜营养不良和/或视网膜色素变性(RP)的其他治疗剂。可药用的载体增强或稳定组合物，或可用于促进组合物的制备。可药用的载体包括生理学上相容的溶剂、表面活性剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂等等。
本发明的药物组合物可通过领域内已知的多种方法进行给药。给药的途径和/或模式视所需结果而变化。优选视网膜下给药。可药用的载体应适于视网膜下、玻璃体内、静脉内、皮下或局部给药。
组合物应无菌且为流体。可以例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散剂情况下通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在许多情况下，优选在组合物中包括等张剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)和氯化钠。
本发明的药物组合物可根据领域内所熟知且常规实施的方法进行制备。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,第20版,2000；和Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,编辑,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。药物组合物优选在GMP条件下制造。本发明的药物组合物中通常采用治疗有效剂量或有效力剂量的病毒载体。病毒载体可通过本领域技术人员已知的常规方法配制成可药用的剂型。调整给药方案以提供最佳的期望反应(例如治疗反应)。举例而言，可单丸剂(single bolus)给药，可随时间推移施用若干分次剂量，或可以按治疗情况的紧急性所指示按比例减少或增加剂量。特别有利的是将肠胃外组合物配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀性。如本文中所用的单位剂型是指适合作为单位剂量用于所治疗对象的物理离散单位；各单位含有预定量的计算为产生期望治疗作用的活性化合物与所需药物载体联合。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便在对患者无毒的情况下获得对于特定患者、组合物和给药模式有效实现期望的治疗反应的活性成分的量。所选剂量水平视多种药物动力学因素而定，包括所采用的本发明特定组合物的活性，给药途径，给药时间，所用特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，待治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康情况及前病史以及类似因素。
医师或兽医可以以低于实现期望治疗效果所需水平的药物组合物中所用的本发明病毒载体的剂量开始、并逐渐增加剂量，直至实现期望效果。一般而言，用于治疗如本文所述的RLBP1相关视网膜营养不良的本发明组合物的有效剂量视许多不同因素而变化，包括给药方式、靶部位、患者生理状态、患者为人或是动物、所施用的其他药物以及治疗为预防性或是治疗性。需要滴定治疗剂量以优化安全性和功效。关于视网膜下施用病毒载体，剂量可以在从每只眼睛1x 108个载体基因组(vg)至l x l012vg的范围内。举例而言，剂量可以是1x108vg/眼、2.5x108vg/眼、5x108vg/眼、7.5x108vg/眼、1x109vg/眼、2.5x109vg/眼、5x109vg/眼、7.5x109vg/眼、1x1010vg/眼、2.5x1010vg/眼、5x1010vg/眼、7.5x1010vg/眼、1x1011vg/眼、2.5x1011vg/眼、5x1011vg/眼、7.5x1011vg/眼、1x1012vg/眼。
本文所述的病毒载体主要以每只眼睛给药一次来使用，可能进行重复给药以治疗先前给药中未覆盖的视网膜区域。给药的剂量可视治疗为预防性或是治疗性而变化。
上述单个章节和实施方案中所提及的本发明的多种特征和实施方案适当时适用于其他章节及实施方案，加以必要的变更。因此，一个章节或实施方案中指定的特征适当时可与其他章节或实施方案中指定的特征组合。
4.治疗用途
如本文所述的病毒载体可通过向有需要的对象施用有效量的本发明的病毒载体而以治疗有用的浓度用于治疗眼睛相关疾病。更具体地，本发明提供通过向有需要的对象施用有效量的包含RLBP1编码序列的病毒载体来治疗RLBP1相关视网膜营养不良的方法。
本发明提供包含RLBP1编码序列的病毒载体，其用于治疗对象的RLBP1相关视网膜营养不良。
表A：RLBP1相关视网膜营养不良的RLBP1突变和相关表现型。RLBP1相关视网膜营养不良的疾病表现型包括：常染色体隐性色素性视网膜炎(AARP)、Bothina营养不良(BD)、纽芬兰视杆-视锥营养不良(NFRCD)、白点状视网膜炎(retinitis punctata albescens，RPA)和白点状眼底(fundus albipunctatus，FA)。
使用重组AAV已显示对于治疗视网膜疾病是可行且安全的(参见例如Bainbridge等人2008，Houswirth等人2008，Maguire等人2008)。本发明的病毒载体可尤其用于治疗和预防RLBP1相关视网膜营养不良的进行和改善视力损失。本发明的病毒载体还可用于这样的患者，其中RLBP1基因中的其他功能损失突变引起其他视网膜营养不良，例如常染色体隐性色素性视网膜炎、白点状视网膜炎和白点状眼底。
本发明还涉及通过向有需要的对象施用本发明的病毒载体而在视网膜的RPE和米勒细胞中表达RLBP1编码序列的方法。本发明还涉及用于在有需要的对象的视网膜的RPE和/或米勒细胞中表达RLBP1编码序列的本发明病毒载体。本发明还涵盖递送RLBP1编码序列至患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视网膜，特别是递送至视网膜中的RPE和/或米勒细胞的方法。设想通过使对象的视网膜、RPE和/或米勒细胞与如本文所述的病毒载体接触而将RLBP1编码序列递送至有需要的对象。备选地，通过向对象施用如本文所述的病毒载体而将RLBP1编码序列递送至该对象。
本发明还包括通过使对象的视网膜与本发明的病毒载体接触而在患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视网膜中的RPE和/或米勒细胞中表达RLBP1编码序列的方法。在某些方面，使对象的视网膜的RPE和/或米勒细胞与本发明的病毒载体接触。
还设想本文所述的方法中所用的病毒载体包含AAV2或AAV8衣壳，且载体基因组包含有效连接到具有选自SEQ ID NO:3或10的核苷酸序列的RLBP1启动子的RLBP1编码序列。还设想载体基因组可以是自身互补的。
在一个方面，可使用本领域技术人员已知的方法在视网膜下或玻璃体内施用本文所述的病毒载体。
可由眼科医师或健康护理专业人员使用视觉功能和/或视网膜解剖学的临床上相关的测量来确定眼病诸如RLBP1相关视网膜营养不良的治疗和/或预防。治疗RLBP1相关视网膜营养不良意指设想改善或维持视觉功能和/或视网膜解剖学的任何作用(例如，施用本文所述的病毒载体)。另外，预防在涉及RLBP1相关视网膜营养不良时意指在处于如本文中所定义的视觉功能、视网膜解剖学和/或RLBP1相关视网膜营养不良疾病表现型恶化的风险中的患者中预防或减缓该恶化的任何作用(例如施用本文所述的病毒载体)。
视觉功能可包括例如视敏度、低亮度下的视敏度、视野、中心视野、周边视觉、对比敏感度、暗适应、光应力恢复、辨色能力、阅读速度、对辅助装置(例如大字体、放大装置、望远镜)的依赖性、面部识别、操作机动车的熟练程度、进行一项或多项日常活动的能力和/或患者报告的与视觉功能有关的满意度。因此，色素性视网膜炎(RP)特别是RLBP1相关视网膜营养不良的治疗，可被认为在对象达到预先规定的暗适应程度的时间减少至少10％或未增加10％或10％以上的情况下发生。另外，RLBP1相关视网膜营养不良的治疗可被认为在由合格健康护理专业人员(即眼科医师)所确定，对象在年轻时显示出早期严重夜盲症和缓慢暗适应，随后为进行性损失视敏度、视野和色觉，从而导致法定盲的情况下发生(Burstedt和2010)。
视觉功能的示例性测量包括斯内伦视敏度(Snellen visual acuity)、ETDRS视敏度、低亮度视敏度、阿姆斯勒方格表(Amsler grid)、Goldmann视野、标准自动视野检查、微视野检查、佩里-罗布森图表(Pelli-Robson chart)、SKILL卡片、石原颜色板(Ishiharacolor plate)、Farnsworth D15或D100颜色测试、标准视网膜电描记术、多焦点视网膜电描记术、阅读速度、面部识别、驾驶模拟和患者报告的满意度的验证测试。因此，RLBP1相关视网膜营养不良的治疗可被认为在ETDRS量表上视力增加或未损失2行(或10个字母)或2行以上时实现。另外，RLBP1相关视网膜营养不良的治疗可被认为在对象显示出阅读速度(每分钟字数)至少增加10％或未减少10％的情况下发生。另外，RLBP1相关视网膜营养不良的治疗可被认为在对象显示出在石原测试时正确鉴别的板或在Farnsworth测试时正确排序的圆盘的比例至少增加20％或未减少20％的情况下发生。因此，例如RLBP1相关视网膜营养不良的治疗可由例如暗适应速率的提高、或视敏度损失的改善、或视敏度损失速率的减缓来确定。
可治疗或预防的视网膜解剖学的不合人意的方面包括例如视网膜萎缩、视网膜色素上皮萎缩、视网膜血管变窄、色素凝集、视网膜黄斑/白斑、视网膜下积液。
评估视网膜解剖学的示例性手段包括眼底检查、眼底照相、荧光素血管造影术、吲哚菁绿血管造影术、光学相干断层成像术(OCT)、谱域光学相干断层造影术、扫描激光检眼镜检查、共焦显微术、自调光学、眼底自发荧光、活组织检查、尸检和免疫组织化学。因此，如由例如视网膜萎缩的发展速率减小所确定，对象的RLBP1相关视网膜营养不良可被认为得到治疗。
也可向要用本发明的治疗剂治疗的对象施用已知对治疗视网膜营养不良具有功效的其他治疗剂或装置，诸如维生素和矿物制剂、低视力助视器(low-vision aid)、导盲犬，或已知辅助低视力患者的其他装置。
目前还没有其他经核准用于治疗RLBP1相关视网膜营养不良的治疗剂。当出现其他新疗法时，可依临床指示按顺序依次施用或同时施用两者。
实施例
提供以下实施例以进一步说明本发明，但不限制其范围。本发明的其他变型将为本领域普通技术人员显而易知，并且由所附权利要求所涵盖。
实施例1：构建AAV-ITR质粒：
1.1克隆AAV-ITR质粒：
单个质粒元件的核酸序列描述于表1中。序列是合成的或商购的。表2描述所构建的各质粒中存在的元件。使用标准分子生物学克隆技术产生如表3中所述的质粒。使用具有氨苄青霉素抗性的pAAV-MCS质粒骨架或具有卡那霉素抗性的pUC57质粒骨架作为骨架和起始材料。在限制性酶位点处克隆或使用平端克隆法来克隆单个序列元件。
由于质粒骨架中所含的抗生素抗性基因盒在AAV载体的产生中没有作用，故本领域技术人员可使用替代的质粒骨架和/或抗生素抗性基因盒并得到相同病毒载体。我们已证明，可使用具有不同骨架的质粒产生功能上等同的NVS2载体。举例而言，质粒序列SEQ IDNO:26和SEQ ID NO:50产生功能上等同的NVS2载体。
1.2三重质粒转染以产生rAAV载体:
通过三重转染方法来产生重组AAV(rAAV)病毒载体。用于三重转染的方法是领域内已知的(Ferrari FK等人1997)。简言之，将含有AAV-ITR的质粒(描述于表2中)、含有AAV-RepCap的质粒(携带Rep2和Cap2或Cap8)和腺辅助质粒(携带辅助完成AAV复制周期的基因)共转染至293细胞中。培养细胞4天。在培养期结束时，溶解细胞并通过标准CsCl梯度离心法(基于Grieger JC等人2006的修改的方法)纯化培养物上清液和细胞溶解物中的载体。经纯化的病毒载体描述于表4中。
备选地，通过上文所述的细胞转染和培养方法产生GMP样rAAV载体。接着，通过基于Lock M等人(2010)，Smith RH等人(2009)和Vadenberghe LH等人(2010)所述的方法进行柱层析来处理所收获的细胞培养物材料。
1.35’ITR序列的变化
如先前所述(Samulski等人，1983；Muzyczka等人，1984)，在产生功能性AAV载体时完全容许AAV质粒末端重复序列内的突变。即使质粒缺失两个ITR之一，只要构建体中所存在的ITR含有完整的AAV ITR序列，AAV序列即可得到挽救、复制且产生感染性病毒体(Samulski等人，1983；Muzyczka等人，1984)。因此，尽管SEQ ID NO:2用作本文件中所记载的所有单链AAV载体的5’ITR序列，但预期携带末端解析位点的任何5’ITR序列(即：SEQ IDNO:2、16和17)将产生具有相同功能性的载体。
表1病毒载体和质粒元件的序列
表2质粒组成
表3.质粒构建
表4.病毒载体组成：载体基因组和衣壳
实施例2：在小鼠中视网膜下注射rAAV载体
2.1.在小鼠中视网膜下注射rAAV载体
视网膜下注射rAAV载体可实现RPE和其他视网膜细胞的有效转导，因为视网膜下注射诱导浓缩病毒疱与RPE细胞和神经视网膜紧密接触。另外，视网膜下腔具有相对较高程度的免疫特权(immunoprivilege)且通常在注射部位附近极少发现发炎迹象。因此，视网膜下注射是将rAAV载体递送至小鼠视网膜中的优选途径。然而，可使用其他递送途径，例如玻璃体内注射。
供应物/试剂：
·Leica M844F40眼科手术显微镜
·1％环喷托酯(cyclopentolate)：Bausch & Lomb Cat#965911
·2.5％-10％苯肾上腺素：Altaire Pharmaceuticals Cat#05626
·0.5％丙美卡因：Bausch & Lomb Cat#NDC 54799-500-12
·10μl Hamilton注射器：VWR Cat#89184-476
·33G钝端针：Hamilton Cat#7803-05
·荧光素钠盐：Sigma Cat#F6377
此实施例中使用的测试物品：
·scAAV8-pRLBP1(短)-eGFP病毒载体1x109vg/眼
·AAV8-pRLBP1(长)-eGFP病毒载体1x109vg/眼
·AAV8-pRPE-eGFP病毒载体1x109vg/眼
·AAV8-VMD2-eGFP病毒载体1x109vg/眼
方案：对两只眼睛或单侧右眼进行视网膜下注射。在无菌条件下使用无菌试剂、注射器和适当个人防护设备进行所有程序。
视网膜下注射程序：
·用1滴1％环喷托酯，接着用1滴2.5％-10％苯肾上腺素使小鼠瞳孔扩张
·通过腹膜内使用阿佛丁(Avertin)(250mg/kg)以及在眼睛中局部使用一滴0.5％丙美卡因(局部麻醉剂)使小鼠麻醉
·使用微解剖刀在角膜缘后方经鼻产生约0.5mm切口
·将10μl Hamilton注射器上的钝端针沿切线方向经巩膜切口向颞侧视网膜插入。将针推进直至感受到阻力为止。然后将1μl稀释的rAAV载体(含有1:50浓度的荧光素)缓慢注射至视网膜下腔中，经切口抽出该针
·检查眼睛，通过目测含有荧光素的疱来确认视网膜下注射的成功。对注射成功和视网膜损伤(出血)程度进行评分
·在注射后即刻将抗生素软膏涂覆于眼睛上
2.2.在小鼠视网膜中rAAV载体诱导的GFP表达及其细胞类型特异性
为研究小鼠视网膜中rAAV载体诱导的基因转导和细胞类型特异性，检查了视网膜横截面和RPE/视网膜平铺片(retina flatmount)中的eGFP表达。用于鉴定表达eGFP的细胞类型的一种途径为通过在冷冻切片中进行免疫细胞化学染色用视网膜细胞标记物来共标记eGFP阳性细胞。
供应物/试剂：
用于免疫细胞化学染色的一抗：
·抗CRALBP抗体：Thermo cat#MA1-813
·抗GFAP抗体：Covance cat#SMI-21
·抗视蛋白蓝色抗体：Millipore cat#AB 5407
·抗视蛋白红色抗体：Millipore cat#AB5405
·抗波形蛋白抗体：Santa Cruz cat#sc-7557
·抗PKCα抗体：C-20Santa Cruz cat#sc-208
用于免疫细胞化学染色的二抗：
·山羊抗小鼠IgG：Invitrogen Cat#A11005
·山羊抗大鼠IgG：Invitrogen Cat#A11007
·驴抗兔IgG：Invitrogen Cat#A21207
其他供应物/试剂:
·具有DAPI的Vectashield封固剂：Vector Laboratories,BurlingameCat#H-1200),
·Zeiss成像系统，AxioVision软件
·Zeiss LSM 510共焦显微镜，Zeiss软件的ZEN版本
方案:
将小鼠眼球移出，并在25℃下置于4％PFA(多聚甲醛)中2小时，接着在4℃置于PBS缓冲液中1-3天直至进行解剖。自眼球中移出角膜、晶状体和玻璃体，使用Vectashield封固剂将视网膜和RPE/脉络膜平铺片于玻片上。由Zeiss成像系统捕获平铺片中的GFP表达，并用AxioVision软件进行定量。成像之后，在25℃下将具有视网膜平铺片的玻片置于0.25％triton缓冲液中30分钟，然后从玻片移出视网膜平铺片。切出视网膜平铺片的eGFP阳性区域并嵌入OCT中，接着冷冻切片。在冷冻切片中应用使用视网膜细胞标记物的免疫细胞化学染色。由Zeiss LSM 510共焦显微镜和Zeiss软件的ZEN版本来捕获图像。
免疫细胞化学染色程序:
第1天
·在室温下风干切片1小时
·将玻片置于PBS+0.25％Triton中15分钟x 2
·在1％BSA+PBS+0.25％Triton中阻断90分钟
·在4℃下在1％BSA+PBS+0.25％Triton中将玻片与一抗过夜孵育
第2天
·在4℃下取出玻片，将其在25℃下放置30分钟
·在PBS+0.25％Triton中洗涤玻片15分钟x 2
·在25℃下将玻片与二抗1:800孵育90分钟
·在PBS+0.25％Triton中洗涤玻片15分钟x 2
·使用具有DAPI的Vectashield封固剂封固玻片
表5.研究中所用的视网膜细胞标记物和稀释度
表6.描述细胞类型由测试病毒载体转导的免疫组化结果
+，指示GFP在给定细胞类型中表达
-，无GFP表达
ND，未测定
结果：
·所有测试的病毒载体在小鼠视网膜中均具有功能。
·scAAV8-pRLBP1(短)-eGFP载体导致GFP在神经视网膜中的RPE和米勒细胞中的选择性表达。
·AAV8-pRLBP1(长)-eGFP导致GFP在神经视网膜中的RPE、米勒细胞和感光细胞中的表达。
·AAV8-pRPE65-eGFP和AAV8-pVMD2-eGFP导致GFP在神经视网膜中的RPE和感光细胞中的表达。
结论
这些结果显示启动子、AAV基因组构造和AAV衣壳序列的组合可在具体细胞类型中产生不同的转导性质，从而实现期望的效果。RLBP1基因产物在视网膜的RPE和米勒细胞中的表达代表着期望的目标(on-target)细胞类型表达。包装于自身互补基因组中的RLBP1短启动子联同AAV8血清型衣壳诱导基因在神经视网膜中的RPE和米勒细胞中的表达，而没有目标外(off-target)细胞表达。
包装于单链基因组中的RLBP1长启动子联同AAV8血清型衣壳诱导基因在目标细胞类型RPE和米勒细胞中表达，并也在目标外的细胞类型感光细胞中表达。
包装于单链基因组中的RPE65和VMD2启动子联同AAV8血清型衣壳诱导基因在RPE细胞中表达，但也在目标外的细胞类型感光细胞中表达。
实施例3：测量载体介导的人RLBP1转基因的表达相对于内源性小鼠RLBP1mRNA表 达的基于mRNA的测定法
rAAV转导的转基因的表达水平和组织特异性将视载体血清型、载体基因组、所用的组织特异性启动子和注射剂量而变化。基因替代疗法的目标在于达到足以补偿缺少的内源性基因表达但不会让基因过度表达至毒性水平的表达程度。
已开发一种测定法，以在野生型小鼠中视网膜下注射不同剂量的多种AAV载体之后，测量载体介导的人RLBP1mRNA的表达相对于小鼠RLBP1mRNA的内源性水平。此测定法利用含有用于特异性检测人或小鼠RLBP1cDNA的引物和探针的基因表达测定法。在进行实验之前，使用含有人或小鼠RLBP1cDNA序列的质粒DNA，测试基因表达测定法的物种特异性。简言之，使用试剂共扩增小鼠或人RLBP1cDNA与作为内源性对照的小鼠GAPDH cDNA。针对内部GAPDH对照将小鼠或人RLBP1的水平归一化，然后将这些归一化的水平相互比较。
供应物/试剂：
·RNA提取
o Qiagen RNeasy微量试剂盒(Qiagen cat#74004)
o Qiagen RNase-Free DNase套组(Qiagen cat#79254)
oβ-巯基乙醇(Sigma cat#63689)
o Qiagen不锈钢5mm珠(Qiagen cat#69989)
o 2.0ml Seal Rite微量离心管(USA Scientific cat#1620-2700)
o Qiagen TissueLyser II(cat#85300)
·cDNA合成
o大容量cDNA反转录试剂盒(Applied Biosystems cat#4368814)
o RNase抑制剂(Applied Biosystems cat#N8080119)
o BioRad热循环仪
·相对定量PCR
o 2X Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems cat#4304437)
o用于人RLBP1的20X 基因表达测定物(Applied Biosystems cat#4331182:Hs00165632.m1)
o用于小鼠RLBP1的20X 基因表达测定物(Applied Biosystems cat#4331182:Mm00445129.m1)
o 20X Applied 小鼠GAPD(GAPDH)内源性对照(探针,Primer Limited)(Applied Biosystems cat#4352339E)
o Applied Biosystems实时PCR机器型号7900HT.
·此实施例中所用的测试物品：
o NVS8病毒载体
o NVS10病毒载体
o NVS4病毒载体
o NVS2病毒载体
o NVS6病毒载体
方案：
在体内实验结束时，自眼睛中解剖出神经视网膜，将其置于2ml微量离心管中且在干冰上快速冷冻。在独立管中冷冻剩余眼杯(除去视网膜和晶状体)。将样品储存于-80℃下直至进行RNA分离。在DNase处理下使用Qiagen RNeasy微量试剂盒提取总RNA。为实现组织均质化和溶解，使用Qiagen TissueLyzer。特别地，将5mm不锈钢珠添加至各个含有组织的管中，同时置于干冰上。将样品转移至室温并添加350μl含有1％β-巯基乙醇的缓冲液RLT。在TissueLyzer上以30Hz的震荡频率处理样品，进行两个2分钟循环。接着在DNase处理下进行标准Qiagen RNeasy微量试剂盒方案以便RNA提取，具有一处微小修改。在洗脱之前，使RNA柱风干>10分钟以确保除去残余乙醇。将总RNA储存于-80℃下直至准备用于cDNA合成。
使用Nanodrop分光光度计确定总RNA浓度。将各样品调整至50ng/μl的最终浓度。使用Applied Biosystems大容量cDNA反转录酶试剂盒产生cDNA。制备大容量cDNA RT试剂盒的试剂的母体混合物(master mix)，使得每10μl含有2μl 10X大容量RT缓冲液、0.8μl25X dNTP(100mM)、2μl反转录酶随机引物、0.4μl RNase抑制剂、1μl Multiscribe反转录酶和3.8μl不含RNAse的水。将10μl各总RNA的50ng/μl储液分配至96孔PCR扩增板的孔中，接着添加10μl RT母体混合物至各孔中。将该板置于Bio-Rad热循环仪中且使用以下参数操作：25℃下10分钟，37℃下120分钟，85℃下5分钟，接着保持于4℃下直至程序结束。在开始相对定量PCR反应之前，将cDNA储存于-20℃下。
通过添加5μl不含RNAse的水至cDNA反应的各孔中而将cDNA浓度调整至20ng/μl的最终浓度(这基于初始总RNA浓度且假定100％转化成cDNA)。对各cDNA样品建立两个不同的多重qPCR反应；一者使用小鼠RLBP1Taqman表达测定法探针与小鼠GAPDH内源性对照，且另一者使用人RLBP1Taqman表达测定法探针与小鼠GAPDH内源性对照。对各样品一式两份进行这两个反应中的每一者。对于各样品，将5μl的20ng/μl cDNA样品分配至385孔板的孔中。制备两个单独的母体混合物，一种用于小鼠RLBP1Taqman测定法且一种用于人RLBP1测定法，使得各15μl混合物含有10μl 2X Universal PCR母体混合物、1μl小鼠或人RLBP1的20X 基因表达测定物、1μl 20X Applied小鼠GAPD(GAPDH)内源性对照和3μl不含RNAse的水。将15μl合适的母体混合物分配至含有cDNA的孔中。将该板置于ABI7900HT实时PCR机器中且使用具有以下参数的相对定量程序运作：在50℃下初始孵育2分钟，接着进行以下两步的40个循环：在95℃下15秒以及在60℃下1分钟。
使用ABI RQ Manager 1.2将相对定量板结果输入至RQ研究文件中。使用自动阈值设置来分析数据，得到平均值和平均ΔCt，ΔCt为RLBP1cDNA(小鼠或人)的Ct读数减去内部内源性GAPDH的Ct的差值。将数据输出至Microsoft Excel中，并用于通过自各样品的人RLBP1ΔCt减去小鼠RLBP1ΔCt值来计算ΔΔCt值。使用算式2-ΔΔCt计算相对表达，这将人RLBP1的相对表达表示为小鼠内源性RLBP1表达的倍数变化。为将结果描述为人RLBP1表达作为小鼠内源性表达的百分比，将相对表达值乘以100。
结果：mRNA表达
图1A图示NVS8、NVS4、NVS2和NVS6成功转导神经视网膜细胞与后部眼杯(posterior eyecup)中的RPE细胞。载体NVS10转导神经视网膜中的RPE细胞，但仅在检测限水平。
图1B图示NVS2是以1x108vg/眼的较低剂量在神经视网膜中显示出mRNA表达的唯一载体。
结论
这些令人惊讶的结果显示，启动子、AAV基因组构造和AAV衣壳序列的特定组合可在视网膜中的不同细胞类型中产生不同转导性质。总体而言，所有测试的载体成功地引起载体介导的人RLBP1mRNA表达。更具体地，NVS2是在两种测试剂量(每只眼睛1x109和1x108vg)下在RPE细胞(在后部眼杯中)和神经视网膜中表达人RLBP1mRNA的最有效载体，而NVS4和NVS6在每只眼睛1x109vg的剂量引起可检测的载体介导的人RLBP1mRNA表达，且在每只眼睛1x108vg的剂量仅在RPE中引起表达。NVS8和NVS10在每只眼睛1x109vg的剂量在RPE和神经视网膜中引起可检测的mRNA表达，但在每只眼睛1x108vg的剂量几乎处于检测限。
实施例4：基于视网膜电图的暗适应测定法
一种评估改进视觉循环的治疗的途径是在强光暴露后定量黑暗中视觉功能的恢复(即暗适应)。在大量光暴露后的暗适应主要由眼睛经由视觉循环再生光色素的能力驱动。经治疗实现的视觉循环的改进因此将引起暗适应动力学的变化。
已开发基于使用视网膜电图(ERG)定量暗适应来监测小鼠视觉功能恢复的测定法。基于ERG的测定法通常进行两天，使用初始基线和后续追踪测量来评估在暴露于使一部分光色素褪色(光褪色)的光后的恢复。经开发用于测试本发明的此程序首先在ERG迹线的a波部分中测定闪光后5ms每只眼睛的最大电反应。该测试随后在光褪色后4小时比较5ms a波振幅以评估那时恢复的最大振幅分数。如果视觉循环通常发挥功能，则ERG振幅将在4小时内接近基线值。迟滞的视觉循环将导致在光褪色后较低的光色素恢复，且ERG a波振幅恢复相应降低。
供应物/试剂：
·ERG系统：Diagnosys，具有ColorDome全视野ganzfeld刺激器的Espion E2控制台
·氯胺酮(Ketamine)
·甲苯噻嗪(Xylazine)
·2.5％苯肾上腺素
·1％环喷托酯
·0.5％丙美卡因
·活性电极：金圈接触透镜电极(Mayo，部件号N30)
·参考电极：鼻咽电极(Grass，部件号F-ERG-G)
·接地电极：铂针电极(Grass，部件号F-E2)
·保湿滴剂：Novartis，Genteal轻度至中度
·注射泵：Harvard Apparatus，部件号泵11Plus
方案：
在记录基线ERG之前，将小鼠置于黑暗中过夜，持续约20小时。在即将记录之前，用1-2滴1％环喷托酯和1-2滴2.5％苯肾上腺素使眼睛扩张。还施用1-2滴0.5％丙美卡因(局部麻醉剂)。接着，腹膜内注射氯胺酮和甲苯噻嗪(分别为100-150mg/kg和5-10mg/kg)的混合物使小鼠麻醉。接着放置三个电极，从而能够记录每只小鼠一只眼睛的ERG。眼睛上的活性电极为金圈接触透镜，参考电极为置于口中的鼻咽电极，且接地电极为置于头部正后方的背部上的皮下铂针电极。使眼睛保持湿润且通过使用注射器泵连续施用保湿滴剂(300μl/小时)来维持电接触。通过对甘茨菲尔备氏圆顶(ganzfeld dome)中的氙气灯所递送的三个白色闪光(2.7log暗视坎德拉秒/平方米)的电反应求平均值来记录ERG振幅。如使用为此目的开发的软件分析规程(Mathworks，Matlab)所评估，所报导的a波振幅为氙闪光后5ms测量的电压。
通过在光褪色后4小时定量ERG a波振幅来评估暗适应。这些实验通常在基线测定后48小时进行。如基线测量那样，首先将小鼠在黑暗中圈养过夜，以便在约20小时后进行ERG记录。在即将光褪色之前，用1-2滴2.5％苯肾上腺素和1-2滴1％环喷托酯使眼睛扩张。接着，将一系列16次闪光(3.7log暗视坎德拉秒/平方米)递送至眼睛，导致光色素褪色。将小鼠放回黑暗中4小时以恢复视觉功能。接着利用基线测定所用的相同方案记录ERG。每只眼睛的视觉功能恢复定义为：
图2说明当测定法应用于RLBP1-/-和RLBP1+/+小鼠时的结果。RLBP1+/+小鼠显示在褪色后4小时几乎完全恢复(高达96％)。相比之下，RLBP1-/-小鼠由于严重迟滞的视觉循环动力学而在同一时间点恢复最小视觉功能(11％)(Saari等人2001)。RLBP1+/+小鼠与RLBP1-/-小鼠之间的该8-9倍窗口为注射至RLBP1-/-小鼠中的测试载体可达到的测定法窗口。
使用上述基于ERG的暗适应测定法，在视网膜下引入治疗性载体的RLBP1敲除(KO)小鼠中测试暗适应效率的提高。由于视网膜下注射涉及神经视网膜自RPE的移位，所以关键在于确定神经视网膜是否再附着于RPE以避免ERG测定法中测试物品的假阴性结果。在将病毒载体视网膜下注射至小鼠眼睛中之后一周，进行光学相干断层成像术(OCT)以将视网膜的情况可视化。从ERG测量中排除具有未解析的视网膜脱离的眼睛。
在各时间点，使小鼠暗适应过夜(>12小时)并将每只眼睛的ERG a波振幅确立为对光的最大暗适应反应(100％)。接着使充分暗适应的眼睛暴露于一系列强闪光(如先前章节中所述)且4小时后对a波振幅进行定量。术语“正常的百分比”定义为第二a波恢复测量相对于从最大a波恢复测量获得的值的百分比。
阳性效力或有效作用定义为在注射后的给定时间点，测试测量值与阴性(未处理)对照之间的差异为统计学上显著的。
此实施例中所用的测试物品包括：
·NVS1病毒载体
·NVS2病毒载体
·NVS3病毒载体
·NVS4病毒载体
·NVS5病毒载体
·NVS11病毒载体
图3A-D说明表达RLBP1的病毒载体提高RLBP1KO小鼠的暗适应速率。使用单向ANOVA和Newman-Keuls多重比较测试进行统计学计算，对各组相对于未处理对照进行效力评估。对于所有相关研究显示未处理(未注射)眼睛和接受1x109vg/眼的阴性对照AAV空载体(NVS11)的眼睛的平均值+3个标准差(SD)以指示效力的近似阈值(高于此线的a波恢复通常显示出统计学上显著的效力)。这种用于展示功效程度的方法与基因疗法出版物中所呈现的方法类似(Jacobson等人2006和Roman等人2007)。
图3A显示在3x108vg/眼的剂量，NVS2早在处理后14天即有效提高暗适应速率，且功效持续至少350天。3x108vg/眼剂量的NVS4也在处理后至少持续30-204天有效。已在3个独立实验中在RLBP1KO小鼠模型中测试约3x108vg/眼的剂量的NVS2。在各实验中，在多至注射后350天的测试的所有时间点，载体均显示有效。
图3B显示相同剂量(3x108vg/眼)的NVS1在注射后84天开始显示功效，功效持续至少350天。相同剂量的NVS5和NVS3在药物施用后多至154天仍未显示功效。图3A和图3B中所呈现的数据表明，尽管病毒载体基因组等效，但当包装于不同的AAV衣壳血清型(NVS1对NVS2)中时载体也可具有不同效力。另外，载体血清型、启动子和载体基因组构造的特定组合能够影响载体的效力(NVS1携带自身互补基因组，而NVS3和NVS4携带单链基因组，它们均具有不同的启动子序列)。此结果进一步证实基因组构造和衣壳血清型的组合能够影响恢复结果的效率。
图3C显示在1x109vg/眼的剂量，NVS2早在处理后18天即有效，且功效持续至少375天。在1x109vg/眼的剂量，阴性对照AAV空载体NVS11与未注射的对照相比未显示出暗适应速率提高的显著差异(单个数据点未示出，但展示了历史平均值+3SD线以供比较)。1x109vg/眼的剂量的NVS4也在处理后至少30-204天有效。
图3D显示在3x109vg/眼的剂量，NVS3和NVS5分别早在处理后第26天即有效提高暗适应速率，且功效持续至少371天。
图4A显示多种剂量的NVS2在注射后至少94天有效提高暗适应速率。基于单方向ANOVA与Newman-Keuls多重比较测试，3x108vg/眼和1x109vg/眼两组与未处理对照相比均有效。图4B以不同形式展示图4A的数据。在这种情况下，绘图展示眼睛/组的百分比，其中a波恢复大于若干实验的未处理组的平均值+3SD所定义的恢复。结果指示，对于NVS2，50％的经3x107vg/眼处理的眼睛和100％的经3x108vg/眼和1x109vg/眼处理的眼睛显示有效的a波恢复，且建立剂量-反应曲线。
图5A显示多种剂量的NVS4在注射后至少93天有效提高暗适应速率。基于单方向ANOVA与Newman-Keuls多重比较测试，3x108vg/眼和1x109vg/眼两组与未处理对照相比均有效。图5B以不同形式展示图5A的数据。在这种情况下，绘图展示眼睛/组的百分比，其中a波恢复大于若干实验的未处理组的平均值+3SD所定义的恢复。结果表明，对于NVS4，≥85％的经3x108vg/眼和1x109vg/眼处理的眼睛显示出暗适应速率增加。
图6显示由多种产生方法产生的载体NVS2所实现的暗适应速率增加。使用两种不同CsCl梯度离心方法产生NVS2和NVS2a，而NVS2b使用柱层析来纯化。基于单方向ANOVA与Tukey检验无法区分使用全部三种纯化方法在注射后84天实现的功效。此结果指示在2个独立实验室中独立产生的3种NVS2得到在RLBP1KO小鼠中产生相似功效的功能性材料。
实施例4结果的概述：
·以范围从≥3x107vg/眼至1x109vg/眼的剂量用病毒载体NVS2注射的眼睛显示出增加的暗适应速率，其中在RLBP1KO小鼠模型中功效在注射后持续至少350天。
·以范围从3x108vg/眼至1x109vg/眼的剂量用病毒载体NVS4注射的眼睛显示出增加的暗适应速率，且两种剂量的功效持续至少204天。
·以3x108vg/眼的剂量用病毒载体NVS1注射的眼睛显示出增加的暗适应速率，且功效持续至少350天。
·以3x109vg/眼的剂量用病毒载体NVS3和NVS5注射的眼睛显示出增加的暗适应速率，且功效持续至少371天。以3x108vg/眼在测试的任何时间点均未观察到NVS3和NVS5的功效。
结论：
病毒载体NVS2显示出比等效剂量的其他测试载体更高的最大恢复。另外，当使用CsCl或柱层析纯化进行制备时，NVS2载体介导的功效似乎无法区分。
结果概述：
结果显示，自身互补AAV8-pRLBP1(短)-eGFP载体，治疗性载体NVS2的报导基因替代形态，引起RPE和米勒细胞类型特异性表达，且没有可检测的靶外表达，其中治疗性载体NVS2在范围从≥3x107vg/眼至1x109vg/眼的剂量在RLBP1小鼠中引起由a波恢复所测量的至少350天的视觉功能恢复。如mRNA表达水平的测量所显示，此特异性基因盒在包装于单链基因组中且用相同血清型衣壳8包装时，在小鼠中显示出显著较低的基因表达水平。与NVS2相同且包装于AAV2衣壳中的自身互补基因组(NVS1)在3x108vg/眼的剂量显示有效的a波恢复(即增加的暗适应速率)至少350天。此结果表明NVS2是比NVS1更有效力的病毒载体，这可能归因于AAV8衣壳比AAV2衣壳更有效率地感染靶细胞类型。
结果还显示，AAV8-pRLBP1(长)-eGFP载体，治疗性载体NVS4的报导基因替代形态，引起RPE和米勒细胞表达，但还引起感光细胞表达。治疗性载体NVS4在范围从3x108vg/眼至1x109vg/眼的剂量产生至少204天的功效。与NVS4相同但包装于AAV2衣壳中的基因组(NVS3)以3x109的剂量实现有效的a波恢复，但在较低的测试剂量(3x108vg/眼)下无法实现。结果显示，AAV8-pRPE65-eGFP载体，治疗性载体NVS6的报导基因替代形态，导致RPE细胞类型表达以及大量的感光细胞靶外表达。当在RLBP1KO小鼠功效模型中测试携带与NVS6相同但包装于AAV2衣壳中的基因组的治疗性载体NVS5时，结果显示NVS5在3x109vg/眼的剂量持续阳性a波恢复功效，但在较低的测试剂量(3x108vg/眼)无法实现。
参考文献:
Burstedt MS,Forsman-Semb K,Golovleva I,等人(2001)Ocular phenotype ofBothnia dystrophy,an autosomalrecessive retinitis pigmentosa associated withan R234W mutation in the RLBP1gene.Arch Ophthalmol；119:260–267.
Burstedt MS和E(2010)Self-reported quality of life inpatients with retinitis pigmentosa andmaculopathy of Bothnia type.ClinOphthalmol；4:147-54.
Choi VW,Asokan A,Haberman RA,and Samulski RJ(2007)Production ofRecombinant Adeno-Associated Viral Vectors for In Vitro and In VivoUse.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY.16:25,Supplement 78.
Choi VW,McCarty DM,和Samulski RJ(2005)AAV Hybrid Serotypes:ImprovedVectors for Gene Delivery.Curr Gene Ther；5(3):299-310.
Demirci FYK,Rigatti BW,Mah TS,等人(2004)A novel compound heterozygousmutation in the cellular retinaldehyde-binding protein gene (RLBP1)in apatient with retinitis punctata albescens.Am J Ophthalmol.；138:171–173.
Eichers ER,Green JS,Stockton DW,等人(2002)Newfoundland rod-conedystrophy,an early-onset retinal dystrophy,is caused by splice-junctionmutations in RLBP1.Am J Hum Genet；70:955–964.
Ferrari FK,Xiao X,McCarty D等人(1997)New developments in thegeneration of Ad-free,high-titer rAAV gene therapy vectors.Nat Med3(11)；1295-1297.
Fishman GA,Roberts MF,Derlacki DJ,等人(2004)Novel mutations in thecellular retinaldehyde-binding protein gene(RLBP1)associated with retinitispunctata albescens:evidence of interfamilial genetic heterogeneity and funduschanges in heterozygotes.Arch Ophthalmol.；122:70–75.
Golovleva I和Burstedt M(2012)Retinitis Pigmentosa in Northern Sweden–From Gene to Treatment.March 2012.Advances in Ophthalmology,chapter 25,p.451-472.Published by InTech.
Golovleva I,L,Burstedt M,等人(2010)Mutation spectra inautosomal dominant and recessive retinitis pigmentosa in northern Sweden.AdvExp Med Biol.664:255-262.
Grieger JC,Choi VW和Samulski RJ.(2006)Production and characterizationof adeno-associated viral vectors.Nat Protoc.1(3)；1412-1428.
He X,Lobsiger J和Stocker A(2009)Bothnia dystrophy is caused bydomino-like rearrangements in cellular retinaldehyde-binding protein mutantR234W.Proc.Natl Acad Sci USA.106(44):18545-50.
Jacobson SG,Acland GM,Aguirre GD等人(2006)Safety of RecombinantAdeno-Associated Virus Type 2-RPE65Vector Delivered by Ocular SubretinalInjection.Molecular Therapy.13(6)；1074-1084.
Katsanis N,Shroyer NF,Lewis RA,等人(2001)Fundus albipunctatus andretinitis punctata albescens in apedigree with an R150Q mutation inRLBP1.Clin Genet；59:424–429.
L,Burstedt MS,Jonsson F,等人(2008)Carrier of R14W in carbonicanhydrase IV presents Bothnia dystrophy phenotype caused by two allelicmutations in RLBP1.Invest Opthalmol Vis Sci.49(7):3172-3177.
Lock M,Alvira M,Vandenberghe LH,等人(2010)Rapid,Simple,and VersatileManufacturing of Recombinant Adeno-Associated Viral Vectors at scale.HumanGene Therapy.21；1-13.
Maw MA,Kennedy B,Knight A,等人(1997)Mutation of the gene encodingcellular retinaldehyde-bindingprotein in autosomal recessive retinitispigmentosa.Nat Genet；17:198–200.
McCarty DM(2008)Self-Complementary AAV Vectors；Advances andApplications.Molecular Therapy.16(10):1648-1656.
McCarty DM,Fu H,Monohan PE等人(2003)Adeno-associated virus terminalrepeat(TR)mutant generates self-complementary vectors to overcome the rate-limiting step t transduction in vivo.Gene Therapy.10；2112-2118.
Morimura H,Berson EL,Dryja TP(1999)Recessive mutations in the RLBP1geneencoding cellular retinaldehyde-binding protein in a form of retinitispunctata albescens.Invest Ophthalmol Visual Sci；40:1000–1004.
Muzyczka N和Berns KI(2001)Chapter 69,Fields Virology.LippincottWilliams&Wilkins.
Naz S,Ali S,Riazuddin SA,等人(2011)Mutations in RLBP1associated withfundus albipunctatus in consanguineous Pakistani families.Br JOphthalmol；95:1019-24.
Nojima K,Hosono K,Zhao Y,等人(2011)Clinical features of a Japanesecase with Bothniadystrophy.Ophthalmic Genet[Epub ahead of print]
Phelan JK和Bok D(2000)A Brief Review of Retinitis Pigmentosa and theIdentified Retinitis Pigmentosa Genes.Mol Vis；6:116-124.
Roman AJ,Boye SL,Aleman TS,等人(2007)Electroretinographic Analyses ofRPE65-mutant rd12Mice:Developing an In Vivo Bioassay for Human Gene TherapyTrials of Leber Congenital Amaurosis.Mol Vis.13；1701-1710.
Saari JC,Huang J,Possin DE,等人(1997)Cellular retinaldehyde-bindingprotein is expressed by oligodendrocytes in optic nerve and brain.Glia.；21:259-268.
SAMBROOK等人(1989)MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL第2版(ColdSpring Harbor,N.Y)
Saari JC,Nawrot M,Kennedy BN等人(2001)Visual Cycle Impairment inCellular Retinaldehyde Binding Protein(CRALBP)Knockout Mice Results inDelayed Dark Adaptation.Neuron；29:739–748.
Samulski RJ,Srivastava A,Berns KI,等人(1983)Rescue of adeno-associated virus from recombinant plasmids:gene correction within theterminal repeats of AAV.Cell.33(1):135-143.
Schmidt M,Vouteaakis A,Afione S等人(2008)Adeno-Associated Virus Type12(AAV12):a Novel AAV Serotype with Sialic Acid-and Heparan SulfateProteoglycan-Independent Transduction Activity.J of Virology.82(3):1399-1406.
Smith RH,Levy JR和Kotin RM.(2009)A Simplified Baculovirus-AAVExpression Vector System Coupled with One-Step Affinity Purification YieldsHigh-Titer rAAV Stocks from Insect Cells.Molecular Therapy.17(11)；1888-1896.
Travis GH,Golczak M,Moise AR,等人(2007)Diseases caused by defects inthe visual cycle:retinoids as potential therapeutic agents.Annu Rev PharmacolToxicol.；47:469-512.
Vandenberghe LH,Xiao R,Lock M,等人(2010)Efficient Serotype-DependentRelease of Functional Vector into the Culture Medium During Adeno-AssociatedVirus Manufacturing.Human Gene Therapy.21；1251-1257.
Wang J和Kefalov JV(2011)The Cone-specific visual cycle.Progress inretinal and eye research.30:115-128.
序列表
<110>诺华股份有限公司
<120>用于治疗视网膜营养不良的病毒载体
<130> PAT055109-US-NP
<140> 13/873,558
<141> 2013-04-30
<150> 61/776,167
<151> 2013-03-11
<150> 61/642,630
<151> 2012-05-04
<160> 71
<170> PatentIn版本 3.5
<210> 1
<211> 103
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 1
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 60
cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tgg 103
<210> 2
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 2
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcct 119
<210> 3
<211> 590
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 3
ttgtcctctc cctgcttggc cttaaccagc cacatttctc aactgacccc actcactgca 60
gaggtgaaaa ctaccatgcc aggtcctgct ggctggggga ggggtgggca ataggcctgg 120
atttgccaga gctgccactg tagatgtagt catatttacg atttcccttc acctcttatt 180
accctggtgg tggtggtggg gggggggggg tgctctctca gcaaccccac cccgggatct 240
tgaggagaaa gagggcagag aaaagaggga atgggactgg cccagatccc agccccacag 300
ccgggcttcc acatggccga gcaggaactc cagagcagga gcacacaaag gagggctttg 360
atgcgcctcc agccaggccc aggcctctcc cctctcccct ttctctctgg gtcttccttt 420
gccccactga gggcctcctg tgagcccgat ttaacggaaa ctgtgggcgg tgagaagttc 480
cttatgacac actaatccca acctgctgac cggaccacgc ctccagcgga gggaacctct 540
agagctccag gacattcagg taccaggtag ccccaaggag gagctgccga 590
<210> 4
<211> 183
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 4
aactgaaaaa ccagaaagtt aactggtaag tttagtcttt ttgtctttta tttcaggtcc 60
cggatccggt ggtggtgcaa atcaaagaac tgctcctcag tggatgttgc ctttacttct 120
aggcctgtac ggaagtgtta cttctgctct aaaagctgcg gaattgtacc cgccccggga 180
tcc 183
<210> 5
<211> 6
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成寡核苷酸
<400> 5
gccacc 6
<210> 6
<211> 954
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
atgtcagaag gggtgggcac gttccgcatg gtacctgaag aggaacagga gctccgtgcc 60
caactggagc agctcacaac caaggaccat ggacctgtct ttggcccgtg cagccagctg 120
ccccgccaca ccttgcagaa ggccaaggat gagctgaacg agagagagga gacccgggag 180
gaggcagtgc gagagctgca ggagatggtg caggcgcagg cggcctcggg ggaggagctg 240
gcggtggccg tggcggagag ggtgcaagag aaggacagcg gcttcttcct gcgcttcatc 300
cgcgcacgga agttcaacgt gggccgtgcc tatgagctgc tcagaggcta tgtgaatttc 360
cggctgcagt accctgagct ctttgacagc ctgtccccag aggctgtccg ctgcaccatt 420
gaagctggct accctggtgt cctctctagt cgggacaagt atggccgagt ggtcatgctc 480
ttcaacattg agaactggca aagtcaagaa atcacctttg atgagatctt gcaggcatat 540
tgcttcatcc tggagaagct gctggagaat gaggaaactc aaatcaatgg cttctgcatc 600
attgagaact tcaagggctt taccatgcag caggctgcta gtctccggac ttcagatctc 660
aggaagatgg tggacatgct ccaggattcc ttcccagccc ggttcaaagc catccacttc 720
atccaccagc catggtactt caccacgacc tacaatgtgg tcaagccctt cttgaagagc 780
aagctgcttg agagggtctt tgtccacggg gatgaccttt ctggtttcta ccaggagatc 840
gatgagaaca tcctgccctc tgacttcggg ggcacgctgc ccaagtatga tggcaaggcc 900
gttgctgagc agctctttgg cccccaggcc caagctgaga acacagcctt ctga 954
<210> 7
<211> 317
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Met Ser Glu Gly Val Gly Thr Phe Arg Met Val Pro Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Gln Leu Glu Gln Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Pro Cys Ser Gln Leu Pro Arg His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Arg Glu Glu Thr Arg Glu Glu Ala Val Arg
50 55 60
Glu Leu Gln Glu Met Val Gln Ala Gln Ala Ala Ser Gly Glu Glu Leu
65 70 75 80
Ala Val Ala Val Ala Glu Arg Val Gln Glu Lys Asp Ser Gly Phe Phe
85 90 95
Leu Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe Asn Val Gly Arg Ala Tyr Glu
100 105 110
Leu Leu Arg Gly Tyr Val Asn Phe Arg Leu Gln Tyr Pro Glu Leu Phe
115 120 125
Asp Ser Leu Ser Pro Glu Ala Val Arg Cys Thr Ile Glu Ala Gly Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu
145 150 155 160
Phe Asn Ile Glu Asn Trp Gln Ser Gln Glu Ile Thr Phe Asp Glu Ile
165 170 175
Leu Gln Ala Tyr Cys Phe Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu
180 185 190
Thr Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Ile Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr
195 200 205
Met Gln Gln Ala Ala Ser Leu Arg Thr Ser Asp Leu Arg Lys Met Val
210 215 220
Asp Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Ile His Phe
225 230 235 240
Ile His Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Val Val Lys Pro
245 250 255
Phe Leu Lys Ser Lys Leu Leu Glu Arg Val Phe Val His Gly Asp Asp
260 265 270
Leu Ser Gly Phe Tyr Gln Glu Ile Asp Glu Asn Ile Leu Pro Ser Asp
275 280 285
Phe Gly Gly Thr Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Ala Val Ala Glu Gln
290 295 300
Leu Phe Gly Pro Gln Ala Gln Ala Glu Asn Thr Ala Phe
305 310 315
<210> 8
<211> 236
<212> DNA
<213> 猿猴（Simian）病毒40
<400> 8
gatcataatc agccatacca catttgtaga ggttttactt gctttaaaaa acctcccaca 60
cctccccctg aacctgaaac ataaaatgaa tgcaattgtt gttgttaact tgtttattgc 120
agcttataat ggttacaaat aaagcaatag catcacaaat ttcacaaata aagcattttt 180
ttcactgcat tctagttgtg gtttgtccaa actcatcaat gtatcttatc atgtct 236
<210> 9
<211> 130
<212> DNA
<213> 腺相关病毒
<400> 9
aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60
ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc 120
gagcgcgcag 130
<210> 10
<211> 3157
<212> DNA
<213> 智人
<400> 10
ttgtcctctc cctgcttggc cttaaccagc cacatttctc aactgacccc actcactgca 60
gaggtgaaaa ctaccatgcc aggtcctgct ggctggggga ggggtgggca ataggcctgg 120
atttgccaga gctgccactg tagatgtagt catatttacg atttcccttc acctcttatt 180
accctggtgg tggtggtggg gggggggggg tgctctctca gcaaccccac cccgggatct 240
tgaggagaaa gagggcagag aaaagaggga atgggactgg cccagatccc agccccacag 300
ccgggcttcc acatggccga gcaggaactc cagagcagga gcacacaaag gagggctttg 360
atgcgcctcc agccaggccc aggcctctcc cctctcccct ttctctctgg gtcttccttt 420
gccccactga gggcctcctg tgagcccgat ttaacggaaa ctgtgggcgg tgagaagttc 480
cttatgacac actaatccca acctgctgac cggaccacgc ctccagcgga gggaacctct 540
agagctccag gacattcagg taccaggtag ccccaaggag gagctgccga cctggcaggt 600
aagtcaatac ctggggcttg cctgggccag ggagcccagg actggggtga ggactcaggg 660
gagcagggag accacgtccc aagatgcctg taaaactgaa accacctggc cattctccag 720
gttgagccag accaatttga tggcagattt agcaaataaa aatacaggac acccagttaa 780
atgtgaattt cagatgaaca gcaaatactt ttttagtatt aaaaaagttc acatttaggc 840
tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg ccgaggcagg cagatcacct gaggtcagga 900
gttcgagacc agcctggcca acatggtgaa accccatctc cactaaaaat accaaaaatt 960
agccaggcgt gctggtgggc acctgtagtt ccagctactc aggaggctaa ggcaggagaa 1020
ttgcttgaac ctgggaggca gaggttgcag tgagctgaga tcgcaccatt gcactctagc 1080
ctgggcgaca agaacaaaac tccatctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaag ttcacattta 1140
actgggcatt ctgtatttaa ttggtaatct gagatggcag ggaacagcat cagcatggtg 1200
tgagggatag gcattttttc attgtgtaca gcttgtaaat cagtattttt aaaactcaaa 1260
gttaatggct tgggcatatt tagaaaagag ttgccgcacg gacttgaacc ctgtattcct 1320
aaaatctagg atcttgttct gatggtctgc acaactggct gggggtgtcc agccactgtc 1380
cctcttgcct gggctcccca gggcagttct gtcagcctct ccatttccat tcctgttcca 1440
gcaaaaccca actgatagca cagcagcatt tcagcctgtc tacctctgtg cccacatacc 1500
tggatgtcta ccagccagaa aggtggctta gatttggttc ctgtgggtgg attatggccc 1560
ccagaacttc cctgtgcttg ctgggggtgt ggagtggaaa gagcaggaaa tgggggaccc 1620
tccgatactc tatgggggtc ctccaagtct ctttgtgcaa gttagggtaa taatcaatat 1680
ggagctaaga aagagaaggg gaactatgct ttagaacagg acactgtgcc aggagcattg 1740
cagaaattat atggttttca cgacagttct ttttggtagg tactgttatt atcctcagtt 1800
tgcagatgag gaaactgaga cccagaaagg ttaaataact tgctagggtc acacaagtca 1860
taactgacaa agcctgattc aaacccaggt ctccctaacc tttaaggttt ctatgacgcc 1920
agctctccta gggagtttgt cttcagatgt cttggctcta ggtgtcaaaa aaagacttgg 1980
tgtcaggcag gcataggttc aagtcccaac tctgtcactt accaactgtg actaggtgat 2040
tgaactgacc atggaacctg gtcacatgca ggagcaggat ggtgaagggt tcttgaaggc 2100
acttaggcag gacatttagg caggagagaa aacctggaaa cagaagagct gtctccaaaa 2160
atacccactg gggaagcagg ttgtcatgtg ggccatgaat gggacctgtt ctggtaacca 2220
agcattgctt atgtgtccat tacatttcat aacacttcca tcctacttta cagggaacaa 2280
ccaagactgg ggttaaatct cacagcctgc aagtggaaga gaagaacttg aacccaggtc 2340
caacttttgc gccacagcag gctgcctctt ggtcctgaca ggaagtcaca acttgggtct 2400
gagtactgat ccctggctat tttttggctg tgttaccttg gacaagtcac ttattcctcc 2460
tcccgtttcc tcctatgtaa aatggaaata ataatgttga ccctgggtct gagagagtgg 2520
atttgaaagt acttagtgca tcacaaagca cagaacacac ttccagtctc gtgattatgt 2580
acttatgtaa ctggtcatca cccatcttga gaatgaatgc attggggaaa gggccatcca 2640
ctaggctgcg aagtttctga gggactcctt cgggctggag aaggatggcc acaggaggga 2700
ggagagattg ccttatcctg cagtgatcat gtcattgaga acagagccag attctttttt 2760
tcctggcagg gccaacttgt tttaacatct aaggactgag ctatttgtgt ctgtgccctt 2820
tgtccaagca gtgtttccca aagtgtagcc caagaaccat ctccctcaga gccaccagga 2880
agtgctttaa attgcaggtt cctaggccac agcctgcacc tgcagagtca gaatcatgga 2940
ggttgggacc caggcacctg cgtttctaac aaatgcctcg ggtgattctg atgcaattga 3000
aagtttgaga tccacagttc tgagacaata acagaatggt ttttctaacc cctgcagccc 3060
tgacttccta tcctagggaa ggggccggct ggagaggcca ggacagagaa agcagatccc 3120
ttctttttcc aaggactctg tgtcttccat aggcaac 3157
<210> 11
<211> 1585
<212> DNA
<213> 智人
<400> 11
tacgtaatat ttattgaagt ttaatattgt gtttgtgata cagaagtatt tgctttaatt 60
ctaaataaaa attttatgct tttattgctg gtttaagaag atttggatta tccttgtact 120
ttgaggagaa gtttcttatt tgaaatattt tggaaacagg tcttttaatg tggaaagata 180
gatattaatc tcctcttcta ttactctcca agatccaaca aaagtgatta taccccccaa 240
aatatgatgg tagtatctta tactaccatc attttatagg catagggctc ttagctgcaa 300
ataatggaac taactctaat aaagcagaac gcaaatattg taaatattag agagctaaca 360
atctctggga tggctaaagg atggagcttg gaggctaccc agccagtaac aatattccgg 420
gctccactgt tgaatggaga cactacaact gccttggatg ggcagagata ttatggatgc 480
taagccccag gtgctaccat taggacttct accactgtcc ctaacgggtg gagcccatca 540
catgcctatg ccctcactgt aaggaaatga agctactgtt gtatatcttg ggaagcactt 600
ggattaattg ttatacagtt ttgttgaaga agacccctag ggtaagtagc cataactgca 660
cactaaattt aaaattgtta atgagtttct caaaaaaaat gttaaggttg ttagctggta 720
tagtatatat cttgcctgtt ttccaaggac ttctttgggc agtaccttgt ctgtgctggc 780
aagcaactga gacttaatga aagagtattg gagatatgaa tgaattgatg ctgtatactc 840
tcagagtgcc aaacatatac caatggacaa gaaggtgagg cagagagcag acaggcatta 900
gtgacaagca aagatatgca gaatttcatt ctcagcaaat caaaagtcct caacctggtt 960
ggaagaatat tggcactgaa tggtatcaat aaggttgcta gagagggtta gaggtgcaca 1020
atgtgcttcc ataacatttt atacttctcc aatcttagca ctaatcaaac atggttgaat 1080
actttgttta ctataactct tacagagtta taagatctgt gaagacaggg acagggacaa 1140
tacccatctc tgtctggttc ataggtggta tgtaatagat atttttaaaa ataagtgagt 1200
taatgaatga gggtgagaat gaaggcacag aggtattagg gggaggtggg ccccagagaa 1260
tggtgccaag gtccagtggg gtgactggga tcagctcagg cctgacgctg gccactccca 1320
cctagctcct ttctttctaa tctgttctca ttctccttgg gaaggattga ggtctctgga 1380
aaacagccaa acaactgtta tgggaacagc aagcccaaat aaagccaagc atcaggggga 1440
tctgagagct gaaagcaact tctgttcccc ctccctcagc tgaaggggtg gggaagggct 1500
cccaaagcca taactccttt taagggattt agaaggcata aaaaggcccc tggctgagaa 1560
cttccttctt cattctgcag ttggt 1585
<210> 12
<211> 628
<212> DNA
<213> 智人
<400> 12
tacgtaattc tgtcatttta ctagggtgat gaaattccca agcaacacca tccttttcag 60
ataagggcac tgaggctgag agaggagctg aaacctaccc ggcgtcacca cacacaggtg 120
gcaaggctgg gaccagaaac caggactgtt gactgcagcc cggtattcat tctttccata 180
gcccacaggg ctgtcaaaga ccccagggcc tagtcagagg ctcctccttc ctggagagtt 240
cctggcacag aagttgaagc tcagcacagc cccctaaccc ccaactctct ctgcaaggcc 300
tcaggggtca gaacactggt ggagcagatc ctttagcctc tggattttag ggccatggta 360
gagggggtgt tgccctaaat tccagccctg gtctcagccc aacaccctcc aagaagaaat 420
tagaggggcc atggccaggc tgtgctagcc gttgcttctg agcagattac aagaagggac 480
taagacaagg actcctttgt ggaggtcctg gcttagggag tcaagtgacg gcggctcagc 540
actcacgtgg gcagtgccag cctctaagag tgggcagggg cactggccac agagtcccag 600
ggagtcccac cagcctagtc gccagacc 628
<210> 13
<211> 2454
<212> DNA
<213> 智人
<400> 13
gggccccggt gttatctcat tcttttttct cctctgtaag ttgacatgtg atgtgggaac 60
aaaggggata aagtcattat tttgtgctaa aatcgtaatt ggagaggacc tcctgttagc 120
tgggctttct tctatttatt gtggtggtta ctggagttcc ttcttctagt tttaggatat 180
atatatatat tttttttttt tctttccctg aagatataat aatatatata cttctgaaga 240
ttgagatttt taaattagtt gtattgaaaa ctagctaatc agcaatttaa ggctagcttg 300
agacttatgt cttgaatttg tttttgtagg ctccaaaacc aaggagggag tggtgcatgg 360
tgtggcaaca ggtaagctcc attgtgctta tatccaaaga tgatatttaa agtatctagt 420
gattagtgtg gcccagtatt caagattcct atgaaattgt aaaacaatca ctgagcattc 480
taagaacata tcagtcttat tgaaactgaa ttctttataa agtattttta aaaaggtaaa 540
tattgattat aaataaaaaa tatacttgcc aagaataatg agggctttga attgataagc 600
tatgtttaat ttatagtaag tgggcattta aatattctga ccaaaaatgt attgacaaac 660
tgctgacaaa aataaaatgt gaatattgcc ataattttaa aaaaagagta aaatttctgt 720
tgattacagt aaaatatttt gaccttaaat tatgttgatt acaatattcc tttgataatt 780
cagagtgcat ttcaggaaac acccttggac agtcagtaaa ttgtttattg tatttatctt 840
tgtattgtta tggtatagct atttgtacaa atattattgt gcaattatta catttctgat 900
tatattattc atttggccta aatttaccaa gaatttgaac aagtcaatta ggtttacaat 960
caagaaatat caaaaatgat gaaaaggatg ataatcatca tcagatgttg aggaagatga 1020
cgatgagagt gccagaaata gagaaatcaa aggagaacca aaatttaaca aattaaaagc 1080
ccacagactt gctgtaatta agttttctgt tgtaagtact ccacgtttcc tggcagatgt 1140
ggtgaagcaa aagatataat cagaaatata atttatatga tcggaaagca ttaaacacaa 1200
tagtgcctat acaaataaaa tgttcctatc actgacttct aaaatggaaa tgaggacaat 1260
gatatgggaa tcttaataca gtgttgtgga taggactaaa aacacaggag tcagatcttc 1320
ttggttcaac ttcctgctta ctccttacca gctgtgtgtt ttttgcaagg ttcttcacct 1380
ctatgtgatt tagcttcctc atctataaaa taattcagtg aattaatgta cacaaaacat 1440
ctggaaaaca aaagcaaaca atatgtattt tataagtgtt acttatagtt ttatagtgaa 1500
ctttcttgtg caacattttt acaactagtg gagaaaaata tttctttaaa tgaatacttt 1560
tgatttaaaa atcagagtgt aaaaataaaa cagactcctt tgaaactagt tctgttagaa 1620
gttaattgtg cacctttaat gggctctgtt gcaatccaac agagaagtag ttaagtaagt 1680
ggactatgat ggcttctagg gacctcctat aaatatgata ttgtgaagca tgattataat 1740
aagaactaga taacagacag gtggagactc cactatctga agagggtcaa cctagatgaa 1800
tggtgttcca tttagtagtt gaggaagaac ccatgaggtt tagaaagcag acaagcatgt 1860
ggcaagttct ggagtcagtg gtaaaaatta aagaacccaa ctattactgt cacctaatga 1920
tctaatggag actgtggaga tgggctgcat ttttttaatc ttctccagaa tgccaaaatg 1980
taaacacata tctgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgagagag agagagagag 2040
agagagagac tgaagtttgt acaattagac attttataaa atgttttctg aaggacagtg 2100
gctcacaatc ttaagtttct aacattgtac aatgttggga gactttgtat actttatttt 2160
ctctttagca tattaaggaa tctgagatgt cctacagtaa agaaatttgc attacatagt 2220
taaaatcagg gttattcaaa ctttttgatt attgaaacct ttcttcatta gttactaggg 2280
ttgaatgaaa ctagtgttcc acagaaaact atgggaaatg ttgctaggca gtaaggacat 2340
ggtgatttca gcatgtgcaa tatttacagc gattgcaccc atggaccacc ctggcagtag 2400
tgaaataacc aaaaatgctg tcataactag tatggctatg agaaacacat tggg 2454
<210> 14
<211> 1503
<212> DNA
<213> 智人
<400> 14
attctccagg ttgagccaga ccaatttgat ggtagattta gcaaataaaa atacaggaca 60
cccagttaaa tgtgaatttc cgatgaacag caaatacttt tttagtatta aaaaagttca 120
catttaggct cacgcctgta atcccagcac tttgggaggc cgaggcaggc agatcacctg 180
aggtcaggag ttcgagacca gcctggccaa catggtgaaa ccccatctcc actaaaaata 240
ccaaaaatta gccaggcgtg ctggtgggca cctgtagttc cagctactca ggaggctaag 300
gcaggagaat tgcttgaacc tgggaggcag aggttgcagt gagctgagat cgcaccattg 360
cactctagcc tgggcgacaa gaacaaaact ccatctcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaagt 420
tcacatttaa ctgggcattc tgtatttaat tggtaatctg agatggcagg gaacagcatc 480
agcatggtgt gagggatagg cattttttca ttgtgtacag cttgtaaatc agtattttta 540
aaactcaaag ttaatggctt gggcatattt agaaaagagt tgccgcacgg acttgaaccc 600
tgtattccta aaatctagga tcttgttctg atggtctgca caactggctg ggggtgtcca 660
gccactgtcc ctcttgcctg ggctccccag ggcagttctg tcagcctctc catttccatt 720
cctgttccag caaaacccaa ctgatagcac agcagcattt cagcctgtct acctctgtgc 780
ccacatacct ggatgtctac cagccagaaa ggtggcttag atttggttcc tgtgggtgga 840
ttatggcccc cagaacttcc ctgtgcttgc tgggggtgtg gagtggaaag agcaggaaat 900
gggggaccct ccgatactct atgggggtcc tccaagtctc tttgtgcaag ttagggtaat 960
aatcaatatg gagctaagaa agagaagggg aactatgctt tagaacagga cactgtgcca 1020
ggagcattgc agaaattata tggttttcac gacagttctt tttggtaggt actgttatta 1080
tcctcagttt gcagatgagg aaactgagac ccagaaaggt taaataactt gctagggtca 1140
cacaagtcat aactgacaaa gcctgattca aacccaggtc tccctaacct ttaaggtttc 1200
tatgacgcca gctctcctag ggagtttgtc ttcagatgtc ttggctctag gtgtcaaaaa 1260
aagacttggt gtcaggcagg cataggttca agtcccaact ctgtcactta ccaactgtga 1320
ctaggtgatt gaactgacca tggaacctgg tcacatgcag gagcaggatg gtgaagggtt 1380
cttgaaggca cttaggcagg acatttaggc aggagagaaa acctggaaac agaagagctg 1440
tctccaaaaa tacccactgg ggaagcaggt tgtcatgtgg gccatgaatg ggacctgttc 1500
tgg 1503
<210> 15
<211> 2619
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 15
ctgcctgcag gggcgcctga tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca 60
ccgcatacgt caaagcaacc atagtacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt 120
gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccttagcgcc cgctcctttc 180
gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg 240
gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat 300
ttgggtgatg gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg 360
ttggagtcca cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaactct 420
atctcgggct attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggtcta ttggttaaaa 480
aatgagctga tttaacaaaa atttaacgcg aattttaaca aaatattaac gtttacaatt 540
ttatggtgca ctctcagtac aatctgctct gatgccgcat agttaagcca gccccgacac 600
ccgccaacac ccgctgacgc gccctgacgg gcttgtctgc tcccggcatc cgcttacaga 660
caagctgtga ccgtctccgg gagctgcatg tgtcagaggt tttcaccgtc atcaccgaaa 720
cgcgcgagac gaaagggcct cgtgatacgc ctatttttat aggttaatgt catgataata 780
atggtttctt agacgtcagg tggcactttt cggggaaatg tgcgcggaac ccctatttgt 840
ttatttttct aaatacattc aaatatgtat ccgctcatga gacaataacc ctgataaatg 900
cttcaataat attgaaaaag gaagagtatg agtattcaac atttccgtgt cgcccttatt 960
cccttttttg cggcattttg ccttcctgtt tttgctcacc cagaaacgct ggtgaaagta 1020
aaagatgctg aagatcagtt gggtgcacga gtgggttaca tcgaactgga tctcaacagc 1080
ggtaagatcc ttgagagttt tcgccccgaa gaacgttttc caatgatgag cacttttaaa 1140
gttctgctat gtggcgcggt attatcccgt attgacgccg ggcaagagca actcggtcgc 1200
cgcatacact attctcagaa tgacttggtt gagtactcac cagtcacaga aaagcatctt 1260
acggatggca tgacagtaag agaattatgc agtgctgcca taaccatgag tgataacact 1320
gcggccaact tacttctgac aacgatcgga ggaccgaagg agctaaccgc ttttttgcac 1380
aacatggggg atcatgtaac tcgccttgat cgttgggaac cggagctgaa tgaagccata 1440
ccaaacgacg agcgtgacac cacgatgcct gtagcaatgg caacaacgtt gcgcaaacta 1500
ttaactggcg aactacttac tctagcttcc cggcaacaat taatagactg gatggaggcg 1560
gataaagttg caggaccact tctgcgctcg gcccttccgg ctggctggtt tattgctgat 1620
aaatctggag ccggtgagcg tgggtctcgc ggtatcattg cagcactggg gccagatggt 1680
aagccctccc gtatcgtagt tatctacacg acggggagtc aggcaactat ggatgaacga 1740
aatagacaga tcgctgagat aggtgcctca ctgattaagc attggtaact gtcagaccaa 1800
gtttactcat atatacttta gattgattta aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag 1860
gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac 1920
tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gaaatccttt ttttctgcgc 1980
gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat 2040
caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat 2100
actgttcttc tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct 2160
acatacctcg ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt 2220
cttaccgggt tggactcaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg 2280
gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta 2340
cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg 2400
gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg 2460
tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc 2520
tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg 2580
gccttttgct ggccttttgc tcacatgtcc tgcaggcag 2619
<210> 16
<211> 130
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 16
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct 130
<210> 17
<211> 145
<212> DNA
<213> 腺相关病毒
<400> 17
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcct 145
<210> 18
<211> 2208
<212> DNA
<213> 腺相关病毒
<400> 18
atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca ctctctctga aggaataaga 60
cagtggtgga agctcaaacc tggcccacca ccaccaaagc ccgcagagcg gcataaggac 120
gacagcaggg gtcttgtgct tcctgggtac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180
aagggagagc cggtcaacga ggcagacgcc gcggccctcg agcacgacaa agcctacgac 240
cggcagctcg acagcggaga caacccgtac ctcaagtaca accacgccga cgcggagttt 300
caggagcgcc ttaaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcggacgagc agtcttccag 360
gcgaaaaaga gggttcttga acctctgggc ctggttgagg aacctgttaa gacggctccg 420
ggaaaaaaga ggccggtaga gcactctcct gtggagccag actcctcctc gggaaccgga 480
aaggcgggcc agcagcctgc aagaaaaaga ttgaattttg gtcagactgg agacgcagac 540
tcagtacctg acccccagcc tctcggacag ccaccagcag ccccctctgg tctgggaact 600
aatacgatgg ctacaggcag tggcgcacca atggcagaca ataacgaggg cgccgacgga 660
gtgggtaatt cctcgggaaa ttggcattgc gattccacat ggatgggcga cagagtcatc 720
accaccagca cccgaacctg ggccctgccc acctacaaca accacctcta caaacaaatt 780
tccagccaat caggagcctc gaacgacaat cactactttg gctacagcac cccttggggg 840
tattttgact tcaacagatt ccactgccac ttttcaccac gtgactggca aagactcatc 900
aacaacaact ggggattccg acccaagaga ctcaacttca agctctttaa cattcaagtc 960
aaagaggtca cgcagaatga cggtacgacg acgattgcca ataaccttac cagcacggtt 1020
caggtgttta ctgactcgga gtaccagctc ccgtacgtcc tcggctcggc gcatcaagga 1080
tgcctcccgc cgttcccagc agacgtcttc atggtgccac agtatggata cctcaccctg 1140
aacaacggga gtcaggcagt aggacgctct tcattttact gcctggagta ctttccttct 1200
cagatgctgc gtaccggaaa caactttacc ttcagctaca cttttgagga cgttcctttc 1260
cacagcagct acgctcacag ccagagtctg gaccgtctca tgaatcctct catcgaccag 1320
tacctgtatt acttgagcag aacaaacact ccaagtggaa ccaccacgca gtcaaggctt 1380
cagttttctc aggccggagc gagtgacatt cgggaccagt ctaggaactg gcttcctgga 1440
ccctgttacc gccagcagcg agtatcaaag acatctgcgg ataacaacaa cagtgaatac 1500
tcgtggactg gagctaccaa gtaccacctc aatggcagag actctctggt gaatccgggc 1560
ccggccatgg caagccacaa ggacgatgaa gaaaagtttt ttcctcagag cggggttctc 1620
atctttggga agcaaggctc agagaaaaca aatgtggaca ttgaaaaggt catgattaca 1680
gacgaagagg aaatcaggac aaccaatccc gtggctacgg agcagtatgg ttctgtatct 1740
accaacctcc agagaggcaa cagacaagca gctaccgcag atgtcaacac acaaggcgtt 1800
cttccaggca tggtctggca ggacagagat gtgtaccttc aggggcccat ctgggcaaag 1860
attccacaca cggacggaca ttttcacccc tctcccctca tgggtggatt cggacttaaa 1920
caccctcctc cacagattct catcaagaac accccggtac ctgcgaatcc ttcgaccacc 1980
ttcagtgcgg caaagtttgc ttccttcatc acacagtact ccacgggaca ggtcagcgtg 2040
gagatcgagt gggagctgca gaaggaaaac agcaaacgct ggaatcccga aattcagtac 2100
acttccaact acaacaagtc tgttaatgtg gactttactg tggacactaa tggcgtgtat 2160
tcagagcctc gccccattgg caccagatac ctgactcgta atctgtaa 2208
<210> 19
<211> 735
<212> PRT
<213> 腺相关病毒
<400> 19
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly Ile Arg Gln Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
20 25 30
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly
145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro
180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly
195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser
210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val Ile
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
245 250 255
Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr
260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His
275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp
290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val
305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu
325 330 335
Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr
340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp
355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser
370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser
385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu
405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg
420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr
435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gln Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln
450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly
465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn
485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly
500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp
515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gln Ser Gly Val Leu Ile Phe Gly Lys
530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp Ile Glu Lys Val Met Ile Thr
545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr
565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Arg Gly Asn Arg Gln Ala Ala Thr
580 585 590
Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp
595 600 605
Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr
610 615 620
Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys
625 630 635 640
His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn
645 650 655
Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln
660 665 670
Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys
675 680 685
Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr
690 695 700
Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr
705 710 715 720
Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
725 730 735
<210> 20
<211> 2217
<212> DNA
<213> 腺相关病毒
<400> 20
atggctgccg atggttatct tccagattgg ctcgaggaca acctctctga gggcattcgc 60
gagtggtggg cgctgaaacc tggagccccg aagcccaaag ccaaccagca aaagcaggac 120
gacggccggg gtctggtgct tcctggctac aagtacctcg gacccttcaa cggactcgac 180
aagggggagc ccgtcaacgc ggcggacgca gcggccctcg agcacgacaa ggcctacgac 240
cagcagctgc aggcgggtga caatccgtac ctgcggtata accacgccga cgccgagttt 300
caggagcgtc tgcaagaaga tacgtctttt gggggcaacc tcgggcgagc agtcttccag 360
gccaagaagc gggttctcga acctctcggt ctggttgagg aaggcgctaa gacggctcct 420
ggaaagaaga gaccggtaga gccatcaccc cagcgttctc cagactcctc tacgggcatc 480
ggcaagaaag gccaacagcc cgccagaaaa agactcaatt ttggtcagac tggcgactca 540
gagtcagttc cagaccctca acctctcgga gaacctccag cagcgccctc tggtgtggga 600
cctaatacaa tggctgcagg cggtggcgca ccaatggcag acaataacga aggcgccgac 660
ggagtgggta gttcctcggg aaattggcat tgcgattcca catggctggg cgacagagtc 720
atcaccacca gcacccgaac ctgggccctg cccacctaca acaaccacct ctacaagcaa 780
atctccaacg ggacatcggg aggagccacc aacgacaaca cctacttcgg ctacagcacc 840
ccctgggggt attttgactt taacagattc cactgccact tttcaccacg tgactggcag 900
cgactcatca acaacaactg gggattccgg cccaagagac tcagcttcaa gctcttcaac 960
atccaggtca aggaggtcac gcagaatgaa ggcaccaaga ccatcgccaa taacctcacc 1020
agcaccatcc aggtgtttac ggactcggag taccagctgc cgtacgttct cggctctgcc 1080
caccagggct gcctgcctcc gttcccggcg gacgtgttca tgattcccca gtacggctac 1140
ctaacactca acaacggtag tcaggccgtg ggacgctcct ccttctactg cctggaatac 1200
tttccttcgc agatgctgag aaccggcaac aacttccagt ttacttacac cttcgaggac 1260
gtgcctttcc acagcagcta cgcccacagc cagagcttgg accggctgat gaatcctctg 1320
attgaccagt acctgtacta cttgtctcgg actcaaacaa caggaggcac ggcaaatacg 1380
cagactctgg gcttcagcca aggtgggcct aatacaatgg ccaatcaggc aaagaactgg 1440
ctgccaggac cctgttaccg ccaacaacgc gtctcaacga caaccgggca aaacaacaat 1500
agcaactttg cctggactgc tgggaccaaa taccatctga atggaagaaa ttcattggct 1560
aatcctggca tcgctatggc aacacacaaa gacgacgagg agcgtttttt tcccagtaac 1620
gggatcctga tttttggcaa acaaaatgct gccagagaca atgcggatta cagcgatgtc 1680
atgctcacca gcgaggaaga aatcaaaacc actaaccctg tggctacaga ggaatacggt 1740
atcgtggcag ataacttgca gcagcaaaac acggctcctc aaattggaac tgtcaacagc 1800
cagggggcct tacccggtat ggtctggcag aaccgggacg tgtacctgca gggtcccatc 1860
tgggccaaga ttcctcacac ggacggcaac ttccacccgt ctccgctgat gggcggcttt 1920
ggcctgaaac atcctccgcc tcagatcctg atcaagaaca cgcctgtacc tgcggatcct 1980
ccgaccacct tcaaccagtc aaagctgaac tctttcatca cgcaatacag caccggacag 2040
gtcagcgtgg aaattgaatg ggagctgcag aaggaaaaca gcaagcgctg gaaccccgag 2100
atccagtaca cctccaacta ctacaaatct acaagtgtgg actttgctgt taatacagaa 2160
ggcgtgtact ctgaaccccg ccccattggc acccgttacc tcacccgtaa tctgtaa 2217
<210> 21
<211> 738
<212> PRT
<213> 腺相关病毒
<400> 21
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Gln Gln Leu Gln Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile
145 150 155 160
Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln
165 170 175
Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro
180 185 190
Pro Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Pro Asn Thr Met Ala Ala Gly Gly
195 200 205
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser
210 215 220
Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val
225 230 235 240
Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His
245 250 255
Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ala Thr Asn Asp
260 265 270
Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn
275 280 285
Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn
290 295 300
Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn
305 310 315 320
Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala
325 330 335
Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln
340 345 350
Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe
355 360 365
Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn
370 375 380
Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr
385 390 395 400
Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Thr Tyr
405 410 415
Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser
420 425 430
Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu
435 440 445
Ser Arg Thr Gln Thr Thr Gly Gly Thr Ala Asn Thr Gln Thr Leu Gly
450 455 460
Phe Ser Gln Gly Gly Pro Asn Thr Met Ala Asn Gln Ala Lys Asn Trp
465 470 475 480
Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Thr Gly
485 490 495
Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Ala Gly Thr Lys Tyr His
500 505 510
Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Ala Asn Pro Gly Ile Ala Met Ala Thr
515 520 525
His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Asn Gly Ile Leu Ile
530 535 540
Phe Gly Lys Gln Asn Ala Ala Arg Asp Asn Ala Asp Tyr Ser Asp Val
545 550 555 560
Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr
565 570 575
Glu Glu Tyr Gly Ile Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Thr Ala
580 585 590
Pro Gln Ile Gly Thr Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val
595 600 605
Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile
610 615 620
Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe
625 630 635 640
Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val
645 650 655
Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn Gln Ser Lys Leu Asn Ser Phe
660 665 670
Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu
675 680 685
Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr
690 695 700
Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Ser Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu
705 710 715 720
Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg
725 730 735
Asn Leu
<210> 22
<211> 1616
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<223> 对于未知的说明: CVM增强子和CBA启动子多核苷酸
<400> 22
actagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 60
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 120
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 180
caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 240
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 300
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 360
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 420
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 480
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 540
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 600
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcggggag tcgctgcgac 660
gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac 720
tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt 780
agcgcttggt ttaatgacgg cttgtttctt ttctgtggct gcgtgaaagc cttgaggggc 840
tccgggaggg ccctttgtgc ggggggagcg gctcgggggg tgcgtgcgtg tgtgtgtgcg 900
tggggagcgc cgcgtgcggc tccgcgctgc ccggcggctg tgagcgctgc gggcgcggcg 960
cggggctttg tgcgctccgc agtgtgcgcg aggggagcgc ggccgggggc ggtgccccgc 1020
ggtgcggggg gggctgcgag gggaacaaag gctgcgtgcg gggtgtgtgc gtgggggggt 1080
gagcaggggg tgtgggcgcg tcggtcgggc tgcaaccccc cctgcacccc cctccccgag 1140
ttgctgagca cggcccggct tcgggtgcgg ggctccgtac ggggcgtggc gcggggctcg 1200
ccgtgccggg cggggggtgg cggcaggtgg gggtgccggg cggggcgggg ccgcctcggg 1260
ccggggaggg ctcgggggag gggcgcggcg gcccccggag cgccggcggc tgtcgaggcg 1320
cggcgagccg cagccattgc cttttatggt aatcgtgcga gagggcgcag ggacttcctt 1380
tgtcccaaat ctgtgcggag ccgaaatctg ggaggcgccg ccgcaccccc tctagcgggc 1440
gcggggcgaa gcggtgcggc gccggcagga aggaaatggg cggggagggc cttcgtgcgt 1500
cgccgcgccg ccgtcccctt ctccctctcc agcctcgggg ctgtccgcgg ggggacggct 1560
gccttcgggg gggacggggc agggcggggt tcggcttctg gcgtgtgacc ggcggc 1616
<210> 23
<211> 1503
<212> DNA
<213> 智人
<400> 23
ccagaacagg tcccattcat ggcccacatg acaacctgct tccccagtgg gtatttttgg 60
agacagctct tctgtttcca ggttttctct cctgcctaaa tgtcctgcct aagtgccttc 120
aagaaccctt caccatcctg ctcctgcatg tgaccaggtt ccatggtcag ttcaatcacc 180
tagtcacagt tggtaagtga cagagttggg acttgaacct atgcctgcct gacaccaagt 240
ctttttttga cacctagagc caagacatct gaagacaaac tccctaggag agctggcgtc 300
atagaaacct taaaggttag ggagacctgg gtttgaatca ggctttgtca gttatgactt 360
gtgtgaccct agcaagttat ttaacctttc tgggtctcag tttcctcatc tgcaaactga 420
ggataataac agtacctacc aaaaagaact gtcgtgaaaa ccatataatt tctgcaatgc 480
tcctggcaca gtgtcctgtt ctaaagcata gttccccttc tctttcttag ctccatattg 540
attattaccc taacttgcac aaagagactt ggaggacccc catagagtat cggagggtcc 600
cccatttcct gctctttcca ctccacaccc ccagcaagca cagggaagtt ctgggggcca 660
taatccaccc acaggaacca aatctaagcc acctttctgg ctggtagaca tccaggtatg 720
tgggcacaga ggtagacagg ctgaaatgct gctgtgctat cagttgggtt ttgctggaac 780
aggaatggaa atggagaggc tgacagaact gccctgggga gcccaggcaa gagggacagt 840
ggctggacac ccccagccag ttgtgcagac catcagaaca agatcctaga ttttaggaat 900
acagggttca agtccgtgcg gcaactcttt tctaaatatg cccaagccat taactttgag 960
ttttaaaaat actgatttac aagctgtaca caatgaaaaa atgcctatcc ctcacaccat 1020
gctgatgctg ttccctgcca tctcagatta ccaattaaat acagaatgcc cagttaaatg 1080
tgaacttttt tttttttttt ttttttgaga tggagttttg ttcttgtcgc ccaggctaga 1140
gtgcaatggt gcgatctcag ctcactgcaa cctctgcctc ccaggttcaa gcaattctcc 1200
tgccttagcc tcctgagtag ctggaactac aggtgcccac cagcacgcct ggctaatttt 1260
tggtattttt agtggagatg gggtttcacc atgttggcca ggctggtctc gaactcctga 1320
cctcaggtga tctgcctgcc tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc gtgagcctaa 1380
atgtgaactt ttttaatact aaaaaagtat ttgctgttca tcggaaattc acatttaact 1440
gggtgtcctg tatttttatt tgctaaatct accatcaaat tggtctggct caacctggag 1500
aat 1503
<210> 24
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 24
atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac 60
ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac 120
ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc 180
ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc gctaccccga ccacatgaag 240
cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc 300
ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg 360
gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac 420
aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca tggccgacaa gcagaagaac 480
ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc 540
gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg tgctgctgcc cgacaaccac 600
tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg agaagcgcga tcacatggtc 660
ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca tggacgagct gtacaagtaa 720
<210> 25
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多肽
<400> 25
Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu
1 5 10 15
Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly
20 25 30
Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile
35 40 45
Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr
50 55 60
Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys
65 70 75 80
Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu
85 90 95
Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu
100 105 110
Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr
130 135 140
Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn
145 150 155 160
Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly
180 185 190
Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu
195 200 205
Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe
210 215 220
Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 26
<211> 4949
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 26
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggggta ccacgcgttt 120
gtcctctccc tgcttggcct taaccagcca catttctcaa ctgaccccac tcactgcaga 180
ggtgaaaact accatgccag gtcctgctgg ctgggggagg ggtgggcaat aggcctggat 240
ttgccagagc tgccactgta gatgtagtca tatttacgat ttcccttcac ctcttattac 300
cctggtggtg gtggtggggg ggggggggtg ctctctcagc aaccccaccc cgggatcttg 360
aggagaaaga gggcagagaa aagagggaat gggactggcc cagatcccag ccccacagcc 420
gggcttccac atggccgagc aggaactcca gagcaggagc acacaaagga gggctttgat 480
gcgcctccag ccaggcccag gcctctcccc tctccccttt ctctctgggt cttcctttgc 540
cccactgagg gcctcctgtg agcccgattt aacggaaact gtgggcggtg agaagttcct 600
tatgacacac taatcccaac ctgctgaccg gaccacgcct ccagcggagg gaacctctag 660
agctccagga cattcaggta ccaggtagcc ccaaggagga gctgccgaat cgatggatcg 720
ggaactgaaa aaccagaaag ttaactggta agtttagtct ttttgtcttt tatttcaggt 780
cccggatccg gtggtggtgc aaatcaaaga actgctcctc agtggatgtt gcctttactt 840
ctaggcctgt acggaagtgt tacttctgct ctaaaagctg cggaattgta cccgccccgg 900
gatccatcga ttgaattcgc caccatgtca gaaggggtgg gcacgttccg catggtacct 960
gaagaggaac aggagctccg tgcccaactg gagcagctca caaccaagga ccatggacct 1020
gtctttggcc cgtgcagcca gctgccccgc cacaccttgc agaaggccaa ggatgagctg 1080
aacgagagag aggagacccg ggaggaggca gtgcgagagc tgcaggagat ggtgcaggcg 1140
caggcggcct cgggggagga gctggcggtg gccgtggcgg agagggtgca agagaaggac 1200
agcggcttct tcctgcgctt catccgcgca cggaagttca acgtgggccg tgcctatgag 1260
ctgctcagag gctatgtgaa tttccggctg cagtaccctg agctctttga cagcctgtcc 1320
ccagaggctg tccgctgcac cattgaagct ggctaccctg gtgtcctctc tagtcgggac 1380
aagtatggcc gagtggtcat gctcttcaac attgagaact ggcaaagtca agaaatcacc 1440
tttgatgaga tcttgcaggc atattgcttc atcctggaga agctgctgga gaatgaggaa 1500
actcaaatca atggcttctg catcattgag aacttcaagg gctttaccat gcagcaggct 1560
gctagtctcc ggacttcaga tctcaggaag atggtggaca tgctccagga ttccttccca 1620
gcccggttca aagccatcca cttcatccac cagccatggt acttcaccac gacctacaat 1680
gtggtcaagc ccttcttgaa gagcaagctg cttgagaggg tctttgtcca cggggatgac 1740
ctttctggtt tctaccagga gatcgatgag aacatcctgc cctctgactt cgggggcacg 1800
ctgcccaagt atgatggcaa ggccgttgct gagcagctct ttggccccca ggcccaagct 1860
gagaacacag ccttctgagg atcgtaccgg tcgacctgca gaagcttgcc tcgagcagcg 1920
ctgctcgaga gatctggatc ataatcagcc ataccacatt tgtagaggtt ttacttgctt 1980
taaaaaacct cccacacctc cccctgaacc tgaaacataa aatgaatgca attgttgttg 2040
ttaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag caatagcatc acaaatttca 2100
caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt gtccaaactc atcaatgtat 2160
cttatcatgt ctggtaacca cgtgcggacc gagcggccgc aggaacccct agtgatggag 2220
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 2280
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag ctgcctgcag 2340
gggcgcctga tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca ccgcatacgt 2400
caaagcaacc atagtacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt gtggtggtta 2460
cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccttagcgcc cgctcctttc gctttcttcc 2520
cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg gggctccctt 2580
tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat ttgggtgatg 2640
gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg ttggagtcca 2700
cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaactct atctcgggct 2760
attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggtcta ttggttaaaa aatgagctga 2820
tttaacaaaa atttaacgcg aattttaaca aaatattaac gtttacaatt ttatggtgca 2880
ctctcagtac aatctgctct gatgccgcat agttaagcca gccccgacac ccgccaacac 2940
ccgctgacgc gccctgacgg gcttgtctgc tcccggcatc cgcttacaga caagctgtga 3000
ccgtctccgg gagctgcatg tgtcagaggt tttcaccgtc atcaccgaaa cgcgcgagac 3060
gaaagggcct cgtgatacgc ctatttttat aggttaatgt catgataata atggtttctt 3120
agacgtcagg tggcactttt cggggaaatg tgcgcggaac ccctatttgt ttatttttct 3180
aaatacattc aaatatgtat ccgctcatga gacaataacc ctgataaatg cttcaataat 3240
attgaaaaag gaagagtatg agtattcaac atttccgtgt cgcccttatt cccttttttg 3300
cggcattttg ccttcctgtt tttgctcacc cagaaacgct ggtgaaagta aaagatgctg 3360
aagatcagtt gggtgcacga gtgggttaca tcgaactgga tctcaacagc ggtaagatcc 3420
ttgagagttt tcgccccgaa gaacgttttc caatgatgag cacttttaaa gttctgctat 3480
gtggcgcggt attatcccgt attgacgccg ggcaagagca actcggtcgc cgcatacact 3540
attctcagaa tgacttggtt gagtactcac cagtcacaga aaagcatctt acggatggca 3600
tgacagtaag agaattatgc agtgctgcca taaccatgag tgataacact gcggccaact 3660
tacttctgac aacgatcgga ggaccgaagg agctaaccgc ttttttgcac aacatggggg 3720
atcatgtaac tcgccttgat cgttgggaac cggagctgaa tgaagccata ccaaacgacg 3780
agcgtgacac cacgatgcct gtagcaatgg caacaacgtt gcgcaaacta ttaactggcg 3840
aactacttac tctagcttcc cggcaacaat taatagactg gatggaggcg gataaagttg 3900
caggaccact tctgcgctcg gcccttccgg ctggctggtt tattgctgat aaatctggag 3960
ccggtgagcg tgggtctcgc ggtatcattg cagcactggg gccagatggt aagccctccc 4020
gtatcgtagt tatctacacg acggggagtc aggcaactat ggatgaacga aatagacaga 4080
tcgctgagat aggtgcctca ctgattaagc attggtaact gtcagaccaa gtttactcat 4140
atatacttta gattgattta aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag gtgaagatcc 4200
tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac tgagcgtcag 4260
accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gaaatccttt ttttctgcgc gtaatctgct 4320
gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat caagagctac 4380
caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat actgttcttc 4440
tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct acatacctcg 4500
ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt 4560
tggactcaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt 4620
gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta cagcgtgagc 4680
tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca 4740
gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata 4800
gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg 4860
ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg gccttttgct 4920
ggccttttgc tcacatgtcc tgcaggcag 4949
<210> 27
<211> 7330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 27
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cagcttttgt cctctccctg cttggcctta accagccaca tttctcaact 180
gaccccactc actgcagagg tgaaaactac catgccaggt cctgctggct gggggagggg 240
tgggcaatag gcctggattt gccagagctg ccactgtaga tgtagtcata tttacgattt 300
cccttcacct cttattaccc tggtggtggt ggtggggggg ggggggtgct ctctcagcaa 360
ccccaccccg ggatcttgag gagaaagagg gcagagaaaa gagggaatgg gactggccca 420
gatcccagcc ccacagccgg gcttccacat ggccgagcag gaactccaga gcaggagcac 480
acaaaggagg gctttgatgc gcctccagcc aggcccaggc ctctcccctc tcccctttct 540
ctctgggtct tcctttgccc cactgagggc ctcctgtgag cccgatttaa cggaaactgt 600
gggcggtgag aagttcctta tgacacacta atcccaacct gctgaccgga ccacgcctcc 660
agcggaggga acctctagag ctccaggaca ttcaggtacc aggtagcccc aaggaggagc 720
tgccgacctg gcaggtaagt caatacctgg ggcttgcctg ggccagggag cccaggactg 780
gggtgaggac tcaggggagc agggagacca cgtcccaaga tgcctgtaaa actgaaacca 840
cctggccatt ctccaggttg agccagacca atttgatggc agatttagca aataaaaata 900
caggacaccc agttaaatgt gaatttcaga tgaacagcaa atactttttt agtattaaaa 960
aagttcacat ttaggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcaga 1020
tcacctgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc catctccact 1080
aaaaatacca aaaattagcc aggcgtgctg gtgggcacct gtagttccag ctactcagga 1140
ggctaaggca ggagaattgc ttgaacctgg gaggcagagg ttgcagtgag ctgagatcgc 1200
accattgcac tctagcctgg gcgacaagaa caaaactcca tctcaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaagttca catttaactg ggcattctgt atttaattgg taatctgaga tggcagggaa 1320
cagcatcagc atggtgtgag ggataggcat tttttcattg tgtacagctt gtaaatcagt 1380
atttttaaaa ctcaaagtta atggcttggg catatttaga aaagagttgc cgcacggact 1440
tgaaccctgt attcctaaaa tctaggatct tgttctgatg gtctgcacaa ctggctgggg 1500
gtgtccagcc actgtccctc ttgcctgggc tccccagggc agttctgtca gcctctccat 1560
ttccattcct gttccagcaa aacccaactg atagcacagc agcatttcag cctgtctacc 1620
tctgtgccca catacctgga tgtctaccag ccagaaaggt ggcttagatt tggttcctgt 1680
gggtggatta tggcccccag aacttccctg tgcttgctgg gggtgtggag tggaaagagc 1740
aggaaatggg ggaccctccg atactctatg ggggtcctcc aagtctcttt gtgcaagtta 1800
gggtaataat caatatggag ctaagaaaga gaaggggaac tatgctttag aacaggacac 1860
tgtgccagga gcattgcaga aattatatgg ttttcacgac agttcttttt ggtaggtact 1920
gttattatcc tcagtttgca gatgaggaaa ctgagaccca gaaaggttaa ataacttgct 1980
agggtcacac aagtcataac tgacaaagcc tgattcaaac ccaggtctcc ctaaccttta 2040
aggtttctat gacgccagct ctcctaggga gtttgtcttc agatgtcttg gctctaggtg 2100
tcaaaaaaag acttggtgtc aggcaggcat aggttcaagt cccaactctg tcacttacca 2160
actgtgacta ggtgattgaa ctgaccatgg aacctggtca catgcaggag caggatggtg 2220
aagggttctt gaaggcactt aggcaggaca tttaggcagg agagaaaacc tggaaacaga 2280
agagctgtct ccaaaaatac ccactgggga agcaggttgt catgtgggcc atgaatggga 2340
cctgttctgg taaccaagca ttgcttatgt gtccattaca tttcataaca cttccatcct 2400
actttacagg gaacaaccaa gactggggtt aaatctcaca gcctgcaagt ggaagagaag 2460
aacttgaacc caggtccaac ttttgcgcca cagcaggctg cctcttggtc ctgacaggaa 2520
gtcacaactt gggtctgagt actgatccct ggctattttt tggctgtgtt accttggaca 2580
agtcacttat tcctcctccc gtttcctcct atgtaaaatg gaaataataa tgttgaccct 2640
gggtctgaga gagtggattt gaaagtactt agtgcatcac aaagcacaga acacacttcc 2700
agtctcgtga ttatgtactt atgtaactgg tcatcaccca tcttgagaat gaatgcattg 2760
gggaaagggc catccactag gctgcgaagt ttctgaggga ctccttcggg ctggagaagg 2820
atggccacag gagggaggag agattgcctt atcctgcagt gatcatgtca ttgagaacag 2880
agccagattc tttttttcct ggcagggcca acttgtttta acatctaagg actgagctat 2940
ttgtgtctgt gccctttgtc caagcagtgt ttcccaaagt gtagcccaag aaccatctcc 3000
ctcagagcca ccaggaagtg ctttaaattg caggttccta ggccacagcc tgcacctgca 3060
gagtcagaat catggaggtt gggacccagg cacctgcgtt tctaacaaat gcctcgggtg 3120
attctgatgc aattgaaagt ttgagatcca cagttctgag acaataacag aatggttttt 3180
ctaacccctg cagccctgac ttcctatcct agggaagggg ccggctggag aggccaggac 3240
agagaaagca gatcccttct ttttccaagg actctgtgtc ttccataggc aacgaattcg 3300
ccaccatgtc agaaggggtg ggcacgttcc gcatggtacc tgaagaggaa caggagctcc 3360
gtgcccaact ggagcagctc acaaccaagg accatggacc tgtctttggc ccgtgcagcc 3420
agctgccccg ccacaccttg cagaaggcca aggatgagct gaacgagaga gaggagaccc 3480
gggaggaggc agtgcgagag ctgcaggaga tggtgcaggc gcaggcggcc tcgggggagg 3540
agctggcggt ggccgtggcg gagagggtgc aagagaagga cagcggcttc ttcctgcgct 3600
tcatccgcgc acggaagttc aacgtgggcc gtgcctatga gctgctcaga ggctatgtga 3660
atttccggct gcagtaccct gagctctttg acagcctgtc cccagaggct gtccgctgca 3720
ccattgaagc tggctaccct ggtgtcctct ctagtcggga caagtatggc cgagtggtca 3780
tgctcttcaa cattgagaac tggcaaagtc aagaaatcac ctttgatgag atcttgcagg 3840
catattgctt catcctggag aagctgctgg agaatgagga aactcaaatc aatggcttct 3900
gcatcattga gaacttcaag ggctttacca tgcagcaggc tgctagtctc cggacttcag 3960
atctcaggaa gatggtggac atgctccagg attccttccc agcccggttc aaagccatcc 4020
acttcatcca ccagccatgg tacttcacca cgacctacaa tgtggtcaag cccttcttga 4080
agagcaagct gcttgagagg gtctttgtcc acggggatga cctttctggt ttctaccagg 4140
agatcgatga gaacatcctg ccctctgact tcgggggcac gctgcccaag tatgatggca 4200
aggccgttgc tgagcagctc tttggccccc aggcccaagc tgagaacaca gccttctgag 4260
gatcgtaccg gtcgacctgc agaagcttgc ctcgagcagc gctgctcgag agatctggat 4320
cataatcagc cataccacat ttgtagaggt tttacttgct ttaaaaaacc tcccacacct 4380
ccccctgaac ctgaaacata aaatgaatgc aattgttgtt gttaacttgt ttattgcagc 4440
ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc acaaataaag catttttttc 4500
actgcattct agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta tcttatcatg tctggtaacc 4560
acgtgcggac cgagcggccg caggaacccc tagtgatgga gttggccact ccctctctgc 4620
gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac caaaggtcgc ccgacgcccg ggctttgccc 4680
gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca gctgcctgca ggggcgcctg atgcggtatt 4740
ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac accgcatacg tcaaagcaac catagtacgc 4800
gccctgtagc ggcgcattaa gcgcggcggg tgtggtggtt acgcgcagcg tgaccgctac 4860
acttgccagc gccttagcgc ccgctccttt cgctttcttc ccttcctttc tcgccacgtt 4920
cgccggcttt ccccgtcaag ctctaaatcg ggggctccct ttagggttcc gatttagtgc 4980
tttacggcac ctcgacccca aaaaacttga tttgggtgat ggttcacgta gtgggccatc 5040
gccctgatag acggtttttc gccctttgac gttggagtcc acgttcttta atagtggact 5100
cttgttccaa actggaacaa cactcaactc tatctcgggc tattcttttg atttataagg 5160
gattttgccg atttcggtct attggttaaa aaatgagctg atttaacaaa aatttaacgc 5220
gaattttaac aaaatattaa cgtttacaat tttatggtgc actctcagta caatctgctc 5280
tgatgccgca tagttaagcc agccccgaca cccgccaaca cccgctgacg cgccctgacg 5340
ggcttgtctg ctcccggcat ccgcttacag acaagctgtg accgtctccg ggagctgcat 5400
gtgtcagagg ttttcaccgt catcaccgaa acgcgcgaga cgaaagggcc tcgtgatacg 5460
cctattttta taggttaatg tcatgataat aatggtttct tagacgtcag gtggcacttt 5520
tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta 5580
tccgctcatg agacaataac cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat 5640
gagtattcaa catttccgtg tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt 5700
ttttgctcac ccagaaacgc tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg 5760
agtgggttac atcgaactgg atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga 5820
agaacgtttt ccaatgatga gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg 5880
tattgacgcc gggcaagagc aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt 5940
tgagtactca ccagtcacag aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg 6000
cagtgctgcc ataaccatga gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg 6060
aggaccgaag gagctaaccg cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga 6120
tcgttgggaa ccggagctga atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc 6180
tgtagcaatg gcaacaacgt tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc 6240
ccggcaacaa ttaatagact ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc 6300
ggcccttccg gctggctggt ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg 6360
cggtatcatt gcagcactgg ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac 6420
gacggggagt caggcaacta tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc 6480
actgattaag cattggtaac tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt 6540
aaaacttcat ttttaattta aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac 6600
caaaatccct taacgtgagt tttcgttcca ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa 6660
aggatcttct tgaaatcctt tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc 6720
accgctacca gcggtggttt gtttgccgga tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt 6780
aactggcttc agcagagcgc agataccaaa tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg 6840
ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc 6900
agtggctgct gccagtggcg ataagtcgtg tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt 6960
accggataag gcgcagcggt cgggctgaac ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga 7020
gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct 7080
tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg 7140
cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca 7200
cctctgactt gagcgtcgat ttttgtgatg ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa 7260
cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtc 7320
ctgcaggcag 7330
<210> 28
<211> 7264
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 28
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgttacgtaa tatttattga agtttaatat tgtgtttgtg atacagaagt 180
atttgcttta attctaaata aaaattttat gcttttattg ctggtttaag aagatttgga 240
ttatccttgt actttgagga gaagtttctt atttgaaata ttttggaaac aggtctttta 300
atgtggaaag atagatatta atctcctctt ctattactct ccaagatcca acaaaagtga 360
ttataccccc caaaatatga tggtagtatc ttatactacc atcattttat aggcataggg 420
ctcttagctg caaataatgg aactaactct aataaagcag aacgcaaata ttgtaaatat 480
tagagagcta acaatctctg ggatggctaa aggatggagc ttggaggcta cccagccagt 540
aacaatattc cgggctccac tgttgaatgg agacactaca actgccttgg atgggcagag 600
atattatgga tgctaagccc caggtgctac cattaggact tctaccactg tccctaacgg 660
gtggagccca tcacatgcct atgccctcac tgtaaggaaa tgaagctact gttgtatatc 720
ttgggaagca cttggattaa ttgttataca gttttgttga agaagacccc tagggtaagt 780
agccataact gcacactaaa tttaaaattg ttaatgagtt tctcaaaaaa aatgttaagg 840
ttgttagctg gtatagtata tatcttgcct gttttccaag gacttctttg ggcagtacct 900
tgtctgtgct ggcaagcaac tgagacttaa tgaaagagta ttggagatat gaatgaattg 960
atgctgtata ctctcagagt gccaaacata taccaatgga caagaaggtg aggcagagag 1020
cagacaggca ttagtgacaa gcaaagatat gcagaatttc attctcagca aatcaaaagt 1080
cctcaacctg gttggaagaa tattggcact gaatggtatc aataaggttg ctagagaggg 1140
ttagaggtgc acaatgtgct tccataacat tttatacttc tccaatctta gcactaatca 1200
aacatggttg aatactttgt ttactataac tcttacagag ttataagatc tgtgaagaca 1260
gggacaggga caatacccat ctctgtctgg ttcataggtg gtatgtaata gatattttta 1320
aaaataagtg agttaatgaa tgagggtgag aatgaaggca cagaggtatt agggggaggt 1380
gggccccaga gaatggtgcc aaggtccagt ggggtgactg ggatcagctc aggcctgacg 1440
ctggccactc ccacctagct cctttctttc taatctgttc tcattctcct tgggaaggat 1500
tgaggtctct ggaaaacagc caaacaactg ttatgggaac agcaagccca aataaagcca 1560
agcatcaggg ggatctgaga gctgaaagca acttctgttc cccctccctc agctgaaggg 1620
gtggggaagg gctcccaaag ccataactcc ttttaaggga tttagaaggc ataaaaaggc 1680
ccctggctga gaacttcctt cttcattctg cagttggtga attcgccacc atgtcagaag 1740
gggtgggcac gttccgcatg gtacctgaag aggaacagga gctccgtgcc caactggagc 1800
agctcacaac caaggaccat ggacctgtct ttggcccgtg cagccagctg ccccgccaca 1860
ccttgcagaa ggccaaggat gagctgaacg agagagagga gacccgggag gaggcagtgc 1920
gagagctgca ggagatggtg caggcgcagg cggcctcggg ggaggagctg gcggtggccg 1980
tggcggagag ggtgcaagag aaggacagcg gcttcttcct gcgcttcatc cgcgcacgga 2040
agttcaacgt gggccgtgcc tatgagctgc tcagaggcta tgtgaatttc cggctgcagt 2100
accctgagct ctttgacagc ctgtccccag aggctgtccg ctgcaccatt gaagctggct 2160
accctggtgt cctctctagt cgggacaagt atggccgagt ggtcatgctc ttcaacattg 2220
agaactggca aagtcaagaa atcacctttg atgagatctt gcaggcatat tgcttcatcc 2280
tggagaagct gctggagaat gaggaaactc aaatcaatgg cttctgcatc attgagaact 2340
tcaagggctt taccatgcag caggctgcta gtctccggac ttcagatctc aggaagatgg 2400
tggacatgct ccaggattcc ttcccagccc ggttcaaagc catccacttc atccaccagc 2460
catggtactt caccacgacc tacaatgtgg tcaagccctt cttgaagagc aagctgcttg 2520
agagggtctt tgtccacggg gatgaccttt ctggtttcta ccaggagatc gatgagaaca 2580
tcctgccctc tgacttcggg ggcacgctgc ccaagtatga tggcaaggcc gttgctgagc 2640
agctctttgg cccccaggcc caagctgaga acacagcctt ctgaggatct accggtcgac 2700
ctgcagaagc ttgcctcgag cagcgctgct cgagagatct ggatcataat cagccatacc 2760
acatttgtag aggttttact tgctttaaaa aacctcccac acctccccct gaacctgaaa 2820
cataaaatga atgcaattgt tgttgttaac ttgtttattg cagcttataa tggttacaaa 2880
taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt tttcactgca ttctagttgt 2940
ggtttgtcca aactcatcaa tgtatcttat catgtctggt aaccattctc caggttgagc 3000
cagaccaatt tgatggtaga tttagcaaat aaaaatacag gacacccagt taaatgtgaa 3060
tttccgatga acagcaaata cttttttagt attaaaaaag ttcacattta ggctcacgcc 3120
tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc aggcagatca cctgaggtca ggagttcgag 3180
accagcctgg ccaacatggt gaaaccccat ctccactaaa aataccaaaa attagccagg 3240
cgtgctggtg ggcacctgta gttccagcta ctcaggaggc taaggcagga gaattgcttg 3300
aacctgggag gcagaggttg cagtgagctg agatcgcacc attgcactct agcctgggcg 3360
acaagaacaa aactccatct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagttcacat ttaactgggc 3420
attctgtatt taattggtaa tctgagatgg cagggaacag catcagcatg gtgtgaggga 3480
taggcatttt ttcattgtgt acagcttgta aatcagtatt tttaaaactc aaagttaatg 3540
gcttgggcat atttagaaaa gagttgccgc acggacttga accctgtatt cctaaaatct 3600
aggatcttgt tctgatggtc tgcacaactg gctgggggtg tccagccact gtccctcttg 3660
cctgggctcc ccagggcagt tctgtcagcc tctccatttc cattcctgtt ccagcaaaac 3720
ccaactgata gcacagcagc atttcagcct gtctacctct gtgcccacat acctggatgt 3780
ctaccagcca gaaaggtggc ttagatttgg ttcctgtggg tggattatgg cccccagaac 3840
ttccctgtgc ttgctggggg tgtggagtgg aaagagcagg aaatggggga ccctccgata 3900
ctctatgggg gtcctccaag tctctttgtg caagttaggg taataatcaa tatggagcta 3960
agaaagagaa ggggaactat gctttagaac aggacactgt gccaggagca ttgcagaaat 4020
tatatggttt tcacgacagt tctttttggt aggtactgtt attatcctca gtttgcagat 4080
gaggaaactg agacccagaa aggttaaata acttgctagg gtcacacaag tcataactga 4140
caaagcctga ttcaaaccca ggtctcccta acctttaagg tttctatgac gccagctctc 4200
ctagggagtt tgtcttcaga tgtcttggct ctaggtgtca aaaaaagact tggtgtcagg 4260
caggcatagg ttcaagtccc aactctgtca cttaccaact gtgactaggt gattgaactg 4320
accatggaac ctggtcacat gcaggagcag gatggtgaag ggttcttgaa ggcacttagg 4380
caggacattt aggcaggaga gaaaacctgg aaacagaaga gctgtctcca aaaataccca 4440
ctggggaagc aggttgtcat gtgggccatg aatgggacct gttctggggt aaccacgtgc 4500
ggaccgagcg gccgcaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc 4560
gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg 4620
cctcagtgag cgagcgagcg cgcagctgcc tgcaggggcg cctgatgcgg tattttctcc 4680
ttacgcatct gtgcggtatt tcacaccgca tacgtcaaag caaccatagt acgcgccctg 4740
tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg ctacacttgc 4800
cagcgcctta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca cgttcgccgg 4860
ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta gtgctttacg 4920
gcacctcgac cccaaaaaac ttgatttggg tgatggttca cgtagtgggc catcgccctg 4980
atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg gactcttgtt 5040
ccaaactgga acaacactca actctatctc gggctattct tttgatttat aagggatttt 5100
gccgatttcg gtctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta acgcgaattt 5160
taacaaaata ttaacgttta caattttatg gtgcactctc agtacaatct gctctgatgc 5220
cgcatagtta agccagcccc gacacccgcc aacacccgct gacgcgccct gacgggcttg 5280
tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc tccgggagct gcatgtgtca 5340
gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc gagacgaaag ggcctcgtga tacgcctatt 5400
tttataggtt aatgtcatga taataatggt ttcttagacg tcaggtggca cttttcgggg 5460
aaatgtgcgc ggaaccccta tttgtttatt tttctaaata cattcaaata tgtatccgct 5520
catgagacaa taaccctgat aaatgcttca ataatattga aaaaggaaga gtatgagtat 5580
tcaacatttc cgtgtcgccc ttattccctt ttttgcggca ttttgccttc ctgtttttgc 5640
tcacccagaa acgctggtga aagtaaaaga tgctgaagat cagttgggtg cacgagtggg 5700
ttacatcgaa ctggatctca acagcggtaa gatccttgag agttttcgcc ccgaagaacg 5760
ttttccaatg atgagcactt ttaaagttct gctatgtggc gcggtattat cccgtattga 5820
cgccgggcaa gagcaactcg gtcgccgcat acactattct cagaatgact tggttgagta 5880
ctcaccagtc acagaaaagc atcttacgga tggcatgaca gtaagagaat tatgcagtgc 5940
tgccataacc atgagtgata acactgcggc caacttactt ctgacaacga tcggaggacc 6000
gaaggagcta accgcttttt tgcacaacat gggggatcat gtaactcgcc ttgatcgttg 6060
ggaaccggag ctgaatgaag ccataccaaa cgacgagcgt gacaccacga tgcctgtagc 6120
aatggcaaca acgttgcgca aactattaac tggcgaacta cttactctag cttcccggca 6180
acaattaata gactggatgg aggcggataa agttgcagga ccacttctgc gctcggccct 6240
tccggctggc tggtttattg ctgataaatc tggagccggt gagcgtgggt ctcgcggtat 6300
cattgcagca ctggggccag atggtaagcc ctcccgtatc gtagttatct acacgacggg 6360
gagtcaggca actatggatg aacgaaatag acagatcgct gagataggtg cctcactgat 6420
taagcattgg taactgtcag accaagttta ctcatatata ctttagattg atttaaaact 6480
tcatttttaa tttaaaagga tctaggtgaa gatccttttt gataatctca tgaccaaaat 6540
cccttaacgt gagttttcgt tccactgagc gtcagacccc gtagaaaaga tcaaaggatc 6600
ttcttgaaat cctttttttc tgcgcgtaat ctgctgcttg caaacaaaaa aaccaccgct 6660
accagcggtg gtttgtttgc cggatcaaga gctaccaact ctttttccga aggtaactgg 6720
cttcagcaga gcgcagatac caaatactgt tcttctagtg tagccgtagt taggccacca 6780
cttcaagaac tctgtagcac cgcctacata cctcgctctg ctaatcctgt taccagtggc 6840
tgctgccagt ggcgataagt cgtgtcttac cgggttggac tcaagacgat agttaccgga 6900
taaggcgcag cggtcgggct gaacgggggg ttcgtgcaca cagcccagct tggagcgaac 6960
gacctacacc gaactgagat acctacagcg tgagctatga gaaagcgcca cgcttcccga 7020
agggagaaag gcggacaggt atccggtaag cggcagggtc ggaacaggag agcgcacgag 7080
ggagcttcca gggggaaacg cctggtatct ttatagtcct gtcgggtttc gccacctctg 7140
acttgagcgt cgatttttgt gatgctcgtc aggggggcgg agcctatgga aaaacgccag 7200
caacgcggcc tttttacggt tcctggcctt ttgctggcct tttgctcaca tgtcctgcag 7260
gcag 7264
<210> 29
<211> 7321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 29
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgtactagtt attaatagta atcaattacg gggtcattag ttcatagccc 180
atatatggag ttccgcgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa 240
cgacccccgc ccattgacgt caataatgac gtatgttccc atagtaacgc caatagggac 300
tttccattga cgtcaatggg tggagtattt acggtaaact gcccacttgg cagtacatca 360
agtgtatcat atgccaagta cgccccctat tgacgtcaat gacggtaaat ggcccgcctg 420
gcattatgcc cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt 480
agtcatcgct attaccatgg tcgaggtgag ccccacgttc tgcttcactc tccccatctc 540
ccccccctcc ccacccccaa ttttgtattt atttattttt taattatttt gtgcagcgat 600
gggggcgggg gggggggggg ggcgcgcgcc aggcggggcg gggcggggcg aggggcgggg 660
cggggcgagg cggagaggtg cggcggcagc caatcagagc ggcgcgctcc gaaagtttcc 720
ttttatggcg aggcggcggc ggcggcggcc ctataaaaag cgaagcgcgc ggcgggcggg 780
gagtcgctgc gacgctgcct tcgccccgtg ccccgctccg ccgccgcctc gcgccgcccg 840
ccccggctct gactgaccgc gttactccca caggtgagcg ggcgggacgg cccttctcct 900
ccgggctgta attagcgctt ggtttaatga cggcttgttt cttttctgtg gctgcgtgaa 960
agccttgagg ggctccggga gggccctttg tgcgggggga gcggctcggg gggtgcgtgc 1020
gtgtgtgtgt gcgtggggag cgccgcgtgc ggctccgcgc tgcccggcgg ctgtgagcgc 1080
tgcgggcgcg gcgcggggct ttgtgcgctc cgcagtgtgc gcgaggggag cgcggccggg 1140
ggcggtgccc cgcggtgcgg ggggggctgc gaggggaaca aaggctgcgt gcggggtgtg 1200
tgcgtggggg ggtgagcagg gggtgtgggc gcgtcggtcg ggctgcaacc ccccctgcac 1260
ccccctcccc gagttgctga gcacggcccg gcttcgggtg cggggctccg tacggggcgt 1320
ggcgcggggc tcgccgtgcc gggcgggggg tggcggcagg tgggggtgcc gggcggggcg 1380
gggccgcctc gggccgggga gggctcgggg gaggggcgcg gcggcccccg gagcgccggc 1440
ggctgtcgag gcgcggcgag ccgcagccat tgccttttat ggtaatcgtg cgagagggcg 1500
cagggacttc ctttgtccca aatctgtgcg gagccgaaat ctgggaggcg ccgccgcacc 1560
ccctctagcg ggcgcggggc gaagcggtgc ggcgccggca ggaaggaaat gggcggggag 1620
ggccttcgtg cgtcgccgcg ccgccgtccc cttctccctc tccagcctcg gggctgtccg 1680
cggggggacg gctgccttcg ggggggacgg ggcagggcgg ggttcggctt ctggcgtgtg 1740
accggcggca tcgattgaat tcgccaccat gtcagaaggg gtgggcacgt tccgcatggt 1800
acctgaagag gaacaggagc tccgtgccca actggagcag ctcacaacca aggaccatgg 1860
acctgtcttt ggcccgtgca gccagctgcc ccgccacacc ttgcagaagg ccaaggatga 1920
gctgaacgag agagaggaga cccgggagga ggcagtgcga gagctgcagg agatggtgca 1980
ggcgcaggcg gcctcggggg aggagctggc ggtggccgtg gcggagaggg tgcaagagaa 2040
ggacagcggc ttcttcctgc gcttcatccg cgcacggaag ttcaacgtgg gccgtgccta 2100
tgagctgctc agaggctatg tgaatttccg gctgcagtac cctgagctct ttgacagcct 2160
gtccccagag gctgtccgct gcaccattga agctggctac cctggtgtcc tctctagtcg 2220
ggacaagtat ggccgagtgg tcatgctctt caacattgag aactggcaaa gtcaagaaat 2280
cacctttgat gagatcttgc aggcatattg cttcatcctg gagaagctgc tggagaatga 2340
ggaaactcaa atcaatggct tctgcatcat tgagaacttc aagggcttta ccatgcagca 2400
ggctgctagt ctccggactt cagatctcag gaagatggtg gacatgctcc aggattcctt 2460
cccagcccgg ttcaaagcca tccacttcat ccaccagcca tggtacttca ccacgaccta 2520
caatgtggtc aagcccttct tgaagagcaa gctgcttgag agggtctttg tccacgggga 2580
tgacctttct ggtttctacc aggagatcga tgagaacatc ctgccctctg acttcggggg 2640
cacgctgccc aagtatgatg gcaaggccgt tgctgagcag ctctttggcc cccaggccca 2700
agctgagaac acagccttct gaggatcgta ccggtcgacc tgcagaagct tgcctcgagc 2760
agcgctgctc gagagatctg gatcataatc agccatacca catttgtaga ggttttactt 2820
gctttaaaaa acctcccaca cctccccctg aacctgaaac ataaaatgaa tgcaattgtt 2880
gttgttaact tgtttattgc agcttataat ggttacaaat aaagcaatag catcacaaat 2940
ttcacaaata aagcattttt ttcactgcat tctagttgtg gtttgtccaa actcatcaat 3000
gtatcttatc atgtctggta ctagggttac cccagaacag gtcccattca tggcccacat 3060
gacaacctgc ttccccagtg ggtatttttg gagacagctc ttctgtttcc aggttttctc 3120
tcctgcctaa atgtcctgcc taagtgcctt caagaaccct tcaccatcct gctcctgcat 3180
gtgaccaggt tccatggtca gttcaatcac ctagtcacag ttggtaagtg acagagttgg 3240
gacttgaacc tatgcctgcc tgacaccaag tctttttttg acacctagag ccaagacatc 3300
tgaagacaaa ctccctagga gagctggcgt catagaaacc ttaaaggtta gggagacctg 3360
ggtttgaatc aggctttgtc agttatgact tgtgtgaccc tagcaagtta tttaaccttt 3420
ctgggtctca gtttcctcat ctgcaaactg aggataataa cagtacctac caaaaagaac 3480
tgtcgtgaaa accatataat ttctgcaatg ctcctggcac agtgtcctgt tctaaagcat 3540
agttcccctt ctctttctta gctccatatt gattattacc ctaacttgca caaagagact 3600
tggaggaccc ccatagagta tcggagggtc ccccatttcc tgctctttcc actccacacc 3660
cccagcaagc acagggaagt tctgggggcc ataatccacc cacaggaacc aaatctaagc 3720
cacctttctg gctggtagac atccaggtat gtgggcacag aggtagacag gctgaaatgc 3780
tgctgtgcta tcagttgggt tttgctggaa caggaatgga aatggagagg ctgacagaac 3840
tgccctgggg agcccaggca agagggacag tggctggaca cccccagcca gttgtgcaga 3900
ccatcagaac aagatcctag attttaggaa tacagggttc aagtccgtgc ggcaactctt 3960
ttctaaatat gcccaagcca ttaactttga gttttaaaaa tactgattta caagctgtac 4020
acaatgaaaa aatgcctatc cctcacacca tgctgatgct gttccctgcc atctcagatt 4080
accaattaaa tacagaatgc ccagttaaat gtgaactttt tttttttttt tttttttgag 4140
atggagtttt gttcttgtcg cccaggctag agtgcaatgg tgcgatctca gctcactgca 4200
acctctgcct cccaggttca agcaattctc ctgccttagc ctcctgagta gctggaacta 4260
caggtgccca ccagcacgcc tggctaattt ttggtatttt tagtggagat ggggtttcac 4320
catgttggcc aggctggtct cgaactcctg acctcaggtg atctgcctgc ctcggcctcc 4380
caaagtgctg ggattacagg cgtgagccta aatgtgaact tttttaatac taaaaaagta 4440
tttgctgttc atcggaaatt cacatttaac tgggtgtcct gtatttttat ttgctaaatc 4500
taccatcaaa ttggtctggc tcaacctgga gaatggttac cctaggtaac cacgtgcgga 4560
ccgagcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac tccctctctg cgcgctcgct 4620
cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc gggctttgcc cgggcggcct 4680
cagtgagcga gcgagcgcgc agctgcctgc aggggcgcct gatgcggtat tttctcctta 4740
cgcatctgtg cggtatttca caccgcatac gtcaaagcaa ccatagtacg cgccctgtag 4800
cggcgcatta agcgcggcgg gtgtggtggt tacgcgcagc gtgaccgcta cacttgccag 4860
cgccttagcg cccgctcctt tcgctttctt cccttccttt ctcgccacgt tcgccggctt 4920
tccccgtcaa gctctaaatc gggggctccc tttagggttc cgatttagtg ctttacggca 4980
cctcgacccc aaaaaacttg atttgggtga tggttcacgt agtgggccat cgccctgata 5040
gacggttttt cgccctttga cgttggagtc cacgttcttt aatagtggac tcttgttcca 5100
aactggaaca acactcaact ctatctcggg ctattctttt gatttataag ggattttgcc 5160
gatttcggtc tattggttaa aaaatgagct gatttaacaa aaatttaacg cgaattttaa 5220
caaaatatta acgtttacaa ttttatggtg cactctcagt acaatctgct ctgatgccgc 5280
atagttaagc cagccccgac acccgccaac acccgctgac gcgccctgac gggcttgtct 5340
gctcccggca tccgcttaca gacaagctgt gaccgtctcc gggagctgca tgtgtcagag 5400
gttttcaccg tcatcaccga aacgcgcgag acgaaagggc ctcgtgatac gcctattttt 5460
ataggttaat gtcatgataa taatggtttc ttagacgtca ggtggcactt ttcggggaaa 5520
tgtgcgcgga acccctattt gtttattttt ctaaatacat tcaaatatgt atccgctcat 5580
gagacaataa ccctgataaa tgcttcaata atattgaaaa aggaagagta tgagtattca 5640
acatttccgt gtcgccctta ttcccttttt tgcggcattt tgccttcctg tttttgctca 5700
cccagaaacg ctggtgaaag taaaagatgc tgaagatcag ttgggtgcac gagtgggtta 5760
catcgaactg gatctcaaca gcggtaagat ccttgagagt tttcgccccg aagaacgttt 5820
tccaatgatg agcactttta aagttctgct atgtggcgcg gtattatccc gtattgacgc 5880
cgggcaagag caactcggtc gccgcataca ctattctcag aatgacttgg ttgagtactc 5940
accagtcaca gaaaagcatc ttacggatgg catgacagta agagaattat gcagtgctgc 6000
cataaccatg agtgataaca ctgcggccaa cttacttctg acaacgatcg gaggaccgaa 6060
ggagctaacc gcttttttgc acaacatggg ggatcatgta actcgccttg atcgttggga 6120
accggagctg aatgaagcca taccaaacga cgagcgtgac accacgatgc ctgtagcaat 6180
ggcaacaacg ttgcgcaaac tattaactgg cgaactactt actctagctt cccggcaaca 6240
attaatagac tggatggagg cggataaagt tgcaggacca cttctgcgct cggcccttcc 6300
ggctggctgg tttattgctg ataaatctgg agccggtgag cgtgggtctc gcggtatcat 6360
tgcagcactg gggccagatg gtaagccctc ccgtatcgta gttatctaca cgacggggag 6420
tcaggcaact atggatgaac gaaatagaca gatcgctgag ataggtgcct cactgattaa 6480
gcattggtaa ctgtcagacc aagtttactc atatatactt tagattgatt taaaacttca 6540
tttttaattt aaaaggatct aggtgaagat cctttttgat aatctcatga ccaaaatccc 6600
ttaacgtgag ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca aaggatcttc 6660
ttgaaatcct ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac caccgctacc 6720
agcggtggtt tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg taactggctt 6780
cagcagagcg cagataccaa atactgttct tctagtgtag ccgtagttag gccaccactt 6840
caagaactct gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac cagtggctgc 6900
tgccagtggc gataagtcgt gtcttaccgg gttggactca agacgatagt taccggataa 6960
ggcgcagcgg tcgggctgaa cggggggttc gtgcacacag cccagcttgg agcgaacgac 7020
ctacaccgaa ctgagatacc tacagcgtga gctatgagaa agcgccacgc ttcccgaagg 7080
gagaaaggcg gacaggtatc cggtaagcgg cagggtcgga acaggagagc gcacgaggga 7140
gcttccaggg ggaaacgcct ggtatcttta tagtcctgtc gggtttcgcc acctctgact 7200
tgagcgtcga tttttgtgat gctcgtcagg ggggcggagc ctatggaaaa acgccagcaa 7260
cgcggccttt ttacggttcc tggccttttg ctggcctttt gctcacatgt cctgcaggca 7320
g 7321
<210> 30
<211> 6492
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 30
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgtttgtcct ctccctgctt ggccttaacc agccacattt ctcaactgac 180
cccactcact gcagaggtga aaactaccat gccaggtcct gctggctggg ggaggggtgg 240
gcaataggcc tggatttgcc agagctgcca ctgtagatgt agtcatattt acgatttccc 300
ttcacctctt attaccctgg tggtggtggt gggggggggg gggtgctctc tcagcaaccc 360
caccccggga tcttgaggag aaagagggca gagaaaagag ggaatgggac tggcccagat 420
cccagcccca cagccgggct tccacatggc cgagcaggaa ctccagagca ggagcacaca 480
aaggagggct ttgatgcgcc tccagccagg cccaggcctc tcccctctcc cctttctctc 540
tgggtcttcc tttgccccac tgagggcctc ctgtgagccc gatttaacgg aaactgtggg 600
cggtgagaag ttccttatga cacactaatc ccaacctgct gaccggacca cgcctccagc 660
ggagggaacc tctagagctc caggacattc aggtaccagg tagccccaag gaggagctgc 720
cgaatcgatg gatcgggaac tgaaaaacca gaaagttaac tggtaagttt agtctttttg 780
tcttttattt caggtcccgg atccggtggt ggtgcaaatc aaagaactgc tcctcagtgg 840
atgttgcctt tacttctagg cctgtacgga agtgttactt ctgctctaaa agctgcggaa 900
ttgtacccgc cccgggatcc atcgattgaa ttcgccacca tgtcagaagg ggtgggcacg 960
ttccgcatgg tacctgaaga ggaacaggag ctccgtgccc aactggagca gctcacaacc 1020
aaggaccatg gacctgtctt tggcccgtgc agccagctgc cccgccacac cttgcagaag 1080
gccaaggatg agctgaacga gagagaggag acccgggagg aggcagtgcg agagctgcag 1140
gagatggtgc aggcgcaggc ggcctcgggg gaggagctgg cggtggccgt ggcggagagg 1200
gtgcaagaga aggacagcgg cttcttcctg cgcttcatcc gcgcacggaa gttcaacgtg 1260
ggccgtgcct atgagctgct cagaggctat gtgaatttcc ggctgcagta ccctgagctc 1320
tttgacagcc tgtccccaga ggctgtccgc tgcaccattg aagctggcta ccctggtgtc 1380
ctctctagtc gggacaagta tggccgagtg gtcatgctct tcaacattga gaactggcaa 1440
agtcaagaaa tcacctttga tgagatcttg caggcatatt gcttcatcct ggagaagctg 1500
ctggagaatg aggaaactca aatcaatggc ttctgcatca ttgagaactt caagggcttt 1560
accatgcagc aggctgctag tctccggact tcagatctca ggaagatggt ggacatgctc 1620
caggattcct tcccagcccg gttcaaagcc atccacttca tccaccagcc atggtacttc 1680
accacgacct acaatgtggt caagcccttc ttgaagagca agctgcttga gagggtcttt 1740
gtccacgggg atgacctttc tggtttctac caggagatcg atgagaacat cctgccctct 1800
gacttcgggg gcacgctgcc caagtatgat ggcaaggccg ttgctgagca gctctttggc 1860
ccccaggccc aagctgagaa cacagccttc tgaggatcgt accggtcgac ctgcagaagc 1920
ttgcctcgag cagcgctgct cgagagatct ggatcataat cagccatacc acatttgtag 1980
aggttttact tgctttaaaa aacctcccac acctccccct gaacctgaaa cataaaatga 2040
atgcaattgt tgttgttaac ttgtttattg cagcttataa tggttacaaa taaagcaata 2100
gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt tttcactgca ttctagttgt ggtttgtcca 2160
aactcatcaa tgtatcttat catgtctggt actagggtta ccccagaaca ggtcccattc 2220
atggcccaca tgacaacctg cttccccagt gggtattttt ggagacagct cttctgtttc 2280
caggttttct ctcctgccta aatgtcctgc ctaagtgcct tcaagaaccc ttcaccatcc 2340
tgctcctgca tgtgaccagg ttccatggtc agttcaatca cctagtcaca gttggtaagt 2400
gacagagttg ggacttgaac ctatgcctgc ctgacaccaa gtcttttttt gacacctaga 2460
gccaagacat ctgaagacaa actccctagg agagctggcg tcatagaaac cttaaaggtt 2520
agggagacct gggtttgaat caggctttgt cagttatgac ttgtgtgacc ctagcaagtt 2580
atttaacctt tctgggtctc agtttcctca tctgcaaact gaggataata acagtaccta 2640
ccaaaaagaa ctgtcgtgaa aaccatataa tttctgcaat gctcctggca cagtgtcctg 2700
ttctaaagca tagttcccct tctctttctt agctccatat tgattattac cctaacttgc 2760
acaaagagac ttggaggacc cccatagagt atcggagggt cccccatttc ctgctctttc 2820
cactccacac ccccagcaag cacagggaag ttctgggggc cataatccac ccacaggaac 2880
caaatctaag ccacctttct ggctggtaga catccaggta tgtgggcaca gaggtagaca 2940
ggctgaaatg ctgctgtgct atcagttggg ttttgctgga acaggaatgg aaatggagag 3000
gctgacagaa ctgccctggg gagcccaggc aagagggaca gtggctggac acccccagcc 3060
agttgtgcag accatcagaa caagatccta gattttagga atacagggtt caagtccgtg 3120
cggcaactct tttctaaata tgcccaagcc attaactttg agttttaaaa atactgattt 3180
acaagctgta cacaatgaaa aaatgcctat ccctcacacc atgctgatgc tgttccctgc 3240
catctcagat taccaattaa atacagaatg cccagttaaa tgtgaacttt tttttttttt 3300
ttttttttga gatggagttt tgttcttgtc gcccaggcta gagtgcaatg gtgcgatctc 3360
agctcactgc aacctctgcc tcccaggttc aagcaattct cctgccttag cctcctgagt 3420
agctggaact acaggtgccc accagcacgc ctggctaatt tttggtattt ttagtggaga 3480
tggggtttca ccatgttggc caggctggtc tcgaactcct gacctcaggt gatctgcctg 3540
cctcggcctc ccaaagtgct gggattacag gcgtgagcct aaatgtgaac ttttttaata 3600
ctaaaaaagt atttgctgtt catcggaaat tcacatttaa ctgggtgtcc tgtattttta 3660
tttgctaaat ctaccatcaa attggtctgg ctcaacctgg agaatggtta ccctaggtaa 3720
ccacgtgcgg accgagcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct 3780
gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc 3840
ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagctgcctg caggggcgcc tgatgcggta 3900
ttttctcctt acgcatctgt gcggtatttc acaccgcata cgtcaaagca accatagtac 3960
gcgccctgta gcggcgcatt aagcgcggcg ggtgtggtgg ttacgcgcag cgtgaccgct 4020
acacttgcca gcgccttagc gcccgctcct ttcgctttct tcccttcctt tctcgccacg 4080
ttcgccggct ttccccgtca agctctaaat cgggggctcc ctttagggtt ccgatttagt 4140
gctttacggc acctcgaccc caaaaaactt gatttgggtg atggttcacg tagtgggcca 4200
tcgccctgat agacggtttt tcgccctttg acgttggagt ccacgttctt taatagtgga 4260
ctcttgttcc aaactggaac aacactcaac tctatctcgg gctattcttt tgatttataa 4320
gggattttgc cgatttcggt ctattggtta aaaaatgagc tgatttaaca aaaatttaac 4380
gcgaatttta acaaaatatt aacgtttaca attttatggt gcactctcag tacaatctgc 4440
tctgatgccg catagttaag ccagccccga cacccgccaa cacccgctga cgcgccctga 4500
cgggcttgtc tgctcccggc atccgcttac agacaagctg tgaccgtctc cgggagctgc 4560
atgtgtcaga ggttttcacc gtcatcaccg aaacgcgcga gacgaaaggg cctcgtgata 4620
cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata ataatggttt cttagacgtc aggtggcact 4680
tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg 4740
tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt 4800
atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct 4860
gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca 4920
cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc 4980
gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc 5040
cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac actattctca gaatgacttg 5100
gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg gcatgacagt aagagaatta 5160
tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca acttacttct gacaacgatc 5220
ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt 5280
gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg 5340
cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg gcgaactact tactctagct 5400
tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc 5460
tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct 5520
cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac 5580
acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc 5640
tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact catatatact ttagattgat 5700
ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga tcctttttga taatctcatg 5760
accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc 5820
aaaggatctt cttgaaatcc tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa 5880
ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct ttttccgaag 5940
gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc ttctagtgta gccgtagtta 6000
ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta 6060
ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag 6120
ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg 6180
gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg 6240
cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag 6300
cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc 6360
cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa 6420
aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg 6480
tcctgcaggc ag 6492
<210> 31
<211> 4741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 31
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 60
cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggggtacca cgcgtttgtc 120
ctctccctgc ttggccttaa ccagccacat ttctcaactg accccactca ctgcagaggt 180
gaaaactacc atgccaggtc ctgctggctg ggggaggggt gggcaatagg cctggatttg 240
ccagagctgc cactgtagat gtagtcatat ttacgatttc ccttcacctc ttattaccct 300
ggtggtggtg gtgggggggg gggggtgctc tctcagcaac cccaccccgg gatcttgagg 360
agaaagaggg cagagaaaag agggaatggg actggcccag atcccagccc cacagccggg 420
cttccacatg gccgagcagg aactccagag caggagcaca caaaggaggg ctttgatgcg 480
cctccagcca ggcccaggcc tctcccctct cccctttctc tctgggtctt cctttgcccc 540
actgagggcc tcctgtgagc ccgatttaac ggaaactgtg ggcggtgaga agttccttat 600
gacacactaa tcccaacctg ctgaccggac cacgcctcca gcggagggaa cctctagagc 660
tccaggacat tcaggtacca ggtagcccca aggaggagct gccgaatcga tggatcggga 720
actgaaaaac cagaaagtta actggtaagt ttagtctttt tgtcttttat ttcaggtccc 780
ggatccggtg gtggtgcaaa tcaaagaact gctcctcagt ggatgttgcc tttacttcta 840
ggcctgtacg gaagtgttac ttctgctcta aaagctgcgg aattgtaccc gccccgggat 900
ccatcgattg aattccccgg ggatcctcta gagtcgaaat tcgccaccat ggtgagcaag 960
ggcgaggagc tgttcaccgg ggtggtgccc atcctggtcg agctggacgg cgacgtaaac 1020
ggccacaagt tcagcgtgtc cggcgagggc gagggcgatg ccacctacgg caagctgacc 1080
ctgaagttca tctgcaccac cggcaagctg cccgtgccct ggcccaccct cgtgaccacc 1140
ctgacctacg gcgtgcagtg cttcagccgc taccccgacc acatgaagca gcacgacttc 1200
ttcaagtccg ccatgcccga aggctacgtc caggagcgca ccatcttctt caaggacgac 1260
ggcaactaca agacccgcgc cgaggtgaag ttcgagggcg acaccctggt gaaccgcatc 1320
gagctgaagg gcatcgactt caaggaggac ggcaacatcc tggggcacaa gctggagtac 1380
aactacaaca gccacaacgt ctatatcatg gccgacaagc agaagaacgg catcaaggtg 1440
aacttcaaga tccgccacaa catcgaggac ggcagcgtgc agctcgccga ccactaccag 1500
cagaacaccc ccatcggcga cggccccgtg ctgctgcccg acaaccacta cctgagcacc 1560
cagtccgccc tgagcaaaga ccccaacgag aagcgcgatc acatggtcct gctggagttc 1620
gtgaccgccg ccgggatcac tctcggcatg gacgagctgt acaagtaata gggtaccggt 1680
cgacctgcag aagcttgcct cgagcagcgc tgctcgagag atctggatca taatcagcca 1740
taccacattt gtagaggttt tacttgcttt aaaaaacctc ccacacctcc ccctgaacct 1800
gaaacataaa atgaatgcaa ttgttgttgt taacttgttt attgcagctt ataatggtta 1860
caaataaagc aatagcatca caaatttcac aaataaagca tttttttcac tgcattctag 1920
ttgtggtttg tccaaactca tcaatgtatc ttatcatgtc tggtaaccac gtgcggaccg 1980
agcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 2040
tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag 2100
tgagcgagcg agcgcgcagc tgcctgcagg ggcgcctgat gcggtatttt ctccttacgc 2160
atctgtgcgg tatttcacac cgcatacgtc aaagcaacca tagtacgcgc cctgtagcgg 2220
cgcattaagc gcggcgggtg tggtggttac gcgcagcgtg accgctacac ttgccagcgc 2280
cttagcgccc gctcctttcg ctttcttccc ttcctttctc gccacgttcg ccggctttcc 2340
ccgtcaagct ctaaatcggg ggctcccttt agggttccga tttagtgctt tacggcacct 2400
cgaccccaaa aaacttgatt tgggtgatgg ttcacgtagt gggccatcgc cctgatagac 2460
ggtttttcgc cctttgacgt tggagtccac gttctttaat agtggactct tgttccaaac 2520
tggaacaaca ctcaactcta tctcgggcta ttcttttgat ttataaggga ttttgccgat 2580
ttcggtctat tggttaaaaa atgagctgat ttaacaaaaa tttaacgcga attttaacaa 2640
aatattaacg tttacaattt tatggtgcac tctcagtaca atctgctctg atgccgcata 2700
gttaagccag ccccgacacc cgccaacacc cgctgacgcg ccctgacggg cttgtctgct 2760
cccggcatcc gcttacagac aagctgtgac cgtctccggg agctgcatgt gtcagaggtt 2820
ttcaccgtca tcaccgaaac gcgcgagacg aaagggcctc gtgatacgcc tatttttata 2880
ggttaatgtc atgataataa tggtttctta gacgtcaggt ggcacttttc ggggaaatgt 2940
gcgcggaacc cctatttgtt tatttttcta aatacattca aatatgtatc cgctcatgag 3000
acaataaccc tgataaatgc ttcaataata ttgaaaaagg aagagtatga gtattcaaca 3060
tttccgtgtc gcccttattc ccttttttgc ggcattttgc cttcctgttt ttgctcaccc 3120
agaaacgctg gtgaaagtaa aagatgctga agatcagttg ggtgcacgag tgggttacat 3180
cgaactggat ctcaacagcg gtaagatcct tgagagtttt cgccccgaag aacgttttcc 3240
aatgatgagc acttttaaag ttctgctatg tggcgcggta ttatcccgta ttgacgccgg 3300
gcaagagcaa ctcggtcgcc gcatacacta ttctcagaat gacttggttg agtactcacc 3360
agtcacagaa aagcatctta cggatggcat gacagtaaga gaattatgca gtgctgccat 3420
aaccatgagt gataacactg cggccaactt acttctgaca acgatcggag gaccgaagga 3480
gctaaccgct tttttgcaca acatggggga tcatgtaact cgccttgatc gttgggaacc 3540
ggagctgaat gaagccatac caaacgacga gcgtgacacc acgatgcctg tagcaatggc 3600
aacaacgttg cgcaaactat taactggcga actacttact ctagcttccc ggcaacaatt 3660
aatagactgg atggaggcgg ataaagttgc aggaccactt ctgcgctcgg cccttccggc 3720
tggctggttt attgctgata aatctggagc cggtgagcgt gggtctcgcg gtatcattgc 3780
agcactgggg ccagatggta agccctcccg tatcgtagtt atctacacga cggggagtca 3840
ggcaactatg gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac tgattaagca 3900
ttggtaactg tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttaa aacttcattt 3960
ttaatttaaa aggatctagg tgaagatcct ttttgataat ctcatgacca aaatccctta 4020
acgtgagttt tcgttccact gagcgtcaga ccccgtagaa aagatcaaag gatcttcttg 4080
aaatcctttt tttctgcgcg taatctgctg cttgcaaaca aaaaaaccac cgctaccagc 4140
ggtggtttgt ttgccggatc aagagctacc aactcttttt ccgaaggtaa ctggcttcag 4200
cagagcgcag ataccaaata ctgttcttct agtgtagccg tagttaggcc accacttcaa 4260
gaactctgta gcaccgccta catacctcgc tctgctaatc ctgttaccag tggctgctgc 4320
cagtggcgat aagtcgtgtc ttaccgggtt ggactcaaga cgatagttac cggataaggc 4380
gcagcggtcg ggctgaacgg ggggttcgtg cacacagccc agcttggagc gaacgaccta 4440
caccgaactg agatacctac agcgtgagct atgagaaagc gccacgcttc ccgaagggag 4500
aaaggcggac aggtatccgg taagcggcag ggtcggaaca ggagagcgca cgagggagct 4560
tccaggggga aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg tttcgccacc tctgacttga 4620
gcgtcgattt ttgtgatgct cgtcaggggg gcggagccta tggaaaaacg ccagcaacgc 4680
ggccttttta cggttcctgg ccttttgctg gccttttgct cacatgtcct gcaggcagct 4740
g 4741
<210> 32
<211> 7122
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 32
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cagcttttgt cctctccctg cttggcctta accagccaca tttctcaact 180
gaccccactc actgcagagg tgaaaactac catgccaggt cctgctggct gggggagggg 240
tgggcaatag gcctggattt gccagagctg ccactgtaga tgtagtcata tttacgattt 300
cccttcacct cttattaccc tggtggtggt ggtggggggg ggggggtgct ctctcagcaa 360
ccccaccccg ggatcttgag gagaaagagg gcagagaaaa gagggaatgg gactggccca 420
gatcccagcc ccacagccgg gcttccacat ggccgagcag gaactccaga gcaggagcac 480
acaaaggagg gctttgatgc gcctccagcc aggcccaggc ctctcccctc tcccctttct 540
ctctgggtct tcctttgccc cactgagggc ctcctgtgag cccgatttaa cggaaactgt 600
gggcggtgag aagttcctta tgacacacta atcccaacct gctgaccgga ccacgcctcc 660
agcggaggga acctctagag ctccaggaca ttcaggtacc aggtagcccc aaggaggagc 720
tgccgacctg gcaggtaagt caatacctgg ggcttgcctg ggccagggag cccaggactg 780
gggtgaggac tcaggggagc agggagacca cgtcccaaga tgcctgtaaa actgaaacca 840
cctggccatt ctccaggttg agccagacca atttgatggc agatttagca aataaaaata 900
caggacaccc agttaaatgt gaatttcaga tgaacagcaa atactttttt agtattaaaa 960
aagttcacat ttaggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcaga 1020
tcacctgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc catctccact 1080
aaaaatacca aaaattagcc aggcgtgctg gtgggcacct gtagttccag ctactcagga 1140
ggctaaggca ggagaattgc ttgaacctgg gaggcagagg ttgcagtgag ctgagatcgc 1200
accattgcac tctagcctgg gcgacaagaa caaaactcca tctcaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaagttca catttaactg ggcattctgt atttaattgg taatctgaga tggcagggaa 1320
cagcatcagc atggtgtgag ggataggcat tttttcattg tgtacagctt gtaaatcagt 1380
atttttaaaa ctcaaagtta atggcttggg catatttaga aaagagttgc cgcacggact 1440
tgaaccctgt attcctaaaa tctaggatct tgttctgatg gtctgcacaa ctggctgggg 1500
gtgtccagcc actgtccctc ttgcctgggc tccccagggc agttctgtca gcctctccat 1560
ttccattcct gttccagcaa aacccaactg atagcacagc agcatttcag cctgtctacc 1620
tctgtgccca catacctgga tgtctaccag ccagaaaggt ggcttagatt tggttcctgt 1680
gggtggatta tggcccccag aacttccctg tgcttgctgg gggtgtggag tggaaagagc 1740
aggaaatggg ggaccctccg atactctatg ggggtcctcc aagtctcttt gtgcaagtta 1800
gggtaataat caatatggag ctaagaaaga gaaggggaac tatgctttag aacaggacac 1860
tgtgccagga gcattgcaga aattatatgg ttttcacgac agttcttttt ggtaggtact 1920
gttattatcc tcagtttgca gatgaggaaa ctgagaccca gaaaggttaa ataacttgct 1980
agggtcacac aagtcataac tgacaaagcc tgattcaaac ccaggtctcc ctaaccttta 2040
aggtttctat gacgccagct ctcctaggga gtttgtcttc agatgtcttg gctctaggtg 2100
tcaaaaaaag acttggtgtc aggcaggcat aggttcaagt cccaactctg tcacttacca 2160
actgtgacta ggtgattgaa ctgaccatgg aacctggtca catgcaggag caggatggtg 2220
aagggttctt gaaggcactt aggcaggaca tttaggcagg agagaaaacc tggaaacaga 2280
agagctgtct ccaaaaatac ccactgggga agcaggttgt catgtgggcc atgaatggga 2340
cctgttctgg taaccaagca ttgcttatgt gtccattaca tttcataaca cttccatcct 2400
actttacagg gaacaaccaa gactggggtt aaatctcaca gcctgcaagt ggaagagaag 2460
aacttgaacc caggtccaac ttttgcgcca cagcaggctg cctcttggtc ctgacaggaa 2520
gtcacaactt gggtctgagt actgatccct ggctattttt tggctgtgtt accttggaca 2580
agtcacttat tcctcctccc gtttcctcct atgtaaaatg gaaataataa tgttgaccct 2640
gggtctgaga gagtggattt gaaagtactt agtgcatcac aaagcacaga acacacttcc 2700
agtctcgtga ttatgtactt atgtaactgg tcatcaccca tcttgagaat gaatgcattg 2760
gggaaagggc catccactag gctgcgaagt ttctgaggga ctccttcggg ctggagaagg 2820
atggccacag gagggaggag agattgcctt atcctgcagt gatcatgtca ttgagaacag 2880
agccagattc tttttttcct ggcagggcca acttgtttta acatctaagg actgagctat 2940
ttgtgtctgt gccctttgtc caagcagtgt ttcccaaagt gtagcccaag aaccatctcc 3000
ctcagagcca ccaggaagtg ctttaaattg caggttccta ggccacagcc tgcacctgca 3060
gagtcagaat catggaggtt gggacccagg cacctgcgtt tctaacaaat gcctcgggtg 3120
attctgatgc aattgaaagt ttgagatcca cagttctgag acaataacag aatggttttt 3180
ctaacccctg cagccctgac ttcctatcct agggaagggg ccggctggag aggccaggac 3240
agagaaagca gatcccttct ttttccaagg actctgtgtc ttccataggc aacgaattcc 3300
ccggggatcc tctagagtcg aaattcgcca ccatggtgag caagggcgag gagctgttca 3360
ccggggtggt gcccatcctg gtcgagctgg acggcgacgt aaacggccac aagttcagcg 3420
tgtccggcga gggcgagggc gatgccacct acggcaagct gaccctgaag ttcatctgca 3480
ccaccggcaa gctgcccgtg ccctggccca ccctcgtgac caccctgacc tacggcgtgc 3540
agtgcttcag ccgctacccc gaccacatga agcagcacga cttcttcaag tccgccatgc 3600
ccgaaggcta cgtccaggag cgcaccatct tcttcaagga cgacggcaac tacaagaccc 3660
gcgccgaggt gaagttcgag ggcgacaccc tggtgaaccg catcgagctg aagggcatcg 3720
acttcaagga ggacggcaac atcctggggc acaagctgga gtacaactac aacagccaca 3780
acgtctatat catggccgac aagcagaaga acggcatcaa ggtgaacttc aagatccgcc 3840
acaacatcga ggacggcagc gtgcagctcg ccgaccacta ccagcagaac acccccatcg 3900
gcgacggccc cgtgctgctg cccgacaacc actacctgag cacccagtcc gccctgagca 3960
aagaccccaa cgagaagcgc gatcacatgg tcctgctgga gttcgtgacc gccgccggga 4020
tcactctcgg catggacgag ctgtacaagt aatagggtac cggtcgacct gcagaagctt 4080
gcctcgagca gcgctgctcg agagatctgg atcataatca gccataccac atttgtagag 4140
gttttacttg ctttaaaaaa cctcccacac ctccccctga acctgaaaca taaaatgaat 4200
gcaattgttg ttgttaactt gtttattgca gcttataatg gttacaaata aagcaatagc 4260
atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt tcactgcatt ctagttgtgg tttgtccaaa 4320
ctcatcaatg tatcttatca tgtctggtaa ccacgtgcgg accgagcggc cgcaggaacc 4380
cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg 4440
accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg 4500
cagctgcctg caggggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt gcggtatttc 4560
acaccgcata cgtcaaagca accatagtac gcgccctgta gcggcgcatt aagcgcggcg 4620
ggtgtggtgg ttacgcgcag cgtgaccgct acacttgcca gcgccttagc gcccgctcct 4680
ttcgctttct tcccttcctt tctcgccacg ttcgccggct ttccccgtca agctctaaat 4740
cgggggctcc ctttagggtt ccgatttagt gctttacggc acctcgaccc caaaaaactt 4800
gatttgggtg atggttcacg tagtgggcca tcgccctgat agacggtttt tcgccctttg 4860
acgttggagt ccacgttctt taatagtgga ctcttgttcc aaactggaac aacactcaac 4920
tctatctcgg gctattcttt tgatttataa gggattttgc cgatttcggt ctattggtta 4980
aaaaatgagc tgatttaaca aaaatttaac gcgaatttta acaaaatatt aacgtttaca 5040
attttatggt gcactctcag tacaatctgc tctgatgccg catagttaag ccagccccga 5100
cacccgccaa cacccgctga cgcgccctga cgggcttgtc tgctcccggc atccgcttac 5160
agacaagctg tgaccgtctc cgggagctgc atgtgtcaga ggttttcacc gtcatcaccg 5220
aaacgcgcga gacgaaaggg cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata 5280
ataatggttt cttagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt 5340
tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa 5400
atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt 5460
attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa 5520
gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac 5580
agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt 5640
aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt 5700
cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat 5760
cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac 5820
actgcggcca acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg 5880
cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc 5940
ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa 6000
ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag 6060
gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct 6120
gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat 6180
ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa 6240
cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac 6300
caagtttact catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc 6360
taggtgaaga tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc 6420
cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgaaatcc tttttttctg 6480
cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg 6540
gatcaagagc taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca 6600
aatactgttc ttctagtgta gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg 6660
cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg 6720
tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga 6780
acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac 6840
ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat 6900
ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc 6960
tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga 7020
tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc 7080
ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg tcctgcaggc ag 7122
<210> 33
<211> 7162
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 33
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgtgacgtcg tttaaacggg ccccggtgtt atctcattct tttttctcct 180
ctgtaagttg acatgtgatg tgggaacaaa ggggataaag tcattatttt gtgctaaaat 240
cgtaattgga gaggacctcc tgttagctgg gctttcttct atttattgtg gtggttactg 300
gagttccttc ttctagtttt aggatatata tatatatttt ttttttttct ttccctgaag 360
atataataat atatatactt ctgaagattg agatttttaa attagttgta ttgaaaacta 420
gctaatcagc aatttaaggc tagcttgaga cttatgtctt gaatttgttt ttgtaggctc 480
caaaaccaag gagggagtgg tgcatggtgt ggcaacaggt aagctccatt gtgcttatat 540
ccaaagatga tatttaaagt atctagtgat tagtgtggcc cagtattcaa gattcctatg 600
aaattgtaaa acaatcactg agcattctaa gaacatatca gtcttattga aactgaattc 660
tttataaagt atttttaaaa aggtaaatat tgattataaa taaaaaatat acttgccaag 720
aataatgagg gctttgaatt gataagctat gtttaattta tagtaagtgg gcatttaaat 780
attctgacca aaaatgtatt gacaaactgc tgacaaaaat aaaatgtgaa tattgccata 840
attttaaaaa aagagtaaaa tttctgttga ttacagtaaa atattttgac cttaaattat 900
gttgattaca atattccttt gataattcag agtgcatttc aggaaacacc cttggacagt 960
cagtaaattg tttattgtat ttatctttgt attgttatgg tatagctatt tgtacaaata 1020
ttattgtgca attattacat ttctgattat attattcatt tggcctaaat ttaccaagaa 1080
tttgaacaag tcaattaggt ttacaatcaa gaaatatcaa aaatgatgaa aaggatgata 1140
atcatcatca gatgttgagg aagatgacga tgagagtgcc agaaatagag aaatcaaagg 1200
agaaccaaaa tttaacaaat taaaagccca cagacttgct gtaattaagt tttctgttgt 1260
aagtactcca cgtttcctgg cagatgtggt gaagcaaaag atataatcag aaatataatt 1320
tatatgatcg gaaagcatta aacacaatag tgcctataca aataaaatgt tcctatcact 1380
gacttctaaa atggaaatga ggacaatgat atgggaatct taatacagtg ttgtggatag 1440
gactaaaaac acaggagtca gatcttcttg gttcaacttc ctgcttactc cttaccagct 1500
gtgtgttttt tgcaaggttc ttcacctcta tgtgatttag cttcctcatc tataaaataa 1560
ttcagtgaat taatgtacac aaaacatctg gaaaacaaaa gcaaacaata tgtattttat 1620
aagtgttact tatagtttta tagtgaactt tcttgtgcaa catttttaca actagtggag 1680
aaaaatattt ctttaaatga atacttttga tttaaaaatc agagtgtaaa aataaaacag 1740
actcctttga aactagttct gttagaagtt aattgtgcac ctttaatggg ctctgttgca 1800
atccaacaga gaagtagtta agtaagtgga ctatgatggc ttctagggac ctcctataaa 1860
tatgatattg tgaagcatga ttataataag aactagataa cagacaggtg gagactccac 1920
tatctgaaga gggtcaacct agatgaatgg tgttccattt agtagttgag gaagaaccca 1980
tgaggtttag aaagcagaca agcatgtggc aagttctgga gtcagtggta aaaattaaag 2040
aacccaacta ttactgtcac ctaatgatct aatggagact gtggagatgg gctgcatttt 2100
tttaatcttc tccagaatgc caaaatgtaa acacatatct gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 2160
gtgtgtgtgt gagagagaga gagagagaga gagagactga agtttgtaca attagacatt 2220
ttataaaatg ttttctgaag gacagtggct cacaatctta agtttctaac attgtacaat 2280
gttgggagac tttgtatact ttattttctc tttagcatat taaggaatct gagatgtcct 2340
acagtaaaga aatttgcatt acatagttaa aatcagggtt attcaaactt tttgattatt 2400
gaaacctttc ttcattagtt actagggttg aatgaaacta gtgttccaca gaaaactatg 2460
ggaaatgttg ctaggcagta aggacatggt gatttcagca tgtgcaatat ttacagcgat 2520
tgcacccatg gaccaccctg gcagtagtga aataaccaaa aatgctgtca taactagtat 2580
ggctatgaga aacacattgg gcagaagctt gcctcgagca gcgctgctcg agagatctgg 2640
atcataatca gccataccac atttgtagag gttttacttg ctttaaaaaa cctcccacac 2700
ctccccctga acctgaaaca taaaatgaat gcaattgttg ttgttaactt gtttattgca 2760
gcttataatg gttacaaata aagcaatagc atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt 2820
tcactgcatt ctagttgtgg tttgtccaaa ctcatcaatg tatcttatca tgtctggtaa 2880
ccattctcca ggttgagcca gaccaatttg atggtagatt tagcaaataa aaatacagga 2940
cacccagtta aatgtgaatt tccgatgaac agcaaatact tttttagtat taaaaaagtt 3000
cacatttagg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gccgaggcag gcagatcacc 3060
tgaggtcagg agttcgagac cagcctggcc aacatggtga aaccccatct ccactaaaaa 3120
taccaaaaat tagccaggcg tgctggtggg cacctgtagt tccagctact caggaggcta 3180
aggcaggaga attgcttgaa cctgggaggc agaggttgca gtgagctgag atcgcaccat 3240
tgcactctag cctgggcgac aagaacaaaa ctccatctca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300
gttcacattt aactgggcat tctgtattta attggtaatc tgagatggca gggaacagca 3360
tcagcatggt gtgagggata ggcatttttt cattgtgtac agcttgtaaa tcagtatttt 3420
taaaactcaa agttaatggc ttgggcatat ttagaaaaga gttgccgcac ggacttgaac 3480
cctgtattcc taaaatctag gatcttgttc tgatggtctg cacaactggc tgggggtgtc 3540
cagccactgt ccctcttgcc tgggctcccc agggcagttc tgtcagcctc tccatttcca 3600
ttcctgttcc agcaaaaccc aactgatagc acagcagcat ttcagcctgt ctacctctgt 3660
gcccacatac ctggatgtct accagccaga aaggtggctt agatttggtt cctgtgggtg 3720
gattatggcc cccagaactt ccctgtgctt gctgggggtg tggagtggaa agagcaggaa 3780
atgggggacc ctccgatact ctatgggggt cctccaagtc tctttgtgca agttagggta 3840
ataatcaata tggagctaag aaagagaagg ggaactatgc tttagaacag gacactgtgc 3900
caggagcatt gcagaaatta tatggttttc acgacagttc tttttggtag gtactgttat 3960
tatcctcagt ttgcagatga ggaaactgag acccagaaag gttaaataac ttgctagggt 4020
cacacaagtc ataactgaca aagcctgatt caaacccagg tctccctaac ctttaaggtt 4080
tctatgacgc cagctctcct agggagtttg tcttcagatg tcttggctct aggtgtcaaa 4140
aaaagacttg gtgtcaggca ggcataggtt caagtcccaa ctctgtcact taccaactgt 4200
gactaggtga ttgaactgac catggaacct ggtcacatgc aggagcagga tggtgaaggg 4260
ttcttgaagg cacttaggca ggacatttag gcaggagaga aaacctggaa acagaagagc 4320
tgtctccaaa aatacccact ggggaagcag gttgtcatgt gggccatgaa tgggacctgt 4380
tctggggtaa ccacgtgcgg accgagcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca 4440
ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc 4500
cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagctgcctg caggggcgcc 4560
tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt gcggtatttc acaccgcata cgtcaaagca 4620
accatagtac gcgccctgta gcggcgcatt aagcgcggcg ggtgtggtgg ttacgcgcag 4680
cgtgaccgct acacttgcca gcgccttagc gcccgctcct ttcgctttct tcccttcctt 4740
tctcgccacg ttcgccggct ttccccgtca agctctaaat cgggggctcc ctttagggtt 4800
ccgatttagt gctttacggc acctcgaccc caaaaaactt gatttgggtg atggttcacg 4860
tagtgggcca tcgccctgat agacggtttt tcgccctttg acgttggagt ccacgttctt 4920
taatagtgga ctcttgttcc aaactggaac aacactcaac tctatctcgg gctattcttt 4980
tgatttataa gggattttgc cgatttcggt ctattggtta aaaaatgagc tgatttaaca 5040
aaaatttaac gcgaatttta acaaaatatt aacgtttaca attttatggt gcactctcag 5100
tacaatctgc tctgatgccg catagttaag ccagccccga cacccgccaa cacccgctga 5160
cgcgccctga cgggcttgtc tgctcccggc atccgcttac agacaagctg tgaccgtctc 5220
cgggagctgc atgtgtcaga ggttttcacc gtcatcaccg aaacgcgcga gacgaaaggg 5280
cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata ataatggttt cttagacgtc 5340
aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt tctaaataca 5400
ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat aatattgaaa 5460
aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt ttgcggcatt 5520
ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg ctgaagatca 5580
gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga tccttgagag 5640
ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc tatgtggcgc 5700
ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac actattctca 5760
gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg gcatgacagt 5820
aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca acttacttct 5880
gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg gggatcatgt 5940
aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg acgagcgtga 6000
caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg gcgaactact 6060
tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag ttgcaggacc 6120
acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg gagccggtga 6180
gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct cccgtatcgt 6240
agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac agatcgctga 6300
gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact catatatact 6360
ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga tcctttttga 6420
taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt 6480
agaaaagatc aaaggatctt cttgaaatcc tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca 6540
aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct 6600
ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc ttctagtgta 6660
gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct 6720
aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc 6780
aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca 6840
gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg agctatgaga 6900
aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg 6960
aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt 7020
cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag 7080
cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt gctggccttt 7140
tgctcacatg tcctgcaggc ag 7162
<210> 34
<211> 7057
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 34
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgttacgtaa tatttattga agtttaatat tgtgtttgtg atacagaagt 180
atttgcttta attctaaata aaaattttat gcttttattg ctggtttaag aagatttgga 240
ttatccttgt actttgagga gaagtttctt atttgaaata ttttggaaac aggtctttta 300
atgtggaaag atagatatta atctcctctt ctattactct ccaagatcca acaaaagtga 360
ttataccccc caaaatatga tggtagtatc ttatactacc atcattttat aggcataggg 420
ctcttagctg caaataatgg aactaactct aataaagcag aacgcaaata ttgtaaatat 480
tagagagcta acaatctctg ggatggctaa aggatggagc ttggaggcta cccagccagt 540
aacaatattc cgggctccac tgttgaatgg agacactaca actgccttgg atgggcagag 600
atattatgga tgctaagccc caggtgctac cattaggact tctaccactg tccctaacgg 660
gtggagccca tcacatgcct atgccctcac tgtaaggaaa tgaagctact gttgtatatc 720
ttgggaagca cttggattaa ttgttataca gttttgttga agaagacccc tagggtaagt 780
agccataact gcacactaaa tttaaaattg ttaatgagtt tctcaaaaaa aatgttaagg 840
ttgttagctg gtatagtata tatcttgcct gttttccaag gacttctttg ggcagtacct 900
tgtctgtgct ggcaagcaac tgagacttaa tgaaagagta ttggagatat gaatgaattg 960
atgctgtata ctctcagagt gccaaacata taccaatgga caagaaggtg aggcagagag 1020
cagacaggca ttagtgacaa gcaaagatat gcagaatttc attctcagca aatcaaaagt 1080
cctcaacctg gttggaagaa tattggcact gaatggtatc aataaggttg ctagagaggg 1140
ttagaggtgc acaatgtgct tccataacat tttatacttc tccaatctta gcactaatca 1200
aacatggttg aatactttgt ttactataac tcttacagag ttataagatc tgtgaagaca 1260
gggacaggga caatacccat ctctgtctgg ttcataggtg gtatgtaata gatattttta 1320
aaaataagtg agttaatgaa tgagggtgag aatgaaggca cagaggtatt agggggaggt 1380
gggccccaga gaatggtgcc aaggtccagt ggggtgactg ggatcagctc aggcctgacg 1440
ctggccactc ccacctagct cctttctttc taatctgttc tcattctcct tgggaaggat 1500
tgaggtctct ggaaaacagc caaacaactg ttatgggaac agcaagccca aataaagcca 1560
agcatcaggg ggatctgaga gctgaaagca acttctgttc cccctccctc agctgaaggg 1620
gtggggaagg gctcccaaag ccataactcc ttttaaggga tttagaaggc ataaaaaggc 1680
ccctggctga gaacttcctt cttcattctg cagttggtga attccccggg gatcctctag 1740
agtcgaaatt cgccaccatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg gtggtgccca 1800
tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc ggcgagggcg 1860
agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc ggcaagctgc 1920
ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgcagtgc ttcagccgct 1980
accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa ggctacgtcc 2040
aggagcgcac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc gaggtgaagt 2100
tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc aaggaggacg 2160
gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc tatatcatgg 2220
ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac atcgaggacg 2280
gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac ggccccgtgc 2340
tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac cccaacgaga 2400
agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact ctcggcatgg 2460
acgagctgta caagtaatag ggtaccggtc gacctgcaga agcttgcctc gagcagcgct 2520
gctcgagaga tctggatcat aatcagccat accacatttg tagaggtttt acttgcttta 2580
aaaaacctcc cacacctccc cctgaacctg aaacataaaa tgaatgcaat tgttgttgtt 2640
aacttgttta ttgcagctta taatggttac aaataaagca atagcatcac aaatttcaca 2700
aataaagcat ttttttcact gcattctagt tgtggtttgt ccaaactcat caatgtatct 2760
tatcatgtct ggtaaccatt ctccaggttg agccagacca atttgatggt agatttagca 2820
aataaaaata caggacaccc agttaaatgt gaatttccga tgaacagcaa atactttttt 2880
agtattaaaa aagttcacat ttaggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga 2940
ggcaggcaga tcacctgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc 3000
catctccact aaaaatacca aaaattagcc aggcgtgctg gtgggcacct gtagttccag 3060
ctactcagga ggctaaggca ggagaattgc ttgaacctgg gaggcagagg ttgcagtgag 3120
ctgagatcgc accattgcac tctagcctgg gcgacaagaa caaaactcca tctcaaaaaa 3180
aaaaaaaaaa aaaaagttca catttaactg ggcattctgt atttaattgg taatctgaga 3240
tggcagggaa cagcatcagc atggtgtgag ggataggcat tttttcattg tgtacagctt 3300
gtaaatcagt atttttaaaa ctcaaagtta atggcttggg catatttaga aaagagttgc 3360
cgcacggact tgaaccctgt attcctaaaa tctaggatct tgttctgatg gtctgcacaa 3420
ctggctgggg gtgtccagcc actgtccctc ttgcctgggc tccccagggc agttctgtca 3480
gcctctccat ttccattcct gttccagcaa aacccaactg atagcacagc agcatttcag 3540
cctgtctacc tctgtgccca catacctgga tgtctaccag ccagaaaggt ggcttagatt 3600
tggttcctgt gggtggatta tggcccccag aacttccctg tgcttgctgg gggtgtggag 3660
tggaaagagc aggaaatggg ggaccctccg atactctatg ggggtcctcc aagtctcttt 3720
gtgcaagtta gggtaataat caatatggag ctaagaaaga gaaggggaac tatgctttag 3780
aacaggacac tgtgccagga gcattgcaga aattatatgg ttttcacgac agttcttttt 3840
ggtaggtact gttattatcc tcagtttgca gatgaggaaa ctgagaccca gaaaggttaa 3900
ataacttgct agggtcacac aagtcataac tgacaaagcc tgattcaaac ccaggtctcc 3960
ctaaccttta aggtttctat gacgccagct ctcctaggga gtttgtcttc agatgtcttg 4020
gctctaggtg tcaaaaaaag acttggtgtc aggcaggcat aggttcaagt cccaactctg 4080
tcacttacca actgtgacta ggtgattgaa ctgaccatgg aacctggtca catgcaggag 4140
caggatggtg aagggttctt gaaggcactt aggcaggaca tttaggcagg agagaaaacc 4200
tggaaacaga agagctgtct ccaaaaatac ccactgggga agcaggttgt catgtgggcc 4260
atgaatggga cctgttctgg ggtaaccacg tgcggaccga gcggccgcag gaacccctag 4320
tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa 4380
aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagct 4440
gcctgcaggg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt atttcacacc 4500
gcatacgtca aagcaaccat agtacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg cggcgggtgt 4560
ggtggttacg cgcagcgtga ccgctacact tgccagcgcc ttagcgcccg ctcctttcgc 4620
tttcttccct tcctttctcg ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc taaatcgggg 4680
gctcccttta gggttccgat ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa aacttgattt 4740
gggtgatggt tcacgtagtg ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc ctttgacgtt 4800
ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac tcaactctat 4860
ctcgggctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggtctatt ggttaaaaaa 4920
tgagctgatt taacaaaaat ttaacgcgaa ttttaacaaa atattaacgt ttacaatttt 4980
atggtgcact ctcagtacaa tctgctctga tgccgcatag ttaagccagc cccgacaccc 5040
gccaacaccc gctgacgcgc cctgacgggc ttgtctgctc ccggcatccg cttacagaca 5100
agctgtgacc gtctccggga gctgcatgtg tcagaggttt tcaccgtcat caccgaaacg 5160
cgcgagacga aagggcctcg tgatacgcct atttttatag gttaatgtca tgataataat 5220
ggtttcttag acgtcaggtg gcacttttcg gggaaatgtg cgcggaaccc ctatttgttt 5280
atttttctaa atacattcaa atatgtatcc gctcatgaga caataaccct gataaatgct 5340
tcaataatat tgaaaaagga agagtatgag tattcaacat ttccgtgtcg cccttattcc 5400
cttttttgcg gcattttgcc ttcctgtttt tgctcaccca gaaacgctgg tgaaagtaaa 5460
agatgctgaa gatcagttgg gtgcacgagt gggttacatc gaactggatc tcaacagcgg 5520
taagatcctt gagagttttc gccccgaaga acgttttcca atgatgagca cttttaaagt 5580
tctgctatgt ggcgcggtat tatcccgtat tgacgccggg caagagcaac tcggtcgccg 5640
catacactat tctcagaatg acttggttga gtactcacca gtcacagaaa agcatcttac 5700
ggatggcatg acagtaagag aattatgcag tgctgccata accatgagtg ataacactgc 5760
ggccaactta cttctgacaa cgatcggagg accgaaggag ctaaccgctt ttttgcacaa 5820
catgggggat catgtaactc gccttgatcg ttgggaaccg gagctgaatg aagccatacc 5880
aaacgacgag cgtgacacca cgatgcctgt agcaatggca acaacgttgc gcaaactatt 5940
aactggcgaa ctacttactc tagcttcccg gcaacaatta atagactgga tggaggcgga 6000
taaagttgca ggaccacttc tgcgctcggc ccttccggct ggctggttta ttgctgataa 6060
atctggagcc ggtgagcgtg ggtctcgcgg tatcattgca gcactggggc cagatggtaa 6120
gccctcccgt atcgtagtta tctacacgac ggggagtcag gcaactatgg atgaacgaaa 6180
tagacagatc gctgagatag gtgcctcact gattaagcat tggtaactgt cagaccaagt 6240
ttactcatat atactttaga ttgatttaaa acttcatttt taatttaaaa ggatctaggt 6300
gaagatcctt tttgataatc tcatgaccaa aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg 6360
agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg atcttcttga aatccttttt ttctgcgcgt 6420
aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca 6480
agagctacca actctttttc cgaaggtaac tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac 6540
tgttcttcta gtgtagccgt agttaggcca ccacttcaag aactctgtag caccgcctac 6600
atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct 6660
taccgggttg gactcaagac gatagttacc ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg 6720
gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg aacgacctac accgaactga gatacctaca 6780
gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt 6840
aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac gagggagctt ccagggggaa acgcctggta 6900
tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc 6960
gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc 7020
cttttgctgg ccttttgctc acatgtcctg caggcag 7057
<210> 35
<211> 6100
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 35
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgttacgtaa ttctgtcatt ttactagggt gatgaaattc ccaagcaaca 180
ccatcctttt cagataaggg cactgaggct gagagaggag ctgaaaccta cccggcgtca 240
ccacacacag gtggcaaggc tgggaccaga aaccaggact gttgactgca gcccggtatt 300
cattctttcc atagcccaca gggctgtcaa agaccccagg gcctagtcag aggctcctcc 360
ttcctggaga gttcctggca cagaagttga agctcagcac agccccctaa cccccaactc 420
tctctgcaag gcctcagggg tcagaacact ggtggagcag atcctttagc ctctggattt 480
tagggccatg gtagaggggg tgttgcccta aattccagcc ctggtctcag cccaacaccc 540
tccaagaaga aattagaggg gccatggcca ggctgtgcta gccgttgctt ctgagcagat 600
tacaagaagg gactaagaca aggactcctt tgtggaggtc ctggcttagg gagtcaagtg 660
acggcggctc agcactcacg tgggcagtgc cagcctctaa gagtgggcag gggcactggc 720
cacagagtcc cagggagtcc caccagccta gtcgccagac cgaattcccc ggggatcctc 780
tagagtcgaa attcgccacc atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc 840
ccatcctggt cgagctggac ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg 900
gcgagggcga tgccacctac ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc 960
tgcccgtgcc ctggcccacc ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc 1020
gctaccccga ccacatgaag cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg 1080
tccaggagcg caccatcttc ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga 1140
agttcgaggg cgacaccctg gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg 1200
acggcaacat cctggggcac aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca 1260
tggccgacaa gcagaagaac ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg 1320
acggcagcgt gcagctcgcc gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg 1380
tgctgctgcc cgacaaccac tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg 1440
agaagcgcga tcacatggtc ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca 1500
tggacgagct gtacaagtaa tagggtaccg gtcgacctgc agaagcttgc ctcgagcagc 1560
gctgctcgag agatctggat cataatcagc cataccacat ttgtagaggt tttacttgct 1620
ttaaaaaacc tcccacacct ccccctgaac ctgaaacata aaatgaatgc aattgttgtt 1680
gttaacttgt ttattgcagc ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc 1740
acaaataaag catttttttc actgcattct agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta 1800
tcttatcatg tctggtaacc attctccagg ttgagccaga ccaatttgat ggtagattta 1860
gcaaataaaa atacaggaca cccagttaaa tgtgaatttc cgatgaacag caaatacttt 1920
tttagtatta aaaaagttca catttaggct cacgcctgta atcccagcac tttgggaggc 1980
cgaggcaggc agatcacctg aggtcaggag ttcgagacca gcctggccaa catggtgaaa 2040
ccccatctcc actaaaaata ccaaaaatta gccaggcgtg ctggtgggca cctgtagttc 2100
cagctactca ggaggctaag gcaggagaat tgcttgaacc tgggaggcag aggttgcagt 2160
gagctgagat cgcaccattg cactctagcc tgggcgacaa gaacaaaact ccatctcaaa 2220
aaaaaaaaaa aaaaaaaagt tcacatttaa ctgggcattc tgtatttaat tggtaatctg 2280
agatggcagg gaacagcatc agcatggtgt gagggatagg cattttttca ttgtgtacag 2340
cttgtaaatc agtattttta aaactcaaag ttaatggctt gggcatattt agaaaagagt 2400
tgccgcacgg acttgaaccc tgtattccta aaatctagga tcttgttctg atggtctgca 2460
caactggctg ggggtgtcca gccactgtcc ctcttgcctg ggctccccag ggcagttctg 2520
tcagcctctc catttccatt cctgttccag caaaacccaa ctgatagcac agcagcattt 2580
cagcctgtct acctctgtgc ccacatacct ggatgtctac cagccagaaa ggtggcttag 2640
atttggttcc tgtgggtgga ttatggcccc cagaacttcc ctgtgcttgc tgggggtgtg 2700
gagtggaaag agcaggaaat gggggaccct ccgatactct atgggggtcc tccaagtctc 2760
tttgtgcaag ttagggtaat aatcaatatg gagctaagaa agagaagggg aactatgctt 2820
tagaacagga cactgtgcca ggagcattgc agaaattata tggttttcac gacagttctt 2880
tttggtaggt actgttatta tcctcagttt gcagatgagg aaactgagac ccagaaaggt 2940
taaataactt gctagggtca cacaagtcat aactgacaaa gcctgattca aacccaggtc 3000
tccctaacct ttaaggtttc tatgacgcca gctctcctag ggagtttgtc ttcagatgtc 3060
ttggctctag gtgtcaaaaa aagacttggt gtcaggcagg cataggttca agtcccaact 3120
ctgtcactta ccaactgtga ctaggtgatt gaactgacca tggaacctgg tcacatgcag 3180
gagcaggatg gtgaagggtt cttgaaggca cttaggcagg acatttaggc aggagagaaa 3240
acctggaaac agaagagctg tctccaaaaa tacccactgg ggaagcaggt tgtcatgtgg 3300
gccatgaatg ggacctgttc tggggtaacc acgtgcggac cgagcggccg caggaacccc 3360
tagtgatgga gttggccact ccctctctgc gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac 3420
caaaggtcgc ccgacgcccg ggctttgccc gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca 3480
gctgcctgca ggggcgcctg atgcggtatt ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac 3540
accgcatacg tcaaagcaac catagtacgc gccctgtagc ggcgcattaa gcgcggcggg 3600
tgtggtggtt acgcgcagcg tgaccgctac acttgccagc gccttagcgc ccgctccttt 3660
cgctttcttc ccttcctttc tcgccacgtt cgccggcttt ccccgtcaag ctctaaatcg 3720
ggggctccct ttagggttcc gatttagtgc tttacggcac ctcgacccca aaaaacttga 3780
tttgggtgat ggttcacgta gtgggccatc gccctgatag acggtttttc gccctttgac 3840
gttggagtcc acgttcttta atagtggact cttgttccaa actggaacaa cactcaactc 3900
tatctcgggc tattcttttg atttataagg gattttgccg atttcggtct attggttaaa 3960
aaatgagctg atttaacaaa aatttaacgc gaattttaac aaaatattaa cgtttacaat 4020
tttatggtgc actctcagta caatctgctc tgatgccgca tagttaagcc agccccgaca 4080
cccgccaaca cccgctgacg cgccctgacg ggcttgtctg ctcccggcat ccgcttacag 4140
acaagctgtg accgtctccg ggagctgcat gtgtcagagg ttttcaccgt catcaccgaa 4200
acgcgcgaga cgaaagggcc tcgtgatacg cctattttta taggttaatg tcatgataat 4260
aatggtttct tagacgtcag gtggcacttt tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg 4320
tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac cctgataaat 4380
gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg tcgcccttat 4440
tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc tggtgaaagt 4500
aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg atctcaacag 4560
cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga gcacttttaa 4620
agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc aactcggtcg 4680
ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag aaaagcatct 4740
tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga gtgataacac 4800
tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg cttttttgca 4860
caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga atgaagccat 4920
accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt tgcgcaaact 4980
attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact ggatggaggc 5040
ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt ttattgctga 5100
taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg ggccagatgg 5160
taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta tggatgaacg 5220
aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac tgtcagacca 5280
agtttactca tatatacttt agattgattt aaaacttcat ttttaattta aaaggatcta 5340
ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac caaaatccct taacgtgagt tttcgttcca 5400
ctgagcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgaaatcctt tttttctgcg 5460
cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt gtttgccgga 5520
tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc agataccaaa 5580
tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc 5640
tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg ataagtcgtg 5700
tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt cgggctgaac 5760
ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct 5820
acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc 5880
ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg 5940
gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat ttttgtgatg 6000
ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct 6060
ggccttttgc tggccttttg ctcacatgtc ctgcaggcag 6100
<210> 36
<211> 130
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 36
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct 130
<210> 37
<211> 954
<212> DNA
<213> 恒河猴（Macaca mulatta）
<400> 37
atgtcagaag gggtgggcac gttccgcatg gtacctgaag aggaacagga gctccgtgcc 60
caactggagc agctcacaac caaggaccat ggacctgtct ttggcccgtg cagccagctg 120
ccccgccaca ccttgcagaa ggccaaagat gagctgaatg agagagagga gacccgggag 180
gaggcagtgc gagagctgca ggagatggtg caggcgcagg cggcctcggg ggaggagctg 240
gccgtggccg tggcggagag ggtgcaagag aaggacagcg gcttcttcct gcgcttcatc 300
cgcgcgcgaa agttcaacgt gggccgtgcc tatgagctgc tcagaggcta tgtgaatttc 360
cggctgcagt accctgagct ctttgacagc ctgtccccag aggctgtccg ctgtaccatt 420
gaagctggct accctggtgt cctctctagt cgggacaagt atggccgagt ggtcatgctc 480
ttcaacattg agaactggca aagtcaagaa atcaccttcg atgagatctt gcaggcatat 540
tgcttcatcc tggagaagct gctggagaat gaggaaactc aaattaatgg attctgcatc 600
attgagaact tcaagggctt taccatgcag caggctgcta gtctccgcac ttcagatctc 660
aggaagatgg tggacatgct ccaggattcc ttcccagccc ggttcaaagc catccacttc 720
atccaccagc catggtactt caccacgacc tacaatgtgg tcaagccctt cttgaagagc 780
aagctgcttg agagggtctt tgtccacggg gaggacctct ctggtttcta ccaggagatt 840
gatgagaaca tcctgccctc tgactttggg ggcacgctgc ccaagtatga tggcaaagct 900
gttgctgagc agctctttgg cccccgggcc caagctgaga acacagcctt ctga 954
<210> 38
<211> 317
<212> PRT
<213> 恒河猴
<400> 38
Met Ser Glu Gly Val Gly Thr Phe Arg Met Val Pro Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Gln Leu Glu Gln Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Pro Cys Ser Gln Leu Pro Arg His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Arg Glu Glu Thr Arg Glu Glu Ala Val Arg
50 55 60
Glu Leu Gln Glu Met Val Gln Ala Gln Ala Ala Ser Gly Glu Glu Leu
65 70 75 80
Ala Val Ala Val Ala Glu Arg Val Gln Glu Lys Asp Ser Gly Phe Phe
85 90 95
Leu Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe Asn Val Gly Arg Ala Tyr Glu
100 105 110
Leu Leu Arg Gly Tyr Val Asn Phe Arg Leu Gln Tyr Pro Glu Leu Phe
115 120 125
Asp Ser Leu Ser Pro Glu Ala Val Arg Cys Thr Ile Glu Ala Gly Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu
145 150 155 160
Phe Asn Ile Glu Asn Trp Gln Ser Gln Glu Ile Thr Phe Asp Glu Ile
165 170 175
Leu Gln Ala Tyr Cys Phe Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu
180 185 190
Thr Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Ile Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr
195 200 205
Met Gln Gln Ala Ala Ser Leu Arg Thr Ser Asp Leu Arg Lys Met Val
210 215 220
Asp Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Ile His Phe
225 230 235 240
Ile His Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Val Val Lys Pro
245 250 255
Phe Leu Lys Ser Lys Leu Leu Glu Arg Val Phe Val His Gly Glu Asp
260 265 270
Leu Ser Gly Phe Tyr Gln Glu Ile Asp Glu Asn Ile Leu Pro Ser Asp
275 280 285
Phe Gly Gly Thr Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Ala Val Ala Glu Gln
290 295 300
Leu Phe Gly Pro Arg Ala Gln Ala Glu Asn Thr Ala Phe
305 310 315
<210> 39
<211> 954
<212> DNA
<213> 家牛（Bos taurus）
<400> 39
atgtcagagg gggcgggcac gttccgcatg gtccctgaag aggaacagga gctccgtgcc 60
caactggaga ggcttacgac caaagaccat ggacctgtct ttggcccgtg cagccagctg 120
ccccgccaca ccttgcagaa ggccaaggac gagctgaatg aaaaggaaga gacccgggaa 180
gaggcagtgc gggagctaca ggagctggtg caggcggagg ccgcctcggg gcaggagctg 240
gccgtggccg tggcggagag ggtgcaggga aaagacagtg ccttcttcct gcgcttcatc 300
cgcgcgcgca agttccacgt ggggcgcgcc tacgagctgc tcagaggcta cgtgaacttc 360
cggctgcagt acccagagct cttcgacagc ctgtccccag aggctgtccg ctgcaccgtt 420
gaggctggct accctggtgt cctctccacg cgggacaagt atggccgagt ggtcatgctc 480
ttcaatattg agaactggga ctctgaagaa atcacctttg atgagatctt gcaggcatac 540
tgcgtcatcc tggagaagct actggagaat gaggagactc aaattaatgg cttttgcatc 600
attgagaact tcaagggctt caccatgcag caggctgccg gacttcggcc ttccgatctc 660
agaaagatgg tggacatgct ccaggattcc ttcccagctc ggttcaaagc catccacttc 720
atctaccagc cctggtactt caccaccacc tacaacgtgg tcaagccctt cttgaagagc 780
aaattgctcc agagggtatt tgtccatgga gaagacctct ccagcttcta ccaggagttt 840
gacgaggaca tcctgccctc cgactttggg ggtacactgc ccaagtatga tggcaaggcc 900
gttgctgagc agctctttgg tcctcgggac caaactgaga acacagcctt ctga 954
<210> 40
<211> 317
<212> PRT
<213> 家牛
<400> 40
Met Ser Glu Gly Ala Gly Thr Phe Arg Met Val Pro Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Gln Leu Glu Arg Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Pro Cys Ser Gln Leu Pro Arg His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Lys Glu Glu Thr Arg Glu Glu Ala Val Arg
50 55 60
Glu Leu Gln Glu Leu Val Gln Ala Glu Ala Ala Ser Gly Gln Glu Leu
65 70 75 80
Ala Val Ala Val Ala Glu Arg Val Gln Gly Lys Asp Ser Ala Phe Phe
85 90 95
Leu Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe His Val Gly Arg Ala Tyr Glu
100 105 110
Leu Leu Arg Gly Tyr Val Asn Phe Arg Leu Gln Tyr Pro Glu Leu Phe
115 120 125
Asp Ser Leu Ser Pro Glu Ala Val Arg Cys Thr Val Glu Ala Gly Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Leu Ser Thr Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu
145 150 155 160
Phe Asn Ile Glu Asn Trp Asp Ser Glu Glu Ile Thr Phe Asp Glu Ile
165 170 175
Leu Gln Ala Tyr Cys Val Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu
180 185 190
Thr Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Ile Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr
195 200 205
Met Gln Gln Ala Ala Gly Leu Arg Pro Ser Asp Leu Arg Lys Met Val
210 215 220
Asp Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Ile His Phe
225 230 235 240
Ile Tyr Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Val Val Lys Pro
245 250 255
Phe Leu Lys Ser Lys Leu Leu Gln Arg Val Phe Val His Gly Glu Asp
260 265 270
Leu Ser Ser Phe Tyr Gln Glu Phe Asp Glu Asp Ile Leu Pro Ser Asp
275 280 285
Phe Gly Gly Thr Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Ala Val Ala Glu Gln
290 295 300
Leu Phe Gly Pro Arg Asp Gln Thr Glu Asn Thr Ala Phe
305 310 315
<210> 41
<211> 954
<212> DNA
<213> 家犬（Canis lupus）
<400> 41
atgtcagaag gcgtgggcac attccgtgtg gtccctgaag aggaacagga gctccgtgcc 60
cagctggagc ggcttacaac caaggaccat gggcctgtct ttggcccttg cagccagctc 120
cctcgtcata ccttacagaa ggccaaggac gagctgaacg agagggagga gacccgggag 180
gaggtggtgc gagagctgca ggagctggtg caggcacagg ctgccaccgg gcaggagctg 240
gccagggcgg tggctgagag ggtgcaggga agggacagtg ccttcttcct gcgcttcatc 300
cgcgcgcgga agttccatgt ggggcgtgcc tacgagctgc ttcgaggcta cgtgaacttc 360
cggctgcagt acccagagct cttcgacagc ctgtccctgg aggctgtccg ttgcaccgtc 420
gaggccggct atcctggggt cctccccagt cgggacaagt atggccgagt ggtcatgctc 480
ttcaacatcg agaactggga ctccgaagaa atcaccttcg atgagatctt gcaggcatat 540
tgtttcatcc tggagaagct actagagaat gaggaaactc aaattaatgg cttctgcatt 600
attgagaact ttaagggctt taccatgcag caggctgctg gacttcgggc ttccgatctc 660
aggaagatgg tggacatgct ccaggattcc ttcccagcgc ggttcaaagc catccacttc 720
attcaccaac catggtactt caccaccacc tacaacatgg tcaagcccct cctgaagaac 780
aagctgctcc aaagagtctt tgtccatgga gatgacctct ctggcttctt ccaggagatt 840
gatgaagaca tactgcccgc tgactttggg ggcacactgc ccaagtatga tggcaaggtg 900
gttgctgagc agctctttgg cccccgggcc caagctgaga acacagcctt ctga 954
<210> 42
<211> 317
<212> PRT
<213> 家犬
<400> 42
Met Ser Glu Gly Val Gly Thr Phe Arg Val Val Pro Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Gln Leu Glu Arg Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Pro Cys Ser Gln Leu Pro Arg His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Arg Glu Glu Thr Arg Glu Glu Val Val Arg
50 55 60
Glu Leu Gln Glu Leu Val Gln Ala Gln Ala Ala Thr Gly Gln Glu Leu
65 70 75 80
Ala Arg Ala Val Ala Glu Arg Val Gln Gly Arg Asp Ser Ala Phe Phe
85 90 95
Leu Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe His Val Gly Arg Ala Tyr Glu
100 105 110
Leu Leu Arg Gly Tyr Val Asn Phe Arg Leu Gln Tyr Pro Glu Leu Phe
115 120 125
Asp Ser Leu Ser Leu Glu Ala Val Arg Cys Thr Val Glu Ala Gly Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Leu Pro Ser Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu
145 150 155 160
Phe Asn Ile Glu Asn Trp Asp Ser Glu Glu Ile Thr Phe Asp Glu Ile
165 170 175
Leu Gln Ala Tyr Cys Phe Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu
180 185 190
Thr Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Ile Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr
195 200 205
Met Gln Gln Ala Ala Gly Leu Arg Ala Ser Asp Leu Arg Lys Met Val
210 215 220
Asp Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Ile His Phe
225 230 235 240
Ile His Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Met Val Lys Pro
245 250 255
Leu Leu Lys Asn Lys Leu Leu Gln Arg Val Phe Val His Gly Asp Asp
260 265 270
Leu Ser Gly Phe Phe Gln Glu Ile Asp Glu Asp Ile Leu Pro Ala Asp
275 280 285
Phe Gly Gly Thr Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Val Val Ala Glu Gln
290 295 300
Leu Phe Gly Pro Arg Ala Gln Ala Glu Asn Thr Ala Phe
305 310 315
<210> 43
<211> 954
<212> DNA
<213> 褐家鼠（Rattus norvegicus）
<400> 43
atgtcagagg gggtgggcac attccgaatg gtccctgaag aggagcagga gctccgggca 60
cagctagaac agctcacaac caaggatcat ggtcctgtct ttggcccatg cagccagctg 120
ccccgccaca ctttgcagaa ggctaaggat gagctgaatg aaagggagga aacccgggat 180
gaggcggtga gggagctaca ggagctggtc caggcacagg cagcttctgg ggaagagttg 240
gccgtggcag tggctgagag ggtgcaggca agagacagcg ccttcctcct gcgcttcatc 300
cgtgcccgaa agtttgatgt gggccgggct tatgagctgc tcaaaggcta tgtgaacttc 360
cggctccagt accctgaact cttcgatagc ctatctatgg aggctctccg ctgcactatc 420
gaggccggtt accctggtgt cctttccagt cgggacaagt atggtcgagt ggttatgctc 480
ttcaacattg aaaactggca ctgtgaagaa gtcacctttg atgagatctt acaggcatat 540
tgtttcattc tggagaaact gctggagaac gaggaaaccc aaatcaacgg cttctgtatt 600
gtggagaact tcaagggctt caccatgcag caggccgcgg gactccgccc ctccgatctc 660
aagaagatgg tggacatgct ccaggattca ttcccagcca ggttcaaagc tatccacttc 720
atccaccaac catggtactt caccaccact tacaatgtgg tcaagccctt cttgaagaac 780
aagttgctac agagggtctt cgttcatgga gatgacctgg acggcttctt ccaggagatt 840
gatgagaata tcttgcctgc tgactttggg ggtacactgc ccaagtatga cggcaaagtt 900
gtcgctgagc agctcttcgg tccccgggtt gaggttgaga acacagcctt gtga 954
<210> 44
<211> 317
<212> PRT
<213> 褐家鼠
<400> 44
Met Ser Glu Gly Val Gly Thr Phe Arg Met Val Pro Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Gln Leu Glu Gln Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Pro Cys Ser Gln Leu Pro Arg His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Arg Glu Glu Thr Arg Asp Glu Ala Val Arg
50 55 60
Glu Leu Gln Glu Leu Val Gln Ala Gln Ala Ala Ser Gly Glu Glu Leu
65 70 75 80
Ala Val Ala Val Ala Glu Arg Val Gln Ala Arg Asp Ser Ala Phe Leu
85 90 95
Leu Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe Asp Val Gly Arg Ala Tyr Glu
100 105 110
Leu Leu Lys Gly Tyr Val Asn Phe Arg Leu Gln Tyr Pro Glu Leu Phe
115 120 125
Asp Ser Leu Ser Met Glu Ala Leu Arg Cys Thr Ile Glu Ala Gly Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu
145 150 155 160
Phe Asn Ile Glu Asn Trp His Cys Glu Glu Val Thr Phe Asp Glu Ile
165 170 175
Leu Gln Ala Tyr Cys Phe Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu
180 185 190
Thr Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Val Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr
195 200 205
Met Gln Gln Ala Ala Gly Leu Arg Pro Ser Asp Leu Lys Lys Met Val
210 215 220
Asp Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Ile His Phe
225 230 235 240
Ile His Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Val Val Lys Pro
245 250 255
Phe Leu Lys Asn Lys Leu Leu Gln Arg Val Phe Val His Gly Asp Asp
260 265 270
Leu Asp Gly Phe Phe Gln Glu Ile Asp Glu Asn Ile Leu Pro Ala Asp
275 280 285
Phe Gly Gly Thr Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Val Val Ala Glu Gln
290 295 300
Leu Phe Gly Pro Arg Val Glu Val Glu Asn Thr Ala Leu
305 310 315
<210> 45
<211> 954
<212> DNA
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 45
atgtcagacg gggtgggcac tttccgcatg gttcctgaag aggagcagga gctccgagca 60
caactggagc agctcacaac caaggatcat ggtcctgtct ttggcccatg cagccagctg 120
ccccgccaca ctttgcagaa ggccaaggat gagctgaatg aaaaggagga gacccgggag 180
gaagcggtga gggagctaca ggagctggta caggcacagg cagcttctgg cgaggaattg 240
gccctggcag tggctgagag ggtgcaggca agagacagcg ccttcctcct gcgcttcatc 300
cgtgcccgca agttcgatgt gggtcgtgct tatgagctgc tcaaaggcta tgtgaacttc 360
cgcctccagt accctgaact cttcgatagt ctctccatgg aggctctccg ctgcactatc 420
gaggccggat accctggtgt cctttccagt cgggacaagt atggtcgagt ggttatgctc 480
ttcaacatcg aaaactggca ctgtgaagaa gtgacctttg atgagatctt acaggcatat 540
tgtttcattt tggagaaact gctggaaaat gaggaaaccc aaatcaacgg cttctgtatt 600
gttgagaact tcaagggctt caccatgcag caggcagcag ggctccgccc ctcggatctc 660
aagaagatgg tggacatgct ccaggattca ttcccagcca ggttcaaagc tatccacttc 720
atccaccagc catggtactt caccaccacc tataatgtgg tcaagccctt cttgaagaac 780
aagctgctac agagggtctt tgttcacgga gatgacctgg atggcttctt ccaggagatt 840
gatgagaaca tcctgcctgc tgactttggg ggtacactgc ccaagtacga cggcaaagtt 900
gttgctgagc agctctttgg tccccgggct gaagttgaga acacagcctt atga 954
<210> 46
<211> 317
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 46
Met Ser Asp Gly Val Gly Thr Phe Arg Met Val Pro Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Gln Leu Glu Gln Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Pro Cys Ser Gln Leu Pro Arg His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Lys Glu Glu Thr Arg Glu Glu Ala Val Arg
50 55 60
Glu Leu Gln Glu Leu Val Gln Ala Gln Ala Ala Ser Gly Glu Glu Leu
65 70 75 80
Ala Leu Ala Val Ala Glu Arg Val Gln Ala Arg Asp Ser Ala Phe Leu
85 90 95
Leu Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe Asp Val Gly Arg Ala Tyr Glu
100 105 110
Leu Leu Lys Gly Tyr Val Asn Phe Arg Leu Gln Tyr Pro Glu Leu Phe
115 120 125
Asp Ser Leu Ser Met Glu Ala Leu Arg Cys Thr Ile Glu Ala Gly Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu
145 150 155 160
Phe Asn Ile Glu Asn Trp His Cys Glu Glu Val Thr Phe Asp Glu Ile
165 170 175
Leu Gln Ala Tyr Cys Phe Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu
180 185 190
Thr Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Val Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr
195 200 205
Met Gln Gln Ala Ala Gly Leu Arg Pro Ser Asp Leu Lys Lys Met Val
210 215 220
Asp Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Ile His Phe
225 230 235 240
Ile His Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Val Val Lys Pro
245 250 255
Phe Leu Lys Asn Lys Leu Leu Gln Arg Val Phe Val His Gly Asp Asp
260 265 270
Leu Asp Gly Phe Phe Gln Glu Ile Asp Glu Asn Ile Leu Pro Ala Asp
275 280 285
Phe Gly Gly Thr Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Val Val Ala Glu Gln
290 295 300
Leu Phe Gly Pro Arg Ala Glu Val Glu Asn Thr Ala Leu
305 310 315
<210> 47
<211> 951
<212> DNA
<213> 原鸡（Gallus gallus）
<400> 47
atgtctgctg ttacgggcac cttccgcatt gtctcggaag aggagcaggc gctgcgcacc 60
aaactggagc gcctcaccac caaggaccac ggccctgttt ttgggaggtg ccagcagatc 120
ccccctcaca ccctgcagaa ggcaaaagat gagctgaatg agacggagga gcagagggag 180
gcagcggtca aagcgctgcg ggagctggtg caggagcggg ccggcagcga ggatgtctgc 240
aaggcagtgg cagagaagat gcaggggaag gacgattcct tcttcctccg cttcatccgt 300
gcccgcaagt ttgacgtgca cagggcctac gacctgctga aaggctatgt gaactttcgc 360
cagcaatacc ctgaactctt tgacaacctg acccccgagg ccgtgcgcag caccatcgag 420
gcgggctacc ccggcatcct ggccagcagg gacaaatacg ggcgggtagt gatgctcttc 480
aacatcgaga actgggacta cgaggagatc acctttgatg agatccttcg tgcctactgc 540
gttatcttgg agaagctgct ggaaaacgaa gagacccaga tcaatgggtt ctgcatcatt 600
gagaacttca agggcttcac catgcagcag gcatcaggga tcaaaccctc cgagctcaag 660
aagatggtgg acatgctaca ggactccttc ccagcgcggt tcaaagctgt ccacttcatc 720
caccagccct ggtacttcac cactacctac aacgtggtca aaccgttcct gaagagcaag 780
ctgctggaga gggtgtttgt gcacggcgag gagctggagt ccttctacca ggagatcgat 840
gctgacatac tgccagcaga cttcggtggc aacctgccca agtacgacgg caaagcaact 900
gcagagcagc tctttgggcc ccgcattgag gctgaagaca cggcacttta a 951
<210> 48
<211> 316
<212> PRT
<213> 原鸡
<400> 48
Met Ser Ala Val Thr Gly Thr Phe Arg Ile Val Ser Glu Glu Glu Gln
1 5 10 15
Ala Leu Arg Thr Lys Leu Glu Arg Leu Thr Thr Lys Asp His Gly Pro
20 25 30
Val Phe Gly Arg Cys Gln Gln Ile Pro Pro His Thr Leu Gln Lys Ala
35 40 45
Lys Asp Glu Leu Asn Glu Thr Glu Glu Gln Arg Glu Ala Ala Val Lys
50 55 60
Ala Leu Arg Glu Leu Val Gln Glu Arg Ala Gly Ser Glu Asp Val Cys
65 70 75 80
Lys Ala Val Ala Glu Lys Met Gln Gly Lys Asp Asp Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Arg Phe Ile Arg Ala Arg Lys Phe Asp Val His Arg Ala Tyr Asp Leu
100 105 110
Leu Lys Gly Tyr Val Asn Phe Arg Gln Gln Tyr Pro Glu Leu Phe Asp
115 120 125
Asn Leu Thr Pro Glu Ala Val Arg Ser Thr Ile Glu Ala Gly Tyr Pro
130 135 140
Gly Ile Leu Ala Ser Arg Asp Lys Tyr Gly Arg Val Val Met Leu Phe
145 150 155 160
Asn Ile Glu Asn Trp Asp Tyr Glu Glu Ile Thr Phe Asp Glu Ile Leu
165 170 175
Arg Ala Tyr Cys Val Ile Leu Glu Lys Leu Leu Glu Asn Glu Glu Thr
180 185 190
Gln Ile Asn Gly Phe Cys Ile Ile Glu Asn Phe Lys Gly Phe Thr Met
195 200 205
Gln Gln Ala Ser Gly Ile Lys Pro Ser Glu Leu Lys Lys Met Val Asp
210 215 220
Met Leu Gln Asp Ser Phe Pro Ala Arg Phe Lys Ala Val His Phe Ile
225 230 235 240
His Gln Pro Trp Tyr Phe Thr Thr Thr Tyr Asn Val Val Lys Pro Phe
245 250 255
Leu Lys Ser Lys Leu Leu Glu Arg Val Phe Val His Gly Glu Glu Leu
260 265 270
Glu Ser Phe Tyr Gln Glu Ile Asp Ala Asp Ile Leu Pro Ala Asp Phe
275 280 285
Gly Gly Asn Leu Pro Lys Tyr Asp Gly Lys Ala Thr Ala Glu Gln Leu
290 295 300
Phe Gly Pro Arg Ile Glu Ala Glu Asp Thr Ala Leu
305 310 315
<210> 49
<211> 2659
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 49
ctgcctgcag ggttccatcc caatggcgcg tcaattcact ggccgtcgtt ttacaacgtc 60
gtgactggga aaaccctggc gttacccaac ttaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg 120
ccagctggcg taatagcgaa gaggcccgca ccgatcgccc ttcccaacag ttgcgcagcc 180
tgaatggcga atggcgcctg atgcggtatt ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac 240
accgcatatg gtgcactctc agtacaatct gctctgatgc cgcatagtta agccagcccc 300
gacacccgcc aacacccgct gacgcgccct gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt 360
acagacaagc tgtgaccgtc tccgggagct gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac 420
cgaaacgcgc gagacgaaag ggcctcgtga tacgcctatt tttataggtt aatgtcatga 480
taataatggt ttcttagacg tcaggtggca cttttcgggg aaatgtgcgc ggaaccccta 540
tttgtttatt tttctaaata cattcaaata tgtatccgct catgagacaa taaccctgat 600
aaatgcttca ataatattga aaaaggaaga gtatgagcca tattcaacgg gaaacgtctt 660
gctctaggcc gcgattaaat tccaacatgg atgctgattt atatgggtat aaatgggctc 720
gcgataatgt cgggcaatca ggtgcgacaa tctatcgatt gtatgggaag cccgatgcgc 780
cagagttgtt tctgaaacat ggcaaaggta gcgttgccaa tgatgttaca gatgagatgg 840
tcagactaaa ctggctgacg gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat tttatccgta 900
ctcctgatga tgcatggtta ctcaccactg cgatccctgg gaaaacagca ttccaggtat 960
tagaagaata tcctgattca ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc 1020
ggttgcattc gattcctgtt tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg 1080
ctcaggcgca atcacgaatg aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc 1140
gtaatggctg gcctgttgaa caagtctgga aagaaatgca taaacttttg ccattctcac 1200
cggattcagt cgtcactcat ggtgatttct cacttgataa ccttattttt gacgagggga 1260
aattaatagg ttgtattgat gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg 1320
ccatcctatg gaactgcctc ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa 1380
aatatggtat tgataatcct gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg ctcgatgagt 1440
ttttctaact gtcagaccaa gtttactcat atatacttta gattgattta aaacttcatt 1500
tttaatttaa aaggatctag gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt 1560
aacgtgagtt ttcgttccac tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt 1620
gagatccttt ttttctgcgc gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag 1680
cggtggtttg tttgccggat caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca 1740
gcagagcgca gataccaaat actgttcttc tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca 1800
agaactctgt agcaccgcct acatacctcg ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg 1860
ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt tggactcaag acgatagtta ccggataagg 1920
cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct 1980
acaccgaact gagataccta cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga 2040
gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc 2100
ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg 2160
agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg 2220
cggccttttt acggttcctg gccttttgct ggccttttgc tcacatgttc tttcctgcgt 2280
tatcccctga ttctgtggat aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat accgctcgcc 2340
gcagccgaac gaccgagcgc agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag cgcccaatac 2400
gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac gacaggtttc 2460
ccgactggaa agcgggcagt gagcgcaacg caattaatgt gagttagctc actcattagg 2520
caccccaggc tttacacttt atgcttccgg ctcgtatgtt gtgtggaatt gtgagcggat 2580
aacaatttca cacaggaaac agctatgacc atgattacgc caagctcggc gcgccattgg 2640
gatggaaccc tgcaggcag 2659
<210> 50
<211> 4989
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 50
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggggta ccacgcgttt 120
gtcctctccc tgcttggcct taaccagcca catttctcaa ctgaccccac tcactgcaga 180
ggtgaaaact accatgccag gtcctgctgg ctgggggagg ggtgggcaat aggcctggat 240
ttgccagagc tgccactgta gatgtagtca tatttacgat ttcccttcac ctcttattac 300
cctggtggtg gtggtggggg ggggggggtg ctctctcagc aaccccaccc cgggatcttg 360
aggagaaaga gggcagagaa aagagggaat gggactggcc cagatcccag ccccacagcc 420
gggcttccac atggccgagc aggaactcca gagcaggagc acacaaagga gggctttgat 480
gcgcctccag ccaggcccag gcctctcccc tctccccttt ctctctgggt cttcctttgc 540
cccactgagg gcctcctgtg agcccgattt aacggaaact gtgggcggtg agaagttcct 600
tatgacacac taatcccaac ctgctgaccg gaccacgcct ccagcggagg gaacctctag 660
agctccagga cattcaggta ccaggtagcc ccaaggagga gctgccgaat cgatggatcg 720
ggaactgaaa aaccagaaag ttaactggta agtttagtct ttttgtcttt tatttcaggt 780
cccggatccg gtggtggtgc aaatcaaaga actgctcctc agtggatgtt gcctttactt 840
ctaggcctgt acggaagtgt tacttctgct ctaaaagctg cggaattgta cccgccccgg 900
gatccatcga ttgaattcgc caccatgtca gaaggggtgg gcacgttccg catggtacct 960
gaagaggaac aggagctccg tgcccaactg gagcagctca caaccaagga ccatggacct 1020
gtctttggcc cgtgcagcca gctgccccgc cacaccttgc agaaggccaa ggatgagctg 1080
aacgagagag aggagacccg ggaggaggca gtgcgagagc tgcaggagat ggtgcaggcg 1140
caggcggcct cgggggagga gctggcggtg gccgtggcgg agagggtgca agagaaggac 1200
agcggcttct tcctgcgctt catccgcgca cggaagttca acgtgggccg tgcctatgag 1260
ctgctcagag gctatgtgaa tttccggctg cagtaccctg agctctttga cagcctgtcc 1320
ccagaggctg tccgctgcac cattgaagct ggctaccctg gtgtcctctc tagtcgggac 1380
aagtatggcc gagtggtcat gctcttcaac attgagaact ggcaaagtca agaaatcacc 1440
tttgatgaga tcttgcaggc atattgcttc atcctggaga agctgctgga gaatgaggaa 1500
actcaaatca atggcttctg catcattgag aacttcaagg gctttaccat gcagcaggct 1560
gctagtctcc ggacttcaga tctcaggaag atggtggaca tgctccagga ttccttccca 1620
gcccggttca aagccatcca cttcatccac cagccatggt acttcaccac gacctacaat 1680
gtggtcaagc ccttcttgaa gagcaagctg cttgagaggg tctttgtcca cggggatgac 1740
ctttctggtt tctaccagga gatcgatgag aacatcctgc cctctgactt cgggggcacg 1800
ctgcccaagt atgatggcaa ggccgttgct gagcagctct ttggccccca ggcccaagct 1860
gagaacacag ccttctgagg atcgtaccgg tcgacctgca gaagcttgcc tcgagcagcg 1920
ctgctcgaga gatctggatc ataatcagcc ataccacatt tgtagaggtt ttacttgctt 1980
taaaaaacct cccacacctc cccctgaacc tgaaacataa aatgaatgca attgttgttg 2040
ttaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag caatagcatc acaaatttca 2100
caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt gtccaaactc atcaatgtat 2160
cttatcatgt ctggtaacca cgtgcggacc gagcggccgc aggaacccct agtgatggag 2220
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 2280
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag ctgcctgcag 2340
ggttccatcc caatggcgcg tcaattcact ggccgtcgtt ttacaacgtc gtgactggga 2400
aaaccctggc gttacccaac ttaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg ccagctggcg 2460
taatagcgaa gaggcccgca ccgatcgccc ttcccaacag ttgcgcagcc tgaatggcga 2520
atggcgcctg atgcggtatt ttctccttac gcatctgtgc ggtatttcac accgcatatg 2580
gtgcactctc agtacaatct gctctgatgc cgcatagtta agccagcccc gacacccgcc 2640
aacacccgct gacgcgccct gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc 2700
tgtgaccgtc tccgggagct gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc 2760
gagacgaaag ggcctcgtga tacgcctatt tttataggtt aatgtcatga taataatggt 2820
ttcttagacg tcaggtggca cttttcgggg aaatgtgcgc ggaaccccta tttgtttatt 2880
tttctaaata cattcaaata tgtatccgct catgagacaa taaccctgat aaatgcttca 2940
ataatattga aaaaggaaga gtatgagcca tattcaacgg gaaacgtctt gctctaggcc 3000
gcgattaaat tccaacatgg atgctgattt atatgggtat aaatgggctc gcgataatgt 3060
cgggcaatca ggtgcgacaa tctatcgatt gtatgggaag cccgatgcgc cagagttgtt 3120
tctgaaacat ggcaaaggta gcgttgccaa tgatgttaca gatgagatgg tcagactaaa 3180
ctggctgacg gaatttatgc ctcttccgac catcaagcat tttatccgta ctcctgatga 3240
tgcatggtta ctcaccactg cgatccctgg gaaaacagca ttccaggtat tagaagaata 3300
tcctgattca ggtgaaaata ttgttgatgc gctggcagtg ttcctgcgcc ggttgcattc 3360
gattcctgtt tgtaattgtc cttttaacag cgatcgcgta tttcgtctcg ctcaggcgca 3420
atcacgaatg aataacggtt tggttgatgc gagtgatttt gatgacgagc gtaatggctg 3480
gcctgttgaa caagtctgga aagaaatgca taaacttttg ccattctcac cggattcagt 3540
cgtcactcat ggtgatttct cacttgataa ccttattttt gacgagggga aattaatagg 3600
ttgtattgat gttggacgag tcggaatcgc agaccgatac caggatcttg ccatcctatg 3660
gaactgcctc ggtgagtttt ctccttcatt acagaaacgg ctttttcaaa aatatggtat 3720
tgataatcct gatatgaata aattgcagtt tcatttgatg ctcgatgagt ttttctaact 3780
gtcagaccaa gtttactcat atatacttta gattgattta aaacttcatt tttaatttaa 3840
aaggatctag gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt 3900
ttcgttccac tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gagatccttt 3960
ttttctgcgc gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg 4020
tttgccggat caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca 4080
gataccaaat actgttcttc tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt 4140
agcaccgcct acatacctcg ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga 4200
taagtcgtgt cttaccgggt tggactcaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc 4260
gggctgaacg gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact 4320
gagataccta cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga 4380
caggtatccg gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg 4440
aaacgcctgg tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt 4500
tttgtgatgc tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt 4560
acggttcctg gccttttgct ggccttttgc tcacatgttc tttcctgcgt tatcccctga 4620
ttctgtggat aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat accgctcgcc gcagccgaac 4680
gaccgagcgc agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag cgcccaatac gcaaaccgcc 4740
tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac gacaggtttc ccgactggaa 4800
agcgggcagt gagcgcaacg caattaatgt gagttagctc actcattagg caccccaggc 4860
tttacacttt atgcttccgg ctcgtatgtt gtgtggaatt gtgagcggat aacaatttca 4920
cacaggaaac agctatgacc atgattacgc caagctcggc gcgccattgg gatggaaccc 4980
tgcaggcag 4989
<210> 51
<211> 2327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 51
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 60
cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggggtacca cgcgtttgtc 120
ctctccctgc ttggccttaa ccagccacat ttctcaactg accccactca ctgcagaggt 180
gaaaactacc atgccaggtc ctgctggctg ggggaggggt gggcaatagg cctggatttg 240
ccagagctgc cactgtagat gtagtcatat ttacgatttc ccttcacctc ttattaccct 300
ggtggtggtg gtgggggggg gggggtgctc tctcagcaac cccaccccgg gatcttgagg 360
agaaagaggg cagagaaaag agggaatggg actggcccag atcccagccc cacagccggg 420
cttccacatg gccgagcagg aactccagag caggagcaca caaaggaggg ctttgatgcg 480
cctccagcca ggcccaggcc tctcccctct cccctttctc tctgggtctt cctttgcccc 540
actgagggcc tcctgtgagc ccgatttaac ggaaactgtg ggcggtgaga agttccttat 600
gacacactaa tcccaacctg ctgaccggac cacgcctcca gcggagggaa cctctagagc 660
tccaggacat tcaggtacca ggtagcccca aggaggagct gccgaatcga tggatcggga 720
actgaaaaac cagaaagtta actggtaagt ttagtctttt tgtcttttat ttcaggtccc 780
ggatccggtg gtggtgcaaa tcaaagaact gctcctcagt ggatgttgcc tttacttcta 840
ggcctgtacg gaagtgttac ttctgctcta aaagctgcgg aattgtaccc gccccgggat 900
ccatcgattg aattcgccac catgtcagaa ggggtgggca cgttccgcat ggtacctgaa 960
gaggaacagg agctccgtgc ccaactggag cagctcacaa ccaaggacca tggacctgtc 1020
tttggcccgt gcagccagct gccccgccac accttgcaga aggccaagga tgagctgaac 1080
gagagagagg agacccggga ggaggcagtg cgagagctgc aggagatggt gcaggcgcag 1140
gcggcctcgg gggaggagct ggcggtggcc gtggcggaga gggtgcaaga gaaggacagc 1200
ggcttcttcc tgcgcttcat ccgcgcacgg aagttcaacg tgggccgtgc ctatgagctg 1260
ctcagaggct atgtgaattt ccggctgcag taccctgagc tctttgacag cctgtcccca 1320
gaggctgtcc gctgcaccat tgaagctggc taccctggtg tcctctctag tcgggacaag 1380
tatggccgag tggtcatgct cttcaacatt gagaactggc aaagtcaaga aatcaccttt 1440
gatgagatct tgcaggcata ttgcttcatc ctggagaagc tgctggagaa tgaggaaact 1500
caaatcaatg gcttctgcat cattgagaac ttcaagggct ttaccatgca gcaggctgct 1560
agtctccgga cttcagatct caggaagatg gtggacatgc tccaggattc cttcccagcc 1620
cggttcaaag ccatccactt catccaccag ccatggtact tcaccacgac ctacaatgtg 1680
gtcaagccct tcttgaagag caagctgctt gagagggtct ttgtccacgg ggatgacctt 1740
tctggtttct accaggagat cgatgagaac atcctgccct ctgacttcgg gggcacgctg 1800
cccaagtatg atggcaaggc cgttgctgag cagctctttg gcccccaggc ccaagctgag 1860
aacacagcct tctgaggatc gtaccggtcg acctgcagaa gcttgcctcg agcagcgctg 1920
ctcgagagat ctggatcata atcagccata ccacatttgt agaggtttta cttgctttaa 1980
aaaacctccc acacctcccc ctgaacctga aacataaaat gaatgcaatt gttgttgtta 2040
acttgtttat tgcagcttat aatggttaca aataaagcaa tagcatcaca aatttcacaa 2100
ataaagcatt tttttcactg cattctagtt gtggtttgtc caaactcatc aatgtatctt 2160
atcatgtctg gtaaccacgt gcggaccgag cggccgcagg aacccctagt gatggagttg 2220
gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga 2280
cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcag 2327
<210> 52
<211> 4711
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 52
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cagcttttgt cctctccctg cttggcctta accagccaca tttctcaact 180
gaccccactc actgcagagg tgaaaactac catgccaggt cctgctggct gggggagggg 240
tgggcaatag gcctggattt gccagagctg ccactgtaga tgtagtcata tttacgattt 300
cccttcacct cttattaccc tggtggtggt ggtggggggg ggggggtgct ctctcagcaa 360
ccccaccccg ggatcttgag gagaaagagg gcagagaaaa gagggaatgg gactggccca 420
gatcccagcc ccacagccgg gcttccacat ggccgagcag gaactccaga gcaggagcac 480
acaaaggagg gctttgatgc gcctccagcc aggcccaggc ctctcccctc tcccctttct 540
ctctgggtct tcctttgccc cactgagggc ctcctgtgag cccgatttaa cggaaactgt 600
gggcggtgag aagttcctta tgacacacta atcccaacct gctgaccgga ccacgcctcc 660
agcggaggga acctctagag ctccaggaca ttcaggtacc aggtagcccc aaggaggagc 720
tgccgacctg gcaggtaagt caatacctgg ggcttgcctg ggccagggag cccaggactg 780
gggtgaggac tcaggggagc agggagacca cgtcccaaga tgcctgtaaa actgaaacca 840
cctggccatt ctccaggttg agccagacca atttgatggc agatttagca aataaaaata 900
caggacaccc agttaaatgt gaatttcaga tgaacagcaa atactttttt agtattaaaa 960
aagttcacat ttaggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcaga 1020
tcacctgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc catctccact 1080
aaaaatacca aaaattagcc aggcgtgctg gtgggcacct gtagttccag ctactcagga 1140
ggctaaggca ggagaattgc ttgaacctgg gaggcagagg ttgcagtgag ctgagatcgc 1200
accattgcac tctagcctgg gcgacaagaa caaaactcca tctcaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaagttca catttaactg ggcattctgt atttaattgg taatctgaga tggcagggaa 1320
cagcatcagc atggtgtgag ggataggcat tttttcattg tgtacagctt gtaaatcagt 1380
atttttaaaa ctcaaagtta atggcttggg catatttaga aaagagttgc cgcacggact 1440
tgaaccctgt attcctaaaa tctaggatct tgttctgatg gtctgcacaa ctggctgggg 1500
gtgtccagcc actgtccctc ttgcctgggc tccccagggc agttctgtca gcctctccat 1560
ttccattcct gttccagcaa aacccaactg atagcacagc agcatttcag cctgtctacc 1620
tctgtgccca catacctgga tgtctaccag ccagaaaggt ggcttagatt tggttcctgt 1680
gggtggatta tggcccccag aacttccctg tgcttgctgg gggtgtggag tggaaagagc 1740
aggaaatggg ggaccctccg atactctatg ggggtcctcc aagtctcttt gtgcaagtta 1800
gggtaataat caatatggag ctaagaaaga gaaggggaac tatgctttag aacaggacac 1860
tgtgccagga gcattgcaga aattatatgg ttttcacgac agttcttttt ggtaggtact 1920
gttattatcc tcagtttgca gatgaggaaa ctgagaccca gaaaggttaa ataacttgct 1980
agggtcacac aagtcataac tgacaaagcc tgattcaaac ccaggtctcc ctaaccttta 2040
aggtttctat gacgccagct ctcctaggga gtttgtcttc agatgtcttg gctctaggtg 2100
tcaaaaaaag acttggtgtc aggcaggcat aggttcaagt cccaactctg tcacttacca 2160
actgtgacta ggtgattgaa ctgaccatgg aacctggtca catgcaggag caggatggtg 2220
aagggttctt gaaggcactt aggcaggaca tttaggcagg agagaaaacc tggaaacaga 2280
agagctgtct ccaaaaatac ccactgggga agcaggttgt catgtgggcc atgaatggga 2340
cctgttctgg taaccaagca ttgcttatgt gtccattaca tttcataaca cttccatcct 2400
actttacagg gaacaaccaa gactggggtt aaatctcaca gcctgcaagt ggaagagaag 2460
aacttgaacc caggtccaac ttttgcgcca cagcaggctg cctcttggtc ctgacaggaa 2520
gtcacaactt gggtctgagt actgatccct ggctattttt tggctgtgtt accttggaca 2580
agtcacttat tcctcctccc gtttcctcct atgtaaaatg gaaataataa tgttgaccct 2640
gggtctgaga gagtggattt gaaagtactt agtgcatcac aaagcacaga acacacttcc 2700
agtctcgtga ttatgtactt atgtaactgg tcatcaccca tcttgagaat gaatgcattg 2760
gggaaagggc catccactag gctgcgaagt ttctgaggga ctccttcggg ctggagaagg 2820
atggccacag gagggaggag agattgcctt atcctgcagt gatcatgtca ttgagaacag 2880
agccagattc tttttttcct ggcagggcca acttgtttta acatctaagg actgagctat 2940
ttgtgtctgt gccctttgtc caagcagtgt ttcccaaagt gtagcccaag aaccatctcc 3000
ctcagagcca ccaggaagtg ctttaaattg caggttccta ggccacagcc tgcacctgca 3060
gagtcagaat catggaggtt gggacccagg cacctgcgtt tctaacaaat gcctcgggtg 3120
attctgatgc aattgaaagt ttgagatcca cagttctgag acaataacag aatggttttt 3180
ctaacccctg cagccctgac ttcctatcct agggaagggg ccggctggag aggccaggac 3240
agagaaagca gatcccttct ttttccaagg actctgtgtc ttccataggc aacgaattcg 3300
ccaccatgtc agaaggggtg ggcacgttcc gcatggtacc tgaagaggaa caggagctcc 3360
gtgcccaact ggagcagctc acaaccaagg accatggacc tgtctttggc ccgtgcagcc 3420
agctgccccg ccacaccttg cagaaggcca aggatgagct gaacgagaga gaggagaccc 3480
gggaggaggc agtgcgagag ctgcaggaga tggtgcaggc gcaggcggcc tcgggggagg 3540
agctggcggt ggccgtggcg gagagggtgc aagagaagga cagcggcttc ttcctgcgct 3600
tcatccgcgc acggaagttc aacgtgggcc gtgcctatga gctgctcaga ggctatgtga 3660
atttccggct gcagtaccct gagctctttg acagcctgtc cccagaggct gtccgctgca 3720
ccattgaagc tggctaccct ggtgtcctct ctagtcggga caagtatggc cgagtggtca 3780
tgctcttcaa cattgagaac tggcaaagtc aagaaatcac ctttgatgag atcttgcagg 3840
catattgctt catcctggag aagctgctgg agaatgagga aactcaaatc aatggcttct 3900
gcatcattga gaacttcaag ggctttacca tgcagcaggc tgctagtctc cggacttcag 3960
atctcaggaa gatggtggac atgctccagg attccttccc agcccggttc aaagccatcc 4020
acttcatcca ccagccatgg tacttcacca cgacctacaa tgtggtcaag cccttcttga 4080
agagcaagct gcttgagagg gtctttgtcc acggggatga cctttctggt ttctaccagg 4140
agatcgatga gaacatcctg ccctctgact tcgggggcac gctgcccaag tatgatggca 4200
aggccgttgc tgagcagctc tttggccccc aggcccaagc tgagaacaca gccttctgag 4260
gatcgtaccg gtcgacctgc agaagcttgc ctcgagcagc gctgctcgag agatctggat 4320
cataatcagc cataccacat ttgtagaggt tttacttgct ttaaaaaacc tcccacacct 4380
ccccctgaac ctgaaacata aaatgaatgc aattgttgtt gttaacttgt ttattgcagc 4440
ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc acaaataaag catttttttc 4500
actgcattct agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta tcttatcatg tctggtaacc 4560
acgtgcggac cgagcggccg caggaacccc tagtgatgga gttggccact ccctctctgc 4620
gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac caaaggtcgc ccgacgcccg ggctttgccc 4680
gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca g 4711
<210> 53
<211> 4645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 53
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgttacgtaa tatttattga agtttaatat tgtgtttgtg atacagaagt 180
atttgcttta attctaaata aaaattttat gcttttattg ctggtttaag aagatttgga 240
ttatccttgt actttgagga gaagtttctt atttgaaata ttttggaaac aggtctttta 300
atgtggaaag atagatatta atctcctctt ctattactct ccaagatcca acaaaagtga 360
ttataccccc caaaatatga tggtagtatc ttatactacc atcattttat aggcataggg 420
ctcttagctg caaataatgg aactaactct aataaagcag aacgcaaata ttgtaaatat 480
tagagagcta acaatctctg ggatggctaa aggatggagc ttggaggcta cccagccagt 540
aacaatattc cgggctccac tgttgaatgg agacactaca actgccttgg atgggcagag 600
atattatgga tgctaagccc caggtgctac cattaggact tctaccactg tccctaacgg 660
gtggagccca tcacatgcct atgccctcac tgtaaggaaa tgaagctact gttgtatatc 720
ttgggaagca cttggattaa ttgttataca gttttgttga agaagacccc tagggtaagt 780
agccataact gcacactaaa tttaaaattg ttaatgagtt tctcaaaaaa aatgttaagg 840
ttgttagctg gtatagtata tatcttgcct gttttccaag gacttctttg ggcagtacct 900
tgtctgtgct ggcaagcaac tgagacttaa tgaaagagta ttggagatat gaatgaattg 960
atgctgtata ctctcagagt gccaaacata taccaatgga caagaaggtg aggcagagag 1020
cagacaggca ttagtgacaa gcaaagatat gcagaatttc attctcagca aatcaaaagt 1080
cctcaacctg gttggaagaa tattggcact gaatggtatc aataaggttg ctagagaggg 1140
ttagaggtgc acaatgtgct tccataacat tttatacttc tccaatctta gcactaatca 1200
aacatggttg aatactttgt ttactataac tcttacagag ttataagatc tgtgaagaca 1260
gggacaggga caatacccat ctctgtctgg ttcataggtg gtatgtaata gatattttta 1320
aaaataagtg agttaatgaa tgagggtgag aatgaaggca cagaggtatt agggggaggt 1380
gggccccaga gaatggtgcc aaggtccagt ggggtgactg ggatcagctc aggcctgacg 1440
ctggccactc ccacctagct cctttctttc taatctgttc tcattctcct tgggaaggat 1500
tgaggtctct ggaaaacagc caaacaactg ttatgggaac agcaagccca aataaagcca 1560
agcatcaggg ggatctgaga gctgaaagca acttctgttc cccctccctc agctgaaggg 1620
gtggggaagg gctcccaaag ccataactcc ttttaaggga tttagaaggc ataaaaaggc 1680
ccctggctga gaacttcctt cttcattctg cagttggtga attcgccacc atgtcagaag 1740
gggtgggcac gttccgcatg gtacctgaag aggaacagga gctccgtgcc caactggagc 1800
agctcacaac caaggaccat ggacctgtct ttggcccgtg cagccagctg ccccgccaca 1860
ccttgcagaa ggccaaggat gagctgaacg agagagagga gacccgggag gaggcagtgc 1920
gagagctgca ggagatggtg caggcgcagg cggcctcggg ggaggagctg gcggtggccg 1980
tggcggagag ggtgcaagag aaggacagcg gcttcttcct gcgcttcatc cgcgcacgga 2040
agttcaacgt gggccgtgcc tatgagctgc tcagaggcta tgtgaatttc cggctgcagt 2100
accctgagct ctttgacagc ctgtccccag aggctgtccg ctgcaccatt gaagctggct 2160
accctggtgt cctctctagt cgggacaagt atggccgagt ggtcatgctc ttcaacattg 2220
agaactggca aagtcaagaa atcacctttg atgagatctt gcaggcatat tgcttcatcc 2280
tggagaagct gctggagaat gaggaaactc aaatcaatgg cttctgcatc attgagaact 2340
tcaagggctt taccatgcag caggctgcta gtctccggac ttcagatctc aggaagatgg 2400
tggacatgct ccaggattcc ttcccagccc ggttcaaagc catccacttc atccaccagc 2460
catggtactt caccacgacc tacaatgtgg tcaagccctt cttgaagagc aagctgcttg 2520
agagggtctt tgtccacggg gatgaccttt ctggtttcta ccaggagatc gatgagaaca 2580
tcctgccctc tgacttcggg ggcacgctgc ccaagtatga tggcaaggcc gttgctgagc 2640
agctctttgg cccccaggcc caagctgaga acacagcctt ctgaggatct accggtcgac 2700
ctgcagaagc ttgcctcgag cagcgctgct cgagagatct ggatcataat cagccatacc 2760
acatttgtag aggttttact tgctttaaaa aacctcccac acctccccct gaacctgaaa 2820
cataaaatga atgcaattgt tgttgttaac ttgtttattg cagcttataa tggttacaaa 2880
taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt tttcactgca ttctagttgt 2940
ggtttgtcca aactcatcaa tgtatcttat catgtctggt aaccattctc caggttgagc 3000
cagaccaatt tgatggtaga tttagcaaat aaaaatacag gacacccagt taaatgtgaa 3060
tttccgatga acagcaaata cttttttagt attaaaaaag ttcacattta ggctcacgcc 3120
tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc aggcagatca cctgaggtca ggagttcgag 3180
accagcctgg ccaacatggt gaaaccccat ctccactaaa aataccaaaa attagccagg 3240
cgtgctggtg ggcacctgta gttccagcta ctcaggaggc taaggcagga gaattgcttg 3300
aacctgggag gcagaggttg cagtgagctg agatcgcacc attgcactct agcctgggcg 3360
acaagaacaa aactccatct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagttcacat ttaactgggc 3420
attctgtatt taattggtaa tctgagatgg cagggaacag catcagcatg gtgtgaggga 3480
taggcatttt ttcattgtgt acagcttgta aatcagtatt tttaaaactc aaagttaatg 3540
gcttgggcat atttagaaaa gagttgccgc acggacttga accctgtatt cctaaaatct 3600
aggatcttgt tctgatggtc tgcacaactg gctgggggtg tccagccact gtccctcttg 3660
cctgggctcc ccagggcagt tctgtcagcc tctccatttc cattcctgtt ccagcaaaac 3720
ccaactgata gcacagcagc atttcagcct gtctacctct gtgcccacat acctggatgt 3780
ctaccagcca gaaaggtggc ttagatttgg ttcctgtggg tggattatgg cccccagaac 3840
ttccctgtgc ttgctggggg tgtggagtgg aaagagcagg aaatggggga ccctccgata 3900
ctctatgggg gtcctccaag tctctttgtg caagttaggg taataatcaa tatggagcta 3960
agaaagagaa ggggaactat gctttagaac aggacactgt gccaggagca ttgcagaaat 4020
tatatggttt tcacgacagt tctttttggt aggtactgtt attatcctca gtttgcagat 4080
gaggaaactg agacccagaa aggttaaata acttgctagg gtcacacaag tcataactga 4140
caaagcctga ttcaaaccca ggtctcccta acctttaagg tttctatgac gccagctctc 4200
ctagggagtt tgtcttcaga tgtcttggct ctaggtgtca aaaaaagact tggtgtcagg 4260
caggcatagg ttcaagtccc aactctgtca cttaccaact gtgactaggt gattgaactg 4320
accatggaac ctggtcacat gcaggagcag gatggtgaag ggttcttgaa ggcacttagg 4380
caggacattt aggcaggaga gaaaacctgg aaacagaaga gctgtctcca aaaataccca 4440
ctggggaagc aggttgtcat gtgggccatg aatgggacct gttctggggt aaccacgtgc 4500
ggaccgagcg gccgcaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc 4560
gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg 4620
cctcagtgag cgagcgagcg cgcag 4645
<210> 54
<211> 4702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 54
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgtactagtt attaatagta atcaattacg gggtcattag ttcatagccc 180
atatatggag ttccgcgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa 240
cgacccccgc ccattgacgt caataatgac gtatgttccc atagtaacgc caatagggac 300
tttccattga cgtcaatggg tggagtattt acggtaaact gcccacttgg cagtacatca 360
agtgtatcat atgccaagta cgccccctat tgacgtcaat gacggtaaat ggcccgcctg 420
gcattatgcc cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt 480
agtcatcgct attaccatgg tcgaggtgag ccccacgttc tgcttcactc tccccatctc 540
ccccccctcc ccacccccaa ttttgtattt atttattttt taattatttt gtgcagcgat 600
gggggcgggg gggggggggg ggcgcgcgcc aggcggggcg gggcggggcg aggggcgggg 660
cggggcgagg cggagaggtg cggcggcagc caatcagagc ggcgcgctcc gaaagtttcc 720
ttttatggcg aggcggcggc ggcggcggcc ctataaaaag cgaagcgcgc ggcgggcggg 780
gagtcgctgc gacgctgcct tcgccccgtg ccccgctccg ccgccgcctc gcgccgcccg 840
ccccggctct gactgaccgc gttactccca caggtgagcg ggcgggacgg cccttctcct 900
ccgggctgta attagcgctt ggtttaatga cggcttgttt cttttctgtg gctgcgtgaa 960
agccttgagg ggctccggga gggccctttg tgcgggggga gcggctcggg gggtgcgtgc 1020
gtgtgtgtgt gcgtggggag cgccgcgtgc ggctccgcgc tgcccggcgg ctgtgagcgc 1080
tgcgggcgcg gcgcggggct ttgtgcgctc cgcagtgtgc gcgaggggag cgcggccggg 1140
ggcggtgccc cgcggtgcgg ggggggctgc gaggggaaca aaggctgcgt gcggggtgtg 1200
tgcgtggggg ggtgagcagg gggtgtgggc gcgtcggtcg ggctgcaacc ccccctgcac 1260
ccccctcccc gagttgctga gcacggcccg gcttcgggtg cggggctccg tacggggcgt 1320
ggcgcggggc tcgccgtgcc gggcgggggg tggcggcagg tgggggtgcc gggcggggcg 1380
gggccgcctc gggccgggga gggctcgggg gaggggcgcg gcggcccccg gagcgccggc 1440
ggctgtcgag gcgcggcgag ccgcagccat tgccttttat ggtaatcgtg cgagagggcg 1500
cagggacttc ctttgtccca aatctgtgcg gagccgaaat ctgggaggcg ccgccgcacc 1560
ccctctagcg ggcgcggggc gaagcggtgc ggcgccggca ggaaggaaat gggcggggag 1620
ggccttcgtg cgtcgccgcg ccgccgtccc cttctccctc tccagcctcg gggctgtccg 1680
cggggggacg gctgccttcg ggggggacgg ggcagggcgg ggttcggctt ctggcgtgtg 1740
accggcggca tcgattgaat tcgccaccat gtcagaaggg gtgggcacgt tccgcatggt 1800
acctgaagag gaacaggagc tccgtgccca actggagcag ctcacaacca aggaccatgg 1860
acctgtcttt ggcccgtgca gccagctgcc ccgccacacc ttgcagaagg ccaaggatga 1920
gctgaacgag agagaggaga cccgggagga ggcagtgcga gagctgcagg agatggtgca 1980
ggcgcaggcg gcctcggggg aggagctggc ggtggccgtg gcggagaggg tgcaagagaa 2040
ggacagcggc ttcttcctgc gcttcatccg cgcacggaag ttcaacgtgg gccgtgccta 2100
tgagctgctc agaggctatg tgaatttccg gctgcagtac cctgagctct ttgacagcct 2160
gtccccagag gctgtccgct gcaccattga agctggctac cctggtgtcc tctctagtcg 2220
ggacaagtat ggccgagtgg tcatgctctt caacattgag aactggcaaa gtcaagaaat 2280
cacctttgat gagatcttgc aggcatattg cttcatcctg gagaagctgc tggagaatga 2340
ggaaactcaa atcaatggct tctgcatcat tgagaacttc aagggcttta ccatgcagca 2400
ggctgctagt ctccggactt cagatctcag gaagatggtg gacatgctcc aggattcctt 2460
cccagcccgg ttcaaagcca tccacttcat ccaccagcca tggtacttca ccacgaccta 2520
caatgtggtc aagcccttct tgaagagcaa gctgcttgag agggtctttg tccacgggga 2580
tgacctttct ggtttctacc aggagatcga tgagaacatc ctgccctctg acttcggggg 2640
cacgctgccc aagtatgatg gcaaggccgt tgctgagcag ctctttggcc cccaggccca 2700
agctgagaac acagccttct gaggatcgta ccggtcgacc tgcagaagct tgcctcgagc 2760
agcgctgctc gagagatctg gatcataatc agccatacca catttgtaga ggttttactt 2820
gctttaaaaa acctcccaca cctccccctg aacctgaaac ataaaatgaa tgcaattgtt 2880
gttgttaact tgtttattgc agcttataat ggttacaaat aaagcaatag catcacaaat 2940
ttcacaaata aagcattttt ttcactgcat tctagttgtg gtttgtccaa actcatcaat 3000
gtatcttatc atgtctggta ctagggttac cccagaacag gtcccattca tggcccacat 3060
gacaacctgc ttccccagtg ggtatttttg gagacagctc ttctgtttcc aggttttctc 3120
tcctgcctaa atgtcctgcc taagtgcctt caagaaccct tcaccatcct gctcctgcat 3180
gtgaccaggt tccatggtca gttcaatcac ctagtcacag ttggtaagtg acagagttgg 3240
gacttgaacc tatgcctgcc tgacaccaag tctttttttg acacctagag ccaagacatc 3300
tgaagacaaa ctccctagga gagctggcgt catagaaacc ttaaaggtta gggagacctg 3360
ggtttgaatc aggctttgtc agttatgact tgtgtgaccc tagcaagtta tttaaccttt 3420
ctgggtctca gtttcctcat ctgcaaactg aggataataa cagtacctac caaaaagaac 3480
tgtcgtgaaa accatataat ttctgcaatg ctcctggcac agtgtcctgt tctaaagcat 3540
agttcccctt ctctttctta gctccatatt gattattacc ctaacttgca caaagagact 3600
tggaggaccc ccatagagta tcggagggtc ccccatttcc tgctctttcc actccacacc 3660
cccagcaagc acagggaagt tctgggggcc ataatccacc cacaggaacc aaatctaagc 3720
cacctttctg gctggtagac atccaggtat gtgggcacag aggtagacag gctgaaatgc 3780
tgctgtgcta tcagttgggt tttgctggaa caggaatgga aatggagagg ctgacagaac 3840
tgccctgggg agcccaggca agagggacag tggctggaca cccccagcca gttgtgcaga 3900
ccatcagaac aagatcctag attttaggaa tacagggttc aagtccgtgc ggcaactctt 3960
ttctaaatat gcccaagcca ttaactttga gttttaaaaa tactgattta caagctgtac 4020
acaatgaaaa aatgcctatc cctcacacca tgctgatgct gttccctgcc atctcagatt 4080
accaattaaa tacagaatgc ccagttaaat gtgaactttt tttttttttt tttttttgag 4140
atggagtttt gttcttgtcg cccaggctag agtgcaatgg tgcgatctca gctcactgca 4200
acctctgcct cccaggttca agcaattctc ctgccttagc ctcctgagta gctggaacta 4260
caggtgccca ccagcacgcc tggctaattt ttggtatttt tagtggagat ggggtttcac 4320
catgttggcc aggctggtct cgaactcctg acctcaggtg atctgcctgc ctcggcctcc 4380
caaagtgctg ggattacagg cgtgagccta aatgtgaact tttttaatac taaaaaagta 4440
tttgctgttc atcggaaatt cacatttaac tgggtgtcct gtatttttat ttgctaaatc 4500
taccatcaaa ttggtctggc tcaacctgga gaatggttac cctaggtaac cacgtgcgga 4560
ccgagcggcc gcaggaaccc ctagtgatgg agttggccac tccctctctg cgcgctcgct 4620
cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc gggctttgcc cgggcggcct 4680
cagtgagcga gcgagcgcgc ag 4702
<210> 55
<211> 3873
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 55
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgtttgtcct ctccctgctt ggccttaacc agccacattt ctcaactgac 180
cccactcact gcagaggtga aaactaccat gccaggtcct gctggctggg ggaggggtgg 240
gcaataggcc tggatttgcc agagctgcca ctgtagatgt agtcatattt acgatttccc 300
ttcacctctt attaccctgg tggtggtggt gggggggggg gggtgctctc tcagcaaccc 360
caccccggga tcttgaggag aaagagggca gagaaaagag ggaatgggac tggcccagat 420
cccagcccca cagccgggct tccacatggc cgagcaggaa ctccagagca ggagcacaca 480
aaggagggct ttgatgcgcc tccagccagg cccaggcctc tcccctctcc cctttctctc 540
tgggtcttcc tttgccccac tgagggcctc ctgtgagccc gatttaacgg aaactgtggg 600
cggtgagaag ttccttatga cacactaatc ccaacctgct gaccggacca cgcctccagc 660
ggagggaacc tctagagctc caggacattc aggtaccagg tagccccaag gaggagctgc 720
cgaatcgatg gatcgggaac tgaaaaacca gaaagttaac tggtaagttt agtctttttg 780
tcttttattt caggtcccgg atccggtggt ggtgcaaatc aaagaactgc tcctcagtgg 840
atgttgcctt tacttctagg cctgtacgga agtgttactt ctgctctaaa agctgcggaa 900
ttgtacccgc cccgggatcc atcgattgaa ttcgccacca tgtcagaagg ggtgggcacg 960
ttccgcatgg tacctgaaga ggaacaggag ctccgtgccc aactggagca gctcacaacc 1020
aaggaccatg gacctgtctt tggcccgtgc agccagctgc cccgccacac cttgcagaag 1080
gccaaggatg agctgaacga gagagaggag acccgggagg aggcagtgcg agagctgcag 1140
gagatggtgc aggcgcaggc ggcctcgggg gaggagctgg cggtggccgt ggcggagagg 1200
gtgcaagaga aggacagcgg cttcttcctg cgcttcatcc gcgcacggaa gttcaacgtg 1260
ggccgtgcct atgagctgct cagaggctat gtgaatttcc ggctgcagta ccctgagctc 1320
tttgacagcc tgtccccaga ggctgtccgc tgcaccattg aagctggcta ccctggtgtc 1380
ctctctagtc gggacaagta tggccgagtg gtcatgctct tcaacattga gaactggcaa 1440
agtcaagaaa tcacctttga tgagatcttg caggcatatt gcttcatcct ggagaagctg 1500
ctggagaatg aggaaactca aatcaatggc ttctgcatca ttgagaactt caagggcttt 1560
accatgcagc aggctgctag tctccggact tcagatctca ggaagatggt ggacatgctc 1620
caggattcct tcccagcccg gttcaaagcc atccacttca tccaccagcc atggtacttc 1680
accacgacct acaatgtggt caagcccttc ttgaagagca agctgcttga gagggtcttt 1740
gtccacgggg atgacctttc tggtttctac caggagatcg atgagaacat cctgccctct 1800
gacttcgggg gcacgctgcc caagtatgat ggcaaggccg ttgctgagca gctctttggc 1860
ccccaggccc aagctgagaa cacagccttc tgaggatcgt accggtcgac ctgcagaagc 1920
ttgcctcgag cagcgctgct cgagagatct ggatcataat cagccatacc acatttgtag 1980
aggttttact tgctttaaaa aacctcccac acctccccct gaacctgaaa cataaaatga 2040
atgcaattgt tgttgttaac ttgtttattg cagcttataa tggttacaaa taaagcaata 2100
gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt tttcactgca ttctagttgt ggtttgtcca 2160
aactcatcaa tgtatcttat catgtctggt actagggtta ccccagaaca ggtcccattc 2220
atggcccaca tgacaacctg cttccccagt gggtattttt ggagacagct cttctgtttc 2280
caggttttct ctcctgccta aatgtcctgc ctaagtgcct tcaagaaccc ttcaccatcc 2340
tgctcctgca tgtgaccagg ttccatggtc agttcaatca cctagtcaca gttggtaagt 2400
gacagagttg ggacttgaac ctatgcctgc ctgacaccaa gtcttttttt gacacctaga 2460
gccaagacat ctgaagacaa actccctagg agagctggcg tcatagaaac cttaaaggtt 2520
agggagacct gggtttgaat caggctttgt cagttatgac ttgtgtgacc ctagcaagtt 2580
atttaacctt tctgggtctc agtttcctca tctgcaaact gaggataata acagtaccta 2640
ccaaaaagaa ctgtcgtgaa aaccatataa tttctgcaat gctcctggca cagtgtcctg 2700
ttctaaagca tagttcccct tctctttctt agctccatat tgattattac cctaacttgc 2760
acaaagagac ttggaggacc cccatagagt atcggagggt cccccatttc ctgctctttc 2820
cactccacac ccccagcaag cacagggaag ttctgggggc cataatccac ccacaggaac 2880
caaatctaag ccacctttct ggctggtaga catccaggta tgtgggcaca gaggtagaca 2940
ggctgaaatg ctgctgtgct atcagttggg ttttgctgga acaggaatgg aaatggagag 3000
gctgacagaa ctgccctggg gagcccaggc aagagggaca gtggctggac acccccagcc 3060
agttgtgcag accatcagaa caagatccta gattttagga atacagggtt caagtccgtg 3120
cggcaactct tttctaaata tgcccaagcc attaactttg agttttaaaa atactgattt 3180
acaagctgta cacaatgaaa aaatgcctat ccctcacacc atgctgatgc tgttccctgc 3240
catctcagat taccaattaa atacagaatg cccagttaaa tgtgaacttt tttttttttt 3300
ttttttttga gatggagttt tgttcttgtc gcccaggcta gagtgcaatg gtgcgatctc 3360
agctcactgc aacctctgcc tcccaggttc aagcaattct cctgccttag cctcctgagt 3420
agctggaact acaggtgccc accagcacgc ctggctaatt tttggtattt ttagtggaga 3480
tggggtttca ccatgttggc caggctggtc tcgaactcct gacctcaggt gatctgcctg 3540
cctcggcctc ccaaagtgct gggattacag gcgtgagcct aaatgtgaac ttttttaata 3600
ctaaaaaagt atttgctgtt catcggaaat tcacatttaa ctgggtgtcc tgtattttta 3660
tttgctaaat ctaccatcaa attggtctgg ctcaacctgg agaatggtta ccctaggtaa 3720
ccacgtgcgg accgagcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct 3780
gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc 3840
ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cag 3873
<210> 56
<211> 2119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 56
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 60
cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggggtacca cgcgtttgtc 120
ctctccctgc ttggccttaa ccagccacat ttctcaactg accccactca ctgcagaggt 180
gaaaactacc atgccaggtc ctgctggctg ggggaggggt gggcaatagg cctggatttg 240
ccagagctgc cactgtagat gtagtcatat ttacgatttc ccttcacctc ttattaccct 300
ggtggtggtg gtgggggggg gggggtgctc tctcagcaac cccaccccgg gatcttgagg 360
agaaagaggg cagagaaaag agggaatggg actggcccag atcccagccc cacagccggg 420
cttccacatg gccgagcagg aactccagag caggagcaca caaaggaggg ctttgatgcg 480
cctccagcca ggcccaggcc tctcccctct cccctttctc tctgggtctt cctttgcccc 540
actgagggcc tcctgtgagc ccgatttaac ggaaactgtg ggcggtgaga agttccttat 600
gacacactaa tcccaacctg ctgaccggac cacgcctcca gcggagggaa cctctagagc 660
tccaggacat tcaggtacca ggtagcccca aggaggagct gccgaatcga tggatcggga 720
actgaaaaac cagaaagtta actggtaagt ttagtctttt tgtcttttat ttcaggtccc 780
ggatccggtg gtggtgcaaa tcaaagaact gctcctcagt ggatgttgcc tttacttcta 840
ggcctgtacg gaagtgttac ttctgctcta aaagctgcgg aattgtaccc gccccgggat 900
ccatcgattg aattccccgg ggatcctcta gagtcgaaat tcgccaccat ggtgagcaag 960
ggcgaggagc tgttcaccgg ggtggtgccc atcctggtcg agctggacgg cgacgtaaac 1020
ggccacaagt tcagcgtgtc cggcgagggc gagggcgatg ccacctacgg caagctgacc 1080
ctgaagttca tctgcaccac cggcaagctg cccgtgccct ggcccaccct cgtgaccacc 1140
ctgacctacg gcgtgcagtg cttcagccgc taccccgacc acatgaagca gcacgacttc 1200
ttcaagtccg ccatgcccga aggctacgtc caggagcgca ccatcttctt caaggacgac 1260
ggcaactaca agacccgcgc cgaggtgaag ttcgagggcg acaccctggt gaaccgcatc 1320
gagctgaagg gcatcgactt caaggaggac ggcaacatcc tggggcacaa gctggagtac 1380
aactacaaca gccacaacgt ctatatcatg gccgacaagc agaagaacgg catcaaggtg 1440
aacttcaaga tccgccacaa catcgaggac ggcagcgtgc agctcgccga ccactaccag 1500
cagaacaccc ccatcggcga cggccccgtg ctgctgcccg acaaccacta cctgagcacc 1560
cagtccgccc tgagcaaaga ccccaacgag aagcgcgatc acatggtcct gctggagttc 1620
gtgaccgccg ccgggatcac tctcggcatg gacgagctgt acaagtaata gggtaccggt 1680
cgacctgcag aagcttgcct cgagcagcgc tgctcgagag atctggatca taatcagcca 1740
taccacattt gtagaggttt tacttgcttt aaaaaacctc ccacacctcc ccctgaacct 1800
gaaacataaa atgaatgcaa ttgttgttgt taacttgttt attgcagctt ataatggtta 1860
caaataaagc aatagcatca caaatttcac aaataaagca tttttttcac tgcattctag 1920
ttgtggtttg tccaaactca tcaatgtatc ttatcatgtc tggtaaccac gtgcggaccg 1980
agcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc 2040
tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag 2100
tgagcgagcg agcgcgcag 2119
<210> 57
<211> 4503
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 57
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cagcttttgt cctctccctg cttggcctta accagccaca tttctcaact 180
gaccccactc actgcagagg tgaaaactac catgccaggt cctgctggct gggggagggg 240
tgggcaatag gcctggattt gccagagctg ccactgtaga tgtagtcata tttacgattt 300
cccttcacct cttattaccc tggtggtggt ggtggggggg ggggggtgct ctctcagcaa 360
ccccaccccg ggatcttgag gagaaagagg gcagagaaaa gagggaatgg gactggccca 420
gatcccagcc ccacagccgg gcttccacat ggccgagcag gaactccaga gcaggagcac 480
acaaaggagg gctttgatgc gcctccagcc aggcccaggc ctctcccctc tcccctttct 540
ctctgggtct tcctttgccc cactgagggc ctcctgtgag cccgatttaa cggaaactgt 600
gggcggtgag aagttcctta tgacacacta atcccaacct gctgaccgga ccacgcctcc 660
agcggaggga acctctagag ctccaggaca ttcaggtacc aggtagcccc aaggaggagc 720
tgccgacctg gcaggtaagt caatacctgg ggcttgcctg ggccagggag cccaggactg 780
gggtgaggac tcaggggagc agggagacca cgtcccaaga tgcctgtaaa actgaaacca 840
cctggccatt ctccaggttg agccagacca atttgatggc agatttagca aataaaaata 900
caggacaccc agttaaatgt gaatttcaga tgaacagcaa atactttttt agtattaaaa 960
aagttcacat ttaggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga ggcaggcaga 1020
tcacctgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc catctccact 1080
aaaaatacca aaaattagcc aggcgtgctg gtgggcacct gtagttccag ctactcagga 1140
ggctaaggca ggagaattgc ttgaacctgg gaggcagagg ttgcagtgag ctgagatcgc 1200
accattgcac tctagcctgg gcgacaagaa caaaactcca tctcaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aaaaagttca catttaactg ggcattctgt atttaattgg taatctgaga tggcagggaa 1320
cagcatcagc atggtgtgag ggataggcat tttttcattg tgtacagctt gtaaatcagt 1380
atttttaaaa ctcaaagtta atggcttggg catatttaga aaagagttgc cgcacggact 1440
tgaaccctgt attcctaaaa tctaggatct tgttctgatg gtctgcacaa ctggctgggg 1500
gtgtccagcc actgtccctc ttgcctgggc tccccagggc agttctgtca gcctctccat 1560
ttccattcct gttccagcaa aacccaactg atagcacagc agcatttcag cctgtctacc 1620
tctgtgccca catacctgga tgtctaccag ccagaaaggt ggcttagatt tggttcctgt 1680
gggtggatta tggcccccag aacttccctg tgcttgctgg gggtgtggag tggaaagagc 1740
aggaaatggg ggaccctccg atactctatg ggggtcctcc aagtctcttt gtgcaagtta 1800
gggtaataat caatatggag ctaagaaaga gaaggggaac tatgctttag aacaggacac 1860
tgtgccagga gcattgcaga aattatatgg ttttcacgac agttcttttt ggtaggtact 1920
gttattatcc tcagtttgca gatgaggaaa ctgagaccca gaaaggttaa ataacttgct 1980
agggtcacac aagtcataac tgacaaagcc tgattcaaac ccaggtctcc ctaaccttta 2040
aggtttctat gacgccagct ctcctaggga gtttgtcttc agatgtcttg gctctaggtg 2100
tcaaaaaaag acttggtgtc aggcaggcat aggttcaagt cccaactctg tcacttacca 2160
actgtgacta ggtgattgaa ctgaccatgg aacctggtca catgcaggag caggatggtg 2220
aagggttctt gaaggcactt aggcaggaca tttaggcagg agagaaaacc tggaaacaga 2280
agagctgtct ccaaaaatac ccactgggga agcaggttgt catgtgggcc atgaatggga 2340
cctgttctgg taaccaagca ttgcttatgt gtccattaca tttcataaca cttccatcct 2400
actttacagg gaacaaccaa gactggggtt aaatctcaca gcctgcaagt ggaagagaag 2460
aacttgaacc caggtccaac ttttgcgcca cagcaggctg cctcttggtc ctgacaggaa 2520
gtcacaactt gggtctgagt actgatccct ggctattttt tggctgtgtt accttggaca 2580
agtcacttat tcctcctccc gtttcctcct atgtaaaatg gaaataataa tgttgaccct 2640
gggtctgaga gagtggattt gaaagtactt agtgcatcac aaagcacaga acacacttcc 2700
agtctcgtga ttatgtactt atgtaactgg tcatcaccca tcttgagaat gaatgcattg 2760
gggaaagggc catccactag gctgcgaagt ttctgaggga ctccttcggg ctggagaagg 2820
atggccacag gagggaggag agattgcctt atcctgcagt gatcatgtca ttgagaacag 2880
agccagattc tttttttcct ggcagggcca acttgtttta acatctaagg actgagctat 2940
ttgtgtctgt gccctttgtc caagcagtgt ttcccaaagt gtagcccaag aaccatctcc 3000
ctcagagcca ccaggaagtg ctttaaattg caggttccta ggccacagcc tgcacctgca 3060
gagtcagaat catggaggtt gggacccagg cacctgcgtt tctaacaaat gcctcgggtg 3120
attctgatgc aattgaaagt ttgagatcca cagttctgag acaataacag aatggttttt 3180
ctaacccctg cagccctgac ttcctatcct agggaagggg ccggctggag aggccaggac 3240
agagaaagca gatcccttct ttttccaagg actctgtgtc ttccataggc aacgaattcc 3300
ccggggatcc tctagagtcg aaattcgcca ccatggtgag caagggcgag gagctgttca 3360
ccggggtggt gcccatcctg gtcgagctgg acggcgacgt aaacggccac aagttcagcg 3420
tgtccggcga gggcgagggc gatgccacct acggcaagct gaccctgaag ttcatctgca 3480
ccaccggcaa gctgcccgtg ccctggccca ccctcgtgac caccctgacc tacggcgtgc 3540
agtgcttcag ccgctacccc gaccacatga agcagcacga cttcttcaag tccgccatgc 3600
ccgaaggcta cgtccaggag cgcaccatct tcttcaagga cgacggcaac tacaagaccc 3660
gcgccgaggt gaagttcgag ggcgacaccc tggtgaaccg catcgagctg aagggcatcg 3720
acttcaagga ggacggcaac atcctggggc acaagctgga gtacaactac aacagccaca 3780
acgtctatat catggccgac aagcagaaga acggcatcaa ggtgaacttc aagatccgcc 3840
acaacatcga ggacggcagc gtgcagctcg ccgaccacta ccagcagaac acccccatcg 3900
gcgacggccc cgtgctgctg cccgacaacc actacctgag cacccagtcc gccctgagca 3960
aagaccccaa cgagaagcgc gatcacatgg tcctgctgga gttcgtgacc gccgccggga 4020
tcactctcgg catggacgag ctgtacaagt aatagggtac cggtcgacct gcagaagctt 4080
gcctcgagca gcgctgctcg agagatctgg atcataatca gccataccac atttgtagag 4140
gttttacttg ctttaaaaaa cctcccacac ctccccctga acctgaaaca taaaatgaat 4200
gcaattgttg ttgttaactt gtttattgca gcttataatg gttacaaata aagcaatagc 4260
atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt tcactgcatt ctagttgtgg tttgtccaaa 4320
ctcatcaatg tatcttatca tgtctggtaa ccacgtgcgg accgagcggc cgcaggaacc 4380
cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg 4440
accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg 4500
cag 4503
<210> 58
<211> 4543
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 58
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgtgacgtcg tttaaacggg ccccggtgtt atctcattct tttttctcct 180
ctgtaagttg acatgtgatg tgggaacaaa ggggataaag tcattatttt gtgctaaaat 240
cgtaattgga gaggacctcc tgttagctgg gctttcttct atttattgtg gtggttactg 300
gagttccttc ttctagtttt aggatatata tatatatttt ttttttttct ttccctgaag 360
atataataat atatatactt ctgaagattg agatttttaa attagttgta ttgaaaacta 420
gctaatcagc aatttaaggc tagcttgaga cttatgtctt gaatttgttt ttgtaggctc 480
caaaaccaag gagggagtgg tgcatggtgt ggcaacaggt aagctccatt gtgcttatat 540
ccaaagatga tatttaaagt atctagtgat tagtgtggcc cagtattcaa gattcctatg 600
aaattgtaaa acaatcactg agcattctaa gaacatatca gtcttattga aactgaattc 660
tttataaagt atttttaaaa aggtaaatat tgattataaa taaaaaatat acttgccaag 720
aataatgagg gctttgaatt gataagctat gtttaattta tagtaagtgg gcatttaaat 780
attctgacca aaaatgtatt gacaaactgc tgacaaaaat aaaatgtgaa tattgccata 840
attttaaaaa aagagtaaaa tttctgttga ttacagtaaa atattttgac cttaaattat 900
gttgattaca atattccttt gataattcag agtgcatttc aggaaacacc cttggacagt 960
cagtaaattg tttattgtat ttatctttgt attgttatgg tatagctatt tgtacaaata 1020
ttattgtgca attattacat ttctgattat attattcatt tggcctaaat ttaccaagaa 1080
tttgaacaag tcaattaggt ttacaatcaa gaaatatcaa aaatgatgaa aaggatgata 1140
atcatcatca gatgttgagg aagatgacga tgagagtgcc agaaatagag aaatcaaagg 1200
agaaccaaaa tttaacaaat taaaagccca cagacttgct gtaattaagt tttctgttgt 1260
aagtactcca cgtttcctgg cagatgtggt gaagcaaaag atataatcag aaatataatt 1320
tatatgatcg gaaagcatta aacacaatag tgcctataca aataaaatgt tcctatcact 1380
gacttctaaa atggaaatga ggacaatgat atgggaatct taatacagtg ttgtggatag 1440
gactaaaaac acaggagtca gatcttcttg gttcaacttc ctgcttactc cttaccagct 1500
gtgtgttttt tgcaaggttc ttcacctcta tgtgatttag cttcctcatc tataaaataa 1560
ttcagtgaat taatgtacac aaaacatctg gaaaacaaaa gcaaacaata tgtattttat 1620
aagtgttact tatagtttta tagtgaactt tcttgtgcaa catttttaca actagtggag 1680
aaaaatattt ctttaaatga atacttttga tttaaaaatc agagtgtaaa aataaaacag 1740
actcctttga aactagttct gttagaagtt aattgtgcac ctttaatggg ctctgttgca 1800
atccaacaga gaagtagtta agtaagtgga ctatgatggc ttctagggac ctcctataaa 1860
tatgatattg tgaagcatga ttataataag aactagataa cagacaggtg gagactccac 1920
tatctgaaga gggtcaacct agatgaatgg tgttccattt agtagttgag gaagaaccca 1980
tgaggtttag aaagcagaca agcatgtggc aagttctgga gtcagtggta aaaattaaag 2040
aacccaacta ttactgtcac ctaatgatct aatggagact gtggagatgg gctgcatttt 2100
tttaatcttc tccagaatgc caaaatgtaa acacatatct gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 2160
gtgtgtgtgt gagagagaga gagagagaga gagagactga agtttgtaca attagacatt 2220
ttataaaatg ttttctgaag gacagtggct cacaatctta agtttctaac attgtacaat 2280
gttgggagac tttgtatact ttattttctc tttagcatat taaggaatct gagatgtcct 2340
acagtaaaga aatttgcatt acatagttaa aatcagggtt attcaaactt tttgattatt 2400
gaaacctttc ttcattagtt actagggttg aatgaaacta gtgttccaca gaaaactatg 2460
ggaaatgttg ctaggcagta aggacatggt gatttcagca tgtgcaatat ttacagcgat 2520
tgcacccatg gaccaccctg gcagtagtga aataaccaaa aatgctgtca taactagtat 2580
ggctatgaga aacacattgg gcagaagctt gcctcgagca gcgctgctcg agagatctgg 2640
atcataatca gccataccac atttgtagag gttttacttg ctttaaaaaa cctcccacac 2700
ctccccctga acctgaaaca taaaatgaat gcaattgttg ttgttaactt gtttattgca 2760
gcttataatg gttacaaata aagcaatagc atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt 2820
tcactgcatt ctagttgtgg tttgtccaaa ctcatcaatg tatcttatca tgtctggtaa 2880
ccattctcca ggttgagcca gaccaatttg atggtagatt tagcaaataa aaatacagga 2940
cacccagtta aatgtgaatt tccgatgaac agcaaatact tttttagtat taaaaaagtt 3000
cacatttagg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gccgaggcag gcagatcacc 3060
tgaggtcagg agttcgagac cagcctggcc aacatggtga aaccccatct ccactaaaaa 3120
taccaaaaat tagccaggcg tgctggtggg cacctgtagt tccagctact caggaggcta 3180
aggcaggaga attgcttgaa cctgggaggc agaggttgca gtgagctgag atcgcaccat 3240
tgcactctag cctgggcgac aagaacaaaa ctccatctca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3300
gttcacattt aactgggcat tctgtattta attggtaatc tgagatggca gggaacagca 3360
tcagcatggt gtgagggata ggcatttttt cattgtgtac agcttgtaaa tcagtatttt 3420
taaaactcaa agttaatggc ttgggcatat ttagaaaaga gttgccgcac ggacttgaac 3480
cctgtattcc taaaatctag gatcttgttc tgatggtctg cacaactggc tgggggtgtc 3540
cagccactgt ccctcttgcc tgggctcccc agggcagttc tgtcagcctc tccatttcca 3600
ttcctgttcc agcaaaaccc aactgatagc acagcagcat ttcagcctgt ctacctctgt 3660
gcccacatac ctggatgtct accagccaga aaggtggctt agatttggtt cctgtgggtg 3720
gattatggcc cccagaactt ccctgtgctt gctgggggtg tggagtggaa agagcaggaa 3780
atgggggacc ctccgatact ctatgggggt cctccaagtc tctttgtgca agttagggta 3840
ataatcaata tggagctaag aaagagaagg ggaactatgc tttagaacag gacactgtgc 3900
caggagcatt gcagaaatta tatggttttc acgacagttc tttttggtag gtactgttat 3960
tatcctcagt ttgcagatga ggaaactgag acccagaaag gttaaataac ttgctagggt 4020
cacacaagtc ataactgaca aagcctgatt caaacccagg tctccctaac ctttaaggtt 4080
tctatgacgc cagctctcct agggagtttg tcttcagatg tcttggctct aggtgtcaaa 4140
aaaagacttg gtgtcaggca ggcataggtt caagtcccaa ctctgtcact taccaactgt 4200
gactaggtga ttgaactgac catggaacct ggtcacatgc aggagcagga tggtgaaggg 4260
ttcttgaagg cacttaggca ggacatttag gcaggagaga aaacctggaa acagaagagc 4320
tgtctccaaa aatacccact ggggaagcag gttgtcatgt gggccatgaa tgggacctgt 4380
tctggggtaa ccacgtgcgg accgagcggc cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca 4440
ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc 4500
cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cag 4543
<210> 59
<211> 4438
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 59
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgttacgtaa tatttattga agtttaatat tgtgtttgtg atacagaagt 180
atttgcttta attctaaata aaaattttat gcttttattg ctggtttaag aagatttgga 240
ttatccttgt actttgagga gaagtttctt atttgaaata ttttggaaac aggtctttta 300
atgtggaaag atagatatta atctcctctt ctattactct ccaagatcca acaaaagtga 360
ttataccccc caaaatatga tggtagtatc ttatactacc atcattttat aggcataggg 420
ctcttagctg caaataatgg aactaactct aataaagcag aacgcaaata ttgtaaatat 480
tagagagcta acaatctctg ggatggctaa aggatggagc ttggaggcta cccagccagt 540
aacaatattc cgggctccac tgttgaatgg agacactaca actgccttgg atgggcagag 600
atattatgga tgctaagccc caggtgctac cattaggact tctaccactg tccctaacgg 660
gtggagccca tcacatgcct atgccctcac tgtaaggaaa tgaagctact gttgtatatc 720
ttgggaagca cttggattaa ttgttataca gttttgttga agaagacccc tagggtaagt 780
agccataact gcacactaaa tttaaaattg ttaatgagtt tctcaaaaaa aatgttaagg 840
ttgttagctg gtatagtata tatcttgcct gttttccaag gacttctttg ggcagtacct 900
tgtctgtgct ggcaagcaac tgagacttaa tgaaagagta ttggagatat gaatgaattg 960
atgctgtata ctctcagagt gccaaacata taccaatgga caagaaggtg aggcagagag 1020
cagacaggca ttagtgacaa gcaaagatat gcagaatttc attctcagca aatcaaaagt 1080
cctcaacctg gttggaagaa tattggcact gaatggtatc aataaggttg ctagagaggg 1140
ttagaggtgc acaatgtgct tccataacat tttatacttc tccaatctta gcactaatca 1200
aacatggttg aatactttgt ttactataac tcttacagag ttataagatc tgtgaagaca 1260
gggacaggga caatacccat ctctgtctgg ttcataggtg gtatgtaata gatattttta 1320
aaaataagtg agttaatgaa tgagggtgag aatgaaggca cagaggtatt agggggaggt 1380
gggccccaga gaatggtgcc aaggtccagt ggggtgactg ggatcagctc aggcctgacg 1440
ctggccactc ccacctagct cctttctttc taatctgttc tcattctcct tgggaaggat 1500
tgaggtctct ggaaaacagc caaacaactg ttatgggaac agcaagccca aataaagcca 1560
agcatcaggg ggatctgaga gctgaaagca acttctgttc cccctccctc agctgaaggg 1620
gtggggaagg gctcccaaag ccataactcc ttttaaggga tttagaaggc ataaaaaggc 1680
ccctggctga gaacttcctt cttcattctg cagttggtga attccccggg gatcctctag 1740
agtcgaaatt cgccaccatg gtgagcaagg gcgaggagct gttcaccggg gtggtgccca 1800
tcctggtcga gctggacggc gacgtaaacg gccacaagtt cagcgtgtcc ggcgagggcg 1860
agggcgatgc cacctacggc aagctgaccc tgaagttcat ctgcaccacc ggcaagctgc 1920
ccgtgccctg gcccaccctc gtgaccaccc tgacctacgg cgtgcagtgc ttcagccgct 1980
accccgacca catgaagcag cacgacttct tcaagtccgc catgcccgaa ggctacgtcc 2040
aggagcgcac catcttcttc aaggacgacg gcaactacaa gacccgcgcc gaggtgaagt 2100
tcgagggcga caccctggtg aaccgcatcg agctgaaggg catcgacttc aaggaggacg 2160
gcaacatcct ggggcacaag ctggagtaca actacaacag ccacaacgtc tatatcatgg 2220
ccgacaagca gaagaacggc atcaaggtga acttcaagat ccgccacaac atcgaggacg 2280
gcagcgtgca gctcgccgac cactaccagc agaacacccc catcggcgac ggccccgtgc 2340
tgctgcccga caaccactac ctgagcaccc agtccgccct gagcaaagac cccaacgaga 2400
agcgcgatca catggtcctg ctggagttcg tgaccgccgc cgggatcact ctcggcatgg 2460
acgagctgta caagtaatag ggtaccggtc gacctgcaga agcttgcctc gagcagcgct 2520
gctcgagaga tctggatcat aatcagccat accacatttg tagaggtttt acttgcttta 2580
aaaaacctcc cacacctccc cctgaacctg aaacataaaa tgaatgcaat tgttgttgtt 2640
aacttgttta ttgcagctta taatggttac aaataaagca atagcatcac aaatttcaca 2700
aataaagcat ttttttcact gcattctagt tgtggtttgt ccaaactcat caatgtatct 2760
tatcatgtct ggtaaccatt ctccaggttg agccagacca atttgatggt agatttagca 2820
aataaaaata caggacaccc agttaaatgt gaatttccga tgaacagcaa atactttttt 2880
agtattaaaa aagttcacat ttaggctcac gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccga 2940
ggcaggcaga tcacctgagg tcaggagttc gagaccagcc tggccaacat ggtgaaaccc 3000
catctccact aaaaatacca aaaattagcc aggcgtgctg gtgggcacct gtagttccag 3060
ctactcagga ggctaaggca ggagaattgc ttgaacctgg gaggcagagg ttgcagtgag 3120
ctgagatcgc accattgcac tctagcctgg gcgacaagaa caaaactcca tctcaaaaaa 3180
aaaaaaaaaa aaaaagttca catttaactg ggcattctgt atttaattgg taatctgaga 3240
tggcagggaa cagcatcagc atggtgtgag ggataggcat tttttcattg tgtacagctt 3300
gtaaatcagt atttttaaaa ctcaaagtta atggcttggg catatttaga aaagagttgc 3360
cgcacggact tgaaccctgt attcctaaaa tctaggatct tgttctgatg gtctgcacaa 3420
ctggctgggg gtgtccagcc actgtccctc ttgcctgggc tccccagggc agttctgtca 3480
gcctctccat ttccattcct gttccagcaa aacccaactg atagcacagc agcatttcag 3540
cctgtctacc tctgtgccca catacctgga tgtctaccag ccagaaaggt ggcttagatt 3600
tggttcctgt gggtggatta tggcccccag aacttccctg tgcttgctgg gggtgtggag 3660
tggaaagagc aggaaatggg ggaccctccg atactctatg ggggtcctcc aagtctcttt 3720
gtgcaagtta gggtaataat caatatggag ctaagaaaga gaaggggaac tatgctttag 3780
aacaggacac tgtgccagga gcattgcaga aattatatgg ttttcacgac agttcttttt 3840
ggtaggtact gttattatcc tcagtttgca gatgaggaaa ctgagaccca gaaaggttaa 3900
ataacttgct agggtcacac aagtcataac tgacaaagcc tgattcaaac ccaggtctcc 3960
ctaaccttta aggtttctat gacgccagct ctcctaggga gtttgtcttc agatgtcttg 4020
gctctaggtg tcaaaaaaag acttggtgtc aggcaggcat aggttcaagt cccaactctg 4080
tcacttacca actgtgacta ggtgattgaa ctgaccatgg aacctggtca catgcaggag 4140
caggatggtg aagggttctt gaaggcactt aggcaggaca tttaggcagg agagaaaacc 4200
tggaaacaga agagctgtct ccaaaaatac ccactgggga agcaggttgt catgtgggcc 4260
atgaatggga cctgttctgg ggtaaccacg tgcggaccga gcggccgcag gaacccctag 4320
tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gggcgaccaa 4380
aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcag 4438
<210> 60
<211> 3481
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 60
ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcgtcgg gcgacctttg gtcgcccggc 60
ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac tccatcacta ggggttcctg 120
cggccgcacg cgttacgtaa ttctgtcatt ttactagggt gatgaaattc ccaagcaaca 180
ccatcctttt cagataaggg cactgaggct gagagaggag ctgaaaccta cccggcgtca 240
ccacacacag gtggcaaggc tgggaccaga aaccaggact gttgactgca gcccggtatt 300
cattctttcc atagcccaca gggctgtcaa agaccccagg gcctagtcag aggctcctcc 360
ttcctggaga gttcctggca cagaagttga agctcagcac agccccctaa cccccaactc 420
tctctgcaag gcctcagggg tcagaacact ggtggagcag atcctttagc ctctggattt 480
tagggccatg gtagaggggg tgttgcccta aattccagcc ctggtctcag cccaacaccc 540
tccaagaaga aattagaggg gccatggcca ggctgtgcta gccgttgctt ctgagcagat 600
tacaagaagg gactaagaca aggactcctt tgtggaggtc ctggcttagg gagtcaagtg 660
acggcggctc agcactcacg tgggcagtgc cagcctctaa gagtgggcag gggcactggc 720
cacagagtcc cagggagtcc caccagccta gtcgccagac cgaattcccc ggggatcctc 780
tagagtcgaa attcgccacc atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc 840
ccatcctggt cgagctggac ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg 900
gcgagggcga tgccacctac ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc 960
tgcccgtgcc ctggcccacc ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc 1020
gctaccccga ccacatgaag cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg 1080
tccaggagcg caccatcttc ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga 1140
agttcgaggg cgacaccctg gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg 1200
acggcaacat cctggggcac aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca 1260
tggccgacaa gcagaagaac ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg 1320
acggcagcgt gcagctcgcc gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg 1380
tgctgctgcc cgacaaccac tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg 1440
agaagcgcga tcacatggtc ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca 1500
tggacgagct gtacaagtaa tagggtaccg gtcgacctgc agaagcttgc ctcgagcagc 1560
gctgctcgag agatctggat cataatcagc cataccacat ttgtagaggt tttacttgct 1620
ttaaaaaacc tcccacacct ccccctgaac ctgaaacata aaatgaatgc aattgttgtt 1680
gttaacttgt ttattgcagc ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc 1740
acaaataaag catttttttc actgcattct agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta 1800
tcttatcatg tctggtaacc attctccagg ttgagccaga ccaatttgat ggtagattta 1860
gcaaataaaa atacaggaca cccagttaaa tgtgaatttc cgatgaacag caaatacttt 1920
tttagtatta aaaaagttca catttaggct cacgcctgta atcccagcac tttgggaggc 1980
cgaggcaggc agatcacctg aggtcaggag ttcgagacca gcctggccaa catggtgaaa 2040
ccccatctcc actaaaaata ccaaaaatta gccaggcgtg ctggtgggca cctgtagttc 2100
cagctactca ggaggctaag gcaggagaat tgcttgaacc tgggaggcag aggttgcagt 2160
gagctgagat cgcaccattg cactctagcc tgggcgacaa gaacaaaact ccatctcaaa 2220
aaaaaaaaaa aaaaaaaagt tcacatttaa ctgggcattc tgtatttaat tggtaatctg 2280
agatggcagg gaacagcatc agcatggtgt gagggatagg cattttttca ttgtgtacag 2340
cttgtaaatc agtattttta aaactcaaag ttaatggctt gggcatattt agaaaagagt 2400
tgccgcacgg acttgaaccc tgtattccta aaatctagga tcttgttctg atggtctgca 2460
caactggctg ggggtgtcca gccactgtcc ctcttgcctg ggctccccag ggcagttctg 2520
tcagcctctc catttccatt cctgttccag caaaacccaa ctgatagcac agcagcattt 2580
cagcctgtct acctctgtgc ccacatacct ggatgtctac cagccagaaa ggtggcttag 2640
atttggttcc tgtgggtgga ttatggcccc cagaacttcc ctgtgcttgc tgggggtgtg 2700
gagtggaaag agcaggaaat gggggaccct ccgatactct atgggggtcc tccaagtctc 2760
tttgtgcaag ttagggtaat aatcaatatg gagctaagaa agagaagggg aactatgctt 2820
tagaacagga cactgtgcca ggagcattgc agaaattata tggttttcac gacagttctt 2880
tttggtaggt actgttatta tcctcagttt gcagatgagg aaactgagac ccagaaaggt 2940
taaataactt gctagggtca cacaagtcat aactgacaaa gcctgattca aacccaggtc 3000
tccctaacct ttaaggtttc tatgacgcca gctctcctag ggagtttgtc ttcagatgtc 3060
ttggctctag gtgtcaaaaa aagacttggt gtcaggcagg cataggttca agtcccaact 3120
ctgtcactta ccaactgtga ctaggtgatt gaactgacca tggaacctgg tcacatgcag 3180
gagcaggatg gtgaagggtt cttgaaggca cttaggcagg acatttaggc aggagagaaa 3240
acctggaaac agaagagctg tctccaaaaa tacccactgg ggaagcaggt tgtcatgtgg 3300
gccatgaatg ggacctgttc tggggtaacc acgtgcggac cgagcggccg caggaacccc 3360
tagtgatgga gttggccact ccctctctgc gcgctcgctc gctcactgag gccgggcgac 3420
caaaggtcgc ccgacgcccg ggctttgccc gggcggcctc agtgagcgag cgagcgcgca 3480
g 3481
<210> 61
<211> 2327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 61
cgcgctcgct cgctcactga ggccgcccgg gcaaagcccg ggcgtcgggc gacctttggt 60
cgcccggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggggtacca cgcgtttgtc 120
ctctccctgc ttggccttaa ccagccacat ttctcaactg accccactca ctgcagaggt 180
gaaaactacc atgccaggtc ctgctggctg ggggaggggt gggcaatagg cctggatttg 240
ccagagctgc cactgtagat gtagtcatat ttacgatttc ccttcacctc ttattaccct 300
ggtggtggtg gtgggggggg gggggtgctc tctcagcaac cccaccccgg gatcttgagg 360
agaaagaggg cagagaaaag agggaatggg actggcccag atcccagccc cacagccggg 420
cttccacatg gccgagcagg aactccagag caggagcaca caaaggaggg ctttgatgcg 480
cctccagcca ggcccaggcc tctcccctct cccctttctc tctgggtctt cctttgcccc 540
actgagggcc tcctgtgagc ccgatttaac ggaaactgtg ggcggtgaga agttccttat 600
gacacactaa tcccaacctg ctgaccggac cacgcctcca gcggagggaa cctctagagc 660
tccaggacat tcaggtacca ggtagcccca aggaggagct gccgaatcga tggatcggga 720
actgaaaaac cagaaagtta actggtaagt ttagtctttt tgtcttttat ttcaggtccc 780
ggatccggtg gtggtgcaaa tcaaagaact gctcctcagt ggatgttgcc tttacttcta 840
ggcctgtacg gaagtgttac ttctgctcta aaagctgcgg aattgtaccc gccccgggat 900
ccatcgattg aattcgccac catgtcagaa ggggtgggca cgttccgcat ggtacctgaa 960
gaggaacagg agctccgtgc ccaactggag cagctcacaa ccaaggacca tggacctgtc 1020
tttggcccgt gcagccagct gccccgccac accttgcaga aggccaagga tgagctgaac 1080
gagagagagg agacccggga ggaggcagtg cgagagctgc aggagatggt gcaggcgcag 1140
gcggcctcgg gggaggagct ggcggtggcc gtggcggaga gggtgcaaga gaaggacagc 1200
ggcttcttcc tgcgcttcat ccgcgcacgg aagttcaacg tgggccgtgc ctatgagctg 1260
ctcagaggct atgtgaattt ccggctgcag taccctgagc tctttgacag cctgtcccca 1320
gaggctgtcc gctgcaccat tgaagctggc taccctggtg tcctctctag tcgggacaag 1380
tatggccgag tggtcatgct cttcaacatt gagaactggc aaagtcaaga aatcaccttt 1440
gatgagatct tgcaggcata ttgcttcatc ctggagaagc tgctggagaa tgaggaaact 1500
caaatcaatg gcttctgcat cattgagaac ttcaagggct ttaccatgca gcaggctgct 1560
agtctccgga cttcagatct caggaagatg gtggacatgc tccaggattc cttcccagcc 1620
cggttcaaag ccatccactt catccaccag ccatggtact tcaccacgac ctacaatgtg 1680
gtcaagccct tcttgaagag caagctgctt gagagggtct ttgtccacgg ggatgacctt 1740
tctggtttct accaggagat cgatgagaac atcctgccct ctgacttcgg gggcacgctg 1800
cccaagtatg atggcaaggc cgttgctgag cagctctttg gcccccaggc ccaagctgag 1860
aacacagcct tctgaggatc gtaccggtcg acctgcagaa gcttgcctcg agcagcgctg 1920
ctcgagagat ctggatcata atcagccata ccacatttgt agaggtttta cttgctttaa 1980
aaaacctccc acacctcccc ctgaacctga aacataaaat gaatgcaatt gttgttgtta 2040
acttgtttat tgcagcttat aatggttaca aataaagcaa tagcatcaca aatttcacaa 2100
ataaagcatt tttttcactg cattctagtt gtggtttgtc caaactcatc aatgtatctt 2160
atcatgtctg gtaaccacgt gcggaccgag cggccgcagg aacccctagt gatggagttg 2220
gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga 2280
cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcag 2327
<210> 62
<211> 236
<212> DNA
<213> 猿猴病毒40
<400> 62
agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca actagaatgc agtgaaaaaa 60
atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt gtaaccatta taagctgcaa 120
taaacaagtt aacaacaaca attgcattca ttttatgttt caggttcagg gggaggtgtg 180
ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta caaatgtggt atggctgatt atgatc 236
<210> 63
<211> 954
<212> DNA
<213> 智人
<400> 63
tcagaaggct gtgttctcag cttgggcctg ggggccaaag agctgctcag caacggcctt 60
gccatcatac ttgggcagcg tgcccccgaa gtcagagggc aggatgttct catcgatctc 120
ctggtagaaa ccagaaaggt catccccgtg gacaaagacc ctctcaagca gcttgctctt 180
caagaagggc ttgaccacat tgtaggtcgt ggtgaagtac catggctggt ggatgaagtg 240
gatggctttg aaccgggctg ggaaggaatc ctggagcatg tccaccatct tcctgagatc 300
tgaagtccgg agactagcag cctgctgcat ggtaaagccc ttgaagttct caatgatgca 360
gaagccattg atttgagttt cctcattctc cagcagcttc tccaggatga agcaatatgc 420
ctgcaagatc tcatcaaagg tgatttcttg actttgccag ttctcaatgt tgaagagcat 480
gaccactcgg ccatacttgt cccgactaga gaggacacca gggtagccag cttcaatggt 540
gcagcggaca gcctctgggg acaggctgtc aaagagctca gggtactgca gccggaaatt 600
cacatagcct ctgagcagct cataggcacg gcccacgttg aacttccgtg cgcggatgaa 660
gcgcaggaag aagccgctgt ccttctcttg caccctctcc gccacggcca ccgccagctc 720
ctcccccgag gccgcctgcg cctgcaccat ctcctgcagc tctcgcactg cctcctcccg 780
ggtctcctct ctctcgttca gctcatcctt ggccttctgc aaggtgtggc ggggcagctg 840
gctgcacggg ccaaagacag gtccatggtc cttggttgtg agctgctcca gttgggcacg 900
gagctcctgt tcctcttcag gtaccatgcg gaacgtgccc accccttctg acat 954
<210> 64
<211> 6
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成寡核苷酸
<400> 64
ggtggc 6
<210> 65
<211> 183
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 65
ggatcccggg gcgggtacaa ttccgcagct tttagagcag aagtaacact tccgtacagg 60
cctagaagta aaggcaacat ccactgagga gcagttcttt gatttgcacc accaccggat 120
ccgggacctg aaataaaaga caaaaagact aaacttacca gttaactttc tggtttttca 180
gtt 183
<210> 66
<211> 590
<212> DNA
<213> 智人
<400> 66
tcggcagctc ctccttgggg ctacctggta cctgaatgtc ctggagctct agaggttccc 60
tccgctggag gcgtggtccg gtcagcaggt tgggattagt gtgtcataag gaacttctca 120
ccgcccacag tttccgttaa atcgggctca caggaggccc tcagtggggc aaaggaagac 180
ccagagagaa aggggagagg ggagaggcct gggcctggct ggaggcgcat caaagccctc 240
ctttgtgtgc tcctgctctg gagttcctgc tcggccatgt ggaagcccgg ctgtggggct 300
gggatctggg ccagtcccat tccctctttt ctctgccctc tttctcctca agatcccggg 360
gtggggttgc tgagagagca cccccccccc cccaccacca ccaccagggt aataagaggt 420
gaagggaaat cgtaaatatg actacatcta cagtggcagc tctggcaaat ccaggcctat 480
tgcccacccc tcccccagcc agcaggacct ggcatggtag ttttcacctc tgcagtgagt 540
ggggtcagtt gagaaatgtg gctggttaag gccaagcagg gagaggacaa 590
<210> 67
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明: 合成多核苷酸
<400> 67
ttacttgtac agctcgtcca tgccgagagt gatcccggcg gcggtcacga actccagcag 60
gaccatgtga tcgcgcttct cgttggggtc tttgctcagg gcggactggg tgctcaggta 120
gtggttgtcg ggcagcagca cggggccgtc gccgatgggg gtgttctgct ggtagtggtc 180
ggcgagctgc acgctgccgt cctcgatgtt gtggcggatc ttgaagttca ccttgatgcc 240
gttcttctgc ttgtcggcca tgatatagac gttgtggctg ttgtagttgt actccagctt 300
gtgccccagg atgttgccgt cctccttgaa gtcgatgccc ttcagctcga tgcggttcac 360
cagggtgtcg ccctcgaact tcacctcggc gcgggtcttg tagttgccgt cgtccttgaa 420
gaagatggtg cgctcctgga cgtagccttc gggcatggcg gacttgaaga agtcgtgctg 480
cttcatgtgg tcggggtagc ggctgaagca ctgcacgccg taggtcaggg tggtcacgag 540
ggtgggccag ggcacgggca gcttgccggt ggtgcagatg aacttcaggg tcagcttgcc 600
gtaggtggca tcgccctcgc cctcgccgga cacgctgaac ttgtggccgt ttacgtcgcc 660
gtccagctcg accaggatgg gcaccacccc ggtgaacagc tcctcgccct tgctcaccat 720
<210> 68
<211> 598
<212> PRT
<213> 腺相关病毒
<400> 68
Met Ala Pro Gly Lys Lys Arg Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro
1 5 10 15
Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly Lys Ala Gly Gln Gln Pro Ala Arg Lys
20 25 30
Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro
35 40 45
Gln Pro Leu Gly Gln Pro Pro Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn
50 55 60
Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly
65 70 75 80
Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr
85 90 95
Trp Met Gly Asp Arg Val Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu
100 105 110
Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr
130 135 140
Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln
145 150 155 160
Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe
165 170 175
Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr
180 185 190
Thr Thr Ile Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp
195 200 205
Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys
210 215 220
Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr
225 230 235 240
Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr
245 250 255
Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe
260 265 270
Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala
275 280 285
His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr
290 295 300
Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gln
305 310 315 320
Ser Arg Leu Gln Phe Ser Gln Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln
325 330 335
Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser
340 345 350
Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala
355 360 365
Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro
370 375 380
Ala Met Ala Ser His Lys Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gln Ser
385 390 395 400
Gly Val Leu Ile Phe Gly Lys Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp
405 410 415
Ile Glu Lys Val Met Ile Thr Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn
420 425 430
Pro Val Ala Thr Glu Gln Tyr Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Arg
435 440 445
Gly Asn Arg Gln Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu
450 455 460
Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile
465 470 475 480
Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu
485 490 495
Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys
500 505 510
Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys
515 520 525
Phe Ala Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu
530 535 540
Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu
545 550 555 560
Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr
565 570 575
Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg
580 585 590
Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
595
<210> 69
<211> 533
<212> PRT
<213> 腺相关病毒
<400> 69
Met Ala Thr Gly Ser Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala
1 5 10 15
Asp Gly Val Gly Asn Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp
20 25 30
Met Gly Asp Arg Val Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro
35 40 45
Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Gln Ser Gly Ala
50 55 60
Ser Asn Asp Asn His Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe
65 70 75 80
Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg
85 90 95
Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys
100 105 110
Leu Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr
115 120 125
Thr Ile Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser
130 135 140
Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu
145 150 155 160
Pro Pro Phe Pro Ala Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu
165 170 175
Thr Leu Asn Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys
180 185 190
Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr
195 200 205
Phe Ser Tyr Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His
210 215 220
Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu
225 230 235 240
Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gln Ser
245 250 255
Arg Leu Gln Phe Ser Gln Ala Gly Ala Ser Asp Ile Arg Asp Gln Ser
260 265 270
Arg Asn Trp Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys
275 280 285
Thr Ser Ala Asp Asn Asn Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr
290 295 300
Lys Tyr His Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala
305 310 315 320
Met Ala Ser His Lys Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gln Ser Gly
325 330 335
Val Leu Ile Phe Gly Lys Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp Ile
340 345 350
Glu Lys Val Met Ile Thr Asp Glu Glu Glu Ile Arg Thr Thr Asn Pro
355 360 365
Val Ala Thr Glu Gln Tyr Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gln Arg Gly
370 375 380
Asn Arg Gln Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro
385 390 395 400
Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp
405 410 415
Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met
420 425 430
Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn
435 440 445
Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe
450 455 460
Ala Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile
465 470 475 480
Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Ile
485 490 495
Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val
500 505 510
Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr
515 520 525
Leu Thr Arg Asn Leu
530
<210> 70
<211> 601
<212> PRT
<213> 腺相关病毒
<400> 70
Met Ala Pro Gly Lys Lys Arg Pro Val Glu Pro Ser Pro Gln Arg Ser
1 5 10 15
Pro Asp Ser Ser Thr Gly Ile Gly Lys Lys Gly Gln Gln Pro Ala Arg
20 25 30
Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp
35 40 45
Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Pro
50 55 60
Asn Thr Met Ala Ala Gly Gly Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu
65 70 75 80
Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser
85 90 95
Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala
100 105 110
Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr
115 120 125
Ser Gly Gly Ala Thr Asn Asp Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro
130 135 140
Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg
145 150 155 160
Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg
165 170 175
Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn
180 185 190
Glu Gly Thr Lys Thr Ile Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val
195 200 205
Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His
210 215 220
Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln
225 230 235 240
Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser
245 250 255
Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly
260 265 270
Asn Asn Phe Gln Phe Thr Tyr Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser
275 280 285
Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile
290 295 300
Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr Gln Thr Thr Gly Gly Thr
305 310 315 320
Ala Asn Thr Gln Thr Leu Gly Phe Ser Gln Gly Gly Pro Asn Thr Met
325 330 335
Ala Asn Gln Ala Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln
340 345 350
Arg Val Ser Thr Thr Thr Gly Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp
355 360 365
Thr Ala Gly Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Ala Asn
370 375 380
Pro Gly Ile Ala Met Ala Thr His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe
385 390 395 400
Pro Ser Asn Gly Ile Leu Ile Phe Gly Lys Gln Asn Ala Ala Arg Asp
405 410 415
Asn Ala Asp Tyr Ser Asp Val Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys
420 425 430
Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Glu Tyr Gly Ile Val Ala Asp Asn
435 440 445
Leu Gln Gln Gln Asn Thr Ala Pro Gln Ile Gly Thr Val Asn Ser Gln
450 455 460
Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln
465 470 475 480
Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro
485 490 495
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile
500 505 510
Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn
515 520 525
Gln Ser Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val
530 535 540
Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp
545 550 555 560
Asn Pro Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Ser Val
565 570 575
Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile
580 585 590
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
595 600
<210> 71
<211> 535
<212> PRT
<213> 腺相关病毒
<400> 71
Met Ala Ala Gly Gly Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala
1 5 10 15
Asp Gly Val Gly Ser Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp
20 25 30
Leu Gly Asp Arg Val Ile Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro
35 40 45
Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Gly Thr Ser Gly
50 55 60
Gly Ala Thr Asn Asp Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly
65 70 75 80
Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp
85 90 95
Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser
100 105 110
Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly
115 120 125
Thr Lys Thr Ile Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Ile Gln Val Phe Thr
130 135 140
Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly
145 150 155 160
Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly
165 170 175
Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe
180 185 190
Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn
195 200 205
Phe Gln Phe Thr Tyr Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr
210 215 220
Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln
225 230 235 240
Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr Gln Thr Thr Gly Gly Thr Ala Asn
245 250 255
Thr Gln Thr Leu Gly Phe Ser Gln Gly Gly Pro Asn Thr Met Ala Asn
260 265 270
Gln Ala Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val
275 280 285
Ser Thr Thr Thr Gly Gln Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Ala
290 295 300
Gly Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Ala Asn Pro Gly
305 310 315 320
Ile Ala Met Ala Thr His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser
325 330 335
Asn Gly Ile Leu Ile Phe Gly Lys Gln Asn Ala Ala Arg Asp Asn Ala
340 345 350
Asp Tyr Ser Asp Val Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr
355 360 365
Asn Pro Val Ala Thr Glu Glu Tyr Gly Ile Val Ala Asp Asn Leu Gln
370 375 380
Gln Gln Asn Thr Ala Pro Gln Ile Gly Thr Val Asn Ser Gln Gly Ala
385 390 395 400
Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro
405 410 415
Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro
420 425 430
Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile
435 440 445
Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn Gln Ser
450 455 460
Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val
465 470 475 480
Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro
485 490 495
Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Ser Val Asp Phe
500 505 510
Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr
515 520 525
Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
530 535

Claims (30)

1.具有包含视黄醛结合蛋白1(RLBP1)编码序列的载体基因组的病毒载体，其中所述载体适于引导RLBP1编码序列在视网膜的视网膜色素上皮(RPE)细胞和米勒细胞中表达。
2.权利要求1的病毒载体，其中所述载体包含腺相关病毒(AAV)血清型2或8衣壳。
3.权利要求2的病毒载体，所述载体基因组以5’至3’方向包含：
(i)5’ITR；
(ii)包含RLBP1编码序列的重组核苷酸序列；和
(iii)3’ITR。
4.权利要求3的病毒载体，其中在重组核苷酸序列中以5’至3’方向包含：(i)启动子；(ii)RLBP1编码序列；和(iii)SV40 polyA序列。
5.权利要求4的病毒载体，其中所述启动子的核苷酸序列选自SEQ ID NO:3和SEQ IDNO:10。
6.权利要求4的病毒载体，其中载体基因组以5’至3’方向包含选自由以下组成的组的核酸序列：
a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9；
b)SEQ ID NO:2、11、5、6、8、14、9；
c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9；以及
d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9。
7.权利要求2的病毒载体，其中所述载体基因组以5’至3’方向包含：
(i)5’ITR；
(ii)第一重组核苷酸序列；
(iii)不可解析ITR；
(iv)第二重组核苷酸序列；和
(v)3’ITR，
其中第一重组核苷酸序列和第二重组核苷酸序列为自身互补的。
8.权利要求7的病毒载体，其中在第二重组核苷酸序列中以5’至3’方向包含：(i)启动子；(ii)RLBP1编码序列；和(iii)SV40 polyA序列。
9.权利要求8的病毒载体，其中所述启动子的核苷酸序列包含SEQ ID NO:3。
10.权利要求8的病毒载体，其中载体基因组以5’至3’方向包含：SEQ ID NO:36、62、63、64、65、66、1、3、4、5、6、8和9的核酸序列。
11.包含能够在视网膜的RPE细胞和米勒细胞中表达异源基因的载体基因组的病毒载体，所述载体包含a)AAV8或AAV2衣壳，和b)包含有效连接到异源基因的RLBP1启动子的所述载体基因组，其中所述RLBP1启动子具有选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:10的序列。
12.权利要求11的病毒载体，其中载体基因组为自身互补的。
13.组合物，其包含前述权利要求中任一项的病毒载体。
14.权利要求13的组合物，其还包含可药用的赋形剂。
15.在视网膜细胞中表达异源基因的方法，所述方法包括使所述视网膜细胞与病毒载体接触，所述病毒载体包含：a)AAV2或AAV8衣壳，和b)包含有效连接到异源基因的SEQ IDNO:3或SEQ ID NO:10的RLBP1启动子的载体基因组。
16.权利要求15的方法，其中视网膜细胞为RPE细胞和米勒细胞。
17.权利要求16的方法，其中载体基因组为自身互补基因组。
18.权利要求15-17中任一项的方法，其中异源基因为RLBP1。
19.包含基因盒的核酸，所述基因盒以5’至3’方向包含：
(i)5’ITR或不可解析ITR；
(ii)包含RLBP1编码序列的重组核苷酸序列；和
(iii)3’ITR。
20.权利要求19的核酸，其是质粒。
21.权利要求19的核酸，其中：
(i)所述5’ITR或所述不可解析ITR分别具有SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:1的核酸序列；
(ii)所述重组核酸序列包含具有选自SEQ ID NO:3、10、11、12和22的核酸序列的启动子，所述启动子有效连接到具有SEQ ID NO:3的核酸序列的所述RLBP1编码序列；或
(ii)所述3’ITR具有SEQ ID NO:9的核酸序列。
22.权利要求19的核酸，其中基因盒包含选自SEQ ID NO:51、52、53、54和55的核酸序列。
23.权利要求19的核酸，还包含选自SEQ ID NO:26、27、28、29、30和50的核酸序列。
24.权利要求19的核酸，其中基因盒以5’至3’方向包含选自以下的序列：
a)SEQ ID NO:2、10、5、6、8和9，
b)SEQ ID NO:2、11、5、6、8、14和9，
c)SEQ ID NO:2、22、5、6、8、23和9，
d)SEQ ID NO:2、3、4、5、6、8、23和9，或
e)SEQ ID NO:1、3、4、5、6、8和9。
25.治疗患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的方法，所述方法包括向对象施用权利要求13的组合物。
26.提高患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象中的暗适应速率的方法，所述方法包括向对象施用权利要求13的组合物。
27.在患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视网膜中的RPE细胞和米勒细胞中表达RLBP1编码序列的方法，所述方法包括将所述对象的视网膜与权利要求6或10的病毒载体接触的步骤。
28.权利要求13的组合物，其用于治疗患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象。
29.权利要求13的组合物，其用于提高患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象中的暗适应速率。
30.权利要求6或10的病毒载体，其用于在患有RLBP1相关视网膜营养不良的对象的视网膜中的RPE细胞和米勒细胞中表达RLBP1编码序列。
CN201810593790.7A 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体 Active CN108753824B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810593790.7A CN108753824B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261642630P 2012-05-04 2012-05-04
US61/642,630 2012-05-04
US201361776167P 2013-03-11 2013-03-11
US61/776,167 2013-03-11
CN201810593790.7A CN108753824B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体
PCT/IB2013/053497 WO2013164793A2 (en) 2012-05-04 2013-05-02 Viral vectors for the treatment of retinal dystrophy
CN201380035067.2A CN104470545B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380035067.2A Division CN104470545B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108753824A true CN108753824A (zh) 2018-11-06
CN108753824B CN108753824B (zh) 2023-04-11

Family

ID=48670626

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380035067.2A Active CN104470545B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体
CN201810593790.7A Active CN108753824B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380035067.2A Active CN104470545B (zh) 2012-05-04 2013-05-02 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体

Country Status (10)

Country Link
US (5) US9163259B2 (zh)
EP (2) EP3326655A1 (zh)
JP (4) JP6290185B2 (zh)
CN (2) CN104470545B (zh)
AR (1) AR092317A1 (zh)
CA (2) CA2872447C (zh)
ES (1) ES2947159T3 (zh)
TW (1) TW201350581A (zh)
UY (1) UY34780A (zh)
WO (1) WO2013164793A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677801A (zh) * 2019-02-25 2021-11-19 诺华股份有限公司 治疗bietti晶体营养不良的组合物和方法

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9163259B2 (en) 2012-05-04 2015-10-20 Novartis Ag Viral vectors for the treatment of retinal dystrophy
WO2015134812A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Editas Medicine, Inc. Crispr/cas-related methods and compositions for treating usher syndrome and retinitis pigmentosa
US11339437B2 (en) * 2014-03-10 2022-05-24 Editas Medicine, Inc. Compositions and methods for treating CEP290-associated disease
US9938521B2 (en) 2014-03-10 2018-04-10 Editas Medicine, Inc. CRISPR/CAS-related methods and compositions for treating leber's congenital amaurosis 10 (LCA10)
US11141493B2 (en) 2014-03-10 2021-10-12 Editas Medicine, Inc. Compositions and methods for treating CEP290-associated disease
WO2015191508A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Voyager Therapeutics, Inc. Chimeric capsids
WO2016073693A2 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Voyager Therapeutics, Inc. Aadc polynucleotides for the treatment of parkinson's disease
SG11201703419UA (en) 2014-11-14 2017-05-30 Voyager Therapeutics Inc Modulatory polynucleotides
US10597660B2 (en) 2014-11-14 2020-03-24 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
WO2016094783A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the production of scaav
GB201502137D0 (en) * 2015-02-09 2015-03-25 Ucl Business Plc Treatment
GB201516066D0 (en) * 2015-09-10 2015-10-28 Young & Co Llp D Treatment of retinitis pigmentosa
CA3006569A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Voyager Therapeutics, Inc. Assays for the detection of aav neutralizing antibodies
EP3210632B1 (en) * 2016-02-23 2022-09-28 EyeServ GmbH Gene therapy for the treatment of a retinal degeneration disease
WO2017189964A2 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
EP3458589A4 (en) 2016-05-18 2020-01-01 Voyager Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HUNTINGTON'S DISEASE
KR20240056729A (ko) 2016-05-18 2024-04-30 보이저 테라퓨틱스, 인크. 조절성 폴리뉴클레오티드
WO2018011572A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 The University Of Manchester Gene therapy
EP3494220A1 (en) 2016-08-02 2019-06-12 Editas Medicine, Inc. Compositions and methods for treating cep290 associated disease
CN110650673B (zh) 2016-08-30 2024-04-09 加利福尼亚大学董事会 用于生物医学靶向和递送的方法以及用于实践该方法的装置和系统
US10550405B2 (en) 2017-03-15 2020-02-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rational polyploid adeno-associated virus vectors and methods of making and using the same
CN117801075A (zh) * 2017-03-15 2024-04-02 北卡罗来纳-查佩尔山大学 多倍体腺相关病毒载体及其制备和使用方法
JP2020516644A (ja) * 2017-04-14 2020-06-11 ロード アイランド ホスピタル 腱および靱帯の損傷に対するｖｅｇｆ遺伝子治療
US11603542B2 (en) 2017-05-05 2023-03-14 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
JP2020518259A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ハンチントン病治療組成物および方法
JOP20190269A1 (ar) 2017-06-15 2019-11-20 Voyager Therapeutics Inc بولي نوكليوتيدات aadc لعلاج مرض باركنسون
EP3654860A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Voyager Therapeutics, Inc. Trajectory array guide system
US11512327B2 (en) 2017-08-03 2022-11-29 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of AAV
US20200237799A1 (en) 2017-10-16 2020-07-30 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
AU2018352236A1 (en) 2017-10-16 2020-04-23 The Curators Of The University Of Missouri Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US20210017509A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Gene Editing for Autosomal Dominant Diseases
CA3096088A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Oxford University Innovation Limited Compositions and methods for treating macular dystrophy
WO2020086881A1 (en) * 2018-10-25 2020-04-30 Baxalta Incorporated Aav triple-plasmid system
WO2020132040A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for the treatment of degenerative ocular diseases
KR20220062577A (ko) * 2019-09-09 2022-05-17 유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 Tfeb의 활성화에 의해 망막 색소 상피 세포의 리소좀 기능을 회복시키는 방법
EP4041315A4 (en) * 2019-09-25 2023-11-01 University Of Utah Research Foundation METHODS AND COMPOSITIONS FOR EXPRESSING CONSTITUTIVELY ACTIVE RAP1A FROM A VMD2 PROMOTER
US20240060989A1 (en) 2019-10-04 2024-02-22 Novartis Ag Methods for measuring cralbp activity
WO2021138559A1 (en) * 2019-12-31 2021-07-08 Swanbio Therapeutics Limited Improved aav-abcd1 constructs and use for treatment or prevention of adrenoleukodystrophy (ald) and/or adrenomyeloneuropathy (amn)
KR20220164708A (ko) * 2020-04-07 2022-12-13 더 큐레이터스 오브 더 유니버시티 오브 미주리 AAV 유전자 요법을 위한 무-CpG ITR
IL300785A (en) * 2020-09-02 2023-04-01 4D Molecular Therapeutics Inc RPGRORF 15 codon-optimized genes and their uses
JP2024512520A (ja) * 2021-03-19 2024-03-19 インターガラクティック セラピューティクス インコーポレイテッド 治療薬の眼送達
WO2022272056A2 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods for treating pgm1 deficiency
WO2023010135A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tune Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating expression of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
CA3227103A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Matthew P. GEMBERLING Compositions and methods for modulating expression of frataxin (fxn)
WO2023108130A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Aavantibio, Inc. Compositions comprising kozak sequences selected for enhanced expression
WO2024015881A2 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for targeted transcriptional activation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137066A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Use of compacted nucleic acid nanoparticles in non-viral treatments of ocular diseases
CN101426534A (zh) * 2004-02-09 2009-05-06 G·伊南纳 检测和治疗视网膜疾病的方法和组合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US124068A (en) * 1872-02-27 Improvement in corn-husking and shelling machines
ATE272123T1 (de) 1993-11-09 2004-08-15 Ohio Med College Stabile zellinie, die in der lage ist, das replikationsgen des adenoassoziertenvirus zu exprimieren
US5658785A (en) 1994-06-06 1997-08-19 Children's Hospital, Inc. Adeno-associated virus materials and methods
JPH10511264A (ja) 1994-12-06 1998-11-04 ターゲティッド ジェネティックス コーポレイション 高力価組換えａａｖベクターの生成のためのパッケージング細胞株
US5945335A (en) 1995-11-09 1999-08-31 Avigen, Inc. Adenovirus helper-free system for producing recombinant AAV virions lacking oncogenic sequences
AU5603998A (en) 1996-12-18 1998-07-15 Targeted Genetics Corporation Recombinase-activatable AAV packaging cassettes for use in the production of AV vectors
AU775245B2 (en) 1998-09-17 2004-07-22 Catholic University Nijmegen Methods for treatment of degenerative retinal diseases
NZ511171A (en) 1998-09-22 2004-02-27 Univ Florida Methods for large-scale production of recombinant AAV vectors
AU2001269723B9 (en) * 2000-06-01 2006-11-16 University Of North Carolina At Chapel Hill Duplexed parvovirus vectors
US20040208847A1 (en) 2003-03-28 2004-10-21 Fabienne Rolling Method and vectors for selectively transducing retinal pigment epithelium cells
US7339042B2 (en) * 2003-06-09 2008-03-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Gene delivery to tumors
EP2021499A4 (en) * 2005-12-16 2010-02-17 Univ Leland Stanford Junior FUNCTIONAL ARRAYS FOR THE IDENTIFICATION OF ELEMENTS FOR GENE PRESSION REGULATION WITH HIGH THROUGHPUT
US7740836B2 (en) 2006-05-03 2010-06-22 Fondazione Telethon Methods and compositions for recovering or improving visual function
WO2008127675A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Tufts University Compositions and methods for retinal transduction and photoreceptor specific transgene expression
US10696983B2 (en) 2007-05-30 2020-06-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for transducing cells with primary cilia
EP2287323A1 (en) 2009-07-31 2011-02-23 Association Institut de Myologie Widespread gene delivery to the retina using systemic administration of AAV vectors
WO2011034947A2 (en) 2009-09-15 2011-03-24 University Of Washington Reagents and methods for modulating cone photoreceptor activity
US9163259B2 (en) 2012-05-04 2015-10-20 Novartis Ag Viral vectors for the treatment of retinal dystrophy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101426534A (zh) * 2004-02-09 2009-05-06 G·伊南纳 检测和治疗视网膜疾病的方法和组合物
WO2008137066A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Use of compacted nucleic acid nanoparticles in non-viral treatments of ocular diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNEKE I DEN HOLLANDER.ET AL.: "Lighting a candle in the dark:advances in genetics and gene therapy of recessive retinal dystrophies", 《THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION》 *
VOGEL ET AL.: "Identification of the RLBP1 Gene Promoter", 《IOVS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677801A (zh) * 2019-02-25 2021-11-19 诺华股份有限公司 治疗bietti晶体营养不良的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104470545A (zh) 2015-03-25
US10550404B2 (en) 2020-02-04
JP6629364B2 (ja) 2020-01-15
JP6290185B2 (ja) 2018-03-07
ES2947159T3 (es) 2023-08-02
US20230323398A1 (en) 2023-10-12
EP2844302B1 (en) 2023-03-15
JP2020054358A (ja) 2020-04-09
CA2872447C (en) 2023-02-21
CN104470545B (zh) 2018-07-06
JP7100232B2 (ja) 2022-07-13
JP2022088372A (ja) 2022-06-14
WO2013164793A2 (en) 2013-11-07
US20140017201A1 (en) 2014-01-16
US20180080046A1 (en) 2018-03-22
CA3182080A1 (en) 2013-11-07
JP2018108083A (ja) 2018-07-12
EP2844302A2 (en) 2015-03-11
WO2013164793A3 (en) 2014-01-16
US20160097061A1 (en) 2016-04-07
CA2872447A1 (en) 2013-11-07
US9163259B2 (en) 2015-10-20
TW201350581A (zh) 2013-12-16
US20210047656A1 (en) 2021-02-18
US9803217B2 (en) 2017-10-31
UY34780A (es) 2013-11-29
AR092317A1 (es) 2015-04-15
EP3326655A1 (en) 2018-05-30
CN108753824B (zh) 2023-04-11
JP2015517301A (ja) 2015-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108753824B (zh) 用于治疗视网膜营养不良的病毒载体
KR102451510B1 (ko) Pd-1 호밍 엔도뉴클레아제 변이체, 조성물 및 사용 방법
KR102604096B1 (ko) 윌슨병을 치료하기 위한 유전자 치료
KR101982360B1 (ko) 콤팩트 tale-뉴클레아제의 발생 방법 및 이의 용도
KR20210149060A (ko) Tn7-유사 트랜스포존을 사용한 rna-유도된 dna 통합
KR20200064129A (ko) 트랜스제닉 선택 방법 및 조성물
AU774643B2 (en) Compositions and methods for use in recombinational cloning of nucleic acids
AU2021204620A1 (en) Central nervous system targeting polynucleotides
CN111344395A (zh) 产生经修饰的自然杀伤细胞的方法及使用方法
KR101449587B1 (ko) 장기 지속형 약물 제형
AU2016343979A1 (en) Delivery of central nervous system targeting polynucleotides
KR20180088484A (ko) 프롤린 및 알라닌 잔기가 풍부한 반복적인 아미노산 서열을 암호화하고 낮은 반복적인 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산
CN112218882A (zh) Foxp3在经编辑的cd34+细胞中的表达
CN107635575A (zh) 重组glut1腺相关病毒载体构建体以及用于恢复glut1表达的相关方法
KR102628872B1 (ko) 세포의 증식을 제어하기 위해 세포 분열 좌위를 사용하기 위한 도구 및 방법
CN111733174B (zh) 一种分离的核酸分子及其用途
KR20210151916A (ko) 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료를 위한 aav 벡터-매개된 큰 돌연변이 핫스팟의 결실
KR20210005146A (ko) 유전자 편집된 t 세포에서의 인간 foxp3의 발현
KR20130086035A (ko) 장기 지속형 약물 제형
TW202227476A (zh) 編碼GJB2之重組腺相關病毒(rAAV)及其用途
CN115768890A (zh) 通过分子和物理启动对t细胞免疫疗法的热控制
KR20210151785A (ko) 비바이러스성 dna 벡터 및 fviii 치료제 발현을 위한 이의 용도
CN112203697A (zh) 编码氨基己糖苷酶alpha和beta亚基的双顺反子AAV载体及其用途
CN107988259B (zh) SmartBac杆状病毒表达系统及其应用
CN116323942A (zh) 用于基因组编辑的组合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: BIGELOW CHAD ERIC

Inventor after: V.Cui

Inventor after: DRYJA THADDEUS PETER

Inventor after: Police Seshidhar Reddy

Inventor after: T. Mcgee

Inventor after: S. M. Hanks

Inventor after: J. Wovlyanis

Inventor after: A. N. Gujar

Inventor before: BIGELOW CHAD ERIC

Inventor before: V.Cui

Inventor before: DRYJA THADDEUS PETER

Inventor before: Police Seshidhar Reddy

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant