JP2020516644A - 腱および靱帯の損傷に対するvegf遺伝子治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年4月14日に提出された米国仮特許出願第62/485,647号に対する優先権の恩典を主張し、その内容はすべて、その全体が参照により組み入れられる。
本明細書と同時に提出され、以下として特定される、コンピュータ可読のヌクレオチド/アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み入れられる:2018年4月11日に作成された、「021486-634001WO_Sequence_Listing_ST25.txt」と名付けられた49,152バイトのテキストファイル。
腱損傷は人体に非常に多くみられる障害の一つであり、毎年2,000人に1人が罹患しており、手および手首に対する腱損傷には毎年2,700人に1人が罹患している。これらの腱損傷は、仕事、日常生活およびスポーツの活動による外傷、過用または加齢性変性が原因で起こりうる。腱、腱骨接合部および関連組織(靱帯など)に対する損傷は、身体の数多くの部位で起こりうる。そのような損傷のある人々は、救急治療室、外科入院病棟、外来診療所、およびリハビリテーション施設で治療される患者の大きな割合を占めている。損傷した腱は治癒不良であり;それらの外科的修復は往々にして、治癒能力が不十分であることに起因する、予測不能な断裂または四肢の動きの障害という結果に終わる。損傷した腱の治療は、腱それ自体の治癒能力が不十分であること、および生物学的な治癒強度を高めるための方法がないことが理由で、未だに医学における課題であり続けている。このため、腱損傷の患者に対する新規で効果的な治療法に対しては、極めて大きな需要がある。当技術分野におけるこれらの問題および他の問題に対する解決策が、本明細書において提供される。
腱損傷および他の線維性結合組織(例えば、靱帯および筋膜)の損傷を治療するための組成物および方法が、本明細書において提供される。
腱損傷は人体に対する非常に多くみられる外傷の一つであり、手および手首に対する腱損傷は、この国だけでも年間100,000人を上回る人々に起こっている。重篤な腱断裂により、毎年100万日単位の労働損失が起こっている。年に100,000件を上回る損傷が起こり、患者1人当たり少なくとも3カ月の失業となり、再断裂率(その後の第2の手術を伴う)が10〜20%前後であるとすると、米国における手の腱損傷の推定費用は毎年12億ドルを上回る。実際のところ、腱の怪我は、最も費用のかかる怪我の種類の順位で第1位にランク付けされており、不十分なリハビリテーションに起因する甚大で永続的な身体障害が最終結果となることが非常に多い。これらの腱損傷は、仕事、日常生活およびスポーツの活動による外傷、過用または加齢性変性が原因で起こりうる。身体運動は往々にして、海軍、陸軍、空軍、プロスポーツ選手などの多くの専門家の毎日のスケジュールの大きな部分であるため、彼らは他のほとんどの者よりも腱損傷の発生率が高い傾向にあり、適正な治癒への需要が大きい。損傷した腱は治癒不良であり;それらの外科的修復は、往々にして、予測不能な断裂、または硬直もしくは癒着に起因する四肢の動きの障害という結果に終わる。腱、特に滑液嚢内鞘によって覆われたものは、血管供給が極めて限られているため、細胞充実性を欠いており、増殖因子活性が低い。腱機能の回復のためには早期の能動的運動が重要であるが、それは断裂のリスクを高める。損傷した腱の治療は、治癒能力が不十分であること、および治癒強度を高めるための方法がないことが理由で、未だに医学における課題であり続けている。このため、外科的に修復された腱の治癒環境を改善することは、これらの損傷に対する重要な要素であり、術後断裂率を低下させて、癒着形成をより少なくする可能性がある。
四肢運動の際には腱損傷がよくみられる。損傷した腱は治癒不良であり、生得的な治癒能力が不全であることが原因で、予測不能な断裂または動きの障害を往々にしてきたす。正常を上回る量のbFGFまたはVEGFを腱において内因性に産生させるための、アデノ随伴ウイルス2型(AAV2)ベクターを介した塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)遺伝子治療または血管内皮増殖因子(VEGF)遺伝子治療によって、本発明者らは、腱治癒能力の不全を効果的に是正することができた。この治療的アプローチは、治療を行った腱における第4週から第6週までのbFGFまたはVEGFの有意な増加を伴って(p<0.05またはp<0.01)、増殖因子活性の低さの実質的な緩和をもたらし、I型コラーゲンおよび他の細胞外分子の産生を有意に促進し(p<0.01)、細胞増殖の速度を高め、かつ、(3)対照のものと比較して、腱強度をAAV2-bFGF治療後に第2週から68〜91%、AAV2-VEGF後に第3週から82〜210%、有意に増加させた(p<0.05またはp<0.01)。さらに、導入遺伝子の発現は、治癒が完了した後に消失した。これらの所見は、この遺伝子治療が、腱の固有の治癒能力の不全に対して希望の持てる解決策となること、および腱分離の患者に対する有効な治療の可能性をもたらすことを示している。
本発明者らは、ニワトリの屈筋腱、すなわち、深指屈筋(FDP)腱を完全に切断して、導入遺伝子(bFGF遺伝子またはVEGF遺伝子)を保有するAAV2ベクター、またはシャムAAV2ベクターを注入し、その直後に腱を外科的に修復した。ベクターは、腱切断の横断面を経由しての両側の腱断端に対するマイクロインジェクションによって腱に導入した。本発明者らは、注射を行っていない腱を非処置対照として用いた。
ニワトリ腱損傷、外科的修復モデルおよび群の分割。動物実験は、Nantong大学の承認済みガイドライン、および国家実験動物規制に準拠して実施した。本研究は、Nantong大学の実験動物委員会によって承認された。
Claims (20)
- その必要がある対象において線維性結合組織の損傷を治療する方法であって、血管内皮増殖因子(VEGF)またはその断片をコードする配列を含むポリヌクレオチドの治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
- ポリヌクレオチドが、カナマイシン耐性のための遺伝子産物をコードする配列をさらに含む、請求項1記載の方法。
- カナマイシン耐性のための遺伝子産物をコードする配列が、SEQ ID NO:10の配列を含む、請求項1記載の方法。
- ポリヌクレオチドがSEQ ID NO:11の配列を含む、請求項3記載の方法。
- VEGFがSEQ ID NO:1〜9のいずれか1つの核酸配列を含む、請求項1記載の方法。
- VEGFがSEQ ID NO:9の核酸配列を含む、請求項1記載の方法。
- 線維性結合組織が靱帯、腱、筋膜またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1記載の方法。
- ポリヌクレオチドがウイルスベクターの中にある、請求項1記載の方法。
- ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス2型(AAV2)ベクターである、請求項8記載の方法。
- ポリヌクレオチドが前記線維性結合組織の中または表面に直接的に投与される、請求項1記載の方法。
- ポリヌクレオチドが注射を介して投与される、請求項1記載の方法。
- ポリヌクレオチドが、溶液、ゲル、ペースト、粉末または懸濁液として製剤化される、請求項1記載の方法。
- ウイルスベクターとVEGF遺伝子またはその断片とを含む、組成物。
- VEGF遺伝子がSEQ ID NO:1〜9のいずれか1つの核酸配列を含む、請求項13記載の組成物。
- VEGF遺伝子がSEQ ID NO:9の核酸配列を含む、請求項13記載の組成物。
- カナマイシン耐性のための遺伝子産物をコードする配列をさらに含む、請求項13記載の組成物。
- カナマイシン耐性のための遺伝子産物をコードする配列が、SEQ ID NO:10の配列を含む、請求項16記載の組成物。
- 溶液、ゲル、ペースト、粉末または懸濁液として製剤化される、請求項13記載の組成物。
- 線維性結合組織の中または表面に直接的に投与するために製剤化される、請求項13記載の組成物。
- 注射を介した投与のために製剤化される、請求項13記載の組成物。
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