CN108741083A - 促进有益细菌生长的中性人乳寡糖 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及促进有益细菌生长的中性人乳寡糖。公开了包括人乳寡糖的营养组合物，其可给予包括早产儿、婴儿、幼儿和儿童的个体以改善胃肠功能和耐受性以及有益细菌的生长。也公开了使用包括人乳寡糖的所述营养组合物的其他适合方法。

Description

促进有益细菌生长的中性人乳寡糖
相关申请的交叉引用
本申请是国际申请日为2011年12月22日的国际申请PCT/US2011/067031进入中国、申请号为201180068709.X的题为“促进有益细菌生长的中性人乳寡糖”的发明专利申请的分案申请。本申请要求2010年12月31日提交的美国临时申请第61/428,867号；和2011年4月12日提交的美国临时申请第61/474,691号的权益，其公开内容以全文引用的方式并入。
技术领域
本公开涉及用于改善婴儿、幼儿和儿童的胃肠功能和耐受性的人乳寡糖(HMOs)。更具体地，本公开涉及包含HMOs的人乳强化剂、早产儿和足月儿配方食品以及小儿配方食品，其可刺激胃肠道中的肠神经细胞，由此治疗和/或预防许多胃肠相关疾病状态和疾病。
背景技术
在出生后发育期间，新生儿的肠经历一个成熟过程，其以产生充当选择性屏障的胃肠上皮(即，消化道屏障)结束。该胃肠上皮的主要功能是吸收营养物、电解质和水，同时防止暴露于膳食和微生物抗原，包括食物过敏原。具体而言，此屏障限制抗原传送至全身循环，由此预防感染、炎性反应以及会在婴儿期和以后的生命期间发生的其他胃肠疾病和疾病状态。对于具有未成熟免疫系统和肠道的极小的婴儿，尤其是早产儿，次最佳肠菌群的发育可导致感染、腹泻、过敏和食物不耐受。
已发现屏障形成和维持受饮食影响。母乳含有的组分不仅充当病原体受体类似物，而且通过婴儿肠上皮细胞和/或相关免疫细胞群体活化免疫因子以增强婴儿胃肠和免疫系统的发育和成熟。
然而，并非所有婴儿均能够接受人母乳。因此，将需要提供营养组合物，尤其合成婴儿配方食品，其可产生包括改善胃肠生长、发育和成熟的营养益处。另外，如果营养组合物可增强对微生物感染和其他胃肠疾病、疾病状态和病症的免疫性，则其将是有益的。
发明内容
本公开涉及用于改善婴儿、幼儿、儿童或成人的消化道功能和免疫性的营养组合物，包括合成婴儿配方食品、合成小儿配方食品和合成儿童配方食品，其包括单独至少一种HMO或其与其他组分如益生元寡糖和/或益生菌的组合，以及相关使用方法。更具体地，营养组合物可改善消化道屏障的生长和成熟，由此治疗和/或预防配方食品不耐受或由消化道屏障损失或功能异常引起的其他胃肠疾病和/或病症。
一个实施方案涉及一种刺激需要其的个体的胃肠道中的肠神经细胞的方法。该方法包括向该个体给予含中性人乳寡糖的营养组合物。
另一实施方案涉及一种改善需要其的个体的认知的方法。该方法包括向该个体给予含浓度为约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL的中性人乳寡糖的营养组合物。
另一实施方案涉及一种促进需要其的个体的有益细菌生长的方法。该方法包括向该个体给予含2'-岩藻糖基乳糖的合成组合物。
另一实施方案涉及一种降低需要其的婴儿的绞痛发病率的方法。该方法包括向该婴儿给予含2'-岩藻糖基乳糖的合成婴儿配方食品。
另一实施方案涉及一种促进需要其的婴儿的胃肠成熟的方法。该方法包括向该婴儿给予含乳酰-N-新四糖的合成婴儿配方食品。
另一实施方案涉及一种降低需要其的婴儿的绞痛发病率的方法。该方法包括向该婴儿给予含乳酰-N-新四糖的合成婴儿配方食品。
另一实施方案涉及一种降低需要其的婴儿的坏死性小肠结肠炎发病率的方法。该方法包括向该婴儿给予含乳酰-N-新四糖的合成婴儿配方食品。
另一实施方案涉及一种合成小儿配方食品，其包含约0.001mg/mL至约20mg/mL的人乳寡糖和选自半乳寡糖、果寡糖、菊糖和聚右旋糖(polydextrose)的寡糖，其中所述人乳寡糖包含含量为0.001 mg/mL至小于2 mg/mL的2'-岩藻糖基乳糖。
另一实施方案涉及一种合成小儿配方食品，其包含约0.001 mg/mL至约20 mg/mL的人乳寡糖和选自半乳寡糖、果寡糖、菊糖和聚右旋糖的寡糖，其中所述人乳寡糖包含含量为大于2.5 mg/mL至约20 mg/mL的2'-岩藻糖基乳糖。
另一实施方案涉及一种合成小儿配方食品，其包含约0.001 mg/mL至约20 mg/mL的中性人乳寡糖和酸性人乳寡糖，其中所述中性人乳寡糖包含含量为0.001 mg/mL至小于2mg/mL的2'-岩藻糖基乳糖。
另一实施方案涉及一种合成小儿配方食品，其包含约0.001 mg/mL至约20 mg/mL的中性人乳寡糖和酸性人乳寡糖，其中所述中性人乳寡糖包含含量为大于2.5 mg/mL至约20 mg/mL的2'-岩藻糖基乳糖。
已发现递送至消化道组织的HMOs刺激消化道-脑-免疫轴，并改善免疫系统和肠神经系统。具体而言，已发现2'-岩藻糖基乳糖刺激胃肠道中的肠神经细胞并促进有益细菌的生长以使得消化道功能可得到改善并且胃肠问题减到最少。
另外，已发现婴儿、幼儿、儿童或成人的消化耐受性可通过向婴儿、幼儿、儿童或成人给予包含HMOs的碳水化合物的选择掺合物来显著增加。具体而言，该碳水化合物掺合物包括快速、中等和缓慢消化的含特定HMOs的碳水化合物的组合，该HMOs例如为乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖和/或6'-唾液酸乳糖。
此外，已发现婴儿、幼儿、儿童或成人的肠屏障完整性可通过向婴儿、幼儿、儿童或成人给予包含HMOs的合益素组合物来显著改善。具体而言，该合益素组合包括益生菌、半乳寡糖和果寡糖(如短链果寡糖)中的至少一种和至少一种HMO。该合益素组合物促进有益肠细菌(微生物群)的定殖以阻止有害细菌的生长。
尽管营养组合物和方法在本文中一般主要关于早产儿和婴儿来论述，但应了解本文所论述的许多益处例如可提供给给予单独HMOs或HMOs与如本文所述的其他组分(例如益生元寡糖和/或益生菌)的组合的幼儿、儿童和成人。特定地，在一些实施方案中，一般影响成人的胃肠疾病和病症(如克罗恩氏病、肠易激综合征等)的发病率可通过使用本公开的包含HMOs的营养组合物来降低。
附图说明
图1为描绘如实施例44中所测量的2'FL和3'FL对消化道动力的影响的图。
图2为阐述实施例45的体外实验中所用的微生物培养基的表格。
图3为阐述实施例45中所测试的寡糖底物的碳水化合物组分的表格。
图4为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的pH随时间变化的图。
图5为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的pH随时间变化的图。
图6为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的乙酸产生随时间变化的图。
图7为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的乙酸产生随时间变化的图。
图8为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的丙酸产生随时间变化的图。
图9为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的丙酸产生随时间变化的图。
图10为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的丁酸产生随时间变化的图。
图11为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的丁酸产生随时间变化的图。
图12为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的乳酸产生随时间变化的图。
图13为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的乳酸产生随时间变化的图。
图14为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的短链脂肪酸产生随时间变化的图。
图15为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的短链脂肪酸产生随时间变化的图。
图16为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的乳杆菌属(Lactobacillus spp.)菌群随时间变化的图。
图17为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的乳杆菌属菌群随时间变化的图。
图18为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)菌群随时间变化的图。
图19为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的双歧杆菌属菌群随时间变化的图。
图20为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的大肠杆菌(E. coli)菌群随时间变化的图。
图21为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的大肠杆菌菌群随时间变化的图。
图22为描绘如实施例45中所测试的配方食品喂养和母乳喂养婴儿的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)菌群随时间变化的图。
图23为描绘如实施例45中所测试的受各种寡糖底物影响的产气荚膜梭菌菌群随时间变化的图。
图24描绘如实施例46中所评价的各种双歧杆菌属的生长曲线。
图25描绘如实施例46中所评价的各种双歧杆菌属的生长曲线。
图26描绘如实施例46中所评价的各种双歧杆菌属的生长曲线。
图27-28为显示在LNnT存在下HT-29上皮细胞增殖的图。
图29-30为显示在LNnT存在下Caco-2上皮细胞增殖的图。
图31-33为显示在LNnT、2'FL和6'SL存在下汇合前HT-29上皮细胞增殖的图。
图34-36为显示在LNnT、2'FL和6'FL存在下汇合前HT-29上皮细胞分化的图。
图37-39为显示在LNnT、2'FL和6'SL存在下汇合HT-29上皮细胞电阻的图。
图40-42为显示在LNnT、2'FL和6'SL存在下汇合前Caco-2上皮细胞增殖的图。
图43-45为显示在LNnT、2'FL和6'FL存在下汇合后Caco-2上皮细胞分化的图。
图46-48为显示在LNnT、2'FL和6'SL存在下汇合后Caco-2上皮细胞电阻的图。
具体实施方式
本文所述的营养组合物和方法使用单独HMOs或HMOs与至少一种其他益生元寡糖和/或益生菌的组合来控制和减少与消化道-脑-免疫系统有关的许多疾病、病症和疾病状态。下文详细描述营养组合物和方法的这些和其他特点，以及许多任选的变化和添加中的一些。
术语“蒸煮包装”和“蒸煮灭菌”在本文中可互换使用，且除非另外规定，是指如下常用操作：用营养液填充容器，最通常为金属罐或其他类似包装，然后使该填充有液体的包装经受必要的热灭菌步骤，以形成经灭菌、蒸煮包装的营养液产品。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“无菌包装”是指不依靠上述蒸煮包装步骤来制造包装产品，其中营养液和包装在填充之前分别进行灭菌，然后在灭菌或无菌处理条件下组合以形成经灭菌、无菌包装的营养液产品。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“脂肪”和“油”可互换用于指来源于植物或动物或由植物或动物加工的脂质物质。这些术语也包括合成脂质物质，只要这些合成物质适于口服给予人类。
除非另外规定，术语“人乳寡糖”或“HMO”一般是指存在于人母乳中的许多复杂碳水化合物，其可呈酸性或中性形式，以及是指其前体。示例性非限制性人乳寡糖包括3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、2'-岩藻糖基乳糖以及乳酰-N-新四糖。示例性人乳寡糖前体包括唾液酸和/或岩藻糖。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“贮存稳定”是指营养产品，其经包装然后在18-24℃下储存至少3个月(包括约6个月至约24个月，并且也包括约12个月至约18个月)后保持商业稳定。
如本文中所使用，术语“营养制剂”或“营养组合物”可互换使用且除非另外规定，是指合成配方食品，包括营养液、营养半液体、营养固体、营养半固体、营养粉、营养补充剂和如本领域中已知的任何其他营养食品。营养粉可重构形成营养液，其均包含脂肪、蛋白质和碳水化合物中的一种或多种且适于人类口服食用。术语“营养制剂”和“营养组合物”不包括人母乳。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养液”是指呈即饮型液体形式、浓缩形式的营养组合物，和通过在使用之前重构本文所述的营养粉所制得的营养液。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养粉”是指呈可流动或可舀取形式的营养组合物，其可在食用之前用水或另一水性液体重构且包括喷雾干燥和干混/干掺的粉末。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养半固体”是指性质(如刚性)介于固体与液体之间的营养产品。一些半固体实例包括布丁、明胶和面团。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养半液体”是指性质(如流动性质)介于液体与固体之间的营养产品。一些半液体实例包括奶昔(thick shakes)和液体凝胶。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“婴儿”是指12个月或12个月以下的人。如本文中所使用，术语“早产儿”是指在妊娠36周前出生的人。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“幼儿”是指大于一岁至高至三岁的人。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“儿童”是指大于三岁至高至十二岁的人。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“新生儿”是指自出生至高至四周龄的人。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“婴儿配方食品”或“合成婴儿配方食品”可互换使用且是指适于婴儿食用的液体、固体、半液体和半固体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“婴儿配方食品”或“合成婴儿配方食品”不包括人母乳。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“合成小儿配方食品”是指适于至多36个月龄(3岁)的婴儿或幼儿食用的液体、固体、半液体和半固体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“合成小儿配方食品”不包括人母乳。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“合成儿童配方食品”是指适合至多12岁的儿童食用的液体、固体、半液体和半固体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“合成儿童配方食品”不包括人母乳。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“早产儿配方食品”是指适于早产儿食用的液体和固体营养产品。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“人乳强化剂”是指适于与母乳或早产儿配方食品或婴儿配方食品混合以供早产儿或足月儿食用的液体和固体营养产品。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“后生元(postbiotics)”是指由益生菌细菌产生的代谢物。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“易患”和“处于风险中”意指对某种疾病状态或疾病具有极小抗性，包括具有该疾病状态或疾病的遗传倾向、具有其家族史和/或具有其症状。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“认知”是指个体学习、记忆获得和记忆回想的能力。
除非另外规定，如本文中所使用，术语“病毒生长”或“细菌生长”是指病毒或细菌的产生、增殖或复制。
除非另外规定，如本文中所使用，所有百分数、份数和比例均以总组合物的重量计。除非另外规定，所有此类重量在其关于所列成分时是指基于活性物水平且因此不包括可包括于市售物质中的溶剂或副产物。
如本文中所使用，数值范围意图包括该范围内的每一数目和数目的子集，无论是否特定地公开。此外，这些数值范围应视为对针对该范围内的任何数目或数目的子集的主张提供支持。例如，1至10的公开应视为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等范围。
除非另外规定或所提及的上下文相反地清楚暗示，所有对本公开的单数特征或限制的提及均应包括相应复数特征或限制，反之亦然。
除非另外规定或提及组合的上下文相反地清楚暗示，如本文中所使用，方法或过程步骤的所有组合均可以任何顺序进行。
营养组合物和方法可包含，由下列组成，或基本上由下列组成：如本文所述的组合物和方法的基本要素以及本文所述或另外适于营养组合物应用中的任何其他或任选的要素。
产品形式
本公开的营养组合物可以任何已知或另外适合的口服产品形式调配和给予。任何固体、液体、半液体、半固体或粉末产品形式(包括其组合或变体)适于本文使用，条件为这些形式允许安全和有效地将如本文又定义的基本成分和任意任选成分口服递送至个体。
本公开的营养组合物适宜调配成膳食产品形式，其在本文中定义为呈产品形式的包含本公开成分的那些实施方案：含有脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种，且优选还含有维生素、矿物质或其组合。营养组合物将包含至少一种HMO，且在许多情况下包含至少两种或更多HMOs，适宜与蛋白质、脂肪、维生素和矿物质中的至少一种组合以产生营养组合。
营养组合物可调配成含有足够种类和量的营养物以提供营养的唯一、主要或补充来源，或提供用于患有特定疾病、病症或疾病状态的个体的特殊营养组合物或如下文所述的目标营养益处。
适合与如本文所公开的含有HMO 的组合物一起使用的产品形式的特定非限制性实例包括例如液体和粉状膳食补充剂、液体和粉状人乳强化剂、液体和粉状早产儿配方食品、液体和粉状婴儿配方食品、液体和粉状元素和半元素配方食品、液体和粉状小儿配方食品、液体和粉状幼儿配方食品、液体和粉状后续配方食品(follow-on formulas)，液体、粉状和固体成人营养配方食品，其适合用于患有食物不耐受、过敏、免疫病症及其他胃肠疾病、疾病状态和/或病症的个体。适合与本文所公开的含有HMO的组合物一起使用的产品形式的其他非限制性实例包括适合已经治疗或正接受适合患有腹泻的婴儿、儿童或成人使用的抗生素疗法或口服再水合溶液的个体使用的营养配方食品。另一非限制性实例包括包含一种或多种HMOs的补充剂，其可能含有或可能不含有其他营养物。此补充剂可添加至人乳或配方食品中，或可在肠道喂养期期间自身提供或在肠道喂养之前使用。
营养液
营养液包括浓缩和即食型营养液。这些营养液最通常调配成悬浮液或乳液，尽管其他液体形式也在本公开的范围内。
适合使用的营养乳液可以是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液一般在约1℃至约25℃下为可流动或可饮用液体且通常呈水包油、油包水或复杂水性乳液形式，但此类乳液最通常呈具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。
营养乳液可为且通常为贮存稳定的。营养乳液通常含有至多约95重量%水，包括约50重量%至约95重量%，也包括约60重量%至约90重量%，且也包括约70重量%至约85重量%水。营养乳液可具有各种产品密度，但最通常密度大于约1.03 g/mL，包括大于约1.04 g/mL，包括大于约1.055 g/mL，包括约1.06 g/ml至约1.12 g/mL，且也包括约1.085 g/ml至约1.10g/mL。
营养乳液可具有适合最终使用者的营养需求的热量密度，尽管在大多数情况下，乳液一般包含至少19 kcal/fl oz (660 kcal/升)，更通常为约20 kcal/fl oz (675-680kcal/升)至约25 kcal/fl oz (820 kcal/升)，甚至更通常为约20 kcal/fl oz (675-680kcal/升)至约24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)。一般，22-24 kcal/fl oz配方食品更常用于早产儿或低出生体重婴儿(low birth weight infants)，且20-21 kcal/fl oz (675-680 至700 kcal/升)配方食品更常用于足月儿。在一些实施方案中，乳液的热量密度可为约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500 kcal/升。在一些特定实施方案中，乳液的热量密度可为25或50或75或100 kcal/升。
营养乳液的pH值可在约3.5至约8的范围内，但最宜在约4.5至约7.5的范围内，包括约5.5至约7.3，包括约6.2至约7.2。
尽管营养乳液的食用份量(serving size)可视许多变数而变化，但典型食用份量一般为至少约 1 mL，或甚至至少约2 mL，或甚至至少约5 mL，或甚至至少约10 mL，或甚至至少约25 mL，包括在约2 mL至约300 mL的范围内，包括约4 mL至约250 mL，且包括约10 mL至约240 mL。
营养固体
营养固体可呈任何固体形式，但通常呈可流动或实质上可流动微粒组合物或至少微粒组合物形式。尤其适合的营养固体产品形式包括喷雾干燥、聚结和/或干掺的粉末组合物。所述组合物可轻易用勺或类似其他装置舀取和测量，且可轻易由欲使用者用适合的水性液体(通常为水)重构，以形成供立即口服或肠道使用的营养组合物。在此情形下，“立即”使用一般意指在约48小时内，最通常在约24小时内，优选在重构后立刻。
营养粉可在使用之前用水重构至具有适合最终使用者的营养需求的热量密度，尽管在大多数情况下所述粉末用水重构形成包含至少19 kcal/fl oz (660 kcal/升)，更通常为约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)至约25 kcal/fl oz (820 kcal/升)，甚至更通常为约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)至约24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)的组合物。一般，22-24 kcal/fl oz配方食品更常用于早产儿或低出生体重婴儿，且 20-21kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升)配方食品更常用于足月儿。在一些实施方案中，重构粉末的热量密度可为约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500kcal/升。在一些特定实施方案中，乳液的热量密度可为25或50或75或100 kcal/升。
人乳寡糖(HMOs)
本公开的营养组合物包括至少一种HMO，且在许多实施方案中包括两种或更多种HMOs的组合。寡糖为人母乳主要组分之一，其平均含有每升10克中性寡糖和每升1克酸性寡糖。HMOs的组成结构很复杂且已知有超过200种不同寡糖样结构。
HMO或HMOs可单独或在一些实施方案中与如本文所述的其他组分(例如益生元寡糖、益生菌等)组合包括在营养组合物中。在许多实施方案中，HMOs包括在含多种其他组分的营养组合物中。HMO或HMOs可自哺乳动物分泌的乳中分离或富集，所述哺乳动物包括但不限于：人类、牛、绵羊、猪或山羊物种。HMOs也可通过微生物发酵、酶促方法、化学合成或其组合来产生。
适合用于营养组合物中的HMOs可包括中性寡糖、酸性寡糖、n-乙酰葡糖化寡糖和HMO前体。可个别地或组合包括在本公开组合物中的HMOs的特定非限制性实例包括：唾液酸(即，游离唾液酸，结合脂质的唾液酸、结合蛋白质的唾液酸)；D-葡萄糖(Glc)；D-半乳糖(Gal)；N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)；L-岩藻糖(L-Fuc)；D-岩藻糖(D-Fuc)；岩藻糖基寡糖(即，乳酰-N-岩藻五糖I；乳酰-N-岩藻五糖II；2'-岩藻糖基乳糖；3'-岩藻糖基乳糖；乳酰-N-岩藻五糖III；乳酰-N-二岩藻六糖I；和乳糖二岩藻四糖)；非岩藻糖基化、非唾液酸化寡糖(即，乳酰-N-四糖和乳酰-N-新四糖)；唾液酸寡糖 (即，3'-唾液酸-3-岩藻糖基乳糖；二唾液酸单岩藻糖基乳酰-N-新六糖；单岩藻糖基单唾液酸乳酰-N-八糖(唾液酸Lea)；唾液酸乳酰-N-岩藻六糖II；二唾液酸乳酰-N-岩藻五糖II；单岩藻糖基二唾液酸乳酰-N-四糖)；和唾液酸岩藻糖基寡糖，即，2'-唾液酸乳糖；2-唾液酸乳糖胺；3'-唾液酸乳糖；3'-唾液酸乳糖胺；6'-唾液酸乳糖；6'-唾液酸乳糖胺；唾液酸乳酰-N-新四糖c；单唾液酸乳酰-N-六糖；二唾液酸乳酰-N-六糖I；单唾液酸乳酰-N-新六糖I；单唾液酸乳酰-N-新六糖II；二唾液酸乳酰-N-新六糖；二唾液酸乳酰-N-四糖；二唾液酸乳酰-N-六糖II；唾液酸乳酰-N-四糖a；二唾液酸乳酰-N-六糖 I；和唾液酸乳酰-N-四糖。还原端的葡萄糖(Glc)经N-乙酰葡糖胺置换的变异体(例如，2'-岩藻糖基-N-乙酰葡糖胺(2'-FLNac)为2'-岩藻糖基乳糖的变异体)也适用。这些HMOs更全面地描述于美国专利申请第2009/0098240号中，其以全文引用的方式并入本文中。可包括在本公开组合物中的HMOs的其他适合实例包括乳酰-N-岩藻五糖V、乳酰-N-六糖、对-乳酰-N-六糖、乳酰-N-新六糖、对-乳酰-N-新六糖、单岩藻糖基乳酰-N-六糖II、异构岩藻糖基化乳酰-N-六糖(1)、异构岩藻糖基化乳酰-N-六糖(3)、异构岩藻糖基化乳酰-N-六糖(2)、二岩藻糖基-对-乳酰-N-新六糖、二岩藻糖基-对-乳酰-N-六糖、二岩藻糖基乳酰-N-六糖、乳酰-N-新八糖、对-乳酰-N-八糖、异-乳酰-N-八糖、乳酰-N-八糖、单岩藻糖基乳酰-新八糖、单岩藻糖基乳酰-N-八糖、二岩藻糖基乳酰-N-八糖I、二岩藻糖基乳酰-N-八糖II、二岩藻糖基乳酰-N-新八糖II、二岩藻糖基乳酰-N-新八糖I、乳酰-N-十糖、三岩藻糖基乳酰-N-新八糖、三岩藻糖基乳酰-N-八糖、三岩藻糖基-异-乳酰-N-八糖、乳酰-N-二岩藻-六糖II、唾液酸-乳酰-N-四糖a、唾液酸-乳酰-N-四糖b、唾液酸-乳酰-N-四糖c、唾液酸-岩藻糖基-乳酰-N-四糖I、唾液酸-岩藻糖基-乳酰-N-四糖II和二唾液酸-乳酰-N-四糖及其组合。尤其适合的营养组合物包括以下HMOs或HMO前体中的至少一种：唾液酸(SA)；2'-唾液酸乳糖(2'SL)；3'-唾液酸乳糖(3'SL)；6'-唾液酸乳糖(6'SL)；2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)；3'-岩藻糖基乳糖(3'FL)；和乳酰-N-新四糖(LNnT)，尤其2'FL或3'FL与6'SL和3'SL中的至少一种的组合；和LNnT与6'SL、2'FL和3'FL中的至少一种的组合。
其他示例性组合包括：SA、3'SL、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、3'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、3'FL和2'FL；SA和3'SL；SA和6'SL；SA和2'FL；SA和LNnT；SA、3'SL和6'SL；SA、3'SL和3'FL；SA、3'SL和2'FL；SA、3'SL和LNnT；SA、6'SL和3'FL；SA、6'SL和2'FL；SA、6'SL和LNnT；SA、3'FL和2'FL；SA、3'FL和LNnT；SA、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL和3'FL；SA、3'SL、6'SL和2'FL；SA、3'SL、6'SL和LNnT；SA、3'SL、3'FL和2'FL；SA、3'SL、3'FL和LNnT；SA、3'SL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL和2'FL；SA、6'SL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL和LNnT；SA、3'FL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、3'FL和LNnT；SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL、3'FL和2'FL；3'SL、6'SL、2'FL和LNnT；3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL、3'FL和LNnT；3'SL、6'SL和3'FL；3'SL、3'FL和2'FL；3'SL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL和2'FL；3'SL、6'SL和LNnT；3'SL和3'FL；3'SL和2'FL；3'SL和LNnT；6'SL和3'FL；6'SL和2'FL；6'SL和LNnT；6'SL、3'FL和LNnT；6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；3'FL、2'FL和LNnT；3'FL和LNnT；以及2'FL和LNnT。
HMOs以如下组合物中的HMO总量(HMO的mg/组合物的mL)存在于营养组合物中：至少约0.001 mg/mL，包括至少约0.01 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约15 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约5 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约1 mg/mL的总HMO于营养组合物中，且包括约0.001 mg/mL至约0.23 mg/mL和约0.01 mg/mL至约0.23 mg/mL。通常，营养组合物中HMO的量将视营养组合物中存在的特定HMO或HMOs和其他组分的量而定。
在一个特定实施方案中，当营养组合物为营养粉时，营养粉中HMOs的总浓度为约0.0005%至约5%，包括约0.01%至约1%(以营养粉的重量计)。
在另一特定实施方案中，当营养组合物为即食型营养液时，即食型营养液中HMOs的总浓度为约0.0001%至约0.50%，包括约0.001%至约0.15%，包括约0.01%至约0.10%，且进一步包括约0.01%至约0.03%(以即食型营养液的重量计)。
在另一特定实施方案中，当营养组合物为浓缩营养液时，浓缩液中HMOs的总浓度为约0.0002%至约0.60%，包括约0.002%至约0.30%，包括约0.02%至约0.20%，且进一步包括约0.02%至约0.06%(以浓缩营养液的重量计)。
在一个特定实施方案中，营养组合物包括中性人乳寡糖的量约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL，且包括约0.01 mg/mL至小于2 mg/mL。
在本公开的一个特定实施方案中，营养组合物包括2'FL。2'FL 可为营养组合物中所包括的唯一HMO，或其他另外HMOs也可包括于营养组合物中(例如在一些特定实施方案中，2'FL可与3'SL和/或6'SL组合)。在一个实施方案中，2'FL以约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约1 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于2 mg/mL，且也包括约0.02 mg/mL至小于2 mg/mL的量包括于营养组合物中。在另一实施方案中，2'FL以约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括大于2.5 mg/mL至20mg/mL，包括大于2.5 mg/mL至19.8 mg/mL，包括大于2.5 mg/mL至15 mg/mL，且包括大于2.5mg/mL至10 mg/mL的量包括于营养组合物中。
在一个特定实施方案中，营养组合物包括单独6'SL或6'SL与其他HMOs的组合，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于0.25 mg/mL，且包括约0.01 mg/mL至小于0.25 mg/mL。在另一实施方案中，营养组合物包括单独6'SL或6'SL与其他HMOs的组合，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括大于0.4 mg/mL至约20 mg/mL，包括大于0.4 mg/mL至约15mg/mL，且包括大于0.4 mg/mL至约10 mg/mL。
在一个实施方案中，当营养组合物包括6'SL时，营养组合物中HMOs的总量包括至少约88%(以HMOs总重量计)6'SL，包括约88%(以HMOs总重量计)至约96%(以HMOs总重量计)，包括约88%(以HMOs总重量计)至约100%(以HMOs总重量计)，且包括约100%(以HMOs总重量计)6'SL。
在另一实施方案中，营养组合物包括单独3'SL或3'SL与其他HMOs的组合，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于0.15 mg/mL，包括大于0.25 mg/mL至约20 mg/mL，包括大于0.25 mg/mL至约15 mg/mL，且包括大于0.25 mg/mL至约10 mg/mL。
在一个实施方案中，当营养组合物包括3'SL时，营养组合物中HMOs的总量包括至少约85%(以HMOs总重量计)3'SL，包括约85%(以HMOs总重量计)至约88%(以HMOs总重量计)，包括约88%(以HMOs总重量计)至约100%(以HMOs总重量计)和包括约100%(以HMOs总重量计)3'SL。
在一个特定实施方案中，营养组合物包括单独LNnT或LNnT与其他HMOs的组合，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于0.2 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于0.2 mg/mL，包括大于0.32 mg/mL至约20 mg/mL，包括大于0.32 mg/mL至约15 mg/mL，且包括大于0.32 mg/mL至约10 mg/mL。
其他益生元寡糖
除上述HMOs外，本公开的营养组合物可包含其他一种或多种益生元寡糖来源(寡糖总量在本文中称为营养组合物的“寡糖掺合物”)。适合用于营养组合物中的其他益生元寡糖来源包括适合用于口服营养组合物中且与此类组合物的基本要素和特点相容的任何益生元寡糖。在一些实施方案中，营养组合物包括一种或多种HMOs与一种或多种其他益生元寡糖的组合，以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，例如改善婴儿喂养不耐受的协同益处。
在一些实施方案中，提供协同作用的HMO或HMOs与其他益生元寡糖的组合包括HMOs和以快速率发酵的其他益生元寡糖(“快速发酵寡糖”)、以中等速率发酵的寡糖(“中等发酵寡糖”)和/或以慢速率发酵的寡糖(“缓慢发酵寡糖”)。一些优选的实施方案提供一种营养组合物，其包括至少一种HMO与快速发酵寡糖、中等发酵寡糖和/或缓慢发酵寡糖的组合。
适合用于本文所述的营养组合物中的其他益生元寡糖的非限制性实例包括聚合度(DP)为至少2个单糖单元的益生元寡糖，其在肠道中并不通过存在于人类上消化道(小肠和胃)中的酸或消化酶的作用而消化或仅部分消化，但其可由人类肠菌群发酵。术语“单糖单元”是指具有闭环结构的单元，优选为己糖，例如吡喃糖或呋喃糖形式。用于在本公开的营养组合物中与HMO或HMOs组合的尤其优选的寡糖包括半乳寡糖(GOS)、果寡糖(FOS)、短链果寡糖、菊糖、低聚果糖、聚右旋糖(PDX)、果胶水解物和胶纤维。在一个特定实施方案中，该胶纤维为阿拉伯胶。
寡糖掺合物以至少约1 mg/mL，包括约1 mg/mL至约20 mg/mL，包括约1 mg/mL至约15 mg/mL，包括约1 mg/mL至约10 mg/mL，包括约1 mg/mL至约5 mg/mL的总量存在于营养组合物中。在一个实施方案中，寡糖掺合物以约1 mg/mL至约4 mg/mL的总量存在于营养组合物中。
通常，当以寡糖掺合物形式使用时，除HMO或HMOs外，营养组合物包括至少一种快速发酵寡糖、至少一种中等发酵寡糖和任选至少一种缓慢发酵寡糖以提供早产儿和足月儿耐受良好(即胀气和/或排便频率降低)的营养组合物。快速发酵寡糖一般发酵速度大于每小时每克干物质4,000 μg；中等发酵寡糖一般发酵速度为每小时每克干物质1,500 μg至每小时每克干物质4,000 μg；且缓慢发酵寡糖一般发酵速度小于每小时每克干物质1,500 μg。
以特定实例来说明，快速发酵寡糖包括FOS、GOS(每小时每克干物质约9,304 μg)、LNnT(每小时每克干物质约4,488 μg)、2'FL(每小时每克干物质约4,872 μg)及其组合。中等发酵寡糖包括6'SL(每小时每克干物质约1,809 μg)、3'SL、2'FL、3'FL、LNnT及其组合。缓慢发酵寡糖包括较长链碳水化合物，如菊糖(每小时每克干物质约1,435 μg)、胶纤维(例如阿拉伯胶(每小时每克干物质约785 μg))及其组合。
当用于寡糖掺合物中时，快速发酵寡糖可以约0.05 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.5 mg/mL至约15 mg/mL，包括约0.5 mg/mL至约10 mg/mL，包括约1 mg/mL至约15 mg/mL，包括约1 mg/mL至约10 mg/mL，包括约2 mg/mL至约8 mg/mL，且也包括约3 mg/mL至约5 mg/mL的量包括于营养组合物中。中等发酵寡糖可以约0.05 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.05mg/mL至约15 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约5 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约2.5 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约1 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约0.5 mg/mL，且包括约0.05 mg/mL至约0.25 mg/mL的量包括于营养组合物中。缓慢发酵寡糖可以约0.05 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约15 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.05 mg/mL至约5 mg/mL，且也包括约0.05 mg/mL至约2.5 mg/mL的量包括于营养组合物中。
在一个特定实施方案中，营养组合物包括寡糖掺合物，其包括LNnT、6'SL和菊糖，寡糖掺合物的总量为约0.05 mg/mL至约20 mg/mL。
在另一特定实施方案中，营养组合物包括寡糖掺合物，其包括2'FL、6'SL和菊糖，寡糖掺合物的总量为约0.05 mg/mL至约20 mg/mL。
其他示例性组合包括：FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、GOS、2'FL、3'SL和6'SL；FOS、 GOS、 LNnT、3'SL和6'SL；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、GOS、3'SL和6'SL；FOS、2'FL、3'SL和6'SL；FOS、LNnT、3'SL和6'SL；GOS、2'FL、3'SL和6'SL；GOS、LNnT、3'SL和6'SL；2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、3'SL和6'SL；GOS、3'SL和6'SL；2'FL、3'SL和6'SL；LNnT、3'SL和6'SL；FOS、GOS、2'FL、LNnT和3'SL；FOS、GOS、2'FL和3'SL；FOS、GOS、LNnT和3'SL；FOS、2'FL、LNnT和3'SL；GOS、2'FL、LNnT和3'SL；FOS、GOS和3'SL；FOS、2'FL和3'SL；FOS、LNnT和3'SL；GOS、2'FL和3'SL；GOS、LNnT和3'SL；2'FL、LNnT和3'SL；FOS和3'SL；GOS和3'SL；2'FL和3'SL；LNnT和3'SL；FOS、GOS、2'FL、LNnT和6'SL；FOS、GOS、2'FL和6'SL；FOS、GOS、LNnT和6'SL；FOS、2'FL、LNnT和6'SL；GOS、2'FL、LNnT和6'SL；FOS、GOS和6'SL；FOS、2'FL和6'SL；FOS、LNnT和6'SL；GOS、2'FL和6'SL；GOS、LNnT和6'SL；2'FL、LNnT和6'SL；FOS和6'SL；GOS 和6'SL；2'FL和6'SL；以及LNnT和6'SL。
其他示例性组合包括：FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、 LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2'FL、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；LNnT、3'SL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2'FL、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；LNnT、3'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2'FL、LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；GOS、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2'FL、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；LNnT、6'SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和胶；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、3'SL、6'SL、菊糖和胶；GOS、3'SL、6'SL、菊糖和胶；2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和胶；LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL、菊糖和胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、3'SL、菊糖和胶；FOS、2'FL、3'SL、菊糖和胶；FOS、LNnT、3'SL、菊糖和胶；GOS、2'FL、3'SL、菊糖和胶；GOS、LNnT、3'SL、菊糖和胶；2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和胶；FOS、3'SL、菊糖和胶；GOS、3'SL、菊糖和胶；2'FL、3'SL、菊糖和胶；LNnT、3'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、2'FL、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、LNnT、6'SL、菊糖和胶；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和胶；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、6'SL、菊糖和胶；FOS、2'FL、6'SL、菊糖和胶；FOS、LNnT、6'SL、菊糖和胶；GOS、2'FL、6'SL、菊糖和胶；GOS、LNnT、6'SL、菊糖和胶；2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和胶；FOS、6'SL、菊糖和胶；GOS、6'SL、菊糖和胶；2'FL、6'SL、菊糖和胶；LNnT、6'SL、菊糖和胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；2'FL、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；LNnT、3'SL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、3'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、3'SL、菊糖和聚右旋糖；2'FL、3'SL、菊糖和聚右旋糖；LNnT、3'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、2'FL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、2'FL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；2'FL、LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、6'SL、菊糖和聚右旋糖；GOS、6'SL、菊糖和聚右旋糖；2'FL、6'SL、菊糖和聚右旋糖；LNnT、6'SL、菊糖和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；2'FL、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；LNnT、3'SL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、3'SL、胶和聚右旋糖；GOS、3'SL、胶和聚右旋糖；2'FL、3'SL、胶和聚右旋糖；LNnT、3'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、2'FL、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、2'FL、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；2'FL、LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、6'SL、胶和聚右旋糖；GOS、6'SL、胶和聚右旋糖；2'FL、6'SL、胶和聚右旋糖；LNnT、6'SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL和菊糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、3'SL、6'SL和菊糖；GOS、3'SL、6'SL和菊糖；2'FL、3'SL、6'SL和菊糖；LNnT、3'SL、6'SL和菊糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和菊糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL和菊糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL和菊糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和菊糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和菊糖；FOS、GOS、3'SL和菊糖；FOS、2'FL、3'SL和菊糖；FOS、LNnT、3'SL和菊糖；GOS、2'FL、3'SL和菊糖；GOS、LNnT、3'SL和菊糖；2'FL、LNnT、3'SL和菊糖；FOS、3'SL和菊糖；GOS、3'SL和菊糖；2'FL、3'SL和菊糖；LNnT、3'SL和菊糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL和菊糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL和菊糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL和菊糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL和菊糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL和菊糖；FOS、GOS、6'SL和菊糖；FOS、2'FL、6'SL和菊糖；FOS、LNnT、6'SL和菊糖；GOS、2'FL、6'SL和菊糖；GOS、LNnT、6'SL和菊糖；2'FL、LNnT、6'SL和菊糖；FOS、6'SL和菊糖；GOS、6'SL和菊糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、3'SL、6'SL和聚右旋糖；GOS、3'SL、6'SL和聚右旋糖；2'FL、3'SL、6'SL和聚右旋糖；LNnT、3'SL、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、3'SL和聚右旋糖；FOS、2'FL、3'SL和聚右旋糖；FOS、LNnT、3'SL和聚右旋糖；GOS、2'FL、3'SL和聚右旋糖；GOS、LNnT、3'SL和聚右旋糖；2'FL、LNnT、3'SL和聚右旋糖；FOS、3'SL和聚右旋糖；GOS、3'SL和聚右旋糖；2'FL、3'SL和聚右旋糖；LNnT、3'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL和聚右旋糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL和聚右旋糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、6'SL和聚右旋糖；FOS、2'FL、6'SL和聚右旋糖；FOS、LNnT、6'SL和聚右旋糖；GOS、2'FL、6'SL和聚右旋糖；GOS、LNnT、6'SL和聚右旋糖；2'FL、LNnT、6'SL和聚右旋糖；FOS、6'SL和聚右旋糖；GOS、6'SL和聚右旋糖；2'FL、6'SL和聚右旋糖；LNnT、6'SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL和胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL和胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和胶；FOS、GOS、3'SL、6'SL和胶；FOS、2'FL、3'SL、6'SL和胶；FOS、LNnT、3'SL、6'SL和胶；GOS、2'FL、3'SL、6'SL和胶；GOS、LNnT、3'SL、6'SL和胶；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和胶；FOS、3'SL、6'SL和胶；GOS、3'SL、6'SL和胶；2'FL、3'SL、6'SL和胶；LNnT、3'SL、6'SL和胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL和胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL和胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和胶；FOS、GOS、3'SL和胶；FOS、2'FL、3'SL和胶；FOS、LNnT、3'SL和胶；GOS、2'FL、3'SL和胶；GOS、LNnT、3'SL和胶；2'FL、LNnT、3'SL和胶；FOS、3'SL和胶；GOS、3'SL和胶；2'FL、3'SL和胶；LNnT、3'SL和胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL和胶；FOS、GOS、2'FL、6'SL和胶；FOS、GOS、LNnT、6'SL和胶；FOS、2'FL、LNnT、6'SL和胶；GOS、2'FL、LNnT、6'SL和胶；FOS、GOS、6'SL和胶；FOS、2'FL、6'SL和胶；FOS、LNnT、6'SL和胶；GOS、2'FL、6'SL和胶；GOS、LNnT、6'SL和胶；2'FL、LNnT、6'SL和胶；FOS、6'SL和胶；GOS、6'SL和胶；2'FL、6'SL和胶；以及LNnT、6'SL和胶。
益生菌
除HMOs(和任选如上文所述的其他益生元寡糖)外，本公开的营养组合物包含一种或多种益生菌。在一些实施方案中，营养组合物包括HMOs与益生菌的组合以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，其促进婴儿胃肠道中的微生物群生长。
益生菌是认为有益宿主有机体健康的活微生物。乳酸菌(LAB)和双歧杆菌(bifidobacteria)为用作益生菌的最常见类型的微生物。益生菌维持消化道的微生物生态并显示生理学、免疫调节和抗微生物作用，以致已发现使用益生菌可预防和治疗胃肠疾病和/或病症、病原体诱导性腹泻和产生毒素的细菌、泌尿生殖感染和异位性疾病(atopicdiseases)。
为使微生物在体内展现有益的益生菌作用，有机体应在胃肠道中长时间存活。因此，重要的是选择具有防止其通过消化道收缩而快速移除的品质的益生菌菌株。有效益生菌菌株能够在胃条件下存活并且至少暂时通过粘附于肠道上皮而定殖于肠道。
用于本文营养组合物中的益生菌菌株的非限制性实例包括乳杆菌属(genusLactobacillus)，包括嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)(例如嗜酸乳杆菌LA-5 (L. acidophilus LA-5)和嗜酸乳杆菌NCFM (L. acidophilus NCFM))、噬淀粉乳杆菌(L. amylovorus)、短乳杆菌(L. brevis)、保加利亚乳杆菌(L. bulgaricus)、干酪乳杆菌干酪亚种(L. casei spp. Casei)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(L. casei spp. Rhamnosus)、蜷曲乳杆菌(L. crispatus)、德氏乳杆菌乳酸亚种(L. delbrueckii ssp. Lactis)、发酵乳杆菌(L. fermentum)(例如发酵乳杆菌CETC5716 (L. fermentum CETC5716))、瑞士乳杆菌(L. helveticus)、约氏乳杆菌(L. johnsonii)、副干酪乳杆菌(L. paracasei)、戊糖乳杆菌(L. pentosus)、胚芽乳杆菌(L. plantarum)、洛德乳杆菌(L. reuteri)(例如洛德乳杆菌ATCC 55730 (L. reuteri ATCC 55730)、洛德乳杆菌ATCC PTA-6475 (L. reuteri ATCCPTA-6475)和洛德乳杆菌DSM 17938 (L. reuteri DSM 17938))、米酒乳杆菌(L. sake)和鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus)(例如鼠李糖乳杆菌LGG (L. rhamnosus LGG)和鼠李糖乳杆菌HN001 (L. rhamnosus HN001))；双歧杆菌属(genus Bifidobacterium)，包括：动物双歧杆菌(B. animalis)(例如动物双歧杆菌乳酸亚种Bb-12 (B. animalis spp. lactis Bb-12))、双歧双歧杆菌(B. bifidum)、短型双歧杆菌(B. breve)(例如短型双歧杆菌M-16V(B. breve M-16V))、婴儿双歧杆菌(B. infantis)(例如婴儿双歧杆菌M-63 (B. infantis M-63)、婴儿双歧杆菌ATCC 15697 (B. infantis ATCC 15697)、婴儿双歧杆菌35624 (B. Infantis 35624)、婴儿双歧杆菌CHCC2228 (B. infantis CHCC2228)、婴儿双歧杆菌BB-02(B. infantis BB-02)、婴儿双歧杆菌DSM20088 (B. infantis DSM20088)和婴儿双歧杆菌R-0033 (B. infantis R-0033))、龙根双歧杆菌(B. longum)(例如龙根双歧杆菌BB536(B. longum BB536)、龙根双歧杆菌AH1205 (B. longum AH1205)和龙根双歧杆菌AH1206(B. longum AH1206))和乳双歧杆菌(B. lactis)(例如乳双歧杆菌HN019 (B. lactisHN019)和乳双歧杆菌Bi07 (B. lactis Bi07))；小球菌属(genus Pediococcus)，包括：乳酸小球菌(P. acidilactici)；丙酸杆菌属(genus Propionibacterium)，包括：产酸丙酸杆菌(P. acidipropionici)、费氏丙酸杆菌(P. freudenreichii)、詹氏丙酸杆菌(P. jensenii)和特氏丙酸杆菌(P. theonii)；以及链球菌属(genus Streptococcus)，包括：乳酪链球菌(S. cremoris)、乳链球菌(S. lactis)和嗜热链球菌(S. thermophilus)。尤其优选的益生菌包括人类婴儿来源的益生菌，例如婴儿双歧杆菌M-63和婴儿双歧杆菌ATCC15697。
益生菌以至少约103 CFU/g，包括约103 CFU/g至约1012 CFU/g，且包括约106 CFU/g至约107 CFU/g的总量存在于营养组合物中。
在一些实施方案中，营养组合物包括益生菌与包括果寡糖和/或半乳寡糖的第一寡糖的组合，并另外与包括至少一种HMO(如2'FL、3'FL、3'SL、6'SL和/或LNnT)的第二寡糖的组合。在这些实施方案中，该第一寡糖和该第二寡糖以约10:1或甚至约11:1至约8:1的第一寡糖:第二寡糖的重量比存在于组合物中。
宏量营养素
包括HMO或HMOs的营养组合物可调配成包括蛋白质、脂肪和碳水化合物中的至少一种。在许多实施方案中，营养组合物将包括HMO或HMOs及蛋白质、碳水化合物和脂肪。
尽管脂肪、蛋白质和碳水化合物的总浓度或量可视产品类型(即，人乳强化剂、早产儿配方食品、婴儿配方食品、幼儿配方食品、小儿配方食品、后续配方食品、成人营养物等)、产品形式(即，营养固体、粉末、即食型液体或浓缩液体)和所欲使用者的目标膳食需求而变化，但这些浓度或量最通常在以下实施范围之一内，包括如本文所述的任何其他基本脂肪、蛋白质和/或碳水化合物成分。
对于液体早产儿和和足月儿配方食品，以早产儿或足月儿配方食品的重量计，碳水化合物浓度(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)最通常在约5%至约40%的范围内，包括约7%至约30%，包括约10%至约25%；以早产儿或足月儿配方食品的重量计，脂肪浓度最通常在约1%至约30%的范围内，包括约2%至约15%，且也包括约3%至约10%；和以早产儿或足月儿配方食品的重量计，蛋白质浓度最通常在约0.5%至约30%的范围内，包括约1%至约15%，且也包括约2%至约10%。
对于液体人乳强化剂，以人乳强化剂的重量计，碳水化合物浓度(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)最通常在约10%至约75%的范围内，包括约10%至约50%，包括约20%至约40%；以人乳强化剂的重量计，脂肪浓度最通常在约10%至约40%的范围内，包括约15%至约37%，且也包括约18%至约30%；以及以人乳强化剂的重量计，蛋白质浓度最通常在约5%至约40%的范围内，包括约10%至约30%，且也包括约15%至约25%。
对于成人营养液，以成人营养物的重量计，碳水化合物浓度(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)最通常在约5%至约40%的范围内，包括约7%至约30%，包括约10%至约25%；以成人营养物的重量计，脂肪浓度最通常在约2%至约30%的范围内，包括约3%至约15%，且也包括约5%至约10%；和以成人营养物的重量计，蛋白质浓度最通常在约0.5%至约30%的范围内，包括约1%至约15%，且也包括约2%至约10%。
本文所述的任一液体营养组合物中碳水化合物、脂肪和/或蛋白质的量也可如下表中所示以除占液体营养组合物总卡路里的百分数外的方式或其替代方式来表征。用于本公开液体营养组合物的这些宏量营养素最通常以下表中所述的任一热量范围(实施方案A-F)调配(在每一数值前加上术语“约”)。
营养物占总卡路里的% 实施方案A 实施方案B 实施方案C
碳水化合物 0-98 2-96 10-75
蛋白质 0-98 2-96 5-70
脂肪 0-98 2-96 20-85
实施方案D 实施方案E 实施方案F
碳水化合物 30-50 25-50 25-50
蛋白质 15-35 10-30 5-30
脂肪 35-55 1-20 2-20
在一个特定实施方案中，液体婴儿配方食品(即食型和浓缩液体二者)包括如下那些实施方案，其中蛋白质组分可占配方食品热量含量的约7.5%至约25%；碳水化合物组分(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)可占婴儿配方食品总热量含量的约35%至约50%；且脂肪组分可占婴儿配方食品总热量含量的约30%至约60%。这些范围仅作为实例提供，且不欲加以限制。其他适合的范围如下表中所示(在每一数值前加上术语“约”)。
营养物占总卡路里的% 实施方案G 实施方案H 实施方案I
碳水化合物： 20-85 30-60 35-55
脂肪： 5-70 20-60 25-50
蛋白质： 2-75 5-50 7-40
当营养组合物为粉状早产儿或足月儿配方食品时，以早产儿或足月儿配方食品的重量计，蛋白质组分存在的量为约5%至约35%，包括约8%至约12%，且包括约10%至约12%；以早产儿或足月儿配方食品的重量计，脂肪组分存在的量为约10%至约35%，包括约25%至约30%，且包括约26%至约28%；和以早产儿或足月儿配方食品的重量计，碳水化合物组分(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)存在的量为约30%至约85%，包括约45%至约60%，包括约50%至约55%。
对于粉状人乳强化剂，以人乳强化剂的重量计，蛋白质组分存在的量为约1%至约55%，包括约10%至约50%，且包括约10%至约30%；以人乳强化剂的重量计，脂肪组分存在的量为约1%至约30%，包括约1%至约25%，且包括约1%至约20%；和以人乳强化剂的重量计，碳水化合物组分(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)存在的量为约15%至约75%，包括约15%至约60%，包括约20%至约50%。
对于粉状成人营养物，以成人营养物的重量计，蛋白质组分存在的量为约10%至约90%，包括约30%至约80%，且包括约40%至约75%；以成人营养物的重量计，脂肪组分存在的量为约0.5%至约20%，包括约1%至约10%，且包括约2%至约5%；和以成人营养物的重量计，碳水化合物组分(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)存在的量为约5%至约40%，包括约7%至约30%，包括约10%至约25%。
本公开的粉状营养组合物中脂肪、碳水化合物和蛋白质的总量或浓度可显著视所选组合物和所欲使用者的膳食或医学需求而变化。下文阐述宏量营养素浓度的其他适合实例。在此情形下，总量或浓度是指粉状组合物中的所有脂肪、碳水化合物和蛋白质来源。对于粉状营养组合物，此类总量或浓度最通常且优选以下表中所述的任一体现范围来调配(在每一数值前加上术语“约”)。
营养物占总卡路里的% 实施方案J 实施方案K 实施方案L
碳水化合物 1-85 30-60 35-55
脂肪 5-70 20-60 25-50
蛋白质 2-75 5-50 7-40
脂肪
本公开的营养组合物可任选包含脂肪的任何一种或多种来源。适合用于本文中的脂肪来源包括适合用于口服营养组合物中且与该组合物的基本要素和特点相容的任何脂肪或脂肪来源。例如，在一个特定实施方案中，脂肪来源于长链多不饱和脂肪酸(LCPUFAs)。
用于营养组合物中的示例性LCPUFAs包括，例如，ω-3 LCPUFAs和ω-6 LCPUFAs。特定LCPUFAs包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、花生四烯酸(ARA)、亚油酸、亚麻酸(α亚麻酸)和γ-亚麻酸，其来源于油源(如植物油、海洋浮游生物、真菌油和鱼油)。在一个特定实施方案中， LCPUFAs来源于鱼油，如鲱鱼(menhaden)、鲑鱼(salmon)、鲚鱼(anchovy)、鳕鱼(cod)、大比目鱼(halibut)、鲔鱼(tuna)或青鱼(herring)油。与HMOs一起用于营养组合物中的尤其优选的LCPUFAs包括DHA、ARA、EPA及其组合。
为了减少营养组合物中高剂量LCPUFAs的潜在副作用，LCPUFAs的含量优选不超过营养组合物中总脂肪含量的3重量%，包括低于总脂肪含量的2重量%，且包括低于总脂肪含量的1重量%。
LCPUFA可以游离脂肪酸形式、甘油三酯形式、甘油二酯形式、甘油单酯形式、磷脂形式、酯化形式或以上述中一种或多种的混合物形式提供，优选以甘油三酯形式提供。在另一特定实施方案中，脂肪来源于短链脂肪酸。
适合用于本文所述的营养组合物中的脂肪或其来源的其他非限制性实例包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、油酸(EMERSOL 6313OLEIC ACID，Cognis Oleochemicals，Malaysia)、MCT油(中链甘油三酯)、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈和棕榈仁油、棕榈油精(palm olein)、菜籽油、海洋油(marine oils)、鱼油、真菌油、海藻油、棉籽油及其组合。
蛋白质
本公开的营养组合物可任选进一步包含蛋白质。适合用于口服营养组合物且与此类组合物的基本要素和特点相容的任何蛋白质来源适合用于营养组合物中。
适合用于营养组合物中的蛋白质或其来源的非限制性实例包括水解、部分水解或非水解蛋白质或蛋白质来源，其可来源于任何已知或另外适合的来源，例如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼)、谷类(例如，稻、玉米)、植物(例如，大豆)或其组合。此类蛋白质的非限制性实例包括乳蛋白分离物、如本文所述的乳蛋白浓缩物、酪蛋白分离物、高度水解酪蛋白、乳清蛋白、酪蛋白钠或酪蛋白钙、全牛乳、部分或完全脱脂乳、大豆蛋白分离物、大豆蛋白浓缩物等。在一个特定实施方案中，营养组合物包括来源于人和/或牛来源的乳蛋白的蛋白质来源。
在一个实施方案中，蛋白质来源为水解蛋白质水解物。在此情形下，术语“水解蛋白”或“蛋白质水解物”在本文中可互换使用且包括高度水解蛋白，其中水解程度最通常为至少约20%，包括约20%至约80%，且也包括约30%至约80%，甚至更优选为约40%至约60%。该水解程度为通过水解方法破坏肽键的程度。出于表示这些实施方案的高度水解蛋白组分的目的，蛋白质水解程度容易由本领域技术人员通过定量所选液体制剂的蛋白质组分的氨基氮与总氮的比例(AN/TN)来测定。氨基氮组分通过测定氨基氮含量的USP滴定法来定量，而总氮组分通过Tecator Kjeldahl方法来测定，其均是分析化学领域的技术人员熟知的方法。
适合的水解蛋白可包括大豆蛋白水解物、酪蛋白水解物、乳清蛋白水解物、稻蛋白水解物、马铃薯蛋白水解物、鱼蛋白水解物、卵白蛋白水解物、明胶蛋白水解物、动物和植物蛋白水解物的组合，及其组合。尤其优选的蛋白质水解物包括乳清蛋白水解物和水解酪蛋白钠。
当用于营养组合物中时，蛋白质来源可包括至少约20%(以总蛋白质的重量计)蛋白质水解物，包括约30%至100%(以总蛋白质的重量计)蛋白质水解物，且包括约40%至约80%(以总蛋白质的重量计)蛋白质水解物，且包括约50%(以总蛋白质的重量计)蛋白质水解物。在一个特定实施方案中，营养组合物包括100%(以总蛋白质的重量计)蛋白质水解物。
碳水化合物
本公开的营养组合物可进一步任选包含适合用于口服营养组合物中且与此类组合物的基本要素和特点相容的任何碳水化合物。
适合用于本文所述的营养组合物中的碳水化合物或其来源的非限制性实例可包括麦芽糊精、水解或改质淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、来源于稻的碳水化合物、来源于豌豆的碳水化合物、来源于马铃薯的碳水化合物、木薯、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、糖醇(例如，麦芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇)、人造甜味剂(例如，蔗糖素、乙酰磺胺酸钾、甜菊)及其组合。尤其所需的碳水化合物为低右旋糖当量(DE)麦芽糊精。
其他任选成分
本公开的营养组合物可进一步包含其他任选的组分，其可改变组合物的物理、化学、美观或加工特征或当用于目标群体时充当药物或其他营养组分。许多这些任选的成分为已知的或另外适合用于医学食物或其他营养产品或药物剂型中且也可用于本文的组合物中，条件是此类任选的成分对于口服给予为安全的且与所选产品形式中的基本和其他成分相容。
此类任选的成分的非限制性实例包括防腐剂、乳化剂、缓冲剂、后生元(postbiotics)、药物活性剂、抗炎剂、如本文所述的其他营养物、着色剂、调味剂、增稠剂和稳定剂、乳化剂、润滑剂等。
营养组合物可进一步包含甜味剂，优选包括至少一种糖醇，如麦芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醋、异麦芽酮糖醇(isolmalt)和乳糖醇，且也优选包括至少一种人造或高效力甜味剂，如乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精、甜菊和塔格糖。这些甜味剂，尤其是糖醇与人造甜味剂的组合，尤其用于调配具有所需有利特性(profile)的本公开液体饮料实施方案。这些甜味剂组合尤其有效掩蔽有时与液体饮料中添加植物蛋白相关的不当味道。以营养组合物的重量计，营养组合物中任选的糖醇浓度的范围可为至少0.01%，包括0.1%至约10%，且也包括约1%至约6%。以营养组合物的重量计，任选的人造甜味剂浓度的范围可为约0.01%，包括约0.05%至约5%，也包括约0.1%至约1.0%。
流动剂或防结块剂可包括于如本文所述的营养组合物中以延缓粉末随时间凝块或结块并使得粉末实施方案容易自其容器流出。已知或另外适合用于营养粉或产品形式中的任何已知流动剂或防结块剂适用于本文，其非限制性实例包括磷酸三钙、硅酸盐及其组合。营养组合物中流动剂或防结块剂的浓度视产品形式、其他所选成分、所需流动性质等而变化，但以营养组合物的重量计，最通常在约0.1%至约4%的范围内，包括约0.5%至约2%。
稳定剂也可包括于营养组合物中。已知或另外适合用于营养组合物中的任何稳定剂也适用于本文，其一些非限制性实例包括胶，如黄胞胶(xanthan gum)。以营养组合物的重量计，稳定剂可占约0.1%至约5.0%，包括约0.5%至约3%，包括约0.7%至约1.5%。
另外，营养组合物可包含一种或多种抗氧化剂以提供营养支持，以及减少氧化应激。可包括适合于口服给予的任何抗氧化剂以用于本公开的营养组合物中，包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、维生素A、维生素E、维生素C、视黄醇、生育酚、类胡萝卜素、多酚类(例如姜黄素)、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶。
在一个特定实施方案中，用于营养组合物中的抗氧化剂包括类胡萝卜素，例如叶黄素、玉米黄素、番茄红素、β-胡萝卜素及其组合，且尤其为类胡萝卜素叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素的组合。如本文所选和所定义的含有这些组合的营养组合物可用于调节早产儿和足月儿的炎症和/或C反应性蛋白的水平。
营养组合物可进一步包含各种其他水溶性或脂溶性维生素或相关营养物中的任一种，其非限制性实例包括维生素D、维生素K、硫胺素、核黄素、吡哆醇、维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、胆碱、肌醇、其盐和衍生物，及其组合。
营养组合物可进一步包含各种其他的另外矿物质和微量元素中的任一种，其非限制性实例包括钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、钠、钾、钼、铬、氯化物及其组合。
本公开的营养组合物可另外包含选自核苷、嘌呤碱基、嘧啶碱基、核糖和脱氧核糖的核苷酸和/或核苷酸前体以进一步改善肠道屏障完整性和/或成熟度。该核苷酸可呈单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐形式。核苷酸可为核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。核苷酸可为单体、二聚或聚合(包括 RNA和DNA)核苷酸。核苷酸可以游离酸形式或以盐(优选为单钠盐)形式存在于营养组合物中。
适合用于营养组合物中的核苷酸和/或核苷包括以下一种或多种：5'-单磷酸胞苷、5'-单磷酸尿苷、5'-单磷酸腺苷、5'-1-单磷酸鸟苷和/或5'-单磷酸肌苷，更优选为5'-单磷酸胞苷、5'-单磷酸尿苷、5'-单磷酸腺苷、5'-单磷酸鸟苷和5'-单磷酸肌苷。
本公开的营养组合物可以另外包含生物活性因子，例如人乳和/或牛乳来源的生长激素或细胞因子、三丁酸甘油酯、其他含有SCFA的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、或人乳来源的脂质。
制造方法
本公开的营养组合物可通过用于制备所选产品固体或液体形式的任何已知或另外有效制造技术来制备。已知用于任何给定产品形式(如营养液或营养粉)的许多此类技术且其可容易由本领域普通技术人员应用于本文所述的营养组合物。
因此，本公开的营养组合物可通过各种已知或另外有效调配或制造方法中的任一种来制备。在一种适合的制造方法中，例如制备至少三种个别的浆料，包括脂肪包蛋白质(protein-in-fat，PIF)浆料、碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆料和水包蛋白质(protein-in-水，PIW)浆料。PIF浆料通过加热和混合油(例如，菜籽油、玉米油等)，然后在持续加热和搅拌下添加乳化剂(例如，卵磷脂)、脂溶性维生素和一部分总蛋白质(例如，乳蛋白浓缩物等)来形成。CHO-MIN浆料通过在加热搅拌下将以下添加至水中来形成：矿物质(例如，柠檬酸钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠等)、痕量和超痕量矿物质(TM/UTM预混物)、增稠剂或悬浮剂(例如微晶粉末纤维素、结冷胶、角叉菜胶)。所得的CHO-MIN浆料在持续加热和搅拌下保持10分钟，然后添加其他矿物质(例如，氯化钾、碳酸镁、碘化钾等)和/或碳水化合物(例如，HMOs、果寡糖、蔗糖、玉米糖浆等)。然后PIW浆料通过在加热和搅拌下与其余蛋白质(若存在)混合来形成。
然后将得到的浆料在加热搅拌下掺合在一起并将pH调至6.6-7.0，随后对组合物进行高温短时(HTST)处理，在此期间将组合物热处理、乳化和均质化，然后使其冷却。添加水溶性维生素和抗坏血酸，必要时将pH调至所需范围，添加调味剂，并添加水以达到所需的总固体水平。接着无菌包装组合物以形成无菌包装的营养乳液。然后可进一步稀释、热处理和包装该乳液以形成即食型或浓缩液体，或可将其热处理并随后加工和包装成可重构粉末，例如喷雾干燥、干混、聚结粉末。
营养固体如喷雾干燥的营养粉或干混的营养粉可通过适于制备和调配营养粉的任何已知或另外有效技术的集合来制备。
例如，当营养粉为喷雾干燥的营养粉时，喷雾干燥步骤可同样包括已知或另外适合用于制造营养粉的任何喷雾干燥技术。已知许多不同喷雾干燥方法和技术用于营养领域，其全部均适合用于制造本文的喷雾干燥的营养粉。
一种制备喷雾干燥的营养粉的方法包括形成和均质化包含预先消化的脂肪和任选蛋白质、碳水化合物和其他脂肪来源的水性浆料或液体，然后喷雾干燥该浆料或液体以产生喷雾干燥的营养粉。该方法可进一步包括喷雾干燥、干混或另外向喷雾干燥的营养粉中添加其他营养成分(包括本文所述的任一种或多种成分)的步骤。
其他适合用于制备营养组合物的方法例如描述于美国专利第6,365,218号(Borschel等)、美国专利第6,589,576号 (Borschel等)、美国专利第6,306,908号(Carlson等)、美国专利申请第20030118703 A1号 (Nguyen等)中，其描述在其据此一致的程度上以引用的方式并入本文中。
使用方法
如本文所述的营养组合物可用于针对本文所论述的一种或多种疾病、病症、或疾病状态，或可用于向早产儿、婴儿、幼儿、儿童和成人(包括孕妇)提供本文所述的一种或多种益处。使用本文所述的营养组合物的早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇实际上可能患有或罹患所述疾病或疾病状态，或可能易患该疾病或疾病状态或处于患该疾病或疾病状态的风险中(即，实际上可能尚未患有疾病或疾病状态，但与一般人群相比，由于某些情况、家族史等而处于患病的高风险中)。无论早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇实际上患有疾病或疾病状态，或处于疾病或疾病状态的风险中或易患疾病或疾病状态，早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇在本文中归类为“需要”帮助对付和抗击疾病或疾病状态。例如，早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇实际上可能患有呼吸道炎症或可能由于例如家族史或其他医学疾病状态而处于患呼吸道炎症的风险中(易患呼吸道炎症)。无论早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇实际上患有疾病或疾病状态，或仅处于患疾病或疾病状态的风险中或易患疾病或疾病状态，用本文所述的营养组合物帮助早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇均在本公开的范围内。
基于上文，因为本公开的一些方法实施方案涉及特定经鉴别个体的子集或子类(即，“需要”帮助针对本文所述的一种或多种特定疾病或特定疾病状态的个体的子集或子类)，所以并非所有早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇均属于如本文对于某些疾病或疾病状态所述的早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇的子集或子类内。
如本文所述的营养组合物包含单独HMOs或与一种或多种其他组分的组合，以提供用于改善至少肠/消化道功能的营养来源。具体而言，营养组合物可刺激个体胃肠道中的肠神经细胞以改善肠/消化道屏障完整性；改善喂养耐受性(例如减少喂养不耐受、减少腹泻、便溏、气胀和腹胀)；减少婴儿绞痛；促进对肠道喂养的耐受性、缩短完全肠道喂养的时间、增加肠道喂养前进的速率、减少部分或完全胃肠外营养物的量和缩短其持续时间、防止坏死性小肠结肠炎和其他早产儿病症；解决与肠神经系统相关的胃肠疾病和病症；解决消化道收缩性和炎症的胃肠疾病和病症；校正消化道菌态不平衡(dysbiosis)的影响；以及影响过敏耐受性的长期调节。
更特定而言，在一些实施方案中，营养组合物可给予患有与肠神经系统相关和/或与消化道收缩性和炎症相关的胃肠疾病和病症、易患此类胃肠疾病和病症或处于此类胃肠疾病和病症的风险中的个体，此类胃肠疾病和病症可包括例如肠易激综合征、结肠炎(例如，坏死性小肠结肠炎、克罗恩氏病、缺血性结肠炎、隐孢子虫小肠结肠炎、假膜性结肠炎、巨细胞病毒、溃疡性结肠炎)、食物不耐受和食物过敏。
与改善如上文所述的个体免疫系统的生长和成熟一起，使用本公开的营养组合物也可用于增强个体抵抗微生物感染的能力和促进婴儿、幼儿、儿童或成人胃肠道中的有益微生物群的生长。
另外，本公开的营养组合物也可用于改善个体，尤其以下个体的认知：易患神经退行性疾病或处于神经退行性疾病风险中的个体，此类神经退行性疾病可包括例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson'sdisease)和精神分裂症；或罹患由受损的认知发育或神经发育状况引起的疾病状态的个体，所述疾病状态例如注意力不足过动症和自闭症。
实施例
以下实施例说明本公开的营养组合物和方法的特定实施方案和/或特点。提供所述实施例仅出于说明的目的而并不应理解为限制本公开，因为在不脱离本公开的精神和范畴的情况下其许多变化可能存在。除非另外规定，所有示例性的量均为以组合物的总质量计的重量百分数。
示例性的组合物为根据本文所述的制造方法制备的贮存稳定的营养组合物，以使得除非另外规定，各示例性的组合物包括无菌处理实施方案和蒸煮包装实施方案。
营养液实施方案为包装于240 mL塑料容器中并在1-25℃的储存温度范围下在组合/包装后保持物理上稳定12-18个月的水性水包油乳液。
实施例1-5
实施例1-5说明本公开的即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
浓缩脱脂乳 86.64 86.64 86.64 86.64 86.64
乳糖 54.80 54.80 54.80 54.80 54.80
高油酸红花油 14.10 14.10 14.10 14.10 14.10
大豆油 10.6 10.6 10.6 10.6 10.6
椰子油 10.1 10.1 10.1 10.1 10.1
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.1896 0.1801 0.1706 0.1991 0.2086
半乳寡糖(GOS) 8.630 8.630 8.630 8.630 8.630
乳清蛋白浓缩物 6.40 6.40 6.40 6.40 6.40
柠檬酸钾 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g
碳酸钙 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g
大豆卵磷脂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
稳定剂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
ARA油 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g
核苷酸/氯化物预混物 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g
氯化钾 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g
抗坏血酸 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g
维生素矿物质预混物 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g
DHA油 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g
角叉菜胶 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g
氯化镁 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g
硫酸亚铁 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g
氯化胆碱 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g
维生素A、D3、E、K1预混物 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g
柠檬酸 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g
益生菌 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
混合型类胡萝卜素预混物 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g
氯化钠 AN AN AN AN AN
L-肉碱 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g
磷酸三钙 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g
磷酸二氢钾 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g
核黄素 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g
氢氧化钾 AN AN AN AN AN
AN=按需要。
实施例6-10
实施例6-10说明本公开的即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
浓缩脱脂乳 86.64 86.64 86.64 86.64 86.64
乳糖 54.80 54.80 54.80 54.80 54.80
高油酸红花油 14.10 14.10 14.10 14.10 14.10
大豆油 10.6 10.6 10.6 10.6 10.6
椰子油 10.1 10.1 10.1 10.1 10.1
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.0182 0.18 4.5455 1.818 18.0
半乳寡糖(GOS) 0.1818 0.02 4.5455 18.182 2.0
乳清蛋白浓缩物 6.40 6.40 6.40 6.40 6.40
柠檬酸钾 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g
碳酸钙 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g
大豆卵磷脂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
稳定剂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
ARA油 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g
核苷酸/氯化物预混物 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g
氯化钾 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g
抗坏血酸 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g
维生素矿物质预混物 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g
DHA油 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g
角叉菜胶 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g
氯化镁 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g
硫酸亚铁 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g
氯化胆碱 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g
维生素A、D3、E、K1预混物 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g
柠檬酸 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g
益生菌 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
混合型类胡萝卜素预混物 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g
氯化钠 AN AN AN AN AN
L-肉碱 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g
磷酸三钙 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g
磷酸二氢钾 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g
核黄素 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g
氢氧化钾 AN AN AN AN AN
AN =按需要。
实施例11-15
实施例11-15说明本公开的即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
浓缩脱脂乳 86.64 86.64 86.64 86.64 86.64
乳糖 54.80 54.80 54.80 54.80 54.80
高油酸红花油 14.10 14.10 14.10 14.10 14.10
大豆油 10.6 10.6 10.6 10.6 10.6
椰子油 10.1 10.1 10.1 10.1 10.1
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995 0.1043
乳酰-N-新四糖(LNnT) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995 0.1043
半乳寡糖(GOS) 8.630 8.630 8.630 8.630 8.630
乳清蛋白浓缩物 6.40 6.40 6.40 6.40 6.40
柠檬酸钾 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g
碳酸钙 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g
大豆卵磷脂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
稳定剂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
ARA油 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g
核苷酸/氯化物预混物 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g
氯化钾 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g
抗坏血酸 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g
维生素矿物质预混物 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g
DHA油 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g
角叉菜胶 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g
氯化镁 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g
硫酸亚铁 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g
氯化胆碱 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g
维生素A、D3、E、K1预混物 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g
柠檬酸 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g
益生菌 1.0 0.95 0.90 1.05 1.10
混合型类胡萝卜素预混物 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g
氯化钠 AN AN AN AN AN
L-肉碱 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g
磷酸三钙 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g
磷酸二氢钾 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g
核黄素 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g
氢氧化钾 AN AN AN AN AN
AN=按需要。
实施例16-20
实施例16-20说明本公开的浓缩液乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例16 实施例17 实施例18 实施例19 实施例20
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
浓缩脱脂乳 166.6 166.6 166.6 166.6 166.6
乳糖 106.1 106.1 106.1 106.1 106.1
高油酸红花油 27.16 27.16 27.16 27.16 27.16
大豆油 20.42 20.42 20.42 20.42 20.42
椰子油 19.48 19.48 19.48 19.48 19.48
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.1896 0.1188 0.0853 0.2414 0.2560
半乳寡糖(GOS) 16.71 16.71 16.71 16.71 16.71
乳清蛋白浓缩物 12.20 12.20 12.20 12.20 12.20
柠檬酸钾 894.5 g 894.5 g 894.5 g 894.5 g 894.5 g
碳酸钙 1.072 1.072 1.072 1.072 1.072
甘油单酯 690.0 g 690.0 g 690.0 g 690.0 g 690.0 g
大豆卵磷脂 690.0 g 690.0 g 690.0 g 690.0 g 690.0 g
ARA油 684.2 g 684.2 g 684.2 g 684.2 g 684.2 g
核苷酸/氯化物预混物 568.9 g 568.9 g 568.9 g 568.9 g 568.9 g
氯化钾 480.8 g 480.8 g 480.8 g 480.8 g 480.8 g
抗坏血酸 958.6 g 958.6 g 958.6 g 958.6 g 958.6 g
维生素矿物质预混物 276.9 g 276.9 g 276.9 g 276.9 g 276.9 g
DHA油 256.1 g 256.1 g 256.1 g 256.1 g 256.1 g
角叉菜胶 200.0 g 200.0 g 200.0 g 200.0 g 200.0 g
氯化镁 174.7 g 174.7 g 174.7 g 174.7 g 174.7 g
硫酸亚铁 112.7 g 112.7 g 112.7 g 112.7 g 112.7 g
氯化胆碱 104.8 g 104.8 g 104.8 g 104.8 g 104.8 g
维生素A、D3、E、K1预混物 86.90 g 86.90 g 86.90 g 86.90 g 86.90 g
柠檬酸 64.55 g 64.55 g 64.55 g 64.55 g 64.55 g
混合型类胡萝卜素预混物 AN AN AN AN AN
氯化钠 6.371 g 6.371 g 6.371 g 6.371 g 6.371 g
L-肉碱 2.921 g 2.921 g 2.921 g 2.921 g 2.921 g
核黄素 1.504 g 1.504 g 1.504 g 1.504 g 1.504 g
棕榈酸维生素A 659.8 g 659.8 g 659.8 g 659.8 g 659.8 g
氢氧化钾 AN AN AN AN AN
磷酸三钙 AN AN AN AN AN
磷酸二氢钾 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
AN =按需要。
实施例21-25
实施例21-25说明本公开的喷雾干燥的营养粉，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例21 实施例22 实施例23 实施例24 实施例25
脱脂乳粉 456.9 456.9 456.9 456.9 456.9
乳糖 259.0 259.0 259.0 259.0 259.0
高油酸向日葵油 93.9 93.9 93.9 93.9 93.9
大豆油 70.4 70.4 70.4 70.4 70.4
椰子油 67.1 67.1 67.1 67.1 67.1
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.7584 0.7204 0.6824 0.7964 0.8344
半乳寡糖(GOS) 53.5 53.5 53.5 53.5 53.5
益生菌 1.0 0.95 0.90 1.05 1.10
调味剂 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2
碳酸钙 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8
柠檬酸钾 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7
低聚果糖 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9
抗坏血酸 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
核苷酸/胆碱预混物 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8
ARA油 1.8 1.8 1.8 1.8 1.8
维生素/微量矿物质预混物 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
氯化钠 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
卵磷脂 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
柠檬酸钠 982.2 g 982.2 g 982.2 g 982.2 g 982.2 g
DHA油 882.1 g 882.1 g 882.1 g 882.1 g 882.1 g
氯化镁 477.4 g 477.4 g 477.4 g 477.4 g 477.4 g
维生素A、D3、E、K1预混物 314.7 g 314.7 g 314.7 g 314.7 g 314.7 g
抗坏血酸棕榈酸酯 278.8 g 278.8 g 278.8 g 278.8 g 278.8 g
抗氧化剂 137.3 g 137.3 g 137.3 g 137.3 g 137.3 g
生育酚乙酸酯 32.0 g 32.0 g 32.0 g 32.0 g 32.0 g
β-胡萝卜素30% 11.0 g 11.0 g 11.0 g 11.0 g 11.0 g
碘化钾 2.5 g 2.5 g 2.5 g 2.5 g 2.5 g
核黄素 2.0 g 2.0 g 2.0 g 2.0 g 2.0 g
硫酸镁 499.5 mg 499.5 mg 499.5 mg 499.5 mg 499.5 mg
磷酸氢二钾 AN AN AN AN AN
氯化钾 AN AN AN AN AN
磷酸三钙 AN AN AN AN AN
氢氧化钾 AN AN AN AN AN
氢氧化钙 AN AN AN AN AN
氢氧化钠 AN AN AN AN AN
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
AN =按需要。
实施例26-30
实施例26-30说明本公开的喷雾干燥的营养粉，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例26 实施例27 实施例28 实施例29 实施例30
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
玉米糖浆 308.9 308.9 308.9 308.9 308.9
麦芽糊精 297.1 297.1 297.1 297.1 297.1
蔗糖 112.4 112.4 112.4 112.4 112.4
高油酸向日葵油 84.9 84.9 84.9 84.9 84.9
酪蛋白钠 73.0 73.0 73.0 73.0 73.0
酪蛋白钙 50.2 50.2 50.2 50.2 50.2
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.7584 0.7204 0.6824 0.7964 0.8344
菊糖，低聚果糖 47.0 47.0 47.0 47.0 47.0
大豆油 38.3 38.3 38.3 38.3 38.3
大豆蛋白分离物 35.9 35.9 35.9 35.9 35.9
乳蛋白分离物 16.3 16.3 16.3 16.3 16.3
菜籽油 13.7 13.7 13.7 13.7 13.7
柠檬酸钠 9.8 9.8 9.8 9.8 9.8
柠檬酸钾 9.7 9.7 9.7 9.7 9.7
磷酸三钙 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
调味剂 7.3 7.3 7.3 7.3 7.3
氯化镁 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2
氯化钾 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5
氯化胆碱 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
维生素预混物 950.0 g 950.0 g 950.0 g 950.0 g 950.0 g
抗坏血酸 755.0 g 755.0 g 755.0 g 755.0 g 755.0 g
维生素/微量矿物质预混物 465.0 g 465.0 g 465.0 g 465.0 g 465.0 g
氢氧化钾 215.9 g 215.9 g 215.9 g 215.9 g 215.9 g
磷酸氢二钾 185.8 g 185.8 g 185.8 g 185.8 g 185.8 g
抗坏血酸棕榈酸酯 164.7 g 164.7 g 164.7 g 164.7 g 164.7 g
抗氧化剂 82.3 g 82.3 g 82.3 g 82.3 g 82.3 g
维生素A、D3、E、K1预混物 82.3 g 82.3 g 82.3 g 82.3 g 82.3 g
棕榈酸维生素A 16.5 g 16.5 g 16.5 g 16.5 g 16.5 g
硫酸亚铁 12.0 g 12.0 g 12.0 g 12.0 g 12.0 g
β-胡萝卜素30% 5.5 g 5.5 g 5.5 g 5.5 g 5.5 g
维生素D3油 1.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 g 1.0 g
碘化钾 800.0 mg 800.0 mg 800.0 mg 800.0 mg 800.0 mg
柠檬酸 AN AN AN AN AN
氢氧化钾40% AN AN AN AN AN
麦芽糊精 AN AN AN AN AN
硫酸镁 AN AN AN AN AN
氯化钠 AN AN AN AN AN
碳酸钙 AN AN AN AN AN
AN=按需要。
实施例31-35
实施例31-35说明本公开的即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分 实施例31 实施例32 实施例33 实施例34 实施例35
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
浓缩脱脂乳 86.64 86.64 86.64 86.64 86.64
乳糖 54.80 54.80 54.80 54.80 54.80
高油酸红花油 14.10 14.10 14.10 14.10 14.10
大豆油 10.6 10.6 10.6 10.6 10.6
椰子油 10.1 10.1 10.1 10.1 10.1
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995 0.1043
6'-唾液酸乳糖(6'SL) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995 0.1043
半乳寡糖(GOS) 8.630 8.630 8.630 8.630 8.630
乳清蛋白浓缩物 6.40 6.40 6.40 6.40 6.40
柠檬酸钾 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g 478.9 g
碳酸钙 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g 448.28 g
大豆卵磷脂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
稳定剂 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g 355.74 g
ARA油 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g 368.01 g
核苷酸/氯化物预混物 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g 293.26 g
氯化钾 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g 226.45 g
抗坏血酸 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g 445.94 g
维生素矿物质预混物 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g 142.88 g
DHA油 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g 137.8 g
角叉菜胶 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g 180.0 g
氯化镁 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g 55.0 g
硫酸亚铁 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g 58.0 g
氯化胆碱 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g 53.9 g
维生素A、D3、E、K1预混物 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g 47.40 g
柠檬酸 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g 29.77 g
益生菌 1.0 0.95 0.90 1.05 1.10
混合型类胡萝卜素预混物 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g 26.40 g
氯化钠 AN AN AN AN AN
L-肉碱 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g 3.31 g
磷酸三钙 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g 15.65 g
磷酸二氢钾 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g 13.67 g
核黄素 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g 2.42 g
氢氧化钾 AN AN AN AN AN
AN=按需要。
实施例36-39
实施例36-39说明本公开的浓缩液体人乳强化剂，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分(每1000 Kg) 实施例36 实施例37 实施例38 实施例39
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
酪蛋白水解物 108 108 125 150
麦芽糊精 104 104 104 104
MCT油 17.3 17.3 17.3 17.3
磷酸三钙 16.0 16.0 16.0 16.0
大豆油 10.4 10.4 10.4 10.4
6'-唾液酸乳糖(6'SL) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995
乳酰-N-新四糖(LNnT) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995
半乳寡糖(GOS) 6.7704 6.7704 6.7704 6.7704
阿拉伯胶 12.0 10.0 15.0 2.031
淀粉 12.0 10.0 35.0 6.0
椰子油 6.3 6.3 6.3 6.3
柠檬酸钾 6.9 6.9 6.9 6.9
抗坏血酸 2.9 2.9 2.9 2.9
氯化镁 4.0 4.0 4.0 4.0
ARA油 2.6 2.6 2.6 2.6
白氨酸 1.8 1.8 1.8 1.8
DHA油 2.1 2.1 2.1 2.1
氯化钾 1.1 1.1 1.1 1.1
酪氨酸 1.4 1.4 1.4 1.4
甘油单酯 800 g 800 g 800 g 800 g
混合型类胡萝卜素预混物 551 g 551 g 551 g 551 g
M-肌醇 529 g 529 g 529 g 529 g
氯化钠 861 g 861 g 861 g 861 g
L-肉碱 221 g 221 g 221 g 221 g
色氨酸 331 g 331 g 331 g 331 g
硫酸锌 309 g 309 g 309 g 309 g
烟酰胺 320 g 320 g 320 g 320 g
生育酚乙酸酯 364 g 364 g 364 g 364 g
结冷胶 200 g 300 g 400 g 600 g
硫酸亚铁 106 g 106 g 106 g 106 g
氯化胆碱 353 g 353 g 353 g 353 g
泛酸钙 132 g 132 g 132 g 132 g
棕榈酸维生素A 77 g 77 g 77 g 77 g
核黄素 33 g 33 g 33 g 33 g
维生素D3 13 g 13 g 13 g 13 g
硫酸铜 18 g 18 g 18 g 18 g
盐酸吡哆醇 20 g 20 g 20 g 20 g
盐酸硫胺素 24 g 24 g 24 g 24 g
叶酸 3.3 g 3.3 g 3.3 g 3.3 g
生物素 2.5 g 2.5 g 2.5 g 2.5 g
硫酸锰 1.8 g 1.8 g 1.8 g 1.8 g
叶绿醌 880 mg 880 mg 880 mg 880 mg
硒酸钠 90 mg 90 mg 90 mg 90 mg
氰钴胺素 88 mg 88 mg 88 mg 88 mg
氢氧化钾 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
实施例40-43
实施例40-43说明本公开的浓缩液体人乳强化剂，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以每1000千克批次产品的千克数列出。
成分(每1000 Kg) 实施例40 实施例41 实施例42 实施例43
水 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
酪蛋白水解物 108 108 125 150
麦芽糊精 104 104 104 104
MCT油 17.3 17.3 17.3 17.3
磷酸三钙 16.0 16.0 16.0 16.0
大豆油 10.4 10.4 10.4 10.4
2' 岩藻糖基乳糖(2'FL) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995
乳酰-N-新四糖(LNnT) 0.0948 0.09005 0.0853 0.0995
半乳寡糖(GOS) 6.7704 6.7704 6.7704 6.7704
阿拉伯胶 12.0 10.0 15.0 2.031
淀粉 12.0 10.0 35.0 6.0
椰子油 6.3 6.3 6.3 6.3
柠檬酸钾 6.9 6.9 6.9 6.9
抗坏血酸 2.9 2.9 2.9 2.9
氯化镁 4.0 4.0 4.0 4.0
ARA油 2.6 2.6 2.6 2.6
白氨酸 1.8 1.8 1.8 1.8
DHA油 2.1 2.1 2.1 2.1
氯化钾 1.1 1.1 1.1 1.1
酪氨酸 1.4 1.4 1.4 1.4
甘油单酯 800 g 800 g 800 g 800 g
混合型类胡萝卜素预混物 551 g 551 g 551 g 551 g
M-肌醇 529 g 529 g 529 g 529 g
氯化钠 861 g 861 g 861 g 861 g
L-肉碱 221 g 221 g 221 g 221 g
色氨酸 331 g 331 g 331 g 331 g
硫酸锌 309 g 309 g 309 g 309 g
烟酰胺 320 g 320 g 320 g 320 g
生育酚乙酸酯 364 g 364 g 364 g 364 g
结冷胶 200 g 300 g 400 g 600 g
硫酸亚铁 106 g 106 g 106 g 106 g
氯化胆碱 353 g 353 g 353 g 353 g
泛酸钙 132 g 132 g 132 g 132 g
棕榈酸维生素A 77 g 77 g 77 g 77 g
核黄素 33 g 33 g 33 g 33 g
维生素D3 13 g 13 g 13 g 13 g
硫酸铜 18 g 18 g 18 g 18 g
盐酸吡哆醇 20 g 20 g 20 g 20 g
盐酸硫胺素 24 g 24 g 24 g 24 g
叶酸 3.3 g 3.3 g 3.3 g 3.3 g
生物素 2.5 g 2.5 g 2.5 g 2.5 g
硫酸锰 1.8 g 1.8 g 1.8 g 1.8 g
叶绿醌 880 mg 880 mg 880 mg 880 mg
硒酸钠 90 mg 90 mg 90 mg 90 mg
氰钴胺素 88 mg 88 mg 88 mg 88 mg
氢氧化钾 Q.S. Q.S. Q.S. Q.S.
实施例44
在该实施例中，分析2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和3'-岩藻糖基乳糖(3'FL)对刺激啮齿动物胃肠道中的肠神经细胞的作用。
使用用腔内灌注小鼠结肠的蠕动模型来测试2'FL和3'FL对肠神经细胞的刺激作用。结肠肌肉灌注浓度为1 mg/mL、0.5 mg/mL和0.1 mg/mL的2'FL或3'FL达15分钟。分析肌肉收缩的频率和振幅。结果显示于图1中。
如图1中所示，2'FL或3'FL对神经细胞存在直接刺激而不涉及消化道微生物群和/或其代谢物。具体地，收缩的频率和振幅不断地并以剂量反应方式降低。此外，数据显示在0.5 mg/mL的水平下3'FL比2'FL更有效地降低收缩的频率和振幅。
实施例45
在该实施例中，在使用婴儿粪便的体外模型中测量若干寡糖底物的发酵速率。此外，使用定量的聚合酶链反应测量在寡糖底物存在下各种细菌物种的水平，以确定该底物是否以益生元方式起作用来促进有益细菌的生长并可能延缓有害细菌的生长。
根据婴儿是否满足以下准则选择8个婴儿参与者提供粪便：(1)以38至42周的胎龄足月出生；(2)等于或高于出生时体重5%；(3)无糖尿病、结核病或经证明对胎儿具有不良影响的围产期感染的母亲病史；(4)经阴道出生；(5)研究登记时为至少2个月龄，而不大于4个月龄；(6)无已知心脏、呼吸、胃肠或其他全身疾病，如尿路感染或中耳炎；(7)无足够严重至导致血液学问题的血型不合病史；和(8)未接受任何药物(除补充维生素外)且未曾接受抗生素。使八个婴儿食用其母乳或婴儿配方食品的正常膳食。四个婴儿仅母乳喂养并且四个婴儿仅配方食品喂养四种市售婴儿配方食品之一。
体外实验当天，在尿布中收集粪便样品并在排便15分钟内准备。为进行准备，将该样品置于含温水的容器中并进行分析。用通过在CO2气流下在掺合器中掺合溶液15秒而制备的厌氧稀释溶液以1:10 (wt/vol)稀释粪便样品。通过四层粗棉布(cheesecloth)过滤经掺合、稀释的粪便并在CO2下密封于125 mL血清瓶中。将接种物储存于37℃下直至接种体外试管。
经评估用于细菌发酵和生长的寡糖测试底物包括(1)半乳寡糖95(GOS；InalcoPharmaceuticals， San Luis，California)；(2)α-(2-6')-N-乙酰神经氨酸基-乳糖钠盐(6'SL；Inalco Pharmaceuticals，San Luis，California)；(3)2'-α-L-吡喃岩藻糖基-D-乳糖(2'FL；Inalco group，Italy)；(4)乳酰-N-新四糖(LNnT；Inalco Pharmaceuticals，SanLuis，California )；(5)Orafti® HP 菊糖(HP 菊糖；BENEO-Orafti，Belgium)；和(6)阿拉伯胶(Fisher Scientific，Pittsburgh，Pennsylvania)。
体外底物发酵模型
将约80 mg各测试底物(1)-(6)一式三份称重于模拟大肠发酵的常规模型中所用的16mL Balch管中。将培养基(表1；图2)的等分试样(7.2 mL)无菌转移至 Balch管中，加上丁基橡胶塞子，并用铝帽密封。在4℃下将含有HP菊糖和阿拉伯胶的试管储存约12小时以能够在起始发酵前实现底物的水合。将这些试管置于37℃水浴中约30分钟，随后接种。在获得粪便样品后使含有GOS、6'SL、2'FL和LNnT的试管进行水合并置于37℃水浴中直至接种。
给样品和空白试管无菌接种0.8 ml经稀释的粪便。在37℃下培育试管，每2 h进行定期混合，持续至多12 h。接种后0、3、6和12 h，自37℃培育箱移出试管并立即处理以进行分析。用标准pH计(Denver Instrument Co.，Arvada，CO)测量试管内含物的pH值。收集3 mL流体子样品并用于短链脂肪酸和乳酸分析，其全部为如下文进一步所述的发酵的单个指示剂。取2 mL子样品并冷冻于-80℃下以用于细菌分析。
短链脂肪酸(SCFA)和乳酸分析
SCFA分析：总SCFA随时间产生的测量指示底物发酵如何快速。个别SCFAs(乙酸、丙酸和丁酸)的浓度的测量允许计算各种SCFAs的比例，其允许判定各种比率(并且具体而言乙酸和乳酸相对于其他有机酸的比例)是否类似于母乳，此情况可能是需要的。
乳酸分析：提供两件事的指示：(1)其是发酵速率的间接指示剂；和(2)其表明双歧杆菌和/或乳杆菌以显著数目(significant numbers)存在，因为两个属均特征性地产生大量乳酸。
将从样品试管移出用于SCFA和乳酸分析的3 mL流体等分试样立即添加至0.75 mL25%偏磷酸中。使用Hewlett-Packard 5890A系列II气相色谱仪(Palo Alto，CA)和填充有10% SP-1200/1% H3PO4的玻璃柱(180 cm×4 mm i.d)，在80/100+目Chromosorb WAW(Supelco Inc.，Bellefonte，PA)上测定乙酸、丙酸和丁酸的浓度。烘箱温度、探测器温度和注射器温度分别为125、175和180℃。通过分光光度法分析上清液的乳酸浓度。相对于空白试管产生的SCFA和各底物的0 h浓度校正SCFA和乳酸浓度值。将总SCFA计算为乙酸、丙酸和丁酸的总量。
定量聚合酶链反应
在各时间点使用2 ml体外物质子样品测定细菌物种。在各时间点处理各底物的两个试管。萃取基因组DNA并使用反复珠磨破碎加管柱(repeated bead beating plus column)(RBB+ C)法进行分离。通过qPCR，使用特异性引物定量大肠杆菌、双歧杆菌属、乳杆菌属和产气荚膜梭菌(Clostridum perfringens)。使用Taqman ABI PRISM 7900HT序列侦测系统(Applied BioSystems，Foster City，California)扩增来自各连续稀释液的DNA以及体外DNA样品并如所述基于标准曲线测定集落形成单位。由于所萃取的DNA浓度低，在qPCR期间仅扩增2 ng DNA。相对于空白试管产生和各底物的0 h值校正细菌群体值。
在完全随机化区组设计中使用SAS混合程序(SAS Inst.，Inc.，Cary，NC)以双重裂区(split-split-plot)分析数据。区组定义为婴儿的膳食(母乳或配方食品)。所测试的固定效应(Fixed effects)包括膳食(配方食品喂养或母乳喂养)、底物((1)-(6))和时间，并且如果显著，则研究相互作用。模型中包括婴儿、时段和婴儿与底物的相互作用作为随机效应。使用保护下的LSD，对于实验误差相对于对照组进行克拉调整(Tukey adjustment)来分离平均值。对于所有反应准则，报道最小二乘均数以及合并SEM。P <0.05的可能性被视为统计显著。
底物
分析底物的干物质、有机物质和游离与水解单糖浓度。使用纯标准物(V-Labs，Inc.，Covington，LA)定量HMOs，并使用糖和单糖的标准物定量所有其他化合物。这些糖的化学组成提供于表2(图3)中。干物质在底物间类似，除了GOS，其为糖浆并且因此具有较低的干物质浓度。正如所料，仅HMO底物含有任何乳寡糖。
结果和讨论
pH和发酵终产物
对于pH而言，膳食与时间与底物的相互作用倾向于显著(P=0.07)；然而，在各小时的pH变化存在微小改变，其可能并不生物学显著，其中在任何时间点对于任何底物而言母乳喂养与配方食品喂养婴儿之间的最大差异小于一个pH单位变化。相对于母乳喂养婴儿，配方食品喂养婴儿中自基线的pH变化减小(P=0.005)更多(图4)，并且这由接种后6 h(P=0.03)和12 h(P=0.07)的较低pH变化引起。具体而言，配方食品喂养婴儿相对于母乳喂养婴儿的pH降低更快可指示与母乳喂养婴儿相比，配方食品喂养婴儿使不易消化碳水化合物发酵更快，并且与母乳喂养婴儿相比，产生更多SCFA。因为低pH可阻止许多肠病原体的生长，所以一般需要具有较低pH。
对于所有底物，除了阿拉伯胶，自基线的pH变化随时间减小(P<0.0001)(图5)。在接种后3、6和12 h，在阿拉伯胶底物情况下自基线的pH变化最小(P<0.0001)，并且在LNnT、2'FL和GOS底物情况下最大。pH降低指示正进行发酵，并且这些资料反映了SCFA和乳酸积累。在阿拉伯胶情况下pH未降低指示未进行发酵。
对于乙酸产生而言膳食与时间与底物的相互作用显著(P=0.03)。该相互作用的评估指示在6 h时，当与HMO底物配对时，配方食品喂养婴儿产生较多(P<0.01)乙酸。在12 h时产生此相同作用，其中当与6'SL和LNnT底物而非2'FL配对时，配方食品喂养婴儿产生较多(P<0.02)乙酸。总体而言，配方食品喂养婴儿产生的乙酸倾向于较多(P=0.10)，并且在接种后6和12 h，配方食品喂养婴儿产生更多(P<0.03)乙酸(图6)，其由宿主吸收作为能量。
乙酸产生在底物间随时间不同(P<0.0001)(图7)。在发酵12 h后，阿拉伯胶不产生(P=0.88)任何可评估量的乙酸。在发酵后3和6 h，与所有其他底物相比，阿拉伯胶和HP菊糖产生最小(P<0.01)量的乙酸。由6'SL产生的乙酸为中间，而且与所有其他底物均不同(P<0.01)。2'FL和LNnT产生类似量的乙酸。在3 h时，由2'FL产生的乙酸少(P=0.02)于GOS，并且在6 h时，2'FL和LNnT均产生少于GOS的乙酸。在发酵12 h后，GOS产生最多(P<0.01)乙酸，随后为6'SL和LNnT、2'FL、HP菊糖，其中阿拉伯胶未产生乙酸。
膳食中的丙酸产生(图8)受时间影响(P<0.0001)，其中在0和3 h时在母乳喂养和配方食品喂养婴儿之间产生的丙酸类似，但在发酵6和12 h(分别为P=0.02、P<0.0001)后增加。这导致配方食品喂养婴儿的丙酸产生总体较大(P=0.03)。另外，丙酸产生在底物间随时间不同(P<0.0001)(图9)。该相互作用归因于发酵12 h后来自6'SL的丙酸的较大增加(P<0.0001)。与所有其他底物相比，在阿拉伯胶情况下12 h时的丙酸浓度最低(P<0.0001)。总体而言，6'SL产生的丙酸大于(P<0.0001)所有其他底物。2'FL、GOS和LNnT产生的丙酸大于(P<0.0001)阿拉伯胶。
丁酸产生在膳食间随时间不同(P=0.01)(图10)。在发酵12 h后，配方食品喂养婴儿产生丁酸大于(P=0.03)母乳喂养婴儿。但总体而言，丁酸产生在膳食间并非不同(P=0.35)。丁酸产生随时间在各底物中类似(P=0.73)，其中丁酸随时间普遍增加(P<0.0001)，除了GOS(图11)。丁酸产生不受底物影响(P=0.42)。
乳酸产生不受膳食影响(P=0.73)，并且配方食品喂养和母乳喂养婴儿随时间作出相同反应(P=0.19)(图12)。底物随时间受不同影响(P<0.0001)(图13)。发酵后3小时，与HP菊糖、6'SL和阿拉伯胶相比，GOS产生较多(P<0.0001)乳酸，此趋势继续至12 h。与HP菊糖、6'SL和阿拉伯胶相比，在GOS、2'FL和LNnT底物情况下乳酸产生较多(P<0.0001)。此趋势在发酵后12 h时类似，因为与阿拉伯胶相比，GOS、2'FL和LNnT乳酸产生较大(P<0.0001)。对于6'SL、HP菊糖和阿拉伯胶而言不存在乳酸积累。
总SCFA产生受膳食、时间和底物影响(P=0.01)。当在发酵6和12 h后评估2'FL和6'SL，在发酵12 h后评估HP菊糖，以及在发酵3、6和12 h后评估LNnT时，该相互作用归因于配方食品喂养婴儿的较大(P=0.01)发酵。与母乳喂养婴儿相比，配方食品喂养婴儿中的总SCFA产生较多(P=0.04)(图14)，但其受时间影响，因为仅在发酵6和12 h(分别为P=0.01和P=0.002)时注意到此差异。此外，与由母乳喂养婴儿产生的SCFA的摩尔比相比，由配方食品喂养婴儿产生的SCFA的摩尔比更密切地类似于成人。在发酵3、6和12 h(P<0.0001)时，总SCFA产生在底物间不同(图15)。阿拉伯胶产生最小量的SCFA并且不随时间变化。发酵3和6h后，与所有其他底物相比，在HP菊糖情况下总SCFA产生较低(P<0.05)，且与GOS相比，在6'SL情况下总SCFA产生较低(P<0.05)。至发酵12 h，相对于2'FL、6'SL、GOS和LNnT底物，在HP菊糖情况下总SCFA产生保持较低(P<0.05)。而且，在发酵12 h后，与2'FL相比，6'SL和GOS底物的总SCFA产生较大(P<0.05)。
总体而言，从数据可见显然三种HMO底物(2'FL、6'SL和LNnT)和GOS高度可发酵，从而主要产生乙酸和丙酸，其中乙酸为最普遍的SCFA且比例和产生速率类似于总SCFA。尽管产生一些丁酸，但与其他物质相比，无底物产生显著更多的丁酸。然而，存在主要时间效应，其指示丁酸产生增加。此可能归因于选择用作此体外研究的对照的底物，因为GOS和HP菊糖为益生元并导致产生丁酸，由此不会注意到底物差异。
发酵分析的结论
如上文所论述的数据和图中所示，2'FL、6'SL、LNnT和GOS容易由婴儿粪便细菌发酵。发酵主要产生乙酸和丙酸，但也产生一些丁酸。具体而言，2'FL、LNnT和GOS比6'SL发酵更快，且其发酵产生大量乳酸(2'FL与LNnT的发酵速率皆类似于GOS)。在12小时的时段，6'SL的发酵也产生大量SCFA，但极少乳酸积累于培养基中。最后，婴儿粪便细菌似乎具有一些使HP菊糖发酵的能力，但不能使阿拉伯胶发酵。
细菌物种分析
在发酵3和6 h后，与母乳喂养婴儿相比，乳杆菌群体在配方食品喂养婴儿中较大(分别为P=0.03和P=0.04)且在发酵12 h后倾向于更大(P=0.09)(图16)。乳杆菌群体不受底物影响(P=0.83)(图17)。在发酵12 h后，与母乳喂养婴儿相比，配方食品喂养婴儿中的双歧杆菌群体倾向于较大(P=0.09)(图18)。所有底物均以同样方式随时间变化，其中对于各底物而言双歧杆菌增加(图19)。然而，总体而言，与HP菊糖相比，GOS和2'FL产生较大(P=0.01)的双歧杆菌群体。
在不考虑膳食的情况下，大肠杆菌群体随时间减少(P<0.0001)。在发酵6 h后，与配方食品喂养婴儿相比，母乳喂养婴儿中的大肠杆菌群体倾向于较大(P=0.06)(图20)，但这些值仍低于基线值。大肠杆菌群体不受底物影响(P=0.49)(图21)。在不考虑膳食的情况下，产气荚膜梭菌群体随时间减少(P=0.04)。虽然注意到产气荚膜梭菌群体在基于膳食的时间内变化不同，但在发酵3、6或12 h后在膳食之间不存在差异(P>0.21)(图22)，产气荚膜梭菌群体不受底物影响(P=0.57)，且所有底物均随时间作出类似反应(图23)。
总体而言，对细菌的最强影响为婴儿的原始膳食。配方食品喂养婴儿具有两个可能有益细菌物种(乳杆菌和双歧杆菌)的较多群体生长，但与母乳喂养婴儿相比，其导致可能病原性物种(大肠杆菌和产气荚膜梭菌)的较少生长。在初始评估双歧杆菌、乳杆菌或产气荚膜梭菌的接种物(时间0)时，在膳食之间细菌不存在差异。然而，与母乳喂养婴儿相比，大肠杆菌在配方食品喂养婴儿中较多(P=0.04)(分别为7.1 log CFU/mL和6.8 log CFU/mL)。注意到由底物引起的细菌群体的变化极少。然而，应注意，GOS(已知的益生元)和2'FL(发挥类似于GOS的双歧杆菌促生作用)导致较多双歧杆菌，其中平均约0.5 log的增加指示2'FL在婴儿配方食品中作为益生元的潜在作用并且与其他HMOs相比作为益生元的有效性更大。此外，数据表明LNnT、2'FL和6'SL高度可发酵并且也可具有双歧杆菌促生作用。
细菌物种分析的结论
如上文所述的数据和图中所示，LNnT、2'FL和6'SL均倾向于普遍增加双歧杆菌水平，指示所有三种这些HMOs均可具有一些益生元作用，但2'FL为唯一提供双歧杆菌水平的统计显著差异的HMO。这指示2'FL具有显著的益生元性质。
实施例46
在该实施例中，对于经纯化的HMOs、HMO前体和其他益生元寡糖测定益生菌发酵参数。
细菌培养物
所有双歧杆菌菌株最初均自冷冻原种接种，在补充有0.5 g/L L-半胱氨酸/HCl的deMan Rogosa Sharpe(MRS)肉汤(Difco，Detroit，MI)中生长并在37℃下在厌氧室(90%N2，5% CO2和5% H2；Coy Laboratory Products，Grass Lake，MI)中培育24 h。随后，将培养物在补充有1％(w/v)经过滤灭菌的葡萄糖作为唯一碳水化合物来源的半合成MRS培养基(sMRS)+0.5 g/L L-半胱氨酸上传代两次。第二次传代后，将培养物准备用作接种物以用于下文所述的生长试验。对于双歧杆菌菌株，按照相同程序，除了所有培养基均补充有0.5 g/l L-半胱氨酸/HCl。用于该实施例中的所有细菌菌株均列于下表中。
表：微生物
# 菌种保藏编号 属 种 菌株
1 MJM29 双歧杆菌属 青春双歧杆菌(adolescentis) ATCC 15703
2 MJM30 双歧杆菌属 婴儿双歧杆菌 S12；ATCC 15697
3 MJM32 双歧杆菌属 动物双歧杆菌乳酸亚种 DSM 10140
4 MJM22 双歧杆菌属 动物双歧杆菌动物亚种(animalis subsp. Animalis) ATCC 25527
5 MJM34 双歧杆菌属 双歧双歧杆菌 ATCC 29521
6 MJM35 双歧杆菌属 短型双歧杆菌 ATCC 15700
7 MJM37 双歧杆菌属 双歧双歧杆菌 ATCC 11617
8 MJM88 双歧杆菌属 乳双歧杆菌 Bf-6 (Cargill)
9 MJM92 双歧杆菌属 龙根双歧杆菌 BB536 (Morinaga)
10 MJM93 双歧杆菌属 婴儿双歧杆菌 M-63 (Morinaga)
11 MJM94 双歧杆菌属 短型双歧杆菌 M-16V (Morinaga)
12 MJM95 双歧杆菌属 乳双歧杆菌 Bb12；(Chr. Hansen)
细菌生长试验
在sMRS+葡萄糖+半胱氨酸中第二次传代后，用10 mL无菌sMRS +半胱氨酸(无碳水化合物)洗涤培养物一次，再悬浮于10 ml无菌sMRS+半胱氨酸(无碳水化合物)中，接着用作1%接种物。用于该实施例中的碳水化合物示于下表中。用0.22微米过滤器将碳水化合物灭菌并以1%最终浓度使用。在Bioscreen 100孔Honeycomb板中在覆盖有50 μL矿物油的250 μLsMRS+半胱氨酸中进行细胞生长。通过在600 nm(OD600)下使用Bioscreen C自动微生物学生长曲线分析系统测量光学密度来监测细胞生长。板读取器以不连续模式操作，其中以30分钟时间间隔进行吸光度读取，并先在最大速度下进行30秒震荡时间间隔。对照由缺乏碳水化合物的经接种培养基组成。由于微量滴定板上的空间有限，将碳水化合物分成3个单独组：板A(HMO前体：葡萄糖、半乳糖、乳糖、NAG、岩藻糖、果糖和唾液酸)、板B(益生元：葡萄糖、Purimune™ GOS、经纯化的Purimune™ GOS、Vivinal® GOS、经纯化的Vivinal® GOS、scFOS和PDX)和板C(HMOs：葡萄糖、6'-SL、3'-SL、2'-FL、3'-FL和LNnT)。所有三个板均包括阳性对照(葡萄糖)和阴性对照(无碳水化合物)。
表：碳水化合物
碳水化合物 来源
右旋糖(D-葡萄糖) Fisher Scientific
D(+)-半乳糖 ACROS-ORGANICS
α-乳糖 Fisher Scientific
L-(-) 岩藻糖 SIGMA
D-果糖 ALDRICH
唾液酸(N-乙酰神经氨酸) CALBIOCHEM
NAG(N-乙酰-D-葡糖胺) SIGMA
GOS(Purimune™ 半乳寡糖) GTC Nutrition
经纯化的GOS(Purimune™ 半乳寡糖) GTC Nutrition
Vivinal® GOS (半乳寡糖) Friesland Foods
经纯化的Vivinal® GOS (半乳寡糖) Friesland Foods
scFOS(短链果寡糖) Nutraflora® P-95 (GTC Nutrition)
PDX (Litesse® 聚右旋糖) DANISCO
6'SL(6'-唾液酸乳糖) V-labs；SL 306 Lot#HGDX 21-163-1
3'SL (3'-唾液酸乳糖) V-labs；SL 302 Lot#HGDX 76-161-1
2'FL(2'-岩藻糖基乳糖) V-labs；Lot# DX103
3'FL (3'-岩藻糖基乳糖) V-labs；Lot# DX807
LNnT(乳酰-N-新四糖) Abbott Nutrition
细菌生长的动力学分析
通过从各益生菌的样品板减去基础培养基(sMRS)+半胱氨酸的OD600来校正各碳水化合物的OD600数据。通过检查经校正的生长数据来测定最大OD。通过从最大经校正的OD减去初始经校正的OD(时间点0)来测定OD。使样品以生物学非依赖性一式三份生长并将所得的生长动力学数据表示为这些平行实验的平均值。
对于生长曲线图，首先对在缺乏碳水化合物的培养基(sMRS)上生长的细菌绘制OD600相对于时间的图。对于所有其他碳水化合物，通过减去sMRS的OD600来校正OD600数据。
GOS的纯化
通过纯化Purimune™ GOS(GTC Nutrition)和Vivinal® GOS(Friesland FoodsDomo)来获得经纯化的GOS。将1.5 g/100 mL储备溶液施加于填充有Sephadex G25培养基(Sigma)的XK柱(XK 50/100柱，5.0 x 100 cm，GE healthcare)上。用纯蒸馏水以8 ml/min的速率洗脱该柱并通过Gilson FC 203B级分收集器收集12 mL级分。
使用苯酚-硫酸试验检测每2-3级分中的碳水化合物。简言之，将50 μL样品(一孔中的2 μL级分和48 μL蒸馏水)快速添加至96孔微量滴定板中的150 μl浓硫酸中。随后立即添加30 μl 5%苯酚并在80℃下将该板保持于静止水浴中30分钟。冷却至室温5分钟后，将其擦干并通过SpectraMax Plus384分光光度计测量490 nm下的吸光度。基于碳水化合物分析，混合含有极少双糖和单糖的级分并冻干(冻干系统/ Freezezone 4.5/LABCONCO)以用于细菌发酵实验。另外，经多次操作混合冻干的GOS以产生足够纯化的GOS以用于生长实验(对于Purimune™ GOS 操作5次和对于Vivinal® GOS操作3次)。
结果&讨论：
GOS纯化
通过乳糖的半乳糖基转移产生GOS并将其用作小儿营养物中的益生元补充剂。由于GOS合成的问题，商业GOS产品为许多不同碳水化合物的混合物，其可包括单糖和双糖。为了测试GOS而非通常不会到达结肠的单糖和双糖的发酵参数，获得基本上不含单糖和双糖的经纯化的GOS级分。使用葡萄糖(单糖)、乳糖(双糖)和棉子糖(三糖)作为标准物。与来自供应商的信息一致，与Vivinal® GOS相比，Purimune™ GOS具有较少单糖和双糖。例如，在棉子糖峰前的Purimune™ GOS峰表明Purimune™ GOS主要由三糖或更大糖组成。对于Vivinal® GOS，在与乳糖类似的级分编号中观察到峰。因为乳糖在级分55中开始出现，所以来自两个供应商的级分30至55用作纯化的GOS。
HMO前体发酵
所测试的所有双歧杆菌极少在基础培养基(sMRS +半胱氨酸)中生长，然而其全部在葡萄糖中较好地生长(图24)。一般而言，不能使半乳糖发酵的双歧杆菌在乳糖上的生长也减少。双歧杆菌均不能使L-岩藻糖或唾液酸发酵，其为HMOs和粘蛋白的两种关键组分。仅短型双歧杆菌ATCC 15700能够使NAG发酵，其为HMOs和粘蛋白的关键组分。最后，大多数双歧杆菌能够使果糖发酵。
益生元发酵
从Purimune™ GOS移除单糖和双糖导致所有双歧杆菌生长减少(图25)。事实上，乳双歧杆菌DSM 10140、动物双歧杆菌ATCC 25527、双歧双歧杆菌ATCC 29521、乳双歧杆菌Bf-6和龙根双歧杆菌不能使经纯化的Purimune™ GOS发酵。在经纯化的Vivinal® GOS情况下可见类似模式，除了与Purimune™ GOS相比，在Vivinal® GOS情况下可见更多生长。为了模拟结肠情形，需要移除存在于这些产品中的游离单糖和双糖。而且，显然Purimune™ GOS具有相对较高寡糖浓度。如通过ΔOD所测定，两种婴儿双歧杆菌菌株在经纯化的GOS上皆为最好的生长物，从而证实如果目的为增加婴儿双歧杆菌，则GOS为添加至婴儿配方食品中的合理益生元。所测试的所有双歧杆菌(除了动物双歧杆菌ATCC 25527)均能够使scFOS发酵，然而双歧杆菌均不能使聚右旋糖(PDX)发酵。
HMO发酵
仅婴儿双歧杆菌ATCC 15697和婴儿双歧杆菌M-63能够使6'-SL、3'-SL、2'-FL和3'-FL发酵(图26)。在所有情况下，婴儿双歧杆菌M-63的生长均优于婴儿双歧杆菌ATCC 15697。在更复杂的LNnT上，短型双歧杆菌ATCC 15700和两种婴儿双歧杆菌菌株生长较好，而短型双歧杆菌M-16V并非如此。另外，两种婴儿双歧杆菌菌株使HMOs发酵的能力与存在于母乳喂养婴儿体内的婴儿双歧杆菌的丰度(abundance)有关。奇怪的是，两种婴儿双歧杆菌菌株皆不能使岩藻糖或唾液酸发酵。
结论：
所测试的双歧杆菌菌株在其使HMO前体、益生元和HMOs发酵的能力方面存在显著差异。在所测试的12种双歧杆菌菌株中，均不能使唾液酸发酵。关于益生元，大部分双歧杆菌能够使GOS和scFOS发酵，但其不能使PDX发酵。在所测试的双歧杆菌菌株中，仅婴儿双歧杆菌ATCC 15697和婴儿双歧杆菌M-63 能够使6'-SL、3'-SL、2'-FL和3'-FL发酵。短型双歧杆菌ATCC 15700、婴儿双歧杆菌ATCC 15697和婴儿双歧杆菌M-63能够使LNnT发酵。
实施例47
在该实施例中，使用人类小肠的细胞培养模型评估乳酰-N-新四糖(LNnT)诱导上皮细胞分化的能力。使用表示经分化肠道上皮的各阶段的体外培养物评估通过给予LNnT对上皮分化的诱导。在各种浓度的LNnT或对照寡糖存在下培养上皮细胞，并测量LNnT或对照对细胞分化的影响。
在第一个实验中，在37℃ 下，在5％二氧化碳的加湿氛围下，在浓度为0 mg/L(“0”)、100 mg/L (“100”)、200 mg/L (“200”)和400 mg/L (“400”)的LNnT存在下培育作为未成熟小肠上皮细胞的模型的HT-29细胞48小时或72小时。所使用的培养基为补充有10％胎牛血清和2 mM谷氨酰胺的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium ，Life Technologies，Foster City California)。该对照由每升上文所述的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基91.5 mg乳糖和62.4 mg半乳糖胺的组合(“LG”)组成。使用常规的BrdU试验测量各种水平的LNnT以及对照对HT-29细胞增殖的影响，该试验测量最新合成DNA的细胞数目。测量结果示于图27和28中，其指示在浓度和时间值的广泛范围内LNnT减少HT-29细胞增殖。
在第二个实验中，在37℃ 下，在5％二氧化碳的加湿氛围下，在浓度为0 mg/L(“0”)、100 mg/L (“100”)、200 mg/L (“200”)和400 mg/L (“400”)的LNnT存在下培育作为较成熟小肠上皮细胞的模型的Caco-2细胞48小时或72小时。所使用的培养基为补充有10％胎牛血清和2 mM谷氨酰胺的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Life Technologies，FosterCity California)。该对照由每升上文所述的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基91.5 mg乳糖和62.4 mg半乳糖胺的组合(“LG”)组成。使用常规的BrdU试验测量各种水平的LNnT以及对照对Caco-2细胞增殖的影响，该试验测量最新合成DNA的细胞数目。测量结果示于图29和30中，其指示在浓度和时间值的广泛范围内LNnT通常减少Caco-2细胞增殖。
结论：
图27-30中所报道的数据指示LNnT在多个上皮细胞发育阶段(未成熟和较成熟细胞)在等于和低于人母乳的浓度下抑制肠道细胞增殖。这种增殖的抑制通过使细胞变为分化状态来促进和刺激胃肠成熟。
实施例48
在该实施例中，使用人类小肠的细胞培养模型评估乳酰-N-新四糖(LNnT)、2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和6'-唾液酸乳糖(6'SL)诱导上皮细胞分化和屏障功能(细胞电阻)的能力。使用表示经分化肠道上皮的各阶段的体外培养物评估通过给予LNnT、2'FL和6'SL对上皮分化的诱导和屏障功能的增加。上皮细胞在各种浓度的LNnT、2'FL、6'SL或这些人乳寡糖(HMOs)每一个的对照寡糖存在下进行培养，并测定LNnT、2'FL、6'SL或对照对细胞增殖、细胞分化和屏障功能的影响。
在第一个实验中，在37℃ 下，在5％二氧化碳的加湿氛围下，在浓度为0 mg/L(“0”)、20 mg/L (“20”)、200 mg/L (“200”)和2000 mg/L (“2000”)的LNnT或2'FL存在下或在浓度为0 mg/L (“0”)、40 mg/L (“40”)、400 mg/L (“400”)和4000 mg/L (“4000”) 的6'SL存在下培育作为未成熟小肠上皮细胞模型的HT-29细胞72小时。所使用的培养基为补充有10％胎牛血清和2 mM谷氨酰胺的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Life Technologies，Foster City California)。对照(“能量”)对于LNnT而言由91.5 mg乳糖和64.2 mg N-乙酰基乳糖胺/L组成；对于2'FL而言由133 mg乳糖和67 mg岩藻糖/L组成；且对于6'SL而言由195 mg乳糖和205 mg唾液酸/L组成。使用常规的BrdU试验测量各种水平的LNnT、2'FL和6'SL以及对照对HT-29细胞增殖的影响，该试验测量最新合成DNA的细胞数目。测量结果示于图31-33中，其指示LNnT、2'FL和6'SL中的每一个能够在较高剂量下减少细胞增殖。另外，测量对于HT-29细胞而言各种水平的LNnT、2'FL和6'SL以及对照对每毫克蛋白质的碱性磷酸酶活性的影响，其为细胞分化的指示。测量结果示于图34-36中，其指示在高剂量的2'FL下碱性磷酸酶活性显著增加(并因此细胞分化增加)，在用LNnT处理的细胞中倾向于增加，并且对用6'SL处理的细胞无明显影响。
图37-39说明LNnT、2'FL和6'SL对细胞电阻(跨上皮电阻)的影响，其为上皮屏障功能的标志，其中较高电阻与较高屏障功能相关。上皮细胞电阻或屏障功能为经分化上皮细胞功能的量度。具体而言，当细胞成熟时，形成细胞间的较紧密接合，导致较强上皮细胞屏障。此屏障防止大分子、细菌或病毒从屏障的一侧移动至另一侧。使含有所需细胞培养物的Transwell Snapwell插片转移至改良的尤斯室(Ussing chamber)并在37℃、95％氧气和5％二氧化碳下浸泡于改良的Kreb溶液中，测量跨上皮电阻。将跨上皮电阻测量为离子穿过单层的被动输送。
在第二个实验中，在37℃ 下，在5％二氧化碳的加湿氛围下，在浓度为0 mg/L(“0”)、20 mg/L (“20”)、200 mg/L (“200”)和2000 mg/L (“2000”)的LNnT或2'FL存在下或在浓度为0 mg/L (“0”)、40 mg/L (“40”)、400 mg/L (“400”)和4000 mg/L (“4000”)的6'SL存在下培育作为更成熟小肠上皮细胞模型的 Caco-2细胞72小时。所使用的培养基为补充有10％胎牛血清和2 mM谷氨酰胺的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Life Technologies，Foster City California)。对照(“能量”)对于LNnT而言由91.5 mg乳糖和64.2 mg N-乙酰基乳糖胺/L组成；对于2'FL而言由133 mg乳糖和67 mg岩藻糖/L组成；且对于6'SL而言由195 mg乳糖和205 mg唾液酸/L组成。使用常规的BrdU试验测量各种水平的LNnT、2'FL和6'SL以及对照对Caco-2细胞增殖的影响，该试验测量最新合成DNA的细胞数目。测量结果示于图40-42中，其指示LNnT、2'FL或6'SL均不对Caco-2细胞增殖具有影响。另外，测量对于Caco-2细胞而言各种水平的LNnT、2'FL和6'SL以及对照对每毫克蛋白质的碱性磷酸酶活性的影响，其为细胞分化的指示。测量结果示于图43-45中，其指示在经2'FL处理的培养物中碱性磷酸酶活性倾向于增加(并因此细胞分化增加)，在用LNnT处理的细胞中倾向于增加，并且对用6'SL处理的细胞无明显影响。
图46-48说明LNnT、2'FL和6'SL对细胞电阻(跨上皮电阻)的影响，其为上皮屏障功能的标志，其中较高电阻与较高屏障功能相关。上皮细胞电阻或屏障功能为经分化上皮细胞功能的量度。具体而言，当细胞成熟时，形成细胞间的较紧密接合，导致较强上皮细胞屏障。此屏障防止大分子、细菌或病毒从屏障一侧移动至另一侧。结果指示LNnT可对较成熟Caco-2细胞的细胞电阻具有积极的效果。使含有所需细胞培养物的Transwell Snapwell插片转移至改良的尤斯室并在37℃、95％氧气和5％二氧化碳下浸泡于改良的Kreb溶液中，测量跨上皮电阻。将跨上皮电阻测量为离子穿过单层的被动输送。
结论：
图31-42中所报道的数据指示LNnT、2'FL和6'SL在等于和低于人母乳的浓度下各自抑制未成熟上皮细胞中的肠道细胞增殖。该抑制通过使细胞变为分化状态来促进和刺激胃肠成熟。此外，图43-48中所报道的数据指示LNnT可积极影响较成熟细胞的屏障功能。强上皮细胞屏障的发育为经分化和成熟细胞培养物的特征并且为在出生后生命最初几周期间在人类婴儿中发育的肠上皮细胞屏障增强的模型。结合而言，这些数据证明中性寡糖(包括LNnT)可通过抑制肠上皮细胞的增殖以及直接促进其分化和屏障功能来促进胃肠道成熟。

Claims (10)

1.中性人乳寡糖在制备用于通过刺激个体胃肠道中的肠神经细胞而治疗或预防与肠神经系统有关的胃肠相关疾病状态和疾病和与消化道收缩性和炎症有关的胃肠相关疾病状态和疾病的至少一种或减少婴儿绞痛的药物中的用途，其中所述药物为营养组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其中该中性人乳寡糖选自2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、L-岩藻糖及其组合。
3.如权利要求2所述的用途，其中该中性人乳寡糖为2'-岩藻糖基乳糖。
4.如权利要求2所述的用途，其中该2'-岩藻糖基乳糖以0.001 mg/mL至小于2.0 mg/mL的浓度存在。
5.如权利要求3所述的用途，其中该2'-岩藻糖基乳糖以大于2.5 mg/mL至20 mg/mL的浓度存在。
6.如权利要求2所述的用途，其中该中性人乳寡糖为3'-岩藻糖基乳糖。
7.如权利要求6所述的用途，其中该3'-岩藻糖基乳糖以0.001 mg/mL至小于2.0 mg/mL的浓度存在。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠相关疾病状态和疾病选自肠易激综合征、结肠炎及其组合。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述胃肠相关疾病状态和疾病选自食物不耐受、食物过敏及其组合。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述胃肠相关疾病状态和疾病为克罗恩氏病。
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