TWI784953B - 短雙岐桿菌及/或含有其培養物之用途 - Google Patents

短雙岐桿菌及/或含有其培養物之用途 Download PDF

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Abstract

提供新穎之腦功能改善劑。
提供以短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物為有效成分的腦功能改善劑。

Description

短雙岐桿菌及/或含有其之培養物之用途
本技術係關於腦功能改善劑。
人類隨著年齡變老，學習能力或記憶力等之腦功能會慢慢降低，容易發生健忘或焦慮症、意願降低、睡眠品質降低等。除了此自然法則以外，罹患失智症時，亦有招致連人類的尊嚴均被威脅的嚴重事態的情況。目前，失智症之預防與治療之研究係戮力進行。
失智症係指因各種原因使腦細胞死亡、或作用惡化，藉此所發生的各種障礙成為原因，變得無法判斷事物、或產生記憶力急速降低，因此對生活持續產生障礙的狀態。引發失智症之原因當中，最多者為腦的神經細胞慢慢死去之神經退化疾病，次多者為腦血管型失智症。該神經退化疾病，可列舉阿茲海默症、額顳葉型失智症、路易氏體型失智症等。又，腦血管型失智症，係藉由因腦梗塞、腦出血、腦動脈硬化等誘發腦的神經細胞死亡、或神經網路損壞而引起。
阿茲海默症為佔失智症之50%~60%的神經退 化疾病。該阿茲海默症之神經病理學的特徴，為大腦皮質或海馬迴之神經原纖維退化、老年斑與大量的神經細胞脫落。神經原纖維退化，為微小管結合蛋白之一的Tau蛋白過度被磷酸化而成為纖維包涵體者，老年斑為類澱粉β蛋白之細胞外累積。阿茲海默症中，該類澱粉β蛋白之累積會加速神經原纖維退化，纖維化之Tau蛋白會阻礙細胞內輸送。進而，類澱粉β蛋白本身具有突觸之功能障礙等之細胞毒性。
目前，雖無阿茲海默症之關鍵治療藥，但以改善或抑制其症狀為目的的醫藥已被報告(例如專利文獻1及2)。
今後，隨著超高齡者社會之到來，失智症患者激增，成為社會問題係受到擔憂。因而，目前期望特別是關於藉由對飲食等生活習慣的介入，來將阿茲海默症等之失智症予以預防發病或改善、抑制進展的研究。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2014-009214號公報
[專利文獻2]日本特開2014-101324號公報
因而，本技術中，係以提供新穎的腦功能改 善劑為主要目的。
亦即，本技術中，首先，提供以短雙岐桿菌(Bifidobacterium breve)及/或含有短雙岐桿菌之培養物為有效成分的腦功能改善劑。
本技術之腦功能改善劑，前述短雙岐桿菌可為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
又，本技術之腦功能改善劑，前述腦功能改善，可為選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
進一步地，本技術之腦功能改善劑，前述失智症可為選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種失智症。
又，本技術中，亦提供含有本技術之腦功能改善劑的醫藥。
本技術之醫藥，可含有前述短雙岐桿菌1×106~1×1012CFU/g。
進一步地，本技術中，亦提供含有短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物的腦功能改善用飲食品。
此外，本技術中，亦提供使用於選自由失智 症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善的短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物。此時，前述短雙岐桿菌，可為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
又，本技術中，亦提供包含將短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物投與至對象的，選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善方法。此時，前述短雙岐桿菌，可為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
進一步地，本技術中，亦提供用以製造選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善用醫藥的短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用。此外，本技術中，亦提供用以製造選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善用飲食品的短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用。此時，前述短雙岐桿菌，可為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
依照本技術，可提供新穎之腦功能改善劑。
再者，此處所記載之效果，並不一定受到限定，可為本說明書中所記載之任一效果。
以下，說明用以實施本技術之適合的實施形態。再者，以下所說明之實施形態，係表示本技術之代表的實施形態之一例者，並非藉此狹義解釋本技術之範圍。
<1.腦功能改善劑>
本技術之腦功能改善劑，其特徵為以短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物為有效成分。
短雙岐桿菌(Bifidobacterium breve)，係屬於雙岐桿菌屬的菌種之一。短雙岐桿菌主要多定居於嬰幼兒之大腸內，於雙岐桿菌屬之菌種當中，尤與長雙岐桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp.infantis)等，一起作為嬰幼兒型之雙岐桿菌屬細菌而為人所知。
依近年來的研究，已知腸不僅將食物消化吸收，連對情緒或壓力等之精神狀態亦會造成影響。此外，腸內細菌叢對腦功能之效應受到注目，亦已報告有因雙岐桿菌等之益生菌攝取所致之抗焦慮作用等(例如Sampson TR et al.,Cell Host Microbe.17(5)：565-76,2015、Ait-Belgnaoui,A.et al.,Neurogastroenterol Motil 26(4)：510- 520,2014)。
又，亦有報告使人類攝取某種微生物，即瑞士乳酸桿菌(Lactobacillus helveticus)R0052與長雙岐桿菌(Bifidobacterium longum)R0175時，可見到壓力、焦慮、憤怒等之改善(Messaoudi,M.et al.,British Journal of Nutrition 105：755-764,2011)。進一步地，亦有報告藉由攝取長雙岐桿菌，海馬迴BDNF量上昇，可預防焦慮及相關疾病之可能性(Bercik et al.,Gastroenterology 139：2102-2112,2010、日本特表2011-517568號公報)。
如以上所述，關於以攝取雙岐桿菌屬細菌等之益生菌，來改善腦功能降低所相關的症狀或疾病之效果的報告雖已經存在，但上述報告為關於原生於成人的腸中之長雙岐桿菌的報告。
但是，本案發明者等人，著眼於嬰幼兒型之雙岐桿菌屬細菌，而非原生於成人的腸中之細菌，來戮力進行實驗研究後，意外地得知嬰幼兒型的雙岐桿菌屬細菌之中，尤特別藉由短雙岐桿菌，可得到腦功能改善效果。
本技術之腦功能改善劑，由於其有效成分為含有多為主要定居於嬰幼兒之大腸內的短雙岐桿菌及/或短雙岐桿菌之培養物，因此安全性優良，即使長期間、連續地投與，顧慮副作用之必要性亦少，因此非常有用。進一步地，即使與其他藥劑併用，安全性亦高。
此處，本說明書中之「改善」，意指症狀或疾病之好轉；症狀或疾病之惡化防止或延遲；症狀或疾病 進展之逆轉、防止或延遲；或症狀或疾病之治療等。進一步地，本說明書中之「改善」，亦包含預防的意思。「預防」意指於適用對象中之症狀或疾病的發病之防止或發病之延遲、或降低於適用對象中之症狀或疾病的發病之危險性等。
本技術之腦功能改善劑，具體而言，例如可用於失智症、憂鬱症、思覺失調症、譫妄、健忘症、判斷力/思考力降低、認知能力降低、智能障礙等之症狀之預防、治療及/或改善。
本技術之腦功能改善劑，於此等之中尤特別以使用於選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善為佳。
又，作為失智症，一般而言已知有阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症、腦血管型失智症等。本技術之腦功能改善劑，更佳為使用於選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
此處，一般而言，於阿茲海默症之患者中，可見到腦萎縮(大腦皮質/海馬迴之萎縮、及腦室的擴大)，進一步地，於大腦皮質可見到稱為老年斑之病理學的發現。已知該老年斑之主要構成成分為類澱粉/β蛋白質(以下亦稱為「Aβ」)。
阿茲海默症之原因雖未完全明瞭，但推測主要原因係該Aβ於腦內凝集/累積而成為老年斑的過程中產生神經毒性，使神經原纖維退化，最終到達神經細胞死亡。
觀察後述之實施例結果時，可認為本發明之腦功能障礙改善劑，於上述之失智症當中尤特別對阿茲海默症為有用。
短雙岐桿菌之細菌，可列舉例如短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)、短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)等。
MCC1274，係於獨立行政法人產業技術綜合研究所 專利生物寄存中心(日本國〒 305-8566茨城縣筑波市東1-1-1中央第6(現IPOD獨立行政法人製品評價技術基盤機構 專利生物寄存中心(NITE-IPOD)：日本國〒 292-0818千葉縣木更津市Kazusa鎌足2-5-8 120號室)))，於2009年8月25日起以IPOD FERM BP-11175之寄存編號寄存。
M-16V，係於BCCM比利時綜合微生物收集所(BCCM Coordination Cell,Federal Public Planning Service Policy,231,avenue Louise,1050 Brussels,Belgium)，於2006年6月27日起以BCCM LMG23729之寄存編號寄存。
此等細菌可由上述保存機關一般性地獲得。
本技術中，此等之中，就細胞死亡抑制效果 良好的觀點而言，前述短雙岐桿菌尤以使用短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)為佳；特佳為使用短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)。
本技術所使用之短雙岐桿菌，例如可藉由培養前述細菌而容易地取得。培養之方法，只要此等細菌可增殖則無特殊限定，可於配合細菌性質之適當條件下進行培養。
具體而言，例如培養溫度通常為25~50℃、較佳為35~42℃。又，培養較佳在嫌氣條件下進行，例如，可一邊將碳酸氣等之嫌氣氣體通氣一邊培養。又，亦可於液體靜置培養等之微好氣條件下培養。
培養本技術所使用之短雙岐桿菌的培養基並無特殊限定，可使用雙岐桿菌屬之細菌培養通常所用的培養基。
亦即，作為碳源，例如可依微生物利用性使用葡萄糖、半乳糖、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、蔗糖、澱粉、澱粉水解物、廢糖蜜等之糖類。作為氮源，例如可使用氨、硫酸銨、氯化銨、硝酸銨等之銨鹽類或硝酸鹽類。又，作為無機鹽類，例如可使用氯化鈉、氯化鉀、磷酸鉀、硫酸鎂、氯化鈣、硝酸鈣、氯化錳、硫酸鐵(II)等。又，亦可使用蛋白腖、大豆粉、脫脂大豆粕、肉萃取物、酵母萃取物等之有機成分。
本技術所使用之短雙岐桿菌，可於培養後直 接使用所得之培養物、可稀釋或濃縮來使用、亦可使用由培養物所回收之菌體。
又，本技術中，不僅短雙岐桿菌，含有短雙岐桿菌之培養物亦可作為有效成分使用。又，本說明書中之「培養物」，為亦包含培養上清之概念。
本技術之腦功能改善劑作為有效成分所含有的短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，可為1種、亦可為2種以上。又，本技術之腦功能改善劑，可為僅由前述有效成分所成者、亦可為摻合前述有效成分與有效成分以外之任意成分而得的組成物。
前述任意成分並無特殊限定，可摻合以往摻合於醫藥品中之添加劑(例如後述之製劑載體等)。
<2.醫藥>
本技術中，亦提供含有本技術之腦功能改善劑的醫藥。本技術之醫藥，可應用於選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善的用途。具體而言，例如為抗失智症用醫藥、抗憂鬱症用醫藥、抗思覺失調症用醫藥、抗譫妄用醫藥等。
又，抗失智症用醫藥，具體而言，例如係抗阿茲海默症用醫藥、抗路易氏體型失智症用醫藥、抗額顳葉型失智症用醫藥、抗腦血管型失智症用醫藥等。
本技術之醫藥，可於公知之醫藥中添加本技 術之腦功能改善劑來調製、亦可於醫藥之原料中混合該腦功能改善劑來製造新穎的醫藥。
又，使用本技術之腦功能改善劑作為醫藥品者、或將本技術之腦功能改善劑添加於既存之醫藥品者亦包含於本技術之醫藥中。
使用本技術之腦功能改善劑作為醫藥時，可直接、或濃縮後、或加工為固體狀、顆粒狀或粉末狀後使用。
本技術之醫藥，可依經口投與或非經口投與等之投與方法適當製劑化為所期望之劑型。其劑型並無特殊限定，經口投與的情況時，例如可製劑化為散劑、顆粒劑、錠劑、片劑、膠囊劑等之固體製劑；溶液劑、糖漿劑、懸浮劑、乳劑等之液劑等。非經口投與情況時，例如可製劑化為栓劑、噴霧劑、吸入劑、軟膏劑、貼附劑、注射劑等。本技術中，較佳係製劑化為經口投與之劑型。
再者，製劑化可依劑型，適當以公知之方法實施。
製劑化時，亦可適當摻合製劑載體等來進行製劑化。又，本技術之腦功能改善劑以外，可使用通常於製劑化所使用之賦形劑、pH調整劑、著色劑、調味劑等之成分。進一步地，亦可適當地依目的合併使用具有公知的或將來被發現的疾病或症狀之預防、治療及/或改善效果的成分。
前述製劑載體，可依照劑型，使用各種有機或無機之載體。
固體製劑時的載體，可列舉例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑、調味調臭劑等。
前述賦形劑可列舉例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等之糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精、羧基甲基澱粉等之澱粉衍生物；結晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣等之纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；普魯蘭糖；輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂等之矽酸鹽衍生物；磷酸鈣等之磷酸鹽衍生物；碳酸鈣等之碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等之硫酸鹽衍生物等。
前述結合劑，可列舉例如上述賦形劑，此外可列舉明膠；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙二醇等。
前述崩解劑，可列舉例如上述賦形劑，此外可列舉交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、羧基甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮等之經化學修飾的澱粉或纖維素衍生物等。
前述潤滑劑，可列舉例如滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等之硬脂酸金屬鹽；膠體二氧化矽；Veegum(膠狀矽酸鋁鎂)、鯨蠟等之蠟類；硼酸；二醇；富馬酸、己二酸等之羧酸類；苯甲酸鈉等之羧酸鈉鹽；硫酸鈉等之硫酸鹽類；白胺酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等之月桂基硫酸鹽；矽酸酐、矽酸水合物等之矽酸類；澱粉衍生物等。
前述安定劑，可列舉例如對羥苯甲酸甲酯、 對羥苯甲酸丙酯等之對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯基乙基醇等之醇類；氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)；乙酸酐；山梨酸等。
前述調味調臭劑，可列舉例如甘味料、酸味料、香料等。
再者，經口投與用之液劑時所使用的載體，可列舉水等之溶劑、調味調臭劑等。
又，本技術之腦功能改善劑及醫藥，亦能夠與公知的或將來發現的具有腦功能改善作用之藥、具有抗失智症作用之藥、具有抗憂鬱症作用之藥、具有抗思覺失調症作用之藥、具有抗譫妄作用之藥等合併使用。
本技術之醫藥中的短雙岐桿菌之含量並無特殊限制，較佳含有可不勉強地攝取用於有效的腦功能改善效果之每1日投與量的程度之短雙岐桿菌、更佳含有1×106~1×1012CFU/g。又，本技術之醫藥中的短雙岐桿菌之每1日的投與量，係以至少1×106CFU/kg體重/日、或其以上為佳。
再者，CFU表示菌落形成單位：colony forming unit。
本技術之醫藥中，1日之投與量可分為1日1次至3次。投與路徑可列舉例如經口投與、腹腔內投與、靜脈內投與、肌肉內投與、經黏膜投與、鼻腔內投與、直腸內投與等。投與對象通常為人類，但本技術中，亦包含人類以外之哺乳動物，例如狗、貓等之寵物動物；牛、 羊、豬等之家畜。
<3.腦功能改善用飲食品>
本技術中，亦提供含有短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物的腦功能改善用飲食品。又，本技術之腦功能改善用飲食品，可應用於選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善之用途。具體而言，例如可應用於以腦功能改善用、抗失智症用、抗憂鬱症用、抗思覺失調症用、抗譫妄用等之用途為概念的健康食品、功能性食品、病患用食品、經腸營養食品、特別用途食品、保健功能食品、及表示有前述用途等之特定保健用食品、功能性表示食品、營養功能食品等。
又，抗失智症用飲食品，具體而言，例如係指抗阿茲海默症用飲食品、抗路易氏體型失智症用飲食品、抗額顳葉型失智症用飲食品、抗腦血管型失智症用飲食品等。
作為飲食品，不問液狀、漿狀、固體、粉末等之形態，可列舉錠型糖果、流質食物、飼料(包含寵物用)等，此外可列舉例如麵粉製品、即食食品、農產加工品、水產加工品、畜產加工品、乳/乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料/食品類、冷凍食品、糕點類、飲料、此等以外之市售食品等。
乳製品可列舉例如發酵乳、乳飲料、乳酸菌 飲料、加糖煉乳、脫脂奶粉、加糖奶粉、調整奶粉、乳脂、乳酪、奶油、冰淇淋類等。
麵粉製品可列舉例如麵包、通心麵、義大利麵、麵類、蛋糕混料粉、油炸粉、麵包粉等。
即食食品類可列舉例如即食麵、杯麵、殺菌/調理食品、調理罐頭、微波爐食品、即食湯/燉品、即食味噌湯/吸物、湯罐頭、冷凍/乾燥食品、其他即食食品等。
農產加工品可列舉例如農產罐頭、果實罐頭、果醬/果皮醬類、漬物、煮豆類、農產乾物類、穀類(穀物加工品)等。
水產加工品可列舉例如水產罐頭、魚肉火腿/香腸、水產練製品、水產珍味類、佃煮類等。
畜產加工品可列舉例如畜產罐頭/漿類、畜肉火腿/香腸等。
油脂類可列舉例如奶油、人造奶油類、植物油等。
基礎調味料可列舉例如醬油、味噌、醬類、番茄加工調味料、味醂類、食醋類等，前述複合調味料/食品類，可列舉調理包、咖哩醬類、醬料類、調味醬類、麵露類、香料類、其他複合調味料等。
冷凍食品可列舉例如素材冷凍食品、半調理冷凍食品、已調理冷凍食品等。
糕點類可列舉例如焦糖、糖果、口香糖、巧克力、餅乾、比司克小餅乾、蛋糕、派、點心、脆餅乾、日本糕點、米糕點、豆糕點、甜點、其他糕點等。
飲料類可列舉例如碳酸飲料、天然果汁、果汁飲料、含果汁之清涼飲料、果肉飲料、含果粒之果實飲料、蔬菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、咖啡飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、運動飲料、營養飲料、酒精飲料、其他嗜好飲料等。
前述以外之市售食品，可列舉例如嬰兒食品、香鬆、茶泡飯海苔等。
又，作為本發明之腦功能改善用飲食品，於此等之中尤特別以乳製品為佳、特佳為發酵乳。藉此，除了腦功能改善效果以外，亦可享受乳製品所具有的高營養化。
本技術中，「表示」行為，係包含用以使需要者認知到上述用途的全部行為，只要係可使想起/類推前述用途之表現，則不拘於任何表示之目的、表示之內容、表示之對象物/媒體等，全部相當於本技術之「表示」行為。
又，「表示」較佳為藉由需要者可直接認識上述用途之表現來進行。具體而言，可列舉將於飲食品相關商品或商品之包裝上記載有前述用途者予以讓渡、交付、為了讓渡或交付而展示、輸入之行為；於商品相關之廣告、價格表或交易文件上記載上述用途而展示、或發布；或於以此等為內容之資訊上記載上述用途而藉由電磁學(網際網路等)之方法所提供的行為等。
另一方面，作為表示內容，較佳為藉由行政 等所認可的表示(例如基於行政所規定之各種制度而受到認可，並以基於如此認可之態樣所進行的表示等)。又，較佳為將如此之表示內容，附於包裝、容器、型錄、小冊子、POP(Point of purchase advertising)等之販賣現場的宣傳材、其他文件等。
又，「表示」，亦可列舉作為健康食品、功能性食品、病患用食品、經腸營養食品、特別用途食品、保健功能食品、特定保健用食品、功能性表示食品、營養功能食品、醫藥用部外品等之表示。此等之中尤特別可列舉以消費者政府機關所認可之表示，例如以特定保健用食品制度、功能性表示食品制度、類似於此等之制度所認可之表示等。更具體而言，可列舉作為特定保健用食品之表示、作為附條件特定保健用食品之表示、作為功能性表示食品之表示、對身體之構造或功能造成影響之內容的表示、疾病風險降低表示等。其中尤為典型的例子，可列舉作為健康增進法施行規則(平成15年4月30日日本國厚生勞動省令第86號)所規定之特定保健用食品之表示(特別是保健用途之表示)、作為食品表示法(平成25年法律第70號)所規定之功能性表示食品之表示及類似此等之表示等。
再者，為了進行如上述之表示而使用的語句，不僅限於「腦功能改善用、抗失智症用、抗憂鬱症用、抗思覺失調症用、抗譫妄用」等之語句，即使為其以外之語句，只要係表示腦功能降低所相關的各種疾病或症 狀之預防、改善及/或治療的效果之語句，則當然包含於本技術之範圍中。作為如此之語句，例如亦可進行基於使需要者認知到腦功能改善、抗失智症、抗憂鬱症、抗思覺失調症、抗譫妄等之效果的各種用途之表示。
本技術亦可採用以下構成。
[1]一種腦功能改善劑，其係以短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物為有效成分。
[2]如請求項1之腦功能改善劑，其中前述短雙岐桿菌，為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
[3]如[1]或[2]之腦功能改善劑，其中前述腦功能改善，為選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[4]如[3]之腦功能改善劑，其中前述失智症，為選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種失智症。
[5]一種醫藥，其含有如[1]至[4]中任一項之腦功能改善劑。
[6]如[5]之醫藥，其含有1×106~1×1012CFU/g之前述短雙岐桿菌。
[7]一種腦功能改善用飲食品，其含有短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物。
[8]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物， 其係使用於選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[9]如[8]之短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，其中前述短雙岐桿菌，為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
[10]一種選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善方法，其包含將短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物投與至對象。
[11]如[10]之方法，其中前述短雙岐桿菌，為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
[12]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於製造選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善用醫藥。
[13]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於製造選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善用飲食品。
[14]如[12]或[13]之使用，其中前述短雙岐桿菌，為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌 M-16V(BCCM LMG23729)。
又，本技術亦可採用以下構成。
[15]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於腦功能改善劑。
[16]如[15]之短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其中前述短雙岐桿菌，為短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)。
[17]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[18]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[19]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於腦功能改善用醫藥。
[20]如[19]之短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其中含有1×106~1×1012CFU/g之前述短雙岐桿菌。
[21]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於腦功能改善用飲食品。
[22]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，其係用於腦功能改善劑。
[23]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，其係用於選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[24]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，其係用於腦功能改善用醫藥、抗失智症用醫藥、抗憂鬱症用醫藥、抗思覺失調症用醫藥、或抗譫妄用醫藥。
[25]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，其係用於腦功能改善用飲食品、抗失智症用飲食品、抗憂鬱症用飲食品、抗思覺失調症用飲食品、或抗譫妄用飲食品。
[26]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於製造腦功能改善劑。
[27]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於製造腦功能改善用醫藥、抗失智症用醫藥、抗憂鬱症用醫藥、抗思覺失調症用醫藥、或抗譫妄用醫藥。
[28]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於製造腦功能改善用飲食品、抗失智症用飲食品、抗憂鬱症用飲食品、抗思覺失調症用飲食品、或抗譫妄用飲食品。
[29]一種飲食品，其含有短雙岐桿菌及/或含有短雙 岐桿菌之培養物作為有效成分，且表示有腦功能改善用、抗失智症用、抗憂鬱症用、抗思覺失調症用、或抗譫妄用之內容的用途。
[30]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於哺乳動物之選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[31]一種短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物之使用，其係用於哺乳動物之選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善。
[32]一種哺乳動物之選自由失智症、憂鬱症、思覺失調症及譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善方法，其含有短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物作為有效成分。
[33]一種哺乳動物之選自由阿茲海默症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症及腦血管型失智症所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善方法，其含有短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物作為有效成分。
[實施例]
以下，基於實施例以更詳細說明本技術。再 者，以下所說明之實施例，為表示本技術之代表性的實施例之一例者，並非藉此狹義解釋本技術之範圍。
[in vivo數據之實施例] (1)實驗方法
本實驗中，以下述順序製成阿茲海默症模式小鼠，評估來自嬰兒之雙岐桿菌(短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及長雙岐桿菌嬰兒亞種ATCC15697)的認知功能改善效果。以開始投與生理食鹽水(大塚製藥股份有限公司製)、短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)、長雙岐桿菌嬰兒亞種ATCC15697 1×109CFU之日為Day1，於Day3實施類澱粉β蛋白質片段1-42(Amyloid β-Protein(Human,1-42)、Aβ(1-42)(序列編號1)：Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala(Trifluoroacetate Form))(PEPTIDE INSTITUTE股份有限公司、cat.No.4349-v)之注入。
具體而言，藉由鹽酸美托咪定(medetomidine hydrochloride)(Meiji Seika Pharma股份有限公司製)0.3mg/kg、咪氟唑侖(midazolam)(SANDOZ股份有限公司製)4mg/kg、酒石酸美妥芬諾(Meiji Seika Pharma股份有限公司製)5mg/kg之腹腔內投與，將小鼠(ddy小鼠：日本SLC股份有限公司)麻醉。麻醉後，刮去動物頭頂部之 毛，將頭部固定於腦定位固定裝置。將頭皮以消毒用乙醇消毒後切開，使頭蓋骨露出。使用牙科用鑽頭於自bregma起側方1mm(右側)、後方0.2mm之頭蓋骨上，開出不鏽鋼管刺入用之孔穴，將連接有外徑0.5mm之矽膠管及微注射器的不鏽鋼管由骨表面垂直刺入腦室內至2.5mm的深度。
以微注射器泵花費3分鐘將使Aβ(1-42)溶解於磷酸緩衝生理食鹽水(Phosphate buffered saline：PBS、pH7.4、Thermo Fisher Scientific股份有限公司製、cat.No.10010023)所調製的Aβ(1-42)溶液3μL(200pmol/3μL)注入於腦室內，製成阿茲海默症模式小鼠(阿茲海默症模式小鼠群)。
再者，偽手術小鼠群(PBS注入群)，係以微注射器泵花費3分鐘將PBS 3μL注入於腦室內而製成。
注入後係於插入不鏽鋼管的狀態下靜置3分鐘，慢慢拔出不鏽鋼管。之後，去除不鏽鋼管，將頭蓋孔以非吸收性骨髓止血劑(Nestop(註冊商標)、Alfresa Pharma股份有限公司製)塞住，縫合頭皮。至行動試驗結束為止持續投與生理食鹽水、短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)、長雙岐桿菌嬰兒亞種ATCC15697。再者，每群各使用12隻ddY小鼠。
認知功能之測定方法係藉由Y迷宮試驗進行。本試驗中係使用1條支路(arm)長度39.5cm、地板寬4.5cm、牆壁高度12cm，且3條支路各分支120度的塑膠 製Y字型迷宮(Unicom有限公司製)。裝置設置後，將裝置之地面照明調節為20Lux。試驗係於生理食鹽水、短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)、長雙岐桿菌嬰兒亞種ATCC15697之投與後約1小時進行。將動物放置於Y字型迷宮之任一支路，使其於迷宮內自由探索8分鐘。紀錄動物於測定時間內所移動之支路的順序，計數於支路移動的次數，作為總進入數。其次調查於其中連續選擇不同3條支路的組合，以該數作為自發性交替行動數。使用下述式(1)算出自發性交替行動率。
再者，ATCC15697係於ATCC美國國立菌培養收集所(美利堅合眾國維吉尼亞州20110-2209 Manassas 10801 University Boulevard)，以ATCC15697之寄存編號寄存。
該細菌係如D.A.Sela et al.,PNAS,December 2,2008,vol.105,no.48,pp.18964-18969之Supporting Information等所記載，可由上述保存機關獲得，處於可分讓的狀況，故可由上述保存機關一般性地獲得。
[數1]自發性交替行動率(%)=[自發性交替行動數/(總進入數-2)]×100…(1)
(2)試驗結果
本試驗之結果如以下表1所示。
Figure 106117941-A0202-12-0026-1
如表1所示，於長雙岐桿菌嬰兒亞種ATCC15697之攝取，雖未改善阿茲海默症模式小鼠之認知功能，但藉由短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)之攝取，可觀察到阿茲海默症模式小鼠之認知功能改善。
[in vitro數據之實施例] (1)實驗方法
本實驗中，係評估短雙岐桿菌對Aβ所致之神經細胞死亡的效果。對人類神經母細胞SH-SY5Y細胞添加Aβ，藉由MTT法(MTT assay)測定細胞生存率。
具體而言，係如以下般進行。於置入有含10%胎牛血清之Dulbecco’s Modified Eagle培養基(DMEM)(Thermo Fisher Scientific股份有限公司製)的96孔盤中，以4×104cells/well之濃度播種人類神經母細胞SH-SY5Y細胞。12小時後，Aβ處理群係將培養基交換為含1μM之Aβ(1-42)的培養基100μl。非處理群係將培養基交換為不含Aβ的培養基。於Aβ處理群，係添加10nl分量之短雙 岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)或短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)之培養上清，培養24小時。將以MRS培養基於37℃、16小時、靜置條件下培養之培養液調整為OD600成為1.0後，以2,400g、離心分離20分鐘而得到短雙岐桿菌之培養上清。藉由CellQuanti-MTT Cell Viability Assay Kit(BioAssay Systems)測定培養後之細胞生存數。
(2)試驗結果
本試驗之結果示於以下表2。
Figure 106117941-A0202-12-0027-2
如表2所示，於含有短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及短雙岐桿菌M-16V(BCCM LMG23729)之短雙岐桿菌中可觀察到細胞死亡抑制效果，特別是使用了短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)的情況時，可觀察到強力的細胞死亡抑制效果。
[產業上之可利用性]
依照本技術，可提供新穎之腦功能改善劑。本技術之腦功能改善劑，由於其有效成分為短雙岐桿菌及/或含有短雙岐桿菌之培養物，故安全性優良，即使長期間、連續地投與，擔憂副作用之必要性亦少，因此非常有用。
Figure 106117941-A0202-12-0028-5
主張利用生物材料：
Figure 106117941-A0202-12-0028-6
須寄存生物材料者：
國外生物材料【格式請依：寄存國家、機構、日期、號碼順序註記】
1.日本；NITE-IPOD；2009/08/25；FERM BP-11175
<110> 森永乳業股份有限公司(Morinaga Milk Industry Co.,Ltd.)
<120> 短雙岐桿菌及/或含有其之培養物之用途
<130> FPCT590
<150> JP 2016-108944
<151> 2016-05-31
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Figure 106117941-A0305-02-0031-1

Claims (2)

  1. 一種短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或含有短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)之培養物之用途，其係用於製造選自由失智症、健忘症、認知能力降低、智能障礙，及觀察到神經細胞死亡的憂鬱症、思覺失調症、譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善用醫藥。
  2. 一種短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)及/或含有短雙岐桿菌MCC1274(FERM BP-11175)之培養物之用途，其係用於製造選自由失智症、健忘症、認知能力降低、智能障礙，及觀察到神經細胞死亡的憂鬱症、思覺失調症、譫妄所成之群的一或複數種起因於腦功能降低之症狀或疾病之預防、治療及/或改善用飲食品。
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